JPH032186A - 新規なスピロ環状６―アミドーカルバペネム類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な抗菌性スピロ環状６−アミド−カルバペ
ネム類及び新規な中間体によるそれらの合成方法に関す
る。

カルバペネム抗生物質、特にイミペネム（米国特許筒３
．９５０，３７７号及び同第４，１９４，０４７号）は
広範囲のスペクトルを有するグラム陰性及びグラム陽性
菌怒染症の治療によく知られている。

（ａｕｒｅｕｓ）　、５ｔｒｅｐ、　ｓｐ、　Ｂ、サブ
チリス（Ｓｕｂｔｉｌｌｉｓ）のようなグラム陰性菌及
び［、コリ（ｃｏｌｉ）、シゲラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）
ｓｐ、エンテロバクタ−（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）
ｓｐ、クレブシェラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）ｓｐ　、
プロテウス（ｐｒ□ｔｅｕｓ）、セレイシア（Ｓｅｒｒ
ａｔｉａ）及びシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａ
ｓ）ｓｐ、のようなグラム陰性菌を含むかなり様々な細
菌に対して有用である。

しかしながら上記抗菌性カルバペネム類はペニシリン、
例えば ペニシリン■ Ｄ、　Ｈ，シー、Ｆ、ベーカー、Ｌ、カマ及びＢ、　Ｇ
、クリステンセンによる文献へテロサイクルズ１９８４
年第２１巻、２９〜４０頁に記載される１−β−メチル
カルバペネム類は非常に有用且つ有効な広範囲スペクト
ル抗生物質であり、Ｓ、アウレウス又はセファロスポリ
ン、例えば に於ける６−置換基の種類であるアミド又は置換アミド
以外の６−置換基を使用している。

６−アミドカルバペネム類及びペナム類は以下の引例に
例示される通り当業界で公知である。即ちメルクアンド
カンパニー社による米国特許第４．２６０，６２７号、
同第４，２０６，２１９号、同第４．２１７，４５３号
、同第４．２１８．４５９号、同第４．２１８．４６３
号、同第４．２７７．４８２号及び同第４，２９８，７
４１号には１−Ｈ６−アミドカルバペネム類及び１−メ
チル−６−アミノカルバペネム類が記載されており、ア
ボットによるベルギー特許第８８７，６１８号及び米国
特許第４，３４７，３５５号には１，１−ジ低級アルキ
ル−６−アミドカルバペネム類が記載されており、ファ
イザーによる欧州特許第０４０．４９４号及び米国特許
第４，３４８．２６４号には６位に従来のペニシリン側
鎖を有するｌ−ヒドロキシ、アセトキシ又は１，１オキ
ソ−カルバペネム類を記載しており、ビーカム（Ｂｓｅ
ｃｈａｍ）による欧州特許第６３４，４４３号及び同第
０７３．１００号及び米国特許第４．４０７．８１５号
には１−Ｈ−６−アミドカルバペネム類及びベナム類が
記載されており、三楽オーシャン社による特開昭５８−
１７４３８２号公報には６−フタルイミド２−３Ｒカル
バペネムが開示されており、武田化学工業社による欧州
特許第０４５．１９８号には１−アルキル−１〜アルコ
キシカルボニル、シアノ又はＣＯＲ−置換−６−アミノ
カルバペネム類が開示されている。

１−Ｈ−６−アミドカルバペネム類に関して閉環及びエ
ステル脱閉塞反応の問題点を論じている文献には以下の
論文がある。即ちテトラヘドロンレターズ１９８２年、
第２３　（１５）巻、１５４５〜１５４８頁、テトラヘ
ドロン　レターズ１９８２年第２３　（５０）巻、５３
３９〜５３４２頁、Ｌ、　Ｃ。

Ｂｌａｓｚｃｚａｋ、エリリリー社レポート“ジョイン
ドグレイト　レイクス　アンド　セントラル　リジョナ
ルミーティング”ウェスターン　ミシガン大学、１９８
４年５月２３〜２４日、Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ。

パーキンスＴｒａｎｓ、　１．１９８２年、２１２３〜
２１２９頁、ｌ１ｅｌｖ、Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ、　　
１９８２年、第６５巻、１３７８〜１３８４頁、Ｊ、　
Ａ、　Ｃ，Ｓ。

１９８２年、第１０４巻、４２Ｇ２〜４２６４頁、Ｃｈ
ｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、第３１巻、２５７８
頁（１９８３年）、Ｎ、ナリサダ等、第１７６回ＡＣＳ
ナショナルミーティング、マイアミ、フロツグ、１９７
８年及びＮｏｕｖ、　Ｊ、　Ｃｈｉｍ、第７巻、６９１
頁（１９８３年）を含む。

本発明の譲受人は６−アミドカルバペネム類を用いた更
に最近の研究に関与している。１９８８年６月３０日に
出願された米国出願第２１３．５７９号には新規な６−
アミド−１−メチル−２−（置換チオ）−力ルバベネム
類が開示されている。また１９８８年６月３０日に出願
された米国出願第２１３．３９８号には新規な６−アミ
ド−１−メチル−カルバペネム類が開示されている。更
にこれと同じ日に出願された譲受人の整理番号第１７６
６０号には新規な６−アミド−１−メチル−カルバペネ
ム類が開示されている。各々の化合物が抗菌活性を示し
ている。

新しい抗菌性化合物はその効力を高め、現在あるカルバ
ペネム抗生物質の副作用を減少させることのために絶え
ず探索されている。これまでスピロ環状６−アミド−カ
ルバペネム類は当業界で開示されていなかった。

新規な化合物であるスピロ環状６−アミドカルバペネム
類が抗菌活性を示し、アゼチジン−２−オン出発物質か
ら新規な中間体により合成することができることを見い
出した。

本発明により構造式： （式中、 Ｒ’　は水素、置換された又は置換されないｃｌ〜。

アルキル又は置換された又は置換されないｃ６〜Ｉ０ア
リールであり； Ｒ２は水素、置換された又は置換されないＣ９〜８アル
キル又は置換された又は置換されないＣ２〜８アシルで
あり； Ｒ３は水素、置換された又は置換されないＣｌ−８チオ
アルキル、置換された又は置換されないＣ２〜、。チオ
アリール又は置換された又は置換されない５又は６員環
チオヘテロアリールであり；Ｒ４は水素、医薬的に使用
し得るアルカリ金属塩又は生物学的活性エステルである
。） で表わされる化合物が提供される。

更に構造式； Ｒ７は水素又はアミド窒素の保３１５であり；Ｒ’はヒ
ドロキシ、水素、置換された又は置換されないＣ３〜８
チオアルキル、置換された又は置換されないＣ４〜、。

チオアリール、置換された又は置換されない５又は６員
環チオヘテロアリールである。） で表わされる化合物が提供される。

また構造式： （式中、 Ｒ１は水素、置換された又は置換されない０１〜。

アルキル又は置換された又は置換されないＣ６−１０７
リールであり； （式中、 Ｒ５は水素又はアルコールの保護基であり；Ｒ６は水素
又はアミド窒素の保護基であり；Ｒ７は水素又はアミド
窒素の保護基であり；Ｒ１は水素、置換された又は置換
されないＣ３〜８アルキル又は置換された又は置換され
ない０６〜１゜アリールである。

但し保護基としてのＲｈ及びＲ？は単独で脱離可能であ
る。） で表わされる化合物である。

本発明は、ここで特許を請求した化合物の合成方法を示
し、好ましい実施態様を示す次の流れ図によって容易に
理解することができる。

流れ図Ａは、適当なアゼチジノン出発物質、即ち化合物
１及び９の合成を示す。流れ図Ｂ、Ｅ及びＦは複素環が
アゼチジノンに形成されアミド窒素及びアルコールが保
護されている保護中間体６．７．８．１０，１１及び１
２の合成を例示する。

流れ図Ｃは保護中間体７から官能基を有した中間体１８
を経て最終生成物２２の製造を示す。同様に流れ図りは
保護中間体８から官能基を有する中間体１９を生成する
。官能基を有する中間体１９は官能基を有する中間体１
８の流れ図Ｃで示した工程により最終生成物に変換する
ことができる。

流れ図Ｅは流れ図りの中間体１４に等価な置換複素環を
有する中間体１５を生成する。流れ図Ｆはβ−メチル基
を有する保護中間体の合成を示す。

本明細書で使用される命名法は次の通りである。

アラビア数字は流れ図に示される特定化合物を意味し、
シス又はトランスは、アゼチジノン環の３■１．４Ｈ配
置を意味し、α−又はβ−メチルはアゼチジノン環の４
位に於けるアルカリ側鎖のメチル置換基又はカルバペネ
ム環系の１−メチル置換基の配向を意味する。従って流
れ図Ｂでは化合物１はシス水素配置を示す。同じこの化
合物はα−メチルを含む。化合物９はβ−メチルを示す
。

本発明の化合物は一般にラセミ混合物として生成される
。流れ図に示される光学異性体は、最も高い抗菌活性を
生じると思われるものである。

流れ図Ａに関して、アルデヒド１０１．３−（ｔ−ブチ
ルジフェニルシリルオキシ）−２−メチルプロパツール
は３工程プロセスで生成することができる。メタリルア
ルコールはまず通常のヒドロキシル保護基、例えば塩化
ｔ−ブチルジフェニルシリルでイミダゾールの存在下室
温で保護される。次に得られた生成物は、ボラン（Ｂ１
１３）と０℃から室温までの温度で、テトラヒドロフラ
ン中で反応させ、続いて同じ工程で過酸化水素−水酸化
ナトリウムとこれも０℃から室温までの温度で反応させ
てヒドロキシル化される。最後にこの第二工程の生成物
は、塩化オキサリルとジメチルスルホキシドでトリエチ
ルアミンの存在下−７０℃から室温までの温度で対応す
るアルデヒドに酸化される。

アルデヒド１０１は、アミン、例えばｐ−アニシジンと
乾燥剤、例えば硫酸マグネシウムで塩化メチレン中室温
で処理してイミン１０２を製造するために使用される。

使用することができる他の適当なアミンは、ベンジルア
ミン、ｐ−メトキシベンジルアミン、３．４−ジメトキ
シベンジルアミン、２．４−ジメトキシベンジルアミン
、アリルアミン等を包含する。

イミン１０２は次に３−アジドアゼチジノン、例えば化
合物１０４あるいは３−フタルイミドアゼチジノン、例
えば化合物１０３に閉環される。

生成化合物１０３の場合、イミン１０２は塩化フタルイ
ミドアセチルとトリエチルアミンで塩化メチレン中θ℃
で処理されて、化合物１０３−シス−α−メチル及び１
０３−シス−β−メチル異性体の混合物を生成する。生
成化合物１０４の場合には、イミン１０２は塩化アジド
アセチルとトリエチルアミンで処理される。これもまた
上述の異性体のジアステレオマー混合物を生成する。

化合物１０３及び１０４のいずれも出発物質ｌ及び９に
変換することができる。ある場合には、■及び９のジア
ステレオマー混合物は化合物１０４の接触水素添加によ
り得ることができる。また一方、異性体混合物は、化合
物１０３のＮ−メチルヒドラジン脱アシル化により得る
ことができる。

１及び９の異性体混合物はクロマトグラフィー的に分離
することができる。出発物質ｌ及び９の合成はまた、１
９８８年６月３０日に出願された米国特許出願第２１３
．５７９号に記載されており、ここに参考として組み入
れる。

出発物質ｌ及び９は詳細にはｔ−ブチルジフェニルシリ
ルであるＲ５に含まれるヒドロキシル保護基を用いて製
造される。当業者はこの保Ｓ１！基の同一性が所望の合
成のための保護作用を行なう限り、本発明にとって臨界
的でないことは容易に認めるであろう、使用することが
できる当業界で公知の他のヒドロキシル保護基（例えば
Ｔ、　Ｗ、グリーン、有機合成に於ける保護基、ジョン
　ウィリー　アンド　サイズ社、１９８１年第２章）に
は、ｔ−ブチルジメチルシリル、ベンジル、ｐ−メトキ
シベンジル、メトキシメチル、ベンジルオキシカルボニ
ル等を包含する。

出発物質ｌ及び９はまたアゼチジノン環の１位にあるＲ
６に含まれるアミノ窒素保護基を用いて製造される。こ
の場合にはアミド窒素保護基は４−メトキシフェニルで
あり、流れ図Ａの出発物質１及び９の合成のためにまた
流れ図Ｂのある開始反応のために保護基として有効に結
合される。次に４−メトキシフェニルは検討される通り
保護基としてのｔ−ブチルジメチルシリルに置き換えら
れる。従ってアゼチジノン環のアミド窒素に対する保護
基の選択は、合成のための状況が変化することを考える
必要がある。この考慮と選択は当該技術の範囲内である
。考慮の１つの状況は、アゼチジノン環のアミド窒素の
保護基及びアゼチジノン環の３位のアミド窒素の保護基
が別々に生成可能であり、脱離可能でなければならない
ことである。これらのアミド窒素が別々に操作すること
ができるようにこの特徴は必要である。別の考慮は例え
ば化合物１３の合成に於て、化合物７の問題のアミド窒
素保護基がヒドロキシル保護基と同時に脱離可能である
ことが便利であるということである。アゼチジノン環の
アミド窒素の保護基としてシリル炭化水素、特に３個の
炭化水素置換基の少なくとも１個が４個以上の炭素原子
を有するようなものであることが好ましい。従ってｔ−
ブチルジメチルシリルを含んでいるが、好ましい保護基
はジメチルフェニルシリル又はｔ−ブチルジフェニルシ
リルである。一般にアミンの保護基はＴ。

−、グリーン、有機合成に於ける保護基、ジョンウィリ
ー　アンド　サンズ社、１９８１年、第７章で教示され
ている。

出発物［１及び９はアゼチジノン環の３位のアミド窒素
の保護基を用いて製造されない。しかしながらこの位置
の保護基は、最終生成物までの合成に於ける後の工程の
ある点で必要である　Ｒ？にはカルバメート保護基、詳
しくはベンジルカルバメート又はアリルカルバメートが
開示、包含される。他の保護基はＲ６保護基の選択に関
連してなされた上記の説明を考慮に適当なものであるこ
とがで、きる。一般に３位アゼチジノン環のアミド窒素
で使用するのに適当な保護基は、上記の通り、Ｔ、　Ｗ
、グリーン、有機合成に於ける保護基、ジョン　ウィリ
ー　アンド　サンズ社、１９８１年、第７章で教示され
る。

流れ図Ｂは出発物質１から保護中間体７及び８を合成す
る。出発物質１は実施例１の通り、塩化アセトキシアセ
チルで０℃に於て１時間アシル化されて化合物２を生成
する。次に実施例２のように硝酸第二セリウムアンモニ
ムを、アゼチジノン環のアミド窒素からｐ−メトキシフ
ェニル保護基を脱離させるために使用して、混合液を一
２０〜０℃で３０分間温めながら化合物３を生成する。

この同じアミド窒素は更にｔ−ブチルジメチルシリル保
護基で置換されて、Ｎ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミド及び塩化ｔ−ブ
チルジメチルシリルと室温で４５時間反応させて化合物
４を生成する。Ｒ６に含まれ上述したこの保護基の同一
性は、臨界的でないが中間体の特定機能を行なうことを
意味する。

次の工程では実施例４の通り化合物４のアセチル基が化
合物５のヒドロキシ基を脱保護するために除去される。

ヒドロキシ保護が除去されることにより、化合物５は３
−アゼチジノン位にスピロ複素環に環化することができ
るアミド置換基を有する。これは実施例５で示される通
り化合物５を一７０℃に冷却し、リチウムメトキシドで
処理し、５分後にｔ−ブチル次亜塩素酸塩を加え、更に
１５分後に氷酢酸を加えて化合物６を生成することによ
り達成される。化合物６ではオキサゾリジノンアミド窒
素はＲ？に含まれる保護基について述べた通り保護する
ことができる。ある場合にはこのアミド窒素は実施例６
で示される通り、ベンジルクロロホーメートと反応させ
てベンジルカルバメートとして保護され、化合物７を生
成することができる。別の場合にはアミド窒素は実施例
７で示される通り、アリルクロロホーメートと反応させ
てアリルカルバメートとして保護され化合物８を生成す
ることができる。従って流れ図Ｂは保護中間体６．７及
び８の合成を示す。本明細書で“保護中間体”はアゼチ
ジノンの３位のスピロ複素環の生成から直接生じる中間
体化合物を意味する。

流れ図Ｃは保護中間体７から最終生成物２２の生成を示
す。最初の工程として保護中間体７のシリル保護基は、
実施例１０で示される通りフン化テトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウムと氷酢酸と反応させて化合物１３を生成する
ために同時に脱離される。勿論これらの保護基の除去の
目的は必要な置換をし、カルバペネムを生成させるため
に縮合５員環を閉環することである。保護基を除去する
ことにより、化合物１３のヒドロキシル官能基は実施例
１３で示される通り、重炭酸ナトリウムの存在下メタ過
ヨウ素酸ナトリウムー三塩化ルテニウム水和物で酸化し
てこの官能基をカルボキシルに置換し化合物１６を生成
する。化合物１６の生成に続く合成工程ではＲ１１が決
められるが便宜的にはＲ３であることもできる。従って
化合物１６のカルボキシは決まった位置に残されること
ができ、化合物１８Ｒ縁体に変換される化合物又は化合
物１６は置換基Ｒ１１（最終置換基Ｒ３であってもよく
あるいはなくてもよい）でカルボニルに変換されること
ができる。流れ図Ｃの場合には化合物１６のカルボキシ
は実施例１５に示される通り１．１′−カルボニルジイ
ミダゾールと次に４ジメチルアミノピリジン及びチオフ
ェノールと反応させて千オニステル化合物１８に変換さ
れる。

チオフェノールはＲ１１チオフエニルを生成し、チオア
リールは最終置換基Ｒ″としても適当である。

他方、Ｒ８はチオアルキル例えば２−チオ　（シアノエ
チル）又はチオヘテロアリール例えば２−チオピリジル
であってよく、各々はＲ３としても適当である。カルボ
ニルのＲａ置換によりアゼチジノン環のアミド窒素が置
換されて化合物　２０が生成する。これは実施例２３に
示される通り、化合物１８を塩化アリルオキサリルと室
温で反応させることにより達成される。この塩化アリル
オキサリルは縮合環を閉環しカルバペネムを生成するた
めに必要な置換を与えるばかりでなく、この場合には−
ＣＯＯＲ’に対する前駆体として与える。

−ＣＯＯＲ’に対する前駆体はカルボキシエステルであ
り、エステルはカルボキシル保護基である。縮合環を閉
環する後の反応の間このカルボキシを保護するために、
適当な他のカルボキシル保護基が知られている。

縮合環を閉環し、カルバペネムを生成するために化合物
２０はまず実施例２４に示される通り、過剰の亜リン酸
トリエチルと９０℃に加熱して粗ホスホランを生成し、
次にヒドロキノンの存在下ｐ−キシレンで加熱還流して
約１時間で環化を完了して化合物２１を生成する。最終
生成物２２は化合物２１からカルバペネム６位のカルボ
キシル基を脱保護し、保護基を水素、医薬的に使用し得
るアルカリ金属塩又は生物活性エステルで置換すること
により得られる。流れ図Ｇの場合には、これは実施例３
１に示される通りトリフェニルホスフィン、カリウム２
−エチルヘキサノエート及びテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウムを０℃で順次加えて達成される
。他の医薬的に使用し得るアルカリ金属塩はナトリウム
を含む。

適当な生物活性エステルは、体内でもとの酸に容易に脱
離されるペニシリン・セファロスボリン及びペネム業界
で公知の代謝可能なエステルである。

このようなエステルの具体例はインダニル、フタリジル
、メトキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグ
リシルオキシメチル、チエニルグリシルオキシメチル、
アセトキシメチル及びビバロイルオキシメチルである。

流れ図Ｃは合成中に使用される保１ｉＩＲ’である複素
環のアミド窒素の置換基Ｒ２を有する最終生成物２２を
合成する。Ｒ２として適当な置換基は、最終生成物の活
性を妨害しない置換基である。

そのようなＲ１の定義はアミド窒素、Ｒ？のある種の保
護基を含むであろうことはを明らかである。

従って最終生成物が合成中アミド窒素保護基として利用
した置換基Ｒ２を有することができることは便利である
。適当なＲ２は水素、置換された又は置換されないＣ１
〜８アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル等、又
は置換された又は置換されない０１〜．アシル例えばベ
ンジルカルボキシレート、アリルカルボキシレート、ア
セチル、ベンゾイル、プロパノイル等を含む。

流れ図りはアリルカルバメートが保護中間体８のように
３位アゼチジノン環のアミド窒素に保護基として選択さ
れる場合、合成がどのように変化するかを示す。保護中
間体７でのように保護中間体８のシリル保護基は実施例
９で示される通り、化合物１４を生成するために同時に
脱離される。

しかしながら生成化合物１７、化合物１６の類縁体はア
リルカルバメートの場合具なることが有利である。化合
物１４は実施例１４で示される通りアセトン中で０℃に
冷却され、過剰のジョーンズ試薬と混合され、室温に温
めておくと化合物１７を生成する。化合物１７は実施例
１６に示される通り、室温で４−ジメチルアミノピリジ
ン、チオフェノール及びジシクロへキシルカルボジイミ
ドと混合することにより、化合物１９、化合物１８の類
縁体に変換される。化合物１９は流れ図Ｃの反応図式に
より、最終生成物２２にＭ縁の化合物に変換することが
できる。

流れ図Ｅは化合物１４に類縁のアゼチジノン環３位のフ
ェニル置換複素環化合物１５の生成を例示する。まず保
護中間体８に類縁の保護中間体１１及び１２を生成する
ために、流れ図Ｂの工程は除外される。実施例９に示さ
れる通り塩化アセトキシアセチルの代わりに塩化アセチ
ルマンゾリルを用いてアゼチジノン３位のアミンをアシ
ル化する。次にシリル保護基を有する保護中間体１１及
び１２は、実施例１２で示される通り、アセトニトリル
及びフッ化水素酸と加熱して除去されて化合物１５、流
れ図りの化合物１４の類縁体を生成する。化合物１５の
ように、複素環にフェニル置換がある場合、実施例１２
の方法はシリル保護基を除去することが好ましい。更に
化合物１５は流れ図Ｃ及びＤの方法により最終生成物に
生成することができる。

流れ図Ｆはアゼチジノン４位に“β−メチル”置換を有
する保護中間体１０の合成を例示する。

この合成は出発物質９で開始し、実施例８に示される流
れ図Ｂの経路を続けることができる。更に最終生成物へ
の合成は類縁の“β−メチル”化合物を生成する流れ図
Ｃ及びＤにより進行することができるが、立体的に“β
−メチル”が縮合環の閉環を防止してカルバペネムを生
成することが可能である。流れ図Ｃ及びＤに関して、化
合物２０のβ−メチル類縁体から化合物２１のβ−メチ
ル類縁体を得ることは困難である。従って保護中間体１
０の生成を行なういくつかの点に於て、化合物２０のβ
−メチル類縁体を得る前にβ−メチルをα−メチルにエ
ピマー化することが必要である。

例えば保護中間体ｌＯは流れ図りによりβ−メチル化合
物１４類縁体に反応され、更にβ−メチル化合物１７類
縁体に反応される。この点に於て化合物１７類縁体は、
まず強塩基、例えばＬＤＡ、リチウムジイソプロピルア
ミドで処理してプロピオン酸側鎖のαプロトンを脱プロ
トン化することによりエピアー化することができる。次
に、この側鎖は酸、例えば酢酸で再プロトン化されて、
α−メチル及びβ−メチルのジアステレオマー混合物を
生成する。分離変換することができるα−メチルは、流
れ図Ｃ及びＤにより最終生成物に続ける。別の具体例と
して、β−メチル化合物１７の類縁体は更に化合物１９
の類縁体に変換することができる。この類縁体は塩基、
例えばトリエチルアミン又はやや強い塩基、例えば１，
８−ジアザビシクロ−（５，４，０）−ウンデク−７−
エン、ＤＢＵで処理して脱プロトン化や再プロトン化し
て、再びα−メチル及びβ−メチルの混合物を生成する
ことができる。化合物１９、α−メチル異性体から流れ
図Ｃ及びＤにより合成を続けることができる。

本発明の化学的に異なる種類の新規な化合物は、種々の
グラム陽性及びグラム陰性菌に有効な価値ある抗生物質
であると考えられ、従ってヒト及び動物薬として有用性
が見い出される。これらの抗生物に怒受性のある代表的
な病原菌は、スタフィロコッカス　アウレウス及びエシ
ェリキア　コリを含む。本発明の抗菌剤は医薬としての
使用にのみ限定されず、工業のあらゆる面で例えば動物
飼料の添加物として、食品の保存に、感染防止に及び細
菌の生育阻止が望まれる他の工業系で使用することがで
きる。例えば医用及び歯科用器具の有害な細菌の増殖を
抑え殺菌するために、及び工業面へ応用するための殺菌
剤として、例えば水性塗料中や製紙の白水へ抗生物質の
濃度が０．１〜１１００ｐｐの範囲となるように水性組
成物中に使用することができる。

本発明の生成物は種々の医薬製剤のいずれにも使用する
ことができる。これらの生成物は、カプセル、粉末、溶
液、又は懸濁液として使用することができる。これらの
生成物は、種々の方法で投与することができ、主な方法
としては経口的、局所的又は注射（静豚内又は筋肉内）
による非経口的投与を含む。

経口投与を目的とした錠剤やカプセル剤は単位投薬形と
することができ、常法による賦形剤即ち結合剤例えばシ
ロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラ
ガント又はポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラク
トース、砂糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソ
ルビトール又はグリセリン；滑沢剤例えばステアリン酸
マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリ
カ：崩壊剤例えばジャガイモデンプン及び使用し得る湿
潤剤例えばラウリル硫酸ナトリウムを含むことができる
０錠剤は当業界で周知の方法によって被覆することがで
きる。経口用液体製剤は、水性又は油性懸濁液剤又は液
剤の形とすることができ、或は使用直前に水又は他の適
当な賦形剤に溶解して使用するための乾燥生成物として
存在させることができる。このような液体製剤は慣用の
添加剤即ち沈澱防止剤、例えばソルビトール、メチルセ
ルロース、グルコース／砂糖シロップ、ゼラチン、ヒド
ロキシエチルセルロース又はカルボキシメチルセルロー
スを含むことができる。生薬は常法の生薬基剤例えばコ
コアバター又は他のグリセリドを含む。

好ましい投与経路である注射用組成物は、アンプル又は
多回投与用の容器に入れた単位投薬形として調製するこ
とができる。この組成物は、油性又は水性賦形剤中の懸
濁液剤、液剤又は乳剤のような形を用いることができ、
処方剤を含むことができる。別法として有効成分を粉末
にしておき、投与時に適当な賦形剤例えば滅菌水で再構
成することもできる。

組成物はまた鼻、喉又は気管組織の粘膜を通して吸収さ
れるのに適した形として調製することができ、液体スプ
レー、吸入剤、口内錠又は喉塗布剤の形を用いることが
便利である。目や耳の医薬としては、製剤は液体又は半
固体形としであることができる。局所適用には親水性又
は疎水性基剤中に軟膏、クリーム剤、ローシラン剤、塗
布剤又は散剤として処方することができる。

投与される用量は治療される患者の症状や体重並びに投
与方法や回数に依存するが、注射による非経口方法が一
般的な感染症に好ましい。しかしながらこのような事柄
は、抗生物質業界に於て周知の治療法の原則に従う医師
の基礎的な裁量に任される。一般に日用量は１日１回又
は数回治療するとして患者の体重１　ｋｇ当り有効成分
が約５〜６００■からなる。成人に対しての好ましい日
用量は、体重１　ｋｇ当り有効成分が約ｌθ〜２４０■
の範囲にある。感染の種類及び治療を受ける個人差を別
にして、正確な投薬量に影響するもう一つの因子は、選
択される本発明の化合物の分子量である。

ヒト用の組成物は、単位投薬量当り、液体又は固体を問
わず、有効物質０．１〜９９％、好ましくは約ｌＯ〜６
０％を含む。組成物は一般に有効成分約１５〜１５００
■を含むが一般には約２５０〜１０００■の範囲の投薬
量を使用することが好ましい。非経口投与には単位投薬
量は通常滅菌水に純粋な化合物Ｉを溶かしたもの又は溶
液を意図した可溶性粉末とする。

次の実施例は本発明を具体的に説明するものであり、本
発明の範囲及び精神を制限するものとして解釈されるべ
きではない。

大−滑炎よ （±）−３３−アセトキシアセトアミド−４Ｒ−（１−
ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２３プロピル）−
１−ｐ−メトキシフェニル−アゼチジン−２−オン（２ 塩化メチレン４〇−中（±）−３３−アミノ−４Ｒ−（
１−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２３−プロピ
ル）−１−ｐ−メトキシフェニル−アゼチジン−２−オ
ンＬ（２，５１９ｇ、５．１６２ミリモル）の溶液に、
０℃で塩化アセトキシアセチル（０，７２ｄ、６．７ミ
リモル）及びピリジン（０，６７ａｆｆｉ、８．３ミリ
モル）を加えた。１時間後、反応混合液をエチルエーテ
ルで希釈し、飽和Ｎ）１４（Ｊ、飽和ＮａＨＣＯｚ及び
食塩水で順次洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ，）、蒸発させ
て標記化合物２．９１９　ｇ　（９６％）を薄黄色固形
物質として得、情調を必要としなかった。

’Ｉｔ−ＮＭＲ（３００Ｍｌｌｚ、　ＣＤＣｌ　３）　
：　　δ０．９５（ｄ、　Ｊ＝７．２６ｆｉｚ、　ＣＨ
ＣＩＩ：ｌ）、　１．１０（ｓ、　５ｉｔ−Ｂｕ）、　
２．０６（ｓ、　ＣＩＩｚＣＯｇ−）２．０−２．２（
ＩＩ、　ＣＨＣＨ：ｌ）　、３．５５−３．７０（ｍ、
　ＣＩＩｚＯＳｉ）、３．７５（Ｓ、　０ＣＨ３）　、
４．３−４．５（＋ｗ、３８．　Ｈ４，ＣｊｉｚＯＡｃ
）、５．６０（ｄｄ、　Ｊ＝９．３４．５．４９Ｈｚ、
　Ｈ３）、６．７４（ｄ、　Ｊ＝９．７１１ｚ、　　２
Ｂ、　　八ｒＨ）、　　７．２−７．７（ｍ、　　１２
１１．　　Ａｒ１１）　　。

ＩＲ（ＣＩＩＣｌ＊）　：　　１７５５（β−ラクタム
）　、１６９紅「１（アミド）。

ＦＡＢ−ＭＳ：　　　ｍ／ｅ　　＝　５８９　　（Ｍ＋
Ｈ）　　。

犬１１１ｉ （±）−３８−アセトキシアセトアミド−４Ｒ（１−ｔ
−ブチルジフェニル−シリルオキシ−２８−プロピル　
−アゼチジンー２−オン　３アセトニトリル５０−をテ
トラヒドロフラン２５−中アゼチジノン２　（２，９１
９ｇ、４．９６４ミリモル）の溶液に一２０℃で重炭酸
ナトリウム（１，２５ｇ、　１４．９ミリモル）を少し
ずつ加えて緩衝した水’１５ｍ１中硝酸第二セリウムア
ンモニウム（８，１６ｇ、１４．９ミリモル）の溶液を
滴下した。橙色反応混合液を３０分間０℃に温めておき
、次に酢酸エチルで希釈し、水、１０％Ｎａ、ＳＯ３飽
和ＮａＨＣＯｚ及び食塩水で順次洗浄した。乾燥（Ｍｇ
ＳＯｎ）、蒸発させると褐色の油状物質を得、シリカゲ
ル（７５：２５のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）２５０ｇによ
るフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物
１．６３０ｇ（６８％）を白色固形物質として生成した
。

’Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍｌｌｚ、　ＣＤＣｊ！　３）　
：　　δ０．８２（ｄ、　Ｊ＝６．４７Ｈｚ、　ＣＨＣ
Ｈｚ）、１．０６（ｓ、　５ｉｔ−Ｂｕ）、１．６０−
１．７５（ｍ。

Ｃ１１ＣＩｌｚ）、２．１４（ｓ＋　Ｃ１（３Ｃ（ｈ−
）　、３．６５（ｄ、　Ｊ、４．２７ＩＩ　ｚ　＊　−
Ｃｔｌ　ｚ　ＯＳ　ｉ）、３．６９（ｄｄ、　Ｊ＝４．
９４．９．５８１１ｚ、　１１４）、４．５０−４．６
５（ＡＢ、　ＣＨｚＯＡｃ）　、５．３９（ｄｄ、　Ｊ
＝４．９４．９．５８Ｈｚ、　Ｈ３）　、５．８１（ｂ
ａ、　Ｎｌ＋）、７．１５（ｄ、　Ｊ＝９１１ｚ、　Ｎ
ｉ＋）、？、３５４．７０（ｍ、１０１１．５ｉＰｈｚ
）。

ＩＲ（ＣＩＩＣＬ）　：　　３４３０（ＮＨ）　、１７
６５（β−ラクタム）、１６９５　ｃｉａ−’　（アミ
ド）。

ＦＡＢ−ＭＳ：　　ｌＩｌ／ｅ　　＝４８３　　（Ｍ＋
Ｈ）　。

宜１１引影 室温、４５時間 （±）−３３−アセトキシアセトアミド−１−ｔ−ブチ
ルジメチルシリル−４Ｒ−（１−ｔ−ブチルジフェニル
シリルオキシ−２Ｓ−プロピル）アゼチジン−２−オン
（４） アセトニトリル２５−中アゼチジノン３　（１，６３０
ｇ、３．３８２ミリモル）の溶液に、Ｎ−（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）−Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミ
ド（２，０ｍｌ、８．５ミリモル）及び塩化【−ブチル
ジメチルシリル（０，０５０ｍｇ、０．３４ミリモル）
を加えた。この溶液を室温で４５時間撹拌し、次に真空
下で蒸発させると黄色油状物質が残った。シリカゲル（
１二１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）１５０ｇによりフラッ
シュクロマトグラフィ処理すると無色の油状物質２．０
０ｇ（９９％）を生成した。

’Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍ）Ｉｚ、　ＣＤＣｌ！３）　：
　　δ０．１４（ｓ、　３１１゜５ｉＣｆｌｓ）、０．
２８（ｓ、　３１１．５ｉＣＨｓ）、０．９５（ｓ、　
９８．５ｉｔＢｕ）　、０．９５（ｄ、一部不鮮明、−
ＣＨＣ旦、）、１．０８（ｓ。

９１１、５ｉｔ−Ｂｕ）　、２．０５（ｓ、　ＣＢ、Ｃ
０ｚ−）、２．１０’−２，２５（ｍ。

ＣｊｉＣＩＩ３）　、３．４８（ｄｄ、　ＪＰ９．８，
５．８１１ｚ、　−ＣＩｌＡＯＳｉ）、３．６５（ｄｄ
、　Ｊ＝９．８．７．５Ｈｚ、　−ＣｔｌｎＯ３ｉ）、
４．０１　（ｄｄ。

Ｊ＝６．２．３．８Ｈｚ、　Ｈ４）　、４．２１（ｄ、
　Ｊ＝１５．３Ｈｚ、　−ＣＨａＯＡｃ）、４．３５（
ｄ、　　Ｊ＝１５．３１１ｚ、　　−Ｃ１ｌ＋０Ａｃ）
、５．４９（ｄｄ、　　Ｊ＝６．２゜９．５１１ｚ、　
　１１３）、６．８３（ｂｒｄ、　　Ｊ＝９１１ｚ、　
　Ｎ１１）、７．３５−７．７０（ｍ、　　１０１１．
　　ＳｉＩ’ｈｔ）　　。

ＩＲ（ＣＩｌ（Ｊ３）　：　　３４３０（Ｎｉ１）　、
１７５０（β−ラクタム）、１７４０　（アセテート）
　、１６９５ｃｍ−’　（アミ　ド）。

ＦＡＲ−Ｍｌ　　　ｍ／ｅ　　＝　５９７　　（Ｍ＋１
１）　　。

次羞旦ｌ （±＞　−１−１−ブチルジメチルシリル−４Ｒ−（１
−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２Ｓ−プロピル
）−３８−ヒドロキシアセトアミド−アゼチジン−２−
オン（５） テトラヒドロフラン２５−中アゼチジノン４（２，００
０ｇ、　３．３５６ミリモル）の溶液を一６０℃に冷却
し、水素化ジイソブチルアルミニウムーヘキサン（ＬＭ
、１３．４ｄ）を滴下した。温度を１時間−３０℃に上
げ、次にギ酸エチル（１＃ｆ）を加えて過剰の水素化物
を消費させた。反応混合液を飽和酒石酸ナトリウムカリ
ウムで加水分解し、１時間激しく攪拌した後、透明な２
相部合液を得た。酢酸エチルで抽出処理した後乾燥（Ｍ
ｇＳＯ４）蒸発させて黄色油状物質を得、シリカゲル（
１；１の酢酸エチル／ヘキサン’）１５０ｇによるフラ
ッシュクロマトグラフィーで分離して標記化合物０．８
２１ｇ（４４％）を無色の油状物質として生成した。

’Ｉｔ−ＮＭＲ（３００Ｍｌｌｚ、　ＣＤＣｊ！　３）
　：　　６０．１５（ｓ、　３ｔｌ。

５ｉＣＨｚ）、０．３２（ｓ、　３Ｈ，５ｉＣｔｈ）、
０．９５（ｄ、一部不祥明、−ＣＩＩＣＩＩｓ）　、０
．９６（ｓ、　９８．５ｉｔ−Ｂｕ）　、１．１１（ｓ
。

９１１、　５ｉｔ−Ｂｕ）　　、２．０５−２．２５（
ｍ、−ＣＩＣＩｈ）、３．４５−３．８５（ｍ、　　４
１１．−ＣＬｌｚＯＳｉ、　　−Ｃｔ１２０１１）、３
．９８（ｄｄ、　　Ｊ＝６．０．　２．５１１ｚ、　　
Ｈ４）　　、５．５５（ｄｄ、　　Ｊ＝６．０．　１０
．０．　８３）　　、７．３−７．７（冑＋　　１０１
１　＋　　Ｓ　ｉＰ　ｂ　ｚ　）　　＊ＩＲ（ＣＩＩＣ
Ｉ　３）７　３３００−３４５０（−Ｏｌｌ、−ＮＨ）
、１７５０（β−ラクタム）　、１６８５ｃｍ−’　（
アミド）。

ＰＡＲ−ＭＳ　：　　ＩＩＩ／ｅ　＝　５５５　　（Ｍ
　＋　Ｈ）　。

犬」拒肛 ３゜ Ｉｔ　ｏ　Ａ　ｃ （±”）−１−ｔ−ブチルジメチルシリル−４Ｒ（１−
ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２Ｓプロピル）−
３Ｒ−スピロＣ２−（１，３−オキサゾリジン−４−オ
ン）〕−〕アゼチジンー２−オン６） テトラヒドロフラン１５ｄ中アゼチジノン５（０，８２
１ｇ、１．４８ミリモル）の溶液を一７０℃に冷却し、
テトラヒドロフラン中リチウムメトキシドの溶液（テト
ラヒドロフラン１１−中メタノール０．９　ｗｒｌの溶
液に２．２Ｍブチルリチウム／ヘキサン２．４−を加え
て新しく調製した）で処理した。５分後、生の次亜塩素
酸【−ブチル（０，２１０ｄ、１．７７ミリモル）を加
え、更に１５分復水酢酸（０，８５ｍ、１５ミリモル）
を加えた。この反応混合液をエチルエーテルで希釈し、
ｐ１１７のリン酸塩緩衝液と食塩水で洗浄した。乾燥（
ＭｇＳＯａ）、蒸発させて油状物質を得、シリカゲル（
３ニアのＥｔＯＡｃ　／ヘキサン）７５ｇによるフラッ
シュクロマトグラフィーで精製して標記化合物０．６６
２　ｇ（８１％）を無色の油状物質として生成した。

’ｔｌ−ＮＭＲ（３００Ｍｌｌｚ、ＣＤＣ１ｚ）：　　
　δ０．０７７（ｓ、　　３１１ＳｉＣＩＩ３）、０．
３２（ｓ、　　３ｔｌ、　　５ｉＣＩｂ）、０．９２（
ｄ、　　Ｊ＝７．９１１ｚ。

−ＣＩＩＣＩ＋３）　　、０．９７（ｓ、　　９１１．
　５ｉｔ−Ｂｕ）　　、１．０８（ｓ＋　　９ｔｌ。

５ｉｔ−Ｂｕ）　　、２．２５−２．４０（ｍ、　　Ｃ
ｌ１Ｃ１１：＋）、３．５０−３．７５（ｍ。

ＣＩＩａＯＳｉ）、４．０３（ｄ、　　Ｊ＝３．０ｔｌ
ｚ、　　１１４）、４．２Ｈｄ、Ｊ＝１３．５ｆｌｚ、
　　−ＣＯＣＩ４ＡＯ−）　　、４．３９（ｄ、　　Ｊ
ｄ３．５ｔｌｚ。

−ＣＯＣｌｌｍＯ−）　　、７．３５−７．７０（ｍ、
　　１０ｔｌ、　　５ｉＰｈｚ）。

ＩＲ（ＣＩＩＣｊ！３）　：　　１７５５（β−ラクタ
ム）　、１７３０ｃｍ−’（オキサゾリジノン）。

ＰＡＢ−ＭＳ　　：　　　ｍ／ｅ＝　　５　５　３　　
　（Ｍ　　＋　　）Ｉ）　　。

去に例」− で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ，）、蒸発させシリカゲル
（３ニアのＥＬＯＡｃ／ヘキサン）２５ｇによるフラン
シュクロマトグラフィーで精製して標記化合物０．２４
０ｇ（７７％）を無色の油状物質として生成した。

ＩＩ−ＮＭＲ（３００Ｍｌｌｚ、　ＣＤＣ１３）　：　
　δ−０，０３８（ｓ、　３１１゜５ｉＣＩｂ）、０．
１３（ｓ、　３１１．５ｉＣＩｌｘ）、０．８３（ｓ、
　９１１．５ｉｔ−Ｂｕ）　、０．８４（ｄ、一部子鮮
明、−ＣｌＣ１１３）　、１．０７（ｓ。

９１１、５ｉｔ−Ｂｕ）　、１．９５−２．１０（ｍ、
　−ＣＩＩＣＨ３）、３．３Ｔ（ｄｄ。

Ｊ＝９．８．７．２１１ｚ、　−ＣＩＩＡＯＳｉ）、３
．５９（ｄｄ、　Ｊ＝９．８．５．２゜ＣＩＩａＯＳｉ
）、３．７４（ｄ、　Ｊ＝８．８５Ｈｚ、　ｔ１４）　
、４．２８（ｄ。

Ｊ＝１４．５Ｈｚ、　−ＣＯＣＨａＯ−）　、４．４３
（ｄ、　Ｊ＝１４．５１１ｚ。

Ｃ０ＣＨｓＯ−）　　、　５．２５−５．４０（八Ｂ、
　　２Ｈ，−０Ｃ１＋辻ｈ）、７．３−７．７（ｍ、　
１５ｆｌ、　Ａｒ１１）。

ＩＲ（ＣＨＣｌ、）　：　　１８０５．１７５０　（Ｎ
−アシル−オキサゾリジノン）　、１７６５ｃｎ＋−’
　（β−ラクタム）。

次ＪｆＪＬＬ （±）−１−ｔ−ブチルジメチルシリル−４Ｒ（１−ｔ
−ブチルジフェニルシリルオキシ−２Ｓ−プロピル）−
３Ｒ−スピロ（２−（３−ベンジルオキシカルボニル−
１，３−オキサゾリジン−４−オン）〕−〕アゼチジン
ー２−オン７）ピリジン４．Ｑ　ｍｌ中アゼチジノン６
（０，２５０ｇ。

０、４５３ミリモル）と４−ジメチルアミノピリジン（
０，２７７ｇ、　２．２７ミリモル）のン容ン夜にペン
ジルクロロホ・−メート＜０．３２３ｍ１．２．２７ミ
リモル）を加えた。わずかに発熱し、若干ガスが発生し
た。室温で５時間後、反応混合液を真空中で蒸発乾固し
た。残留物をエチルエーテルと飽和ＮＨ４ＣＩｔに分配
し、有機層を飽和Ｎａ１ｌＣＯ，と食塩水（±）−１−
ｔ−ブチルジメチルシリル−４Ｒ（１−ｔ−ブチルジフ
ェニルシリルオキシ−２８−プロピル）−３Ｒ−スピロ
（２−（３−アリルオキシカルボニル−１，３−オキサ
ゾリジン−４−オン）　−アゼチジン−２−オン（８）
ベンジルクロロホーメートの代わりにアリルクロロホー
メートを用いるほかは前記実施例と同様の方法で、アゼ
チジノン６（０，２４９ｇ、０．４５１ミリモル）から
標記化合物（０，２９７ｇ、１００％粗収率）を無色の
油状物質として得た。

’ＩＩ−ＮＭＲ（３００Ｍｌｌｚ、　ＣＤＣｌ　３）　
：　　δ０．０３４（ｓ、　３Ｈ。

５ｉＣＩＩ＋）、０．２１（ｓ、　３１１．５ｉＣＨ＊
）、０．９０（ｓ、　９）１．５ｉｔ−Ｂｕ）　、０．
９９（ｄ、　Ｊ＝７．５１Ｈｚ、　−ＣＩＩＣｕ３）　
、１．１３（ｓ、　９Ｈ。

５ｉｔ−Ｂｕ）　、２．１０−２．２５（ｍ、　−ＣＩ
ｌＣＨｓ）、３．４７（ｄｄ、　Ｊ＝９．９゜８、１ｌ
ｌｚ、−Ｃ１ｌａＯＳｉ）、３．７２（ｄｄ、　Ｊ＝９
．９．４，２１１．ｚ。

ＣＩＩＢＯＳｉ）、３．８１（ｄ、　Ｊ＝９．９ｔｌｚ
、　８４）、４．３４（ｄ、　Ｊ。

１５ｔｌｚ、　−ＣＯＣＩＩＡＯ−）　、４．４９（ｄ
、　Ｊ＝１５Ｈｚ、　−ＣＯＣＨｍＯ）、４．７５−４
．９０（ｍ１２１１．−０Ｃ１ｈＣ＝Ｃ）、５．３０−
５．５５（ｍ、　２１１゜Ｃ−Ｃ１１ｚ）　、５．９０
−６．０５（ｍ、　ＩＩＩ、　−ＣＩＩ＝Ｃ）　、７．
４０−７．７５（ｍ、　１０）１．５ｉＰｈｚ）。

ＩＲ（ＣＩＩＣＬ）　：　　１８０５．１７５０　（Ｎ
−アシル−オキサゾリジノン）　、１７６５ａｅ−’　
（β−ラクタム）。

尖庭桝主 （±）−１−ｔ−ブチルジメチルシリル−４Ｒ（１−ｔ
−ブチルジフェニルシリルオキシ−２Ｒ−プロピル）−
３Ｒ−スピロ（２−（３−アリルオキシカルボニル−１
，３−オキサゾリジン−４オン　　−アゼチジンー２−
オン（１０実施例１〜５及び７と同様の方法でアミン９
から標記化合物を製造した。

’Ｉｔ−ＮＭＲ（３００Ｍｌｌｚ、　ＣＤ（ｆ！　り　
：　　６０．２６（ｓ、　３Ｈ。

５ｉＣＩｌ、ｌ）、０．２９（ｓ、　３１１．５ｉＣＨ
＊）、１．０２（ｓ、　９ｔ１．５ｉ４Ｂｕ）、１．０
７（ｓ、　９１１．５ｉｔ−Ｂｕ）　、１．０９（ｄ、
一部子鮮明、−ＣＨＣｊｊｚ）　、１．９５−２．１０
（＠、　−ＣＨＣＨ−１）、３．４５−３．６０（ｍ、
　２１＋、−ＣＨｚＯ５ｉ）、３．９３（ｄ、　に１５
．５）１ｚ、−ＣＯＣＨＡＯ−）、４．００（ｄ、　Ｊ
＝８．８Ｈｚ、　１４）、４．２９（ｄ、　Ｊ＝１５．
５゜−ＣＯＣｌｉｍＯ−）　、４．７１（ｄ、　Ｊ＝５
．４Ｈｚ、　−０Ｃ１ｌｚＣ＝Ｃ）、５．２０−５．４
５（ｍ、　２１１．　Ｃ＝ＣＨｚ）　、５．８−６．０
（ｓ、　ｉｌｌ。

Ｃ１１＝Ｃ）、７．３５−７．６５（ｓ＋、ＩＯＨ，５
ｉＰｈｚ）−１塩団主 肥 （±）−１−ｔ−ブチルジメチルシリル−４Ｒ−（１−
ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２Ｓ−プロピル）
−３Ｒ−スピロ（２−（３−アリルオキシカルボニル−
５３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−４−オン）
〕−〕アゼチジンー２−オン１１）及び （±）−１−ｔ−ブチルジメチルシリル−４Ｒ−（１−
ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２Ｓプロピル）−
３Ｒ−スピロ（２−（３−アリルオキシカルボニル−５
Ｒ−フェニル−１，３−オキサゾリジン−４−オン）〕
−〕アゼチジンー２−オン１２） 実施例１の塩化アセトキシアセチルの代わりに塩化アセ
チルマンゾリルを用いたほかは実施例１−５及び７と同
様の方法でクロマトグラフィー的に分離可能な異性体１
１及び１２を製造した。

’ｌｌ−ＮＭＲ（３００Ｍｌｌｚ、　ＣＤＣｆ　：＋）
　：　　δ０．０１２（ｓ、　３Ｈ。

５ｉＣｌｈ）、０．２０（ｓ、　３Ｈ，５ｉＣ）ｈ）、
０．８７（ｓ、　９１１．　Ｓｉ　ｔ−Ｂｕ）　、１．
０２（ｄ、　ＪＪ、４７１１ｚ、　−ＣＩＩＣＩＩ３）
　、１．０９（ｓ、　９１１゜５ｉＬ−Ｂｕ）　、２．
１５−２．３０（ｍ、−ＣＨＣｌｌｚ）、３．４８（ｄ
ｄ、　、ｒ＝９．９．７．２．−Ｃ１ｌＡＯＳｉ）、３
．７４（ｄｄ、　Ｊ＝９．９．５．２１１ｚ。

−ＣＩｌａＯＳｉ）、３．９２（ｄ、　Ｊ＝９．９５１
１ｚ、　）１４）　、４．７０−４．８５（ｍ、　　−
０ＣＩ１２Ｃ＝Ｃ）　　、５．２５−５．５０（ｍ、　
　−Ｃ＝ＣＩＩ□）、５．２８（ｓ。

−ＯＣ！！Ｐｈ）　　、５．８５−６．００（ｍ、　　
−ＣＩＩ＝Ｃ）　　、７．３５−７．７０（ｍ。

１５＋１．　　八ｒＨ）　　。

ｚＲ（ｃｎｃｘ　３）　：　　１８０５．１７４５　（
Ｎ−アシル−オキサゾリジノン）　、１７６５ｃｍ−’
　（β−ラクタム）。

土Ｉ ’Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍ）ｌｚ、　ＣＤＣｆｆ１　ｘ）
　：　　δ−０，０４８（ｓ、　３１１゜５ｉＣＩｈ）
、０．２２（ｓ、　３Ｈ，５ｉＣＨ３）、０．８５（ｓ
、　９Ｈ，Ｓｉ　ｔＢｕ）　、０．８７（ｄ、一部下鮮
明、−ＣＩＩＣＩＩ：ｌ）　、１．０８（ｓ。

９Ｈ，５ｉｔ−Ｂｕ）　、２．１５−２．２５（ｍ、　
−Ｃ用ＣＩ＋３）、３．４２（ｄｄ。

Ｊ＝９．９．７．５）１ｚ、　−ＣＩＡＯ５ｉ）、３．
６５（ｄｄ、　Ｊ＝９．９．３．１Ｈｚ、　−ＣＩＩｅ
ＯＳｉ）、３．８９（ｄ、　Ｊ＝１０．３１１ｚ、　１
１４）　、４．７５−４．９０（ｍ、　−０ＣＨｚＣ＝
Ｃ）　、５．２５−５．５０（ｍ、　−Ｃ＝ＣＩ！ｚ）
、５．５３（ｓ、　−０ＣｔｌＰｈ）　、５．８５−６
．００（ｍ、　−ＣＩｌ＝Ｃ）　、？、３０７．６５（
ｍ、　１５１１．　Ａｒ１１）。

ＩＲ（ＣＩＩＣｌｚ）　：　　１８０５．１７５０　（
Ｎ−アシル−オキサゾリジノン）　、１７６０ＣＩ１１
−’　（β−ラクタム）。

プｊ１桝」１ （±）−４Ｒ−（１−ヒドロキシ−２Ｓ−プロピル）−
３Ｒ−スピロ（２−、（３−ベンジルオキシカルボニル
−１，３−オキサゾリジノン−４−オン）〕−〕アゼチ
ジンー２−オン１３）テトラヒドロフラン２ｍ１２中ア
ゼチジノン７（２４０■、０．３５０ミリモル）の溶液
に、フッ化テトラーｎ−ブチルアンモニウム（ＴＨＦ中
１．０Ｍ溶液１．４ｍｆｆ１）と氷酢酸（０，２５ｄ、
４．３ミリモル）を加えた。室温で２２時間撹拌した後
、反応混合液を真空中で蒸発させ、残留物をシリカゲル
（ＢｔＯＡｃ）　５０　ｇによるフラ・ンシュクロマト
グラフィーで分離して標記化合物８１■（６９％）をオ
キサゾリジノン窒素のアリルオキシカルボニルのヒドロ
キシルへのアシル−転移から生じる少量の副生成物が混
入した白色固形物質として得た。

この少量の不純物は次の工程で除去した。

Ｊｌ−ＮＭＲ（３００Ｍｌ（ｚ、　ＣＤＣ＃　３）　：
　　δ０．７５（ｄ、　Ｊ＝６．４１１２、−Ｃ１１３
）　、１．８−２．０　（ｍ、　−ＣＩＩＣＩＩ３）　
、３．３３（ｄｄ。

Ｊ＝８．４，１０．５１１ｚ、　−ＣＨａＯＨ）　、３
．５６（ｄｄ、　、ｂ４．５゜Ｌｏ、５Ｈｚ、　−ＣＨ
ａＯＩｌ）　、３．６４（ｄ、　Ｊ＝１１．２）１ｚ、
　１１４）、４．３０（ｄ、　Ｊ＝１５．５Ｈ２，−Ｃ
ＯＣ）ＩＡＯ−）　、４．４９（ｄ、　Ｊ＝１５．５Ｈ
ｚ＋−ＣＯＣｌｌａＯ−）　、５．３１（ｄ、　Ｊ＝１
２．０Ｉｌｚ、　−０Ｃｉｉｎ−Ｐｈ）、５．４１（ｄ
、　Ｊ＝１２．０Ｈｚ、−０ＣＩＩｓ−Ｐｈ）、６．６
４（ｂｓ、　−Ｎｌｌ）、７．３５−７．５０（ｍ、　
５Ｈ，Ｐｈ１ｌ）。

ＩＲ（ＣＩｌＣ１３）　：　　３６００−３２００（Ｏ
ｌｌ）、３４４０（Ｎｌｌ）、１８０５、１７４０（Ｎ
−アシル−オキサゾリジノン）　、１７８５ｃｍ−’　
（β−ラクタム）。

犬」ヒ例」」− 旦 （±）−４Ｒ−（１−ヒドロキシ−２８−プロピル）−
３Ｒ−スピロ（２−（３−アリルオキシカルボニル−１
，３−オキサゾリジン−４−オン）〕−〕アゼチジンー
２−オン１４） 実施例１０と同様の方法で、アゼチジノン８（２９７ｎ
ｖ、　０．４５１ミリモル）を脱シリル化して標記化合
物１４（９１，４■、７１％）を油状物質として得た。

この生成物はオキサゾリジノンのアリルオキシカルボニ
ル基のヒドロキシルへのトランスアシル化から生じる少
量のカルボネート（約２５％）を含有した。この少量の
異性体は次の工程で除去した。

’Ｉｔ−ＮＭＲ（３００Ｍｌｌｚ、　ＣＤＣｊ！　３）
　：　　δ０．８６（ｄ、　Ｊ＝６．４１１ｚ、　ＣＨ
３）、１．９５−２．１５（ｍ、　−ＣｊｉＣＨ３）、
３．３５−３．７０（ＡＢＸ、　−ＣＨ２０Ｈ）　、３
．７１（ｄ、　Ｊ＝１０．．１ｌｌｚ、　１１４）　、
４．３２（ｄ、　Ｊ＝１４．４Ｈｚ、　−ＣＯＣＨａＯ
−）　、４．４９（ｄ、　Ｊ＝１４．４１１ｚ。

−ＣＯＣＨ＋＋０−）　、４．７５−４．８５（ｍ、−
０ＣＨｚＣ＝Ｃ）、５．２５５．５０（ｓ、　−Ｃ＝Ｃ
ＩＩ□）　　、５．８５〜６．０５（ｍ、−ＣＨ＝Ｃ）
。

ｌ１ｔ（ｃｉ＋ｃｚ　３）　：　　３６００−３２００
（ＯＨ）、３４４０（Ｎｉ１）、１８００．１７４０　
（Ｎ−アシル−オキサゾリジノン）　、１７８５ｃｍ−
’　（β−ラクタム）。

１韮」は」工 ■ （±）−４Ｒ−（１−ヒドロキシ−２３−プロピル）−
３Ｒ−スピロ（２−（３−アリルオキシカルボニル−５
３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−４−オン）　
−アゼデシン−２−オン（１５）アセトニトリル４−中
シリルエーテル１１（２９７■、０．４１７ミリモル）
のン容液に、５Ｎ水性フフ化水素酸（０，４２＋＋＋１
）を加えた。反応混合液を５０℃で４８時間加熱し、次
に室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し飽和Ｎａ１ｌＣＯ
３及び食塩水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯｎ）　シ真空
中で蒸発させて粗生成物１５の２１０■（＞１００％）
を無色の油状物質として得、これを精製−Ｕずに使用し
た。

’Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍｔｌｚ、　ＣＤＣｌ　３）　：
　　δ０．９４（ｄ、　Ｊ＝６．５Ｈｚ、　−ＯＨ５）
　、２．１０−２．２５（ｍ、　−Ｃ１１ＣＩ！３）、
３．４６（ｄｄ。

Ｊ＝８．７．１１．１Ｈｚ、　−Ｃ１ｌａＯＨ）　、３
．７４（ｄｄ、　Ｊ＝４．４゜１１．１Ｈｚ、−ＣＩＩ
ｓＯＨ）　、３．８４（ｄ、　、ｂｌｌ、ｌ１１ｚ、　
１１４）、４．７５−４．９０（ｍ、−０ＣＩｈＣ＝Ｃ
）、５．３０（ｓ、−ＱＣ…Ｐｈ）、５．２５−５．５
０（ｍ、　−Ｃ＝ＣＨり、５．８５−６．００（ｍ、−
ＣＩＩ＝Ｃ）、７．３５−７．５５（ｍ、　５８．　Ａ
ｒｔｌ）。

１［ ■ （±）−４Ｒ−（Ｉｓ−カルボキシエチル）−３Ｒ−ス
ピロ（２−（３−ベンジルオキシカルボニル−１，３−
オキサゾリジン−４−オン）〕−〕ヱゼチジンー２−オ
ン１６） アセトニトリル１−と水０．４　ｍｉ中アルコール１３
（８１，０■、０．２４３ミリモル）の溶液に四塩化炭
素１−次にＩＭ水性重炭酸ナトリウム（０，１５ｄ）で
中性ｐＨに調整した水１　ｍｌ中メタ過ヨウ素酸ナトリ
ウム（１５６■、０．７２９ミリモル）の溶液、最後に
水０．１　ｙｎｌ中三塩化ルテニウム永和物（３■、０
．０１ミリモル）の溶液を加えた。２相の反応混合液を
室温で２時間激しく攪拌し、次に酢酸エチル−テトラヒ
ドロフラン（１：　１）と食塩水で分配した。有機相を
トルエンで希釈し真空中で蒸発乾固した。暗色の残留固
形物質をシリカゲル（１００：１００：１のＥｔ０八ｃ
へＴＩＩＦ　／ＩＩＯＡｃ）５ｇによりフラッシュクロ
マトグラフィー処理して標記化合物６４．５　ｗを前工
程（実施例１０）で混入した少量の不純物を含んでいる
褐色の固形物質として得た。次に上記生成物の一部（２
８，５ｍｇ）をシリカゲル（１５０：５０：１Ｅｔ０八
ｃ／ＴＩＩＦ／ＨＯ＾Ｃ）による分取用ＴＬＣで分離し
て純粋な生成物１６を１８．０■白色固形物質として得
た。

’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ｄｂ−ａｃｅｔｏｎｅ
）　　：δ１．１４（ｄ、　Ｊ。

７．２Ｈｚ、　−ＣＨｌ）、２．７５−２．９０（ｍ、
　−ＣＩＩＣＩ＋３）、３．９１　（ｄ。

Ｊ□１０．２Ｈｚ、　Ｈ４）　、４．４５−４．６０（
ＡＢ、−ＣＯＣＩＩＪ−）、５．３９（ｓ、　　−０Ｃ
ｆｌｚＰｈ）、７．３−７．６（ｍ、　　５１１．　　
Ｐｈ１ｌ）　　。

夫施１−１ （±）−４Ｒ−（Ｉｓ−カルボキシエチル）−３Ｒ−ス
ピロ（２−（３−アロキシカルボニル−１゜３−オキサ
ゾリジン−４−オン）〕−〕アゼチジンー２−オン１７
） アセトン３　ｍｌ中アルコール１４（９１，４ｍｇ、０
、３２２ミリモル）の０℃溶液に、過剰の２Ｎジジーン
ズ試薬（Ｑ、５ｍｆｆ１）を加えた。攪拌した反応混合
液を１時間室温に温めておき、次にイソプロパツール（
０，！Ｍ）を加えて過剰の酸化剤を消費させた。数分後
かなり過剰の無水硫酸すｌ・リウムを加え、混合液を激
しく撹拌した後濾過し、この塩を酢酸エチル−テトラヒ
ドロフラン（３：　ｌ）で洗浄した。濾液を蒸発させて
緑色固形物質１１８■を得、シリカゲル（１５０：５０
：１のＥ　ｔＯＡｃ／　Ｔ　ＨＦ　／ＨＯＡｃ）　　２
　ｇによるフランシュクロマトグラフィーで精製して標
記化合物８４．２　ｎｖを前工程（実施例１１）で混入
した少量の不純物を含む白色固形物質として得た。

直１１４ＭＲ（３００Ｍｌｌｚ、ｄａ−アセトン）：　
δ　１．２０（ｄ。

Ｊ＝６．３５１１ｚ、　−ＣＨｌ３）　、２．８−３．
０（ｍ、　−ＣｉｊＣＩｂ）、３．９３（ｄ、　、ｂｌ
ｌ、１ｌＩｚ、　１１４）　、４．４５−４．６０（Ａ
Ｂ、−ＣＯＣｌｌｚＯ−）、４．７５４．９０（ｍ、−
ＱＣ１１２Ｃ＝Ｃ）、５．２５−５．５５（ｍ、　−Ｃ
＝ＣＬ）、５．９５−６．１０（ｍ、−Ｃ１ｌ＝Ｃ）。

実力」［し１ （±）−４Ｒ−（ＩＳ−（フェニルチオ）カルボニルエ
チル〕−３Ｒ−スピロ−（２−（３−ベンジルオキシカ
ルボニル−１，３−オキサゾリジン４−オン）　−アゼ
チジン−２−オン（１８）アセトニトリル０．３５　ｒ
ｎｌ中カルボン酸１６　（１０，８■、０．０３１０ミ
リモル）の混合液にアセトニトリル中１，１′−カルボ
ニルジイミダゾール（０，５Ｍ、０．０９５ｍｊ！、０
．０４８ミリモル）の溶液を加えた。室温で３０分間攪
拌した後、反応混合液は均一になっておりアセトニトリ
ル中４−ジメチルアミノピリジン（０，１０Ｍ、　０．
０３０ｄ、０．００３０ミリモル）の溶液次いでニート
（ｎｅａｔ）チオフェノール（０，０１０ｄ、０．０９
７ミリモル）を加えた。１５分後、反応混合液をシリカ
ゲル（ｌ；２のＥ　ＬＯＡｃ　／ヘキサン）による分取
用ＴＬＣで分離して、標記化合物４．６ｍｇ（３４％）
を白色固形物質として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍｌｌｚ、　ＣＤＣｊ！　３）　
：　　δ１．２Ｈｄ、　Ｊ、７．１５Ｈ２，−ＣＲ２）
　、３．００−３．１５（ｍ、−Ｃ１ｌＣＨ＊）、３．
９５（ｄ。

Ｊ＝１１．２Ｈｚ、　１１４）　、４．３３（ｄ、　Ｊ
＝１５．４１１ｚ、−ＣＯＣ）ＩＡＯ−）、４．５Ｈｄ
、　Ｊ＝１５．４１１ｚ、　−ＣＯＣＩＩｓＯ−）　、
５．４１（ｓ。

ＯＣＲ，Ｐｈ）、７．３０−７．５５（ｍ、　１０１１
．　Ａｒ１１）。

ＩＲ（ＣＯＣｌ２）　：　３４３０（ＮＨ）　、１８０
０．１７４０　（Ｎ−アシル−オキサゾリジノン）、１
７９５　（β−ラクタム）　、１６９０ｃｍ−’　（チ
オエステル）。

実力」Ｌし１ （±）　−４Ｒ （Ｉｓ−（フェニルチオ）カルボ ニルエチルツー３Ｒ−スピロ−（２−（３−アリルオキ
シカルボニル−１，３−オキサゾリジン４−オン）〕−
〕アゼチジンー２−オン１９）アセトニトリル０．５ｉ
中カルボン酸１７　（１４，１■、０．０４７３ミリモ
ル）の溶液にアセトニトリル中４−ジメチルアミノピリ
ジン（０，１０Ｍ。

０．０５０ｄ）の溶液、ニートチオフェノール（０，０
０８０ｍｊ、０．０７８ミリモル）及びアセトニトリル
中１．３−ジシクロへキシルカルボジイミド（０，５０
Ｍ、０．１２５ｍｆ）の溶液を加えた。

室温で２時間撹拌した後、反応混合液を濾過し、蒸発さ
せると油状物質が残り、シリカゲル（３；７のＥＬＯＡ
Ｃ／　Ｃ１１２Ｃ１ｚ）による分取用ＴＬＣで分離して
標記チオエステル８．０■（４３％）を白色固形物質と
して得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｊ！　３）　：
　　δ１．３２（ｄ、　Ｊ＝７．２１１ｚ、　−ＣＨｚ
）　、３．２０−３．３５（ｍ、　−ＣＨＣｌｌ５）、
３．９９（ｄ、　Ｊ＝１０．３Ｈｚ、　１１４）　、４
．３４（ｄ、　Ｊ＝１５．４ｆｌｚ、　−ＣＯＣＩＩａ
Ｏ−。

４．５１（ｄ、　Ｊ＝１５．４１１ｚ、　−ＣＯＣｌｌ
ｍＯ−）　、４．８−４．９（ｍ。

０Ｃ１１□Ｃ＝Ｃ）　、５．３５−５．５５（ｍ、　−
Ｃ＝Ｃ１ｈ）、５．９５−６．１０（ｍ　　−ＣＩＩ＝
Ｃ）、６．３８（Ｂｓ、　　Ｎｌｌ、　　７．３５−７
．５０（ｍ、　　５１！。

Ｐ　ｌ＋　Ｉｆ　）。

ＩＲ（ＣＩｌ（１３）　：　３４３０（Ｎ１１）　、１
８００．１７４０　（Ｎ−アシル−オキサゾリジノン）
、１７９５　（β−ラクタム）　、１６９５ｃｎ＋−’
　（チオエステル）。

実」１外１７〜２２ 前の実施例で記載した通り操作して、同様に次の化合物
を製造した。

実施華１屯 （±）−１−アロキサリル−４Ｒ−Ｃｌ５−　（フェニ
ルチオ）カルボニルエチル）−３Ｒ−スピロＣ２−（３
−ベンジルオキシカルボニル−１，３オキサゾリジン−
４−オン）〕−〕アゼチジンー２−オン２０） 塩化メチレン０．３５−中チオニスチル１８　（３，５
■、０．００８０ミリモル）の室温溶液に、ピリジン（
０，００３０ｒｄ、　０．０３７ミリモル）次に塩化ア
リルオキサリル（０，００４０ｍｆ、０．０３２ミリモ
ル）を加えた。反応の進行をシリカゲル（２：３のＥｔ
ＯＡｃ／ヘキサン）によるＴＬＣで監視し、１．７５時
間後、更にピリジン（０，００４０ｄ、０．０４９ミリ
モル）と塩化アリルオキサリル（０，００４０＋ｆｆｉ
、０．０３２ミリモル）を加えた。

更に５時間後反応が完了し、この溶液をエチルエーテル
で希釈し、ｐＨ７のリン酸塩緩衝液と食塩水で洗浄した
。乾燥、蒸発させて標記化合物４．４■（１００％）を
白色固形物質として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍｔｌｚ、　ＣＤＣ１３）　：　
　６１．１２（ｄ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ、　−ＣＤ５）　
、３．１０−３．２５（ｍ、　−ＣＩＩＧＨｚ）、４．
４０−４．５５（ＡＢ、　−ＣＯＣｌｂＯ−）、４．６
８（ｄ、　Ｊ＝９．７Ｈｚ、　１１４）、４．８−４．
９（ｍ、　−０ＣＨｚＣ＝Ｃ）　、５．３−５．５（ｍ
、　−Ｃ＝Ｃ）Ｉｚ）、５．４４（ｓ。

０Ｃ１１ＺＰｈ）、５．９０−６．０５（ｍ、　−Ｃｌ
ｌ＝Ｃ）　、７．４０−７．５５（ｍ。

（ｍ、　１０）１．＾ｒＨ）。

ＩＲ（ＣＨＣ１３）：　　１８２５　．１７９０．１７
６０．１７４５．１７２０．１６９６　　ｃｍ−’ （±）−アリル−（Ｉｓ、５Ｒ）−１−メチル−２−フ
ェニルチオ−６Ｒ−スピロ＝（２−（３−ベンジルオキ
シカルボニル−１，３−オキサゾリジン−４−オン）〕
−〕カルバペン−２−ニムー３−カルボキシレート２１
） トルエン０．２５　ｍｌ中オキサルイミド２０（４，４
■、ｏ、　ｏ　ｏ　ｓ　ｏミリモル）の溶液に、過剰の
亜リン酸トリエチル（０，０５０ｄ、０．２９ミリモル
）を加え、反応混合液を９０℃に加熱した。２５分後、
この溶液を室温に冷却し、高真空下で蒸発させて黄色油
状物質６．４■を得た。こうして得た粗ホスホランをｐ
−キシレンに？容解し、ヒドロキノンの結晶を加え、こ
の溶液を加熱還流した（１３８℃）。環化の進行はシリ
カゲル（ｌ：１のＥ　ｔＯＡｃ／ヘキサン）によるＴＬ
Ｃで監視し、反応は１時間後に完了したと判断した。室
温に冷却した後、この溶液を蒸発させると黄色油状物質
が残った。

シリカゲル（１：１のＥｔＯ八Ｃへヘキサン）による分
取用ＴＬＣで分離すると標記カルバペネム１．８■（４
３％）を無色の油状物質として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍｌｌｚ、　ＣＤＣ／　ｉ）　：
　　δ０．９２（ｄ、　Ｊ＝７．３Ｈｚ、　−ＣＤ５）
　、３．３５−３．４５（ｍ、旧）、４．００（ｄ、　
Ｊ＝７．７１１ｚ、　　１１５）　　、４．３６（ｄ、
　　Ｊ＝１５．４Ｈｚ、　　−ＣＯＣＩＩＡＯ−）　　
、４．５０（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、　　−ＣＯＣＩＩ
ｍＯ−）　　、４．７−４．９（ｍ。

−０ＣＩＩＩＣ＝Ｃ）　　、５．２５−５．５５（Ｍ、
−Ｃ＝ＣＨｚ）、５．４２（ｓ。

−０Ｃ１１ｚＰｈ）、５．９５−６．０５（Ｒ１，−Ｃ
ＩＩ＝Ｃ）　　、７．１５−７．５０（ｍ。

Ｌｏｌｌ、　　Ａｒ１１）　　。

ＩＲ（ＣｔｌＣｌ　２）　：　　１７９５．１７４０ｃ
＋ａ−’υν（ＣＩｌｓＣＮ）　　：　λｗａｘ　　＝
３２６　ｎｍ　（ε−７，９００）。

太部ｊｕ」し１支ｌ 前の実施例で記載した通り操作して、同様に次の化合物
を製造した。

ス」１舛 １１１匹り工Ｕ 実力側１ １μｖμ山二Ｕ 尖施班 λ＋ｗａｘ（ＣＩｌ、ＣＮ） ＺＺ （±）−カリウム−（Ｉｓ、５Ｒ）−１−メチル２−フ
ェニルチオ−６Ｒ−スピロ（２−（３ヘンシルオキシカ
ルボニル−１，３−オキサゾリジン−４−オン）−カル
バペン−２−エム−３カルボキシレート（２２） １：１の酢酸エチル−塩化メチレン（０，３ｒｎ１）中
カルバペネム２１（１，７■、０．００３３ミリモル）
の溶液に０℃で酢酸エチル中トリフェニルボスフィン（
０，０３０Ｍ、　０．０３３ａｄ）　（７）溶液、酢酸
エチル中カリウム２−エチルヘキサノエート（０，５０
Ｍ、０．００８０ｍ）の溶液及び塩化メチレン中テトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０，０１
０Ｍ、　０．０３３ｍ１）　（７）溶液を順次加えた。

１時間後この溶液を蒸発させ残留物を３：ｌの水−テト
ラヒドロフランで抽出した。抽出液を逆相分取用ＴＬＣ
（３：　ｌのＩ！０／ＴＨＦ　）で分離して、標記化合
物を白色の凍結乾燥固形物質として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤｚＯ）　：　　δ０
．８５（ｄ、　Ｊ＝７．３１１ｚ。

−ＣＨｚ）　、３．２０−３．３５（１１１，■）、４
．１２（ｄ、　Ｊ＝８．４Ｈｚ。

１１５）　　、　４．５３（ｓ、　　−ＣＯＣＨｚＯ−
）　　、　５．３５−５．５５（八ＢＯＣＩＩ！Ｐｈ）
、７．２−７．５（ｍ、　　１０８．　　Ａｒ１１）。

ｔｌＶ（１１２０）　　：λｗａｘ　＝　３００Ｒｍｓ
裏施阻ｌ主 ５１１、　　ＰｈＨ）。

去淘ＬＬＬ３− （±）−カリウム−（Ｉｓ、５Ｒ）−２−（２−シアノ
エチルチオ）−１−メチル−６Ｒ−スピロ（２−（３−
ベンジルオキシカルボニル−１，３オキサゾリジン−４
−オン）〕−〕カルバペン−２−ニムー３−カルボキシ
レート２４）実施例３１と同様の方法で、カルバペネム
２３（５，３■、０．０１１ミリモル）から標記化合物
（２，４■、４４％）を白色の凍結乾燥固形物質として
生成した。

’ｌｌ−ＮＭＲ（３００Ｍｌｌｚ、　ＤｚＯ）　：　　
δ１．３３（ｄ、　Ｊ＝６．３５１１ｚ。

ＣＨ３）　、２．６５−３．０５（ｍ、　４１１．−３
ＣＩｌｚＣＩＩｚＣＮ）、３．３０−３．４５（ｎ＋、
　ＩＩＩ）　、４．２５（ｄ、　Ｊ＝７．４５１１ｚ、
　Ｈ５）　、４．６７（ｓ。

ＣＯＣｌ１２０−）　、５．３５−５．５５（ＡＢ、　
−０ＣＩｌｘＰｈ）、７．４９（ｂｓ。

代 （±）−力リウムー（ＩＳ、５Ｒ）−２−（２−シアノ
エチルチオ）−１−メチル−６Ｒ−スピロ（２−（１，
３−オキサゾリジン−４−オン）〕カルバペン−２−エ
ム−３−カルボキシレート　（２６） 酢酸エチル−塩化メチレン（１：　１）のカルバペネム
２５のン容ン夜に０℃でトリフェニルホスフィン（０，
３当ｆｆ１）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（０，１当量）、カリウム２−エチルヘキサ
ノエー）（１，１当量）及び２−エチルヘキサン酸（１
，１当量）を加えた。１時間後、実施例３１で記載した
通り分離、精製して標記化合物を得た。

実ｉｌｕホ灸土 実施例３３の記載と同様の方法で次の化合物も製造した
。

しυ２に 手続７市正８ｔ （１）別紙の通り 明細？５１通を提出致しまず。

平成２年６　Ｂ　２５　［１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素、置換された又は置換されないＣ
   ＿１＿〜＿８アルキル又は置換された又は置換されない
   Ｃ＿６＿〜＿１＿０アリールであり；Ｒ＾２は水素、置
   換された又は置換されないＣ＿１＿〜＿８アルキル又は
   置換された又は置換されないＣ＿２＿〜＿８アシルであ
   り； Ｒ＾３は水素、置換された又は置換されないＣ＿１＿〜
   ＿８チオアルキル、置換された又は置換されないＣ＿６
   ＿〜＿１＿０チオアリール又は置換された又は置換され
   ない５又は６員環チオヘテロアリールであり； かつＲ＾４は水素、医薬的に使用し得るアルカリ金属塩
   又は生物学的活性エステルである。）で表わされる化合
   物。 ２、Ｒ＾１が水素又は置換された又は置換されないフェ
   ニルである請求項１記載の化合物。 ３、Ｒ＾３が水素、チオフェニル、チオシアノエチル又
   は２−チオピリジルである請求項１記載の化合物。 ４、構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１は水素、置換された又は置換されないＣ＿
   １＿〜＿８アルキル又は置換された又は置換されないＣ
   ＿６＿〜＿１＿０アリールであり；Ｒ＾７は水素又はア
   ミド窒素の保護基であり；Ｒ＾８はヒドロキシ、水素、
   置換された又は置換されないＣ＿１＿〜＿８チオアルキ
   ル、置換された又は置換されないＣ＿６＿〜＿１＿０チ
   オアーリル又は置換された又は置換されない５又は６員
   環チオヘテロアリールである。） で表わされる化合物。 ５、Ｒ＾１が水素又は置換された又は置換されないフェ
   ニルである請求項４記載の化合物。 ６、Ｒ＾８がヒドロキシ、水素、チオフェニル、２−チ
   オ（シアノエチル）又は２−チオピリジルである請求項
   ４記載の化合物。 ７、構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾５は水素又はアルコールの保護基であり； Ｒ＾６は水素又はアミド窒素の保護基であり；Ｒ＾７は
   水素又はアミド窒素の保護基であり；かつＲ＾１は水素
   、置換された又は置換されないＣ＿１＿〜＿８アルキル
   又は置換された又は置換されないＣ＿６＿〜＿１＿０ア
   リールである。但し保護基としてのＲ＾６およびＲ＾７
   は単独で脱離可能である。） で表わされる化合物。 ８、Ｒ＾１が水素又は置換された又は置換されないフェ
   ニルである請求項７記載の化合物。 ９、Ｒ＾６がシリル炭化水素（３個の炭化水素置換基の
   少なくとも１個は４個以上の炭素原子を有する）から選
   択されるアミドの保護基である請求項７記載の化合物。 １０、請求項１記載の化合物の治療上有効な量及び医薬
   的に使用し得る担体を包含している抗菌性組成物。