JPH03258767A - ５―置換２―アミノ―３―シアノピラジン類の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ＩＬ上二五月上Ｊ 本発明は５−置換　２−アミノ−３−シアノピラジン類
の製法に関する。

本発明方法で得られる５−置換　２−アミノ−３−シア
ノピラジンは、６位に置換基を有する天然のプテリジン
化合物の重要な中間体として有用な化合物である。

１米ｆ１ ５位の置換基が低級アルキル基或はアリール基である５
−置換　２−アミノ−３−シアノピリジン類の製法とし
て、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、、９５　６４１３　［１９７３］に次式の方法
が示されている。

（式中、Ｒは前記に同じ、） 、。〉ＣＨ−ＮＨ”ＯＴｓ＋ン−ＣＨ：ＮＯＨ−＋０ 一ケトアルドオキシムからまず２−アミノ−３−シアノ
−５−置換ビラジン　１−オキシトを合成し、次にこれ
を三塩化リンで脱酸素化する方法である。しかし、この
方法では、出発物質の合成が、両方とも簡単でないと言
う欠点がある。

従来法は、前述のとおり工業的に有利な製法とはいい難
い。

本発明者は、より簡便で工業的に有利な５−置換　２−
アミノ−３−シアノピラジン類を製造する方法を鋭意検
討したところ、容易に合成し得る下記の一般式［１１で
示されるピラジン誘導体を原料として用い、この３位の
臭素原子をシアン化第−銅でシアノ基置換したが、目的
とする下記の一般式［ＩＩ　］で示される５−置換　２
−アミノ−３−アノピラジン類の収率は高々３０％程度
であった。さらに本発明者は鋭意検討した結果、シアノ
化剤としてジシアノ銅（Ｉ）酸アルカリ金属塩を用いる
と、一般式［Ｉ］で示されるピラジン誘導体の３位の臭
素原子のシアノ基置換が容易に進行し、高収率で、目的
とする一般式［■１１で示される５−置換　２−アミノ
−３−アノピラジン類が得られることを見出し、本発明
を完成するに至った。

一般式［Ｉ］ （式中、Ｒは低級アルキル基、アリール基、或は臭素原
子を表わす、） 一般式［■］　； （式中、Ｒは前記に同じ。） 即ち、本発明は、一般式〔Ｉ〕で示されるピラジン誘導
体とジシアノ銅（Ｉ）酸アルカリ金属塩とを反応させる
ことを特徴とする一般式［ＩＮで示される５−置換　２
−アミノ−３−シアノピラジン類の製法に関するもので
ある。

一般式［Ｉ］及び一般式［１］においてＲで表わされる
低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、ブチル基などの炭素数１〜４のアルキル基が挙げ
られる。また一般式ＣＩ］及び一般式［■１においてＲ
で表わされるアリール基としては、フェニル基、トリル
基、キシリル基などが挙げられる。

ジシアノ銅（１）酸アルカリ金属塩［ＭＣｕ（ＣＮ）＊
：Ｍはアルカリ金属原子を表わす］としては、ジシアノ
銅（Ｉ）酸ナトリウム、ジシアノ銅（Ｉ）酸カリウム、
ジシアノ銅（Ｉ）酸リチウムなどが挙げられる。単離さ
れたジシアノ銅（Ｉ）酸アルカリ金属塩を本発明の反応
に供することができるが、本発明の反応に使用可能な溶
媒中でのシアン化第−銅とシアン化アルカリ金属との反
応から得られたジシアノ銅（Ｉ）酸アルカリ金属塩含有
溶液をそのまま供する方が簡便である。

本発明方法の好適な一実施態様を次に説明する。

シアン化第−銅及びシアン化アルカリ金属を適当な溶媒
、好ましくは例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドｒ以
下ＤＭＦと略す〕のような極性非プロトン溶媒に加え、
５０〜１５０　”Ｃ好ましくは１２０℃前後加熱してジ
シアノ銅（１）酸アルカリ金属塩を合成する。両シアン
化金属の使用モル比は１対ｌが好ましい。しがし、この
使用モル比が１対１でなくても、本発明の反応を実施す
ることは可能である。シアン化アルカリ金属としてはシ
アン化ナトリウムあるいはシアン化カリウムが経済的な
面から適している。

上述のようにして得られたジシアノ銅（Ｉ）酸アルカリ
金属塩含有溶液を５０〜１５０’Ｃ好ましくは１２０〜
１３０　”Ｃに保ちながら、一般式［１７で示されるピ
ラジン誘導体を少しづつ加え、その後１〜５時間反応さ
せる。加えるとラジン誘導体の量はシアン化第−銅１モ
ルに対し１〜１．５モルが好ましい。しかしこの比率以
外でも本発明の反応を実施することは可能である。

次いで反応終了液から溶媒を減圧下に留去し、留去列に
２０〜３０％のシアン化ナトリウム或はシアン化カリウ
ム水溶液を加え、１０分間程度４０℃前後に加熱、撹拌
する。加えるシアン化ナトリウム或はシアン化カリウム
の量は特に限定されていないが、用いたシアン化銅に対
し等モル以上を用いるのが好ましい、また、この操作で
の撹拌時間及び温度は特に上述の条件に限定する必要は
ない。

また、ジシアノ銅（Ｉ）酸アルカリ金属塩はシアン化第
−銅とシアン化アルカリ金属とから容易に生成するので
、所望ならばＤＭＦのごとき溶媒中で、一般式［Ｉ］で
示されるピラジン誘導体をシアン化第１銅及びシアン化
アルカリ金属と共に５０〜１５０℃好ましくは１２０℃
前後に加熱することによって、一般式［ｎ］で示される
５−置換　２−アミノ−３−シアノピラジン類を製造す
ることも出来る。

生成した目的物質の単離は一般的によく知られた方法、
即ち抽出、昇華、再結晶法、カラムクロマトグラフィー
等により実施することが８来る。

本発明方法で、原料として用いる一般式［Ｉ］で示され
るピラジン誘導体のうち、Ｒが低級アルキル基或はアリ
ール基である化合物は、ＪＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　
　Ｃｈｅｍ、、１５６６５　［１９７Ｂ］及びＪ、Ｈｅ
ｔｅｒＯＣ３’−ｃｌｉｃ　　Ｃｈｅｍｌ、上ユ　１４
３［１９８０〕に従って、それぞれに対応する２−アミ
ノ−５−置換ビラジンの臭素化により製造することが出
来る。

Ｒが臭素原子である化合物もＪ、Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ　　土８　１０６４　［１９８３］に従って２
−アミノピラジンの臭素による臭素化で製造することが
出来るが、本発明者がこの方法の追試を行った所、十分
な収率を達成することが出来なかった。そこでより有利
な臭素化を検討した結果、Ｎ−ブロモコハク酸イミドを
用いて２−アミノピラジンの臭素化を行なうと、目的と
する原料化合物２−アミノ−３，５−ジブロムピラジン
を収率良く得ることが出来た。

次に、本発明を参考例及び実施例を挙げて具体的に説明
するが、本発明はこれにより限定されるものではない。

参考例−１ ２−アミノ−３５−ジブロモピラジンの人ジメチルスル
ホキシド４０ｍ１　、水１ｍｌ及び２−アミツビラジン
１．９ｇからなる混合物にＮ−ブロモコハク酸イミド７
．４８ｇを１５℃以下で加え、室温で４時間撹拌した１
次に、反応終了液を氷水１００ｍ１中に投入し、生成物
を酢酸エチル（３Ｘ３０ｍ１）で抽出した。抽出液を５
％炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）及び水で洗浄した
後、硫酸マグネシウムで脱水した。硫酸マグネシウムを
濾別後、溶媒を減圧下に留去し、留去列を減圧下１１０
℃で昇華させ、目的物である２−アミノ−３，５−ジブ
ロモピラジン３．５５ｇ　（ｍ　ｐ　　１１３−１１４
°Ｃ）を得た。

収率は７０％［２−アミノピラジン基準１であった。

実施例−１ 純度９７％の市販シアン化ナトリウム０．０５３ｇと純
度９０％の市販シアン化第−銅０．１０３ｇとの混合物
をＤＭＦＳｍｌ中で撹拌し、１２０℃に加熱して透明な
ジシアノ銅ＣＩ）酸ナトリウム溶液を得た。

この溶液に２−アミノ−３−ブロモ−５−メチルピラジ
ン０．１８８ｇを分割して加え、次いで１２０〜１３０
℃に２時間保った。

反応終了液を冷却した後、減圧下でＤＭＦを留去し、留
去列に温シアン化ナトリウム水溶液（０゜７５ｇ／水２
０ｍ１　）を加え１０分間撹拌した。得られた混合物を
酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出し、抽出層を１０％
シアン化ナトリウム水溶液１０ｍ１で洗浄し、更に水洗
した後、硫酸マグネシウムで脱水した。硫酸マグネシウ
ムを濾別した後、減圧下で溶媒を留去し、続いて留去列
を減圧下１５０℃で昇華させ、目的物である２−アミノ
−３−シアノ−５−メチルピラジン０．１０７ｇ　　（
ｍｐ　　１７２−１７４℃）を得た。収率は８０％であ
った。

実施例−２ 出発物質を２−アミノ−３−ブロモ−５−フェニルピラ
ジン０．２５ｇに代え且つ目的物の精製方法を再結晶に
代えた以外は、実施例１と同様にして２−アミノ−３−
シアノ−５−フェニルピラジン０、１５ｇを得た（ｍｐ
　　１８２℃）、収率は７７％であった。

実施例−３ ２−アミノ−５−ブロモ−３−シアノピラジン 純度９７％の市販シアン化ナトリウム１．９ｇと純度９
０％の市販シアン化第−銅３．７４ｇとの混合物をＤ　
Ｍ　Ｆ　　２００ｍ１中で撹拌し、１２０℃に加熱して
透明なジシアノ銅（１）酸ナトリウム溶液を得た。この
溶液に２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン１２６ｇ
を分割して加え、１２０〜１３Ｃ１℃に撹拌下２５時間
保った。ＤＭＦを減圧留去後、留去残にシアン化ナトリ
ウム水溶液（３０ｇ　／水２００ｍ１）を加え撹拌し、
酢酸エチル１００ｍ１と混合した後、濾過した。濾液を
酢酸エチル（５Ｘ１００ｍ１　）で抽出し、抽出液を１
０％シアン化ナトリウム水溶液１００ｍ１で洗浄し、更
に水洗した後、硫酸マグネシウムで脱水した。硫酸マグ
ネシウムを濾別後、減圧下で溶媒を留去し、留去残８．
４０ｇを得た。この留去残を温ベンゼン５００ｍ１に溶
解し、シリカゲル３０ｇを用いたカラムクロマトグラフ
ィー、及びベンゼンによる再結晶法により精製し、目的
物である２−アミノ−５−ブロモ−３−シアノピラジン
６．３６ｇ　　（ｍ　ｐ　　１８３−１８４℃）を得た
。収率は６９％であった。

光１と１呈 本発明方法によれば、往来法に比べて容易に合成できる
化合物を原料として用いることが出来、しかも高収率で
５−置換　２−アミノ−３−シアノピラジン類を得るこ
とができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式〔 I 〕で示されるピラジン誘導体とジシア
   ノ銅（ I ）酸アルカリ金属塩とを反応させることを特
   徴とする一般式〔II〕で示される５−置換２−アミノ−
   ３−シアノピラジン類の製法。 一般式〔 I 〕： ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 （式中、Ｒは低級アルキル基、アリール基、或は臭素原
   子を表わす。） 一般式〔II〕： ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 （式中、Ｒは前記に同じ。） ２）前記一般式〔 I 〕で示されるピラジン誘導体をシ
   アン化第一銅及びシアン化アルカリ金属と共に加熱する
   ことを特徴とする前記一般式 〔II〕で示される５−置換２−アミノ −３−シアノピラジン類の製法。