JPH0325418B2

JPH0325418B2 -

Info

Publication number: JPH0325418B2
Application number: JP57037655A
Authority: JP
Inventors: Kenji Ookawa; Kiichiro Nakajima; Hitomi Oda
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1982-03-09
Filing date: 1982-03-09
Publication date: 1991-04-05
Also published as: JPS58164566A

Description

【発明の詳細な説明】この発明は、シスチン類の新規な製造法に関す
るものである。

従来、光学活性なシスチン類を得る方法とし
て、Ｌ−シスチンは天然物からの抽出により、ま
たＤ−シスチンは官能性が保護されたＤ，Ｌ−シ
ステインを光学分割し、保護基を除去した後、酸
化することにより得られることが知られている
が、これらの方法では原料入手が困難であつた
り、反応が繁雑である等の欠点があつた。この発
明はこれらの欠点を克服する目的でなされたもの
である。

この発明の方法を反応式で示すと次の通りであ
る。

（式中、R¹は水素原子または低級アルキル基、
R²はＮ−保護基、R³は保護されたカルボキシ基
をそれぞれ意味する）上記の各一般式において、R¹で表わされる低
級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル等が例示される。

R²で表わされるＮ−保護基としては、通常ア
ミノ保護基として用いられるものであればよく、
例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、第３級ブトキシカルボニル、クロロメトキシ
カルボニル、ブロモエトキシカルボニル、トリブ
ロモエトキシカルボニル、トリクロロエトキシカ
ルボニル等の置換もしくは非置換アルコキシカル
ボニル基、ベンジルオキシカルボニル、フエネチ
ルオキシカルボニル、ジフエニルメトキシカルボ
ニル、ニトロベンジルオキシカルボニル、ブロモ
ベンジルオキシカルボニル、メトキシベンジルオ
キシカルボニル、ジニトロベンジルオキシカルボ
ニル、等の置換もしくは非置換アラルコキシカル
ボニル基、トリフルオロアセチル等のハロゲン置
換アルカノイル基、ベンジル、ジフエニルメチ
ル、トリチル、ブロモベンジル、ニトロベンジル
等の置換もしくは非置換アラルキル基、Ｏ−ニト
ロフエニルスルフエニル基等が挙げられる。

また、R³で表わされる保護されたカルボキシ
基におけるカルボキシ保護基としては、例えば脂
肪族エステルおよび芳香環もしくは複素環を含む
エステルもしくはアミドがなどが得られる。

脂肪族エステルとしては、直鎖状もしくは分枝
鎖状あるいは環状の、飽和もしくは不飽和の脂肪
族エステル、例えばメチルエステル、エチルエス
テル、プロピルエステル、イソプロピルエステ
ル、ブチルエステル、第３級ブチルエステル、オ
クチルエステル、ノニルエステル等のアルキルエ
ステル、ビニルエステル、１−プロペニルエステ
ル、アリルエステル、３−ブテニルエステル等の
アルケニルエステル、３−ブチニルエステル、４
−ブチニルエステル等のアルキニルエステル、シ
クロペンチルエステル、シクロヘキシルエステル
等のシクロアルキルエステル等が挙げられる。芳
香環を含むエステルとしては、例えばフエニルエ
ステル、トリエステル、キシリルエステル、ナフ
チルエステル、インダニルエステル等のアリール
エステル、ベンジルエステル、フエネチルエステ
ル等のアラルキシエステル、フエノキシメチルエ
ステル、フエノキシエチルエステル、フエノキシ
プロピルエステル等のアリールオキシアルキルエ
ステル、フエナシルエステル、トルオイルエチル
エステル等のアロイルアルキルエステル等が挙げ
られる。複素環を含むエステルとしては、酸素、
硫黄または窒素原子と複素原子として有する飽和
もしくは不飽和の、単環もしくは縮合複素環を含
むエステルが挙げられ、そのようなエステルとし
ては、例えばテトラヒドロピラニルエステル等の
複素環エステルおよびこれらの複素環がアルキル
基と結合した複素環置換アルキルエステル等が例
示される。

アミド型の保護基としては、Ｎ−非置換アミ
ド、Ｎ−メチルアミド、Ｎ−エチルアミド等のＮ
−アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、
Ｎ，Ｎジエチルアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル
アミド等のＮ，Ｎ−ジアルキルアミド、Ｎ−フエ
ニルアミド等のＮ−アリールアミド、ピラゾー
ル、イミダゾール、または４−アルキルイミダゾ
ール等との酸アミドなどが挙げられる。

この発明の方法のうち、化合物〔〕に硫化水
素をルイス酸の存在下に作用させる反応は、通常
塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、アセ
トン、ジメチルホルムアミド、エーテル等のこの
反応に悪影響を及さない有機溶媒中に化合物
〔〕を溶解し、この溶液に室温〜加温下でルイ
ス酸の存在下に硫化水素ガスを導入することによ
り行なわれる。ルイス酸としては、有機もしくは
無機の酸、ハロゲン化金属もしくは非金属等が挙
げられ、そのようなルイス酸の好ましい例として
は、三ふつ化ほう素、三塩化ほう素、三臭化ほう
素等の三ハロゲン化ほう素〔三ハロゲン化ほう素
とエーテル（例えばジメチルエーテル、ジエチル
エーテル等）などの溶媒との配位化合物を含む）、
塩化アルミニウム、臭化アルミニウム等のハロゲ
ン化アルミニウム、塩化亜鉛のようなハロゲン化
亜鉛、塩化錫のようなハロゲン化錫、ハロゲン化
鉄、ハロゲン化チタン、四ハロゲン化硅素あるい
は塩酸、硫酸等の鉱酸などが挙げられる。これら
のルイス酸の中でも最も好ましい三ふつ化ほう素
ジエチルエーテラートである。この反応により生
成する化合物〔〕は常法により単離して次の酸
化反応に付してもよいが、通常化合物〔〕を単
離することなく酸化反応に付すのが好ましい。

この酸化反応における酸化剤としては、クロム
酸、四酢酸鉛、ブロムやヨード等のハロゲン、Ｎ
−ハロスルホンアミド、酸素、過酸化水素、有機
過酸、ペルオキソ硫酸、ジメチルスルホキシド、
塩化鉄やヘキサシアノ鉄（）酸カリウム等の鉄
（）塩など、チオール基を酸化してジスルフイ
ド化合物を与える酸化剤であればいずれも使用し
得る。これらの酸化剤のうち、ハロゲン特にヨー
ドを用いると目的物〔〕が収率良く得られるこ
とが多い。この酸化反応は、化合物〔〕と酸化
剤とをメタノール、エタノール、プロパノール等
のアルコールあるいは水、酢酸、クロロホルムな
どの溶媒中で冷却下〜加温下に撹拌することによ
り容易に進行する。このようにして得られる化合
物〔〕は常法により単離されるが、特に単離す
ることなく、次いでアミノ基およびカルボキシ基
の保護基の脱離反応に付してもよい。

この保護基の脱離反応は保護基の種類に応じて
加水分解、還元ハロゲン化金属、金属メルカプチ
ド、金属シアナイド、金属アシネート等の金属塩
を用いる方法等により行われるが、これらのう
ち、加水分解、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、
義酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等による
酸分解が特に好ましい。アミノ保護基とカルボキ
シ保護基とが異なる場合には二段階で保護基を脱
離してもよいが、アミノ保護基が置換もしくは非
置換アルコキシカルボニル基、置換もしくは非置
換アラルコキシカルボニル基、置換もしくは非置
換アラルキル基であり、カルボキシ保護基がアラ
ルキルエステル等であれば、加水分解により両保
護基が同時に脱離して目的化合物〔〕を与える
のでより好適である。

この反応で得られる化合物〔〕，〔〕および
〔〕は常用の方法、例えばカラムクロマトグラ
フイー、再結晶、活性炭処理、セライト処理等に
より精製することができる。

この発明の方法によれば、立体選択的に反応が
進行するため所望の光学活性を有するシスチン類
を容易に得ることができる。すなわち、入手が簡
単でかつ取扱いの容易なβ−ヒドロキシアミノ酸
を公知の方法、例えばブレチン・オブ・ザ・ケミ
カル・ソサエテイ・オブ・ジヤパン第51巻第1577
〜1578頁（1978年）に記載の方法と同様にしてα
位の立体配置を保持したままβ位の立体配置のみ
が反転した出発物質〔〕とし、これをこの発明
の方法に付すことにより、α位の立体配置を保持
したままβ位の立体配置のみがさらに反転した光
学活性なシスチン類〔〕を得ることができる。

したがつて、所望の立体配置を有するシスチン
類〔〕と同じ立体配置を有するβ−ヒドロキシ
アミノ酸を出発物質として選ぶことにより、容易
に目的とするシスチン類〔〕を得ることができ
る。

次にこの発明を実施例により説明する。

実施例 (1) １−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル
−（2R，3R）−アジリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル（340mg）の乾燥メチレン
クロリド溶液に、室温で乾燥硫化水素ガスを飽
和するまで通じる。この溶液に触媒量の三フツ
化ホウ素・エーテラートを加えた後再び硫化水
素ガスを15分間通じる。反応液を６時間室温で
放置後減圧濃縮し、得られる油状の残渣をメタ
ノール（30ml）に溶解する。この溶液に０℃、
撹拌下で0.2Mヨウ素−メタノール溶液（13ml）
を45分で滴下し、さらに同温で45分撹拌する。
濃褐色の反応液を再び０℃に冷却後、チオ硫酸
ナトリウム水溶液を褐色が消失するまで加え
る。反応液を減圧下で約10ml位になるまで濃縮
後酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥
後溶媒を減圧留去し、得られる残渣をメタノー
ル−エーテル−ヘキサンの混合溶媒で結晶化さ
せることにより、Ｎ，N′−ジベンジルオキシ
カルボニル−トレオ−β，β′ジメチル−Ｄ−シ
スチンジベンジルエステル（295mg）油状物
として得る。

〔α〕²³ _D：−42.5゜（C1.0，メタノール） NMR（CDCl₃・δ）：1.23（6H，ｄ），3.50（2H，
ｍ），4.60（2H，ｍ），5.07（4H，ｓ），5.61
（4H，ｓ），5.68（2H，ｄ），7.28（20H，
ｓ）， (2) 上記(1)の目的化合物（141mg）を臭化水素飽
和酢酸溶液（５ml）に懸濁し、30分間室温で撹
拌する。反応液を１日放置後、減圧下で溶媒を
留去する。得られる油状の残渣に乾燥エーテル
を加えてベンジルブロミドをデカンテーシヨン
により除き、残渣を減圧下で濃縮し、得られる
油状物を少量の水に溶解する。この溶液を1N
炭酸水素ナトリウム水溶液でPH５に調整した後
エタノールを加えて、析出するトレオ−β，
β′−ジメチル−Ｄ−シスチン（40mg）を得る。
mp175℃（分解）〔α〕²³ _D：−362゜（C1.0，1N塩酸）この目的化合物をさらに水に溶解した後、エ
タノールを加えて結晶を析出させて本品の精製
品を得る。

〔α〕²³ _D：−406.8゜（C1.1，1N塩酸）実施例２ (1) 実施例１−(1)と同様にして、１−ベンジルオ
キシカルボニル−３−メチル−（2S，3S）−ア
ジリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル
（340mg）から、Ｎ，N′−ジベンジルオキシカ
ルボニル−トレオ−β，β′−ジメチル−Ｌ−シ
スチンジベンジルエステル（280mg）を油状
物として得る。

〔α〕²³ _D：＋42.3゜（C1.0，メタノール） NMR（CDCl₃・δ）：1.15（3H，ｄ），1.20（3H，
ｄ），3.2〜3.6（2H，ｍ），4.4〜4.7（2H，
ｍ），5.08（4H，ｓ），5.12（4H，ｓ），5.70
（2H，ｄ），7.31（20H，ｓ） (2) 実施例１−(2)と同様にして、上記(1)の化合物
（177mg）から、トレオ−β，β′−ジメチル−Ｌ
−シスチン（50mg）を得る。mp177.5〜178℃
（分解）〔α〕²³ _D：＋360.5゜（C0.9，1N塩酸）この目的化合物をさらに水に溶解した後、エ
タノールを加えて結晶を析出させて本品の精製
品を得る。

〔α〕²³ _D：＋412.9゜（C0.6，1N塩酸）実施例３ (1) 実施例１−(1)と同様にして、１−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｄ−アジリジン−２−カルボ
ン酸ベンジルエステル（320mg）から、Ｎ，
N′−ジベンジルオキシカルボニル−Ｄ−シス
チンジベンジルエステル（285mg）を得る。
mp85.7〜87.0℃ 〔α〕²³ _D：−39.8゜（C1.1，CHCl₃） NMR（CDCl₃・δ）：3.05（4H，ｄ），4.62（2H，
ｍ），5.05（4H，ｓ），5.11（4H，ｓ），5.80
（2H，ｄ），7.28（20H，ｓ） (2) 実施例１−(2)と同様にして、上記(1)の目的化
合物（200mg）からＤ−シスチン（55.8mg）を
得る。mp206℃（分解）〔α〕²³ _D：＋213゜（C1.0，1N塩酸）実施例４ (1) 実施例１−(1)と同様にして、１−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−アジリジン−２−カルボ
ン酸ベンジルエステル（0.32ｇ）からＮ，
N′−ジベンジルオキシカルボニル−Ｌ−シス
チンジベンジルエステル（250mg）を得る。
mp85.5〜86.7℃ 〔α〕²³ _D：＋38.0゜（C1.0，クロロホルム） NMR（CDCl₃・δ）：3.10（4H，ｄ），4.62（2H，
ｍ），5.05（4H，ｓ），5.12（4H，ｓ），5.70
（2H，ｄ），7.35（20H，ｓ） (2) 実施例１−(2)と同様にして、上記(1)の目的化
合物（200mg）からＬ−シスチン（57.8mg）を
得る。mp204℃（分解）〔α〕²³ _D：−213゜（C1.0，1N塩酸）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式：（式中、R¹は水素原子または低級アルキル基、
R²はＮ−保護基、R³は保護されたカルボキシ基
をそれぞれ意味する）で示される化合物に硫化水素をルイス酸の存在下
に作用させた後、反応生成物を酸化反応に付し、
次いで保護基の脱離反応に付して、一般式（式中、R¹は前と同じ意味）で示されるシスチン類を得ることを特徴とするシ
スチン類の製造法。