JPH032186A - 新規なスピロ環状6―アミドーカルバペネム類 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/24—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 6
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な抗菌性スピロ環状6−アミド−カルバペ
ネム類及び新規な中間体によるそれらの合成方法に関す
る。
ネム類及び新規な中間体によるそれらの合成方法に関す
る。
カルバペネム抗生物質、特にイミペネム(米国特許筒3
.950,377号及び同第4,194,047号)は
広範囲のスペクトルを有するグラム陰性及びグラム陽性
菌怒染症の治療によく知られている。
.950,377号及び同第4,194,047号)は
広範囲のスペクトルを有するグラム陰性及びグラム陽性
菌怒染症の治療によく知られている。
(aureus) 、5trep、 sp、 B、サブ
チリス(Subtillis)のようなグラム陰性菌及
び[、コリ(coli)、シゲラ(Shigella)
sp、エンテロバクタ−(Enterobacter)
sp、クレブシェラ(Klebsiella)sp 、
プロテウス(pr□teus)、セレイシア(Serr
atia)及びシュードモナス(Pseudomona
s)sp、のようなグラム陰性菌を含むかなり様々な細
菌に対して有用である。
チリス(Subtillis)のようなグラム陰性菌及
び[、コリ(coli)、シゲラ(Shigella)
sp、エンテロバクタ−(Enterobacter)
sp、クレブシェラ(Klebsiella)sp 、
プロテウス(pr□teus)、セレイシア(Serr
atia)及びシュードモナス(Pseudomona
s)sp、のようなグラム陰性菌を含むかなり様々な細
菌に対して有用である。
しかしながら上記抗菌性カルバペネム類はペニシリン、
例えば ペニシリン■ D、 H,シー、F、ベーカー、L、カマ及びB、 G
、クリステンセンによる文献へテロサイクルズ1984
年第21巻、29〜40頁に記載される1−β−メチル
カルバペネム類は非常に有用且つ有効な広範囲スペクト
ル抗生物質であり、S、アウレウス又はセファロスポリ
ン、例えば に於ける6−置換基の種類であるアミド又は置換アミド
以外の6−置換基を使用している。
例えば ペニシリン■ D、 H,シー、F、ベーカー、L、カマ及びB、 G
、クリステンセンによる文献へテロサイクルズ1984
年第21巻、29〜40頁に記載される1−β−メチル
カルバペネム類は非常に有用且つ有効な広範囲スペクト
ル抗生物質であり、S、アウレウス又はセファロスポリ
ン、例えば に於ける6−置換基の種類であるアミド又は置換アミド
以外の6−置換基を使用している。
6−アミドカルバペネム類及びペナム類は以下の引例に
例示される通り当業界で公知である。即ちメルクアンド
カンパニー社による米国特許第4.260,627号、
同第4,206,219号、同第4.217,453号
、同第4.218.459号、同第4.218.463
号、同第4.277.482号及び同第4,298,7
41号には1−H6−アミドカルバペネム類及び1−メ
チル−6−アミノカルバペネム類が記載されており、ア
ボットによるベルギー特許第887,618号及び米国
特許第4,347,355号には1,1−ジ低級アルキ
ル−6−アミドカルバペネム類が記載されており、ファ
イザーによる欧州特許第040.494号及び米国特許
第4,348.264号には6位に従来のペニシリン側
鎖を有するl−ヒドロキシ、アセトキシ又は1,1オキ
ソ−カルバペネム類を記載しており、ビーカム(Bse
cham)による欧州特許第634,443号及び同第
073.100号及び米国特許第4.407.815号
には1−H−6−アミドカルバペネム類及びベナム類が
記載されており、三楽オーシャン社による特開昭58−
174382号公報には6−フタルイミド2−3Rカル
バペネムが開示されており、武田化学工業社による欧州
特許第045.198号には1−アルキル−1〜アルコ
キシカルボニル、シアノ又はCOR−置換−6−アミノ
カルバペネム類が開示されている。
例示される通り当業界で公知である。即ちメルクアンド
カンパニー社による米国特許第4.260,627号、
同第4,206,219号、同第4.217,453号
、同第4.218.459号、同第4.218.463
号、同第4.277.482号及び同第4,298,7
41号には1−H6−アミドカルバペネム類及び1−メ
チル−6−アミノカルバペネム類が記載されており、ア
ボットによるベルギー特許第887,618号及び米国
特許第4,347,355号には1,1−ジ低級アルキ
ル−6−アミドカルバペネム類が記載されており、ファ
イザーによる欧州特許第040.494号及び米国特許
第4,348.264号には6位に従来のペニシリン側
鎖を有するl−ヒドロキシ、アセトキシ又は1,1オキ
ソ−カルバペネム類を記載しており、ビーカム(Bse
cham)による欧州特許第634,443号及び同第
073.100号及び米国特許第4.407.815号
には1−H−6−アミドカルバペネム類及びベナム類が
記載されており、三楽オーシャン社による特開昭58−
174382号公報には6−フタルイミド2−3Rカル
バペネムが開示されており、武田化学工業社による欧州
特許第045.198号には1−アルキル−1〜アルコ
キシカルボニル、シアノ又はCOR−置換−6−アミノ
カルバペネム類が開示されている。
1−H−6−アミドカルバペネム類に関して閉環及びエ
ステル脱閉塞反応の問題点を論じている文献には以下の
論文がある。即ちテトラヘドロンレターズ1982年、
第23 (15)巻、1545〜1548頁、テトラヘ
ドロン レターズ1982年第23 (50)巻、53
39〜5342頁、L、 C。
ステル脱閉塞反応の問題点を論じている文献には以下の
論文がある。即ちテトラヘドロンレターズ1982年、
第23 (15)巻、1545〜1548頁、テトラヘ
ドロン レターズ1982年第23 (50)巻、53
39〜5342頁、L、 C。
Blaszczak、エリリリー社レポート“ジョイン
ドグレイト レイクス アンド セントラル リジョナ
ルミーティング”ウェスターン ミシガン大学、198
4年5月23〜24日、J、 Chem、 Soc。
ドグレイト レイクス アンド セントラル リジョナ
ルミーティング”ウェスターン ミシガン大学、198
4年5月23〜24日、J、 Chem、 Soc。
パーキンスTrans、 1.1982年、2123〜
2129頁、l1elv、Chim、 Acta、
1982年、第65巻、1378〜1384頁、J、
A、 C,S。
2129頁、l1elv、Chim、 Acta、
1982年、第65巻、1378〜1384頁、J、
A、 C,S。
1982年、第104巻、42G2〜4264頁、Ch
em、 Pharm、 Bull、第31巻、2578
頁(1983年)、N、ナリサダ等、第176回ACS
ナショナルミーティング、マイアミ、フロツグ、197
8年及びNouv、 J、 Chim、第7巻、691
頁(1983年)を含む。
em、 Pharm、 Bull、第31巻、2578
頁(1983年)、N、ナリサダ等、第176回ACS
ナショナルミーティング、マイアミ、フロツグ、197
8年及びNouv、 J、 Chim、第7巻、691
頁(1983年)を含む。
本発明の譲受人は6−アミドカルバペネム類を用いた更
に最近の研究に関与している。1988年6月30日に
出願された米国出願第213.579号には新規な6−
アミド−1−メチル−2−(置換チオ)−力ルバベネム
類が開示されている。また1988年6月30日に出願
された米国出願第213.398号には新規な6−アミ
ド−1−メチル−カルバペネム類が開示されている。更
にこれと同じ日に出願された譲受人の整理番号第176
60号には新規な6−アミド−1−メチル−カルバペネ
ム類が開示されている。各々の化合物が抗菌活性を示し
ている。
に最近の研究に関与している。1988年6月30日に
出願された米国出願第213.579号には新規な6−
アミド−1−メチル−2−(置換チオ)−力ルバベネム
類が開示されている。また1988年6月30日に出願
された米国出願第213.398号には新規な6−アミ
ド−1−メチル−カルバペネム類が開示されている。更
にこれと同じ日に出願された譲受人の整理番号第176
60号には新規な6−アミド−1−メチル−カルバペネ
ム類が開示されている。各々の化合物が抗菌活性を示し
ている。
新しい抗菌性化合物はその効力を高め、現在あるカルバ
ペネム抗生物質の副作用を減少させることのために絶え
ず探索されている。これまでスピロ環状6−アミド−カ
ルバペネム類は当業界で開示されていなかった。
ペネム抗生物質の副作用を減少させることのために絶え
ず探索されている。これまでスピロ環状6−アミド−カ
ルバペネム類は当業界で開示されていなかった。
新規な化合物であるスピロ環状6−アミドカルバペネム
類が抗菌活性を示し、アゼチジン−2−オン出発物質か
ら新規な中間体により合成することができることを見い
出した。
類が抗菌活性を示し、アゼチジン−2−オン出発物質か
ら新規な中間体により合成することができることを見い
出した。
本発明により構造式:
(式中、
R’ は水素、置換された又は置換されないcl〜。
アルキル又は置換された又は置換されないc6〜I0ア
リールであり; R2は水素、置換された又は置換されないC9〜8アル
キル又は置換された又は置換されないC2〜8アシルで
あり; R3は水素、置換された又は置換されないCl−8チオ
アルキル、置換された又は置換されないC2〜、。チオ
アリール又は置換された又は置換されない5又は6員環
チオヘテロアリールであり;R4は水素、医薬的に使用
し得るアルカリ金属塩又は生物学的活性エステルである
。) で表わされる化合物が提供される。
リールであり; R2は水素、置換された又は置換されないC9〜8アル
キル又は置換された又は置換されないC2〜8アシルで
あり; R3は水素、置換された又は置換されないCl−8チオ
アルキル、置換された又は置換されないC2〜、。チオ
アリール又は置換された又は置換されない5又は6員環
チオヘテロアリールであり;R4は水素、医薬的に使用
し得るアルカリ金属塩又は生物学的活性エステルである
。) で表わされる化合物が提供される。
更に構造式;
R7は水素又はアミド窒素の保315であり;R’はヒ
ドロキシ、水素、置換された又は置換されないC3〜8
チオアルキル、置換された又は置換されないC4〜、。
ドロキシ、水素、置換された又は置換されないC3〜8
チオアルキル、置換された又は置換されないC4〜、。
チオアリール、置換された又は置換されない5又は6員
環チオヘテロアリールである。) で表わされる化合物が提供される。
環チオヘテロアリールである。) で表わされる化合物が提供される。
また構造式:
(式中、
R1は水素、置換された又は置換されない01〜。
アルキル又は置換された又は置換されないC6−107
リールであり; (式中、 R5は水素又はアルコールの保護基であり;R6は水素
又はアミド窒素の保護基であり;R7は水素又はアミド
窒素の保護基であり;R1は水素、置換された又は置換
されないC3〜8アルキル又は置換された又は置換され
ない06〜1゜アリールである。
リールであり; (式中、 R5は水素又はアルコールの保護基であり;R6は水素
又はアミド窒素の保護基であり;R7は水素又はアミド
窒素の保護基であり;R1は水素、置換された又は置換
されないC3〜8アルキル又は置換された又は置換され
ない06〜1゜アリールである。
但し保護基としてのRh及びR?は単独で脱離可能であ
る。) で表わされる化合物である。
る。) で表わされる化合物である。
本発明は、ここで特許を請求した化合物の合成方法を示
し、好ましい実施態様を示す次の流れ図によって容易に
理解することができる。
し、好ましい実施態様を示す次の流れ図によって容易に
理解することができる。
流れ図Aは、適当なアゼチジノン出発物質、即ち化合物
1及び9の合成を示す。流れ図B、E及びFは複素環が
アゼチジノンに形成されアミド窒素及びアルコールが保
護されている保護中間体6.7.8.10,11及び1
2の合成を例示する。
1及び9の合成を示す。流れ図B、E及びFは複素環が
アゼチジノンに形成されアミド窒素及びアルコールが保
護されている保護中間体6.7.8.10,11及び1
2の合成を例示する。
流れ図Cは保護中間体7から官能基を有した中間体18
を経て最終生成物22の製造を示す。同様に流れ図りは
保護中間体8から官能基を有する中間体19を生成する
。官能基を有する中間体19は官能基を有する中間体1
8の流れ図Cで示した工程により最終生成物に変換する
ことができる。
を経て最終生成物22の製造を示す。同様に流れ図りは
保護中間体8から官能基を有する中間体19を生成する
。官能基を有する中間体19は官能基を有する中間体1
8の流れ図Cで示した工程により最終生成物に変換する
ことができる。
流れ図Eは流れ図りの中間体14に等価な置換複素環を
有する中間体15を生成する。流れ図Fはβ−メチル基
を有する保護中間体の合成を示す。
有する中間体15を生成する。流れ図Fはβ−メチル基
を有する保護中間体の合成を示す。
本明細書で使用される命名法は次の通りである。
アラビア数字は流れ図に示される特定化合物を意味し、
シス又はトランスは、アゼチジノン環の3■1.4H配
置を意味し、α−又はβ−メチルはアゼチジノン環の4
位に於けるアルカリ側鎖のメチル置換基又はカルバペネ
ム環系の1−メチル置換基の配向を意味する。従って流
れ図Bでは化合物1はシス水素配置を示す。同じこの化
合物はα−メチルを含む。化合物9はβ−メチルを示す
。
シス又はトランスは、アゼチジノン環の3■1.4H配
置を意味し、α−又はβ−メチルはアゼチジノン環の4
位に於けるアルカリ側鎖のメチル置換基又はカルバペネ
ム環系の1−メチル置換基の配向を意味する。従って流
れ図Bでは化合物1はシス水素配置を示す。同じこの化
合物はα−メチルを含む。化合物9はβ−メチルを示す
。
本発明の化合物は一般にラセミ混合物として生成される
。流れ図に示される光学異性体は、最も高い抗菌活性を
生じると思われるものである。
。流れ図に示される光学異性体は、最も高い抗菌活性を
生じると思われるものである。
流れ図Aに関して、アルデヒド101.3−(t−ブチ
ルジフェニルシリルオキシ)−2−メチルプロパツール
は3工程プロセスで生成することができる。メタリルア
ルコールはまず通常のヒドロキシル保護基、例えば塩化
t−ブチルジフェニルシリルでイミダゾールの存在下室
温で保護される。次に得られた生成物は、ボラン(B1
13)と0℃から室温までの温度で、テトラヒドロフラ
ン中で反応させ、続いて同じ工程で過酸化水素−水酸化
ナトリウムとこれも0℃から室温までの温度で反応させ
てヒドロキシル化される。最後にこの第二工程の生成物
は、塩化オキサリルとジメチルスルホキシドでトリエチ
ルアミンの存在下−70℃から室温までの温度で対応す
るアルデヒドに酸化される。
ルジフェニルシリルオキシ)−2−メチルプロパツール
は3工程プロセスで生成することができる。メタリルア
ルコールはまず通常のヒドロキシル保護基、例えば塩化
t−ブチルジフェニルシリルでイミダゾールの存在下室
温で保護される。次に得られた生成物は、ボラン(B1
13)と0℃から室温までの温度で、テトラヒドロフラ
ン中で反応させ、続いて同じ工程で過酸化水素−水酸化
ナトリウムとこれも0℃から室温までの温度で反応させ
てヒドロキシル化される。最後にこの第二工程の生成物
は、塩化オキサリルとジメチルスルホキシドでトリエチ
ルアミンの存在下−70℃から室温までの温度で対応す
るアルデヒドに酸化される。
アルデヒド101は、アミン、例えばp−アニシジンと
乾燥剤、例えば硫酸マグネシウムで塩化メチレン中室温
で処理してイミン102を製造するために使用される。
乾燥剤、例えば硫酸マグネシウムで塩化メチレン中室温
で処理してイミン102を製造するために使用される。
使用することができる他の適当なアミンは、ベンジルア
ミン、p−メトキシベンジルアミン、3.4−ジメトキ
シベンジルアミン、2.4−ジメトキシベンジルアミン
、アリルアミン等を包含する。
ミン、p−メトキシベンジルアミン、3.4−ジメトキ
シベンジルアミン、2.4−ジメトキシベンジルアミン
、アリルアミン等を包含する。
イミン102は次に3−アジドアゼチジノン、例えば化
合物104あるいは3−フタルイミドアゼチジノン、例
えば化合物103に閉環される。
合物104あるいは3−フタルイミドアゼチジノン、例
えば化合物103に閉環される。
生成化合物103の場合、イミン102は塩化フタルイ
ミドアセチルとトリエチルアミンで塩化メチレン中θ℃
で処理されて、化合物103−シス−α−メチル及び1
03−シス−β−メチル異性体の混合物を生成する。生
成化合物104の場合には、イミン102は塩化アジド
アセチルとトリエチルアミンで処理される。これもまた
上述の異性体のジアステレオマー混合物を生成する。
ミドアセチルとトリエチルアミンで塩化メチレン中θ℃
で処理されて、化合物103−シス−α−メチル及び1
03−シス−β−メチル異性体の混合物を生成する。生
成化合物104の場合には、イミン102は塩化アジド
アセチルとトリエチルアミンで処理される。これもまた
上述の異性体のジアステレオマー混合物を生成する。
化合物103及び104のいずれも出発物質l及び9に
変換することができる。ある場合には、■及び9のジア
ステレオマー混合物は化合物104の接触水素添加によ
り得ることができる。また一方、異性体混合物は、化合
物103のN−メチルヒドラジン脱アシル化により得る
ことができる。
変換することができる。ある場合には、■及び9のジア
ステレオマー混合物は化合物104の接触水素添加によ
り得ることができる。また一方、異性体混合物は、化合
物103のN−メチルヒドラジン脱アシル化により得る
ことができる。
1及び9の異性体混合物はクロマトグラフィー的に分離
することができる。出発物質l及び9の合成はまた、1
988年6月30日に出願された米国特許出願第213
.579号に記載されており、ここに参考として組み入
れる。
することができる。出発物質l及び9の合成はまた、1
988年6月30日に出願された米国特許出願第213
.579号に記載されており、ここに参考として組み入
れる。
出発物質l及び9は詳細にはt−ブチルジフェニルシリ
ルであるR5に含まれるヒドロキシル保護基を用いて製
造される。当業者はこの保S1!基の同一性が所望の合
成のための保護作用を行なう限り、本発明にとって臨界
的でないことは容易に認めるであろう、使用することが
できる当業界で公知の他のヒドロキシル保護基(例えば
T、 W、グリーン、有機合成に於ける保護基、ジョン
ウィリー アンド サイズ社、1981年第2章)に
は、t−ブチルジメチルシリル、ベンジル、p−メトキ
シベンジル、メトキシメチル、ベンジルオキシカルボニ
ル等を包含する。
ルであるR5に含まれるヒドロキシル保護基を用いて製
造される。当業者はこの保S1!基の同一性が所望の合
成のための保護作用を行なう限り、本発明にとって臨界
的でないことは容易に認めるであろう、使用することが
できる当業界で公知の他のヒドロキシル保護基(例えば
T、 W、グリーン、有機合成に於ける保護基、ジョン
ウィリー アンド サイズ社、1981年第2章)に
は、t−ブチルジメチルシリル、ベンジル、p−メトキ
シベンジル、メトキシメチル、ベンジルオキシカルボニ
ル等を包含する。
出発物質l及び9はまたアゼチジノン環の1位にあるR
6に含まれるアミノ窒素保護基を用いて製造される。こ
の場合にはアミド窒素保護基は4−メトキシフェニルで
あり、流れ図Aの出発物質1及び9の合成のためにまた
流れ図Bのある開始反応のために保護基として有効に結
合される。次に4−メトキシフェニルは検討される通り
保護基としてのt−ブチルジメチルシリルに置き換えら
れる。従ってアゼチジノン環のアミド窒素に対する保護
基の選択は、合成のための状況が変化することを考える
必要がある。この考慮と選択は当該技術の範囲内である
。考慮の1つの状況は、アゼチジノン環のアミド窒素の
保護基及びアゼチジノン環の3位のアミド窒素の保護基
が別々に生成可能であり、脱離可能でなければならない
ことである。これらのアミド窒素が別々に操作すること
ができるようにこの特徴は必要である。別の考慮は例え
ば化合物13の合成に於て、化合物7の問題のアミド窒
素保護基がヒドロキシル保護基と同時に脱離可能である
ことが便利であるということである。アゼチジノン環の
アミド窒素の保護基としてシリル炭化水素、特に3個の
炭化水素置換基の少なくとも1個が4個以上の炭素原子
を有するようなものであることが好ましい。従ってt−
ブチルジメチルシリルを含んでいるが、好ましい保護基
はジメチルフェニルシリル又はt−ブチルジフェニルシ
リルである。一般にアミンの保護基はT。
6に含まれるアミノ窒素保護基を用いて製造される。こ
の場合にはアミド窒素保護基は4−メトキシフェニルで
あり、流れ図Aの出発物質1及び9の合成のためにまた
流れ図Bのある開始反応のために保護基として有効に結
合される。次に4−メトキシフェニルは検討される通り
保護基としてのt−ブチルジメチルシリルに置き換えら
れる。従ってアゼチジノン環のアミド窒素に対する保護
基の選択は、合成のための状況が変化することを考える
必要がある。この考慮と選択は当該技術の範囲内である
。考慮の1つの状況は、アゼチジノン環のアミド窒素の
保護基及びアゼチジノン環の3位のアミド窒素の保護基
が別々に生成可能であり、脱離可能でなければならない
ことである。これらのアミド窒素が別々に操作すること
ができるようにこの特徴は必要である。別の考慮は例え
ば化合物13の合成に於て、化合物7の問題のアミド窒
素保護基がヒドロキシル保護基と同時に脱離可能である
ことが便利であるということである。アゼチジノン環の
アミド窒素の保護基としてシリル炭化水素、特に3個の
炭化水素置換基の少なくとも1個が4個以上の炭素原子
を有するようなものであることが好ましい。従ってt−
ブチルジメチルシリルを含んでいるが、好ましい保護基
はジメチルフェニルシリル又はt−ブチルジフェニルシ
リルである。一般にアミンの保護基はT。
−、グリーン、有機合成に於ける保護基、ジョンウィリ
ー アンド サンズ社、1981年、第7章で教示され
ている。
ー アンド サンズ社、1981年、第7章で教示され
ている。
出発物[1及び9はアゼチジノン環の3位のアミド窒素
の保護基を用いて製造されない。しかしながらこの位置
の保護基は、最終生成物までの合成に於ける後の工程の
ある点で必要である R?にはカルバメート保護基、詳
しくはベンジルカルバメート又はアリルカルバメートが
開示、包含される。他の保護基はR6保護基の選択に関
連してなされた上記の説明を考慮に適当なものであるこ
とがで、きる。一般に3位アゼチジノン環のアミド窒素
で使用するのに適当な保護基は、上記の通り、T、 W
、グリーン、有機合成に於ける保護基、ジョン ウィリ
ー アンド サンズ社、1981年、第7章で教示され
る。
の保護基を用いて製造されない。しかしながらこの位置
の保護基は、最終生成物までの合成に於ける後の工程の
ある点で必要である R?にはカルバメート保護基、詳
しくはベンジルカルバメート又はアリルカルバメートが
開示、包含される。他の保護基はR6保護基の選択に関
連してなされた上記の説明を考慮に適当なものであるこ
とがで、きる。一般に3位アゼチジノン環のアミド窒素
で使用するのに適当な保護基は、上記の通り、T、 W
、グリーン、有機合成に於ける保護基、ジョン ウィリ
ー アンド サンズ社、1981年、第7章で教示され
る。
流れ図Bは出発物質1から保護中間体7及び8を合成す
る。出発物質1は実施例1の通り、塩化アセトキシアセ
チルで0℃に於て1時間アシル化されて化合物2を生成
する。次に実施例2のように硝酸第二セリウムアンモニ
ムを、アゼチジノン環のアミド窒素からp−メトキシフ
ェニル保護基を脱離させるために使用して、混合液を一
20〜0℃で30分間温めながら化合物3を生成する。
る。出発物質1は実施例1の通り、塩化アセトキシアセ
チルで0℃に於て1時間アシル化されて化合物2を生成
する。次に実施例2のように硝酸第二セリウムアンモニ
ムを、アゼチジノン環のアミド窒素からp−メトキシフ
ェニル保護基を脱離させるために使用して、混合液を一
20〜0℃で30分間温めながら化合物3を生成する。
この同じアミド窒素は更にt−ブチルジメチルシリル保
護基で置換されて、N−(t−ブチルジメチルシリル)
−N−メチルトリフルオロアセトアミド及び塩化t−ブ
チルジメチルシリルと室温で45時間反応させて化合物
4を生成する。R6に含まれ上述したこの保護基の同一
性は、臨界的でないが中間体の特定機能を行なうことを
意味する。
護基で置換されて、N−(t−ブチルジメチルシリル)
−N−メチルトリフルオロアセトアミド及び塩化t−ブ
チルジメチルシリルと室温で45時間反応させて化合物
4を生成する。R6に含まれ上述したこの保護基の同一
性は、臨界的でないが中間体の特定機能を行なうことを
意味する。
次の工程では実施例4の通り化合物4のアセチル基が化
合物5のヒドロキシ基を脱保護するために除去される。
合物5のヒドロキシ基を脱保護するために除去される。
ヒドロキシ保護が除去されることにより、化合物5は3
−アゼチジノン位にスピロ複素環に環化することができ
るアミド置換基を有する。これは実施例5で示される通
り化合物5を一70℃に冷却し、リチウムメトキシドで
処理し、5分後にt−ブチル次亜塩素酸塩を加え、更に
15分後に氷酢酸を加えて化合物6を生成することによ
り達成される。化合物6ではオキサゾリジノンアミド窒
素はR?に含まれる保護基について述べた通り保護する
ことができる。ある場合にはこのアミド窒素は実施例6
で示される通り、ベンジルクロロホーメートと反応させ
てベンジルカルバメートとして保護され、化合物7を生
成することができる。別の場合にはアミド窒素は実施例
7で示される通り、アリルクロロホーメートと反応させ
てアリルカルバメートとして保護され化合物8を生成す
ることができる。従って流れ図Bは保護中間体6.7及
び8の合成を示す。本明細書で“保護中間体”はアゼチ
ジノンの3位のスピロ複素環の生成から直接生じる中間
体化合物を意味する。
−アゼチジノン位にスピロ複素環に環化することができ
るアミド置換基を有する。これは実施例5で示される通
り化合物5を一70℃に冷却し、リチウムメトキシドで
処理し、5分後にt−ブチル次亜塩素酸塩を加え、更に
15分後に氷酢酸を加えて化合物6を生成することによ
り達成される。化合物6ではオキサゾリジノンアミド窒
素はR?に含まれる保護基について述べた通り保護する
ことができる。ある場合にはこのアミド窒素は実施例6
で示される通り、ベンジルクロロホーメートと反応させ
てベンジルカルバメートとして保護され、化合物7を生
成することができる。別の場合にはアミド窒素は実施例
7で示される通り、アリルクロロホーメートと反応させ
てアリルカルバメートとして保護され化合物8を生成す
ることができる。従って流れ図Bは保護中間体6.7及
び8の合成を示す。本明細書で“保護中間体”はアゼチ
ジノンの3位のスピロ複素環の生成から直接生じる中間
体化合物を意味する。
流れ図Cは保護中間体7から最終生成物22の生成を示
す。最初の工程として保護中間体7のシリル保護基は、
実施例10で示される通りフン化テトラ−n−ブチルア
ンモニウムと氷酢酸と反応させて化合物13を生成する
ために同時に脱離される。勿論これらの保護基の除去の
目的は必要な置換をし、カルバペネムを生成させるため
に縮合5員環を閉環することである。保護基を除去する
ことにより、化合物13のヒドロキシル官能基は実施例
13で示される通り、重炭酸ナトリウムの存在下メタ過
ヨウ素酸ナトリウムー三塩化ルテニウム水和物で酸化し
てこの官能基をカルボキシルに置換し化合物16を生成
する。化合物16の生成に続く合成工程ではR11が決
められるが便宜的にはR3であることもできる。従って
化合物16のカルボキシは決まった位置に残されること
ができ、化合物18R縁体に変換される化合物又は化合
物16は置換基R11(最終置換基R3であってもよく
あるいはなくてもよい)でカルボニルに変換されること
ができる。流れ図Cの場合には化合物16のカルボキシ
は実施例15に示される通り1.1′−カルボニルジイ
ミダゾールと次に4ジメチルアミノピリジン及びチオフ
ェノールと反応させて千オニステル化合物18に変換さ
れる。
す。最初の工程として保護中間体7のシリル保護基は、
実施例10で示される通りフン化テトラ−n−ブチルア
ンモニウムと氷酢酸と反応させて化合物13を生成する
ために同時に脱離される。勿論これらの保護基の除去の
目的は必要な置換をし、カルバペネムを生成させるため
に縮合5員環を閉環することである。保護基を除去する
ことにより、化合物13のヒドロキシル官能基は実施例
13で示される通り、重炭酸ナトリウムの存在下メタ過
ヨウ素酸ナトリウムー三塩化ルテニウム水和物で酸化し
てこの官能基をカルボキシルに置換し化合物16を生成
する。化合物16の生成に続く合成工程ではR11が決
められるが便宜的にはR3であることもできる。従って
化合物16のカルボキシは決まった位置に残されること
ができ、化合物18R縁体に変換される化合物又は化合
物16は置換基R11(最終置換基R3であってもよく
あるいはなくてもよい)でカルボニルに変換されること
ができる。流れ図Cの場合には化合物16のカルボキシ
は実施例15に示される通り1.1′−カルボニルジイ
ミダゾールと次に4ジメチルアミノピリジン及びチオフ
ェノールと反応させて千オニステル化合物18に変換さ
れる。
チオフェノールはR11チオフエニルを生成し、チオア
リールは最終置換基R″としても適当である。
リールは最終置換基R″としても適当である。
他方、R8はチオアルキル例えば2−チオ (シアノエ
チル)又はチオヘテロアリール例えば2−チオピリジル
であってよく、各々はR3としても適当である。カルボ
ニルのRa置換によりアゼチジノン環のアミド窒素が置
換されて化合物 20が生成する。これは実施例23に
示される通り、化合物18を塩化アリルオキサリルと室
温で反応させることにより達成される。この塩化アリル
オキサリルは縮合環を閉環しカルバペネムを生成するた
めに必要な置換を与えるばかりでなく、この場合には−
COOR’に対する前駆体として与える。
チル)又はチオヘテロアリール例えば2−チオピリジル
であってよく、各々はR3としても適当である。カルボ
ニルのRa置換によりアゼチジノン環のアミド窒素が置
換されて化合物 20が生成する。これは実施例23に
示される通り、化合物18を塩化アリルオキサリルと室
温で反応させることにより達成される。この塩化アリル
オキサリルは縮合環を閉環しカルバペネムを生成するた
めに必要な置換を与えるばかりでなく、この場合には−
COOR’に対する前駆体として与える。
−COOR’に対する前駆体はカルボキシエステルであ
り、エステルはカルボキシル保護基である。縮合環を閉
環する後の反応の間このカルボキシを保護するために、
適当な他のカルボキシル保護基が知られている。
り、エステルはカルボキシル保護基である。縮合環を閉
環する後の反応の間このカルボキシを保護するために、
適当な他のカルボキシル保護基が知られている。
縮合環を閉環し、カルバペネムを生成するために化合物
20はまず実施例24に示される通り、過剰の亜リン酸
トリエチルと90℃に加熱して粗ホスホランを生成し、
次にヒドロキノンの存在下p−キシレンで加熱還流して
約1時間で環化を完了して化合物21を生成する。最終
生成物22は化合物21からカルバペネム6位のカルボ
キシル基を脱保護し、保護基を水素、医薬的に使用し得
るアルカリ金属塩又は生物活性エステルで置換すること
により得られる。流れ図Gの場合には、これは実施例3
1に示される通りトリフェニルホスフィン、カリウム2
−エチルヘキサノエート及びテトラキス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウムを0℃で順次加えて達成される
。他の医薬的に使用し得るアルカリ金属塩はナトリウム
を含む。
20はまず実施例24に示される通り、過剰の亜リン酸
トリエチルと90℃に加熱して粗ホスホランを生成し、
次にヒドロキノンの存在下p−キシレンで加熱還流して
約1時間で環化を完了して化合物21を生成する。最終
生成物22は化合物21からカルバペネム6位のカルボ
キシル基を脱保護し、保護基を水素、医薬的に使用し得
るアルカリ金属塩又は生物活性エステルで置換すること
により得られる。流れ図Gの場合には、これは実施例3
1に示される通りトリフェニルホスフィン、カリウム2
−エチルヘキサノエート及びテトラキス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウムを0℃で順次加えて達成される
。他の医薬的に使用し得るアルカリ金属塩はナトリウム
を含む。
適当な生物活性エステルは、体内でもとの酸に容易に脱
離されるペニシリン・セファロスボリン及びペネム業界
で公知の代謝可能なエステルである。
離されるペニシリン・セファロスボリン及びペネム業界
で公知の代謝可能なエステルである。
このようなエステルの具体例はインダニル、フタリジル
、メトキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグ
リシルオキシメチル、チエニルグリシルオキシメチル、
アセトキシメチル及びビバロイルオキシメチルである。
、メトキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグ
リシルオキシメチル、チエニルグリシルオキシメチル、
アセトキシメチル及びビバロイルオキシメチルである。
流れ図Cは合成中に使用される保1iIR’である複素
環のアミド窒素の置換基R2を有する最終生成物22を
合成する。R2として適当な置換基は、最終生成物の活
性を妨害しない置換基である。
環のアミド窒素の置換基R2を有する最終生成物22を
合成する。R2として適当な置換基は、最終生成物の活
性を妨害しない置換基である。
そのようなR1の定義はアミド窒素、R?のある種の保
護基を含むであろうことはを明らかである。
護基を含むであろうことはを明らかである。
従って最終生成物が合成中アミド窒素保護基として利用
した置換基R2を有することができることは便利である
。適当なR2は水素、置換された又は置換されないC1
〜8アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル等、又
は置換された又は置換されない01〜.アシル例えばベ
ンジルカルボキシレート、アリルカルボキシレート、ア
セチル、ベンゾイル、プロパノイル等を含む。
した置換基R2を有することができることは便利である
。適当なR2は水素、置換された又は置換されないC1
〜8アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル等、又
は置換された又は置換されない01〜.アシル例えばベ
ンジルカルボキシレート、アリルカルボキシレート、ア
セチル、ベンゾイル、プロパノイル等を含む。
流れ図りはアリルカルバメートが保護中間体8のように
3位アゼチジノン環のアミド窒素に保護基として選択さ
れる場合、合成がどのように変化するかを示す。保護中
間体7でのように保護中間体8のシリル保護基は実施例
9で示される通り、化合物14を生成するために同時に
脱離される。
3位アゼチジノン環のアミド窒素に保護基として選択さ
れる場合、合成がどのように変化するかを示す。保護中
間体7でのように保護中間体8のシリル保護基は実施例
9で示される通り、化合物14を生成するために同時に
脱離される。
しかしながら生成化合物17、化合物16の類縁体はア
リルカルバメートの場合具なることが有利である。化合
物14は実施例14で示される通りアセトン中で0℃に
冷却され、過剰のジョーンズ試薬と混合され、室温に温
めておくと化合物17を生成する。化合物17は実施例
16に示される通り、室温で4−ジメチルアミノピリジ
ン、チオフェノール及びジシクロへキシルカルボジイミ
ドと混合することにより、化合物19、化合物18の類
縁体に変換される。化合物19は流れ図Cの反応図式に
より、最終生成物22にM縁の化合物に変換することが
できる。
リルカルバメートの場合具なることが有利である。化合
物14は実施例14で示される通りアセトン中で0℃に
冷却され、過剰のジョーンズ試薬と混合され、室温に温
めておくと化合物17を生成する。化合物17は実施例
16に示される通り、室温で4−ジメチルアミノピリジ
ン、チオフェノール及びジシクロへキシルカルボジイミ
ドと混合することにより、化合物19、化合物18の類
縁体に変換される。化合物19は流れ図Cの反応図式に
より、最終生成物22にM縁の化合物に変換することが
できる。
流れ図Eは化合物14に類縁のアゼチジノン環3位のフ
ェニル置換複素環化合物15の生成を例示する。まず保
護中間体8に類縁の保護中間体11及び12を生成する
ために、流れ図Bの工程は除外される。実施例9に示さ
れる通り塩化アセトキシアセチルの代わりに塩化アセチ
ルマンゾリルを用いてアゼチジノン3位のアミンをアシ
ル化する。次にシリル保護基を有する保護中間体11及
び12は、実施例12で示される通り、アセトニトリル
及びフッ化水素酸と加熱して除去されて化合物15、流
れ図りの化合物14の類縁体を生成する。化合物15の
ように、複素環にフェニル置換がある場合、実施例12
の方法はシリル保護基を除去することが好ましい。更に
化合物15は流れ図C及びDの方法により最終生成物に
生成することができる。
ェニル置換複素環化合物15の生成を例示する。まず保
護中間体8に類縁の保護中間体11及び12を生成する
ために、流れ図Bの工程は除外される。実施例9に示さ
れる通り塩化アセトキシアセチルの代わりに塩化アセチ
ルマンゾリルを用いてアゼチジノン3位のアミンをアシ
ル化する。次にシリル保護基を有する保護中間体11及
び12は、実施例12で示される通り、アセトニトリル
及びフッ化水素酸と加熱して除去されて化合物15、流
れ図りの化合物14の類縁体を生成する。化合物15の
ように、複素環にフェニル置換がある場合、実施例12
の方法はシリル保護基を除去することが好ましい。更に
化合物15は流れ図C及びDの方法により最終生成物に
生成することができる。
流れ図Fはアゼチジノン4位に“β−メチル”置換を有
する保護中間体10の合成を例示する。
する保護中間体10の合成を例示する。
この合成は出発物質9で開始し、実施例8に示される流
れ図Bの経路を続けることができる。更に最終生成物へ
の合成は類縁の“β−メチル”化合物を生成する流れ図
C及びDにより進行することができるが、立体的に“β
−メチル”が縮合環の閉環を防止してカルバペネムを生
成することが可能である。流れ図C及びDに関して、化
合物20のβ−メチル類縁体から化合物21のβ−メチ
ル類縁体を得ることは困難である。従って保護中間体1
0の生成を行なういくつかの点に於て、化合物20のβ
−メチル類縁体を得る前にβ−メチルをα−メチルにエ
ピマー化することが必要である。
れ図Bの経路を続けることができる。更に最終生成物へ
の合成は類縁の“β−メチル”化合物を生成する流れ図
C及びDにより進行することができるが、立体的に“β
−メチル”が縮合環の閉環を防止してカルバペネムを生
成することが可能である。流れ図C及びDに関して、化
合物20のβ−メチル類縁体から化合物21のβ−メチ
ル類縁体を得ることは困難である。従って保護中間体1
0の生成を行なういくつかの点に於て、化合物20のβ
−メチル類縁体を得る前にβ−メチルをα−メチルにエ
ピマー化することが必要である。
例えば保護中間体lOは流れ図りによりβ−メチル化合
物14類縁体に反応され、更にβ−メチル化合物17類
縁体に反応される。この点に於て化合物17類縁体は、
まず強塩基、例えばLDA、リチウムジイソプロピルア
ミドで処理してプロピオン酸側鎖のαプロトンを脱プロ
トン化することによりエピアー化することができる。次
に、この側鎖は酸、例えば酢酸で再プロトン化されて、
α−メチル及びβ−メチルのジアステレオマー混合物を
生成する。分離変換することができるα−メチルは、流
れ図C及びDにより最終生成物に続ける。別の具体例と
して、β−メチル化合物17の類縁体は更に化合物19
の類縁体に変換することができる。この類縁体は塩基、
例えばトリエチルアミン又はやや強い塩基、例えば1,
8−ジアザビシクロ−(5,4,0)−ウンデク−7−
エン、DBUで処理して脱プロトン化や再プロトン化し
て、再びα−メチル及びβ−メチルの混合物を生成する
ことができる。化合物19、α−メチル異性体から流れ
図C及びDにより合成を続けることができる。
物14類縁体に反応され、更にβ−メチル化合物17類
縁体に反応される。この点に於て化合物17類縁体は、
まず強塩基、例えばLDA、リチウムジイソプロピルア
ミドで処理してプロピオン酸側鎖のαプロトンを脱プロ
トン化することによりエピアー化することができる。次
に、この側鎖は酸、例えば酢酸で再プロトン化されて、
α−メチル及びβ−メチルのジアステレオマー混合物を
生成する。分離変換することができるα−メチルは、流
れ図C及びDにより最終生成物に続ける。別の具体例と
して、β−メチル化合物17の類縁体は更に化合物19
の類縁体に変換することができる。この類縁体は塩基、
例えばトリエチルアミン又はやや強い塩基、例えば1,
8−ジアザビシクロ−(5,4,0)−ウンデク−7−
エン、DBUで処理して脱プロトン化や再プロトン化し
て、再びα−メチル及びβ−メチルの混合物を生成する
ことができる。化合物19、α−メチル異性体から流れ
図C及びDにより合成を続けることができる。
本発明の化学的に異なる種類の新規な化合物は、種々の
グラム陽性及びグラム陰性菌に有効な価値ある抗生物質
であると考えられ、従ってヒト及び動物薬として有用性
が見い出される。これらの抗生物に怒受性のある代表的
な病原菌は、スタフィロコッカス アウレウス及びエシ
ェリキア コリを含む。本発明の抗菌剤は医薬としての
使用にのみ限定されず、工業のあらゆる面で例えば動物
飼料の添加物として、食品の保存に、感染防止に及び細
菌の生育阻止が望まれる他の工業系で使用することがで
きる。例えば医用及び歯科用器具の有害な細菌の増殖を
抑え殺菌するために、及び工業面へ応用するための殺菌
剤として、例えば水性塗料中や製紙の白水へ抗生物質の
濃度が0.1〜1100ppの範囲となるように水性組
成物中に使用することができる。
グラム陽性及びグラム陰性菌に有効な価値ある抗生物質
であると考えられ、従ってヒト及び動物薬として有用性
が見い出される。これらの抗生物に怒受性のある代表的
な病原菌は、スタフィロコッカス アウレウス及びエシ
ェリキア コリを含む。本発明の抗菌剤は医薬としての
使用にのみ限定されず、工業のあらゆる面で例えば動物
飼料の添加物として、食品の保存に、感染防止に及び細
菌の生育阻止が望まれる他の工業系で使用することがで
きる。例えば医用及び歯科用器具の有害な細菌の増殖を
抑え殺菌するために、及び工業面へ応用するための殺菌
剤として、例えば水性塗料中や製紙の白水へ抗生物質の
濃度が0.1〜1100ppの範囲となるように水性組
成物中に使用することができる。
本発明の生成物は種々の医薬製剤のいずれにも使用する
ことができる。これらの生成物は、カプセル、粉末、溶
液、又は懸濁液として使用することができる。これらの
生成物は、種々の方法で投与することができ、主な方法
としては経口的、局所的又は注射(静豚内又は筋肉内)
による非経口的投与を含む。
ことができる。これらの生成物は、カプセル、粉末、溶
液、又は懸濁液として使用することができる。これらの
生成物は、種々の方法で投与することができ、主な方法
としては経口的、局所的又は注射(静豚内又は筋肉内)
による非経口的投与を含む。
経口投与を目的とした錠剤やカプセル剤は単位投薬形と
することができ、常法による賦形剤即ち結合剤例えばシ
ロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラ
ガント又はポリビニルピロリドン;充填剤、例えばラク
トース、砂糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソ
ルビトール又はグリセリン;滑沢剤例えばステアリン酸
マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリ
カ:崩壊剤例えばジャガイモデンプン及び使用し得る湿
潤剤例えばラウリル硫酸ナトリウムを含むことができる
0錠剤は当業界で周知の方法によって被覆することがで
きる。経口用液体製剤は、水性又は油性懸濁液剤又は液
剤の形とすることができ、或は使用直前に水又は他の適
当な賦形剤に溶解して使用するための乾燥生成物として
存在させることができる。このような液体製剤は慣用の
添加剤即ち沈澱防止剤、例えばソルビトール、メチルセ
ルロース、グルコース/砂糖シロップ、ゼラチン、ヒド
ロキシエチルセルロース又はカルボキシメチルセルロー
スを含むことができる。生薬は常法の生薬基剤例えばコ
コアバター又は他のグリセリドを含む。
することができ、常法による賦形剤即ち結合剤例えばシ
ロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラ
ガント又はポリビニルピロリドン;充填剤、例えばラク
トース、砂糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソ
ルビトール又はグリセリン;滑沢剤例えばステアリン酸
マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリ
カ:崩壊剤例えばジャガイモデンプン及び使用し得る湿
潤剤例えばラウリル硫酸ナトリウムを含むことができる
0錠剤は当業界で周知の方法によって被覆することがで
きる。経口用液体製剤は、水性又は油性懸濁液剤又は液
剤の形とすることができ、或は使用直前に水又は他の適
当な賦形剤に溶解して使用するための乾燥生成物として
存在させることができる。このような液体製剤は慣用の
添加剤即ち沈澱防止剤、例えばソルビトール、メチルセ
ルロース、グルコース/砂糖シロップ、ゼラチン、ヒド
ロキシエチルセルロース又はカルボキシメチルセルロー
スを含むことができる。生薬は常法の生薬基剤例えばコ
コアバター又は他のグリセリドを含む。
好ましい投与経路である注射用組成物は、アンプル又は
多回投与用の容器に入れた単位投薬形として調製するこ
とができる。この組成物は、油性又は水性賦形剤中の懸
濁液剤、液剤又は乳剤のような形を用いることができ、
処方剤を含むことができる。別法として有効成分を粉末
にしておき、投与時に適当な賦形剤例えば滅菌水で再構
成することもできる。
多回投与用の容器に入れた単位投薬形として調製するこ
とができる。この組成物は、油性又は水性賦形剤中の懸
濁液剤、液剤又は乳剤のような形を用いることができ、
処方剤を含むことができる。別法として有効成分を粉末
にしておき、投与時に適当な賦形剤例えば滅菌水で再構
成することもできる。
組成物はまた鼻、喉又は気管組織の粘膜を通して吸収さ
れるのに適した形として調製することができ、液体スプ
レー、吸入剤、口内錠又は喉塗布剤の形を用いることが
便利である。目や耳の医薬としては、製剤は液体又は半
固体形としであることができる。局所適用には親水性又
は疎水性基剤中に軟膏、クリーム剤、ローシラン剤、塗
布剤又は散剤として処方することができる。
れるのに適した形として調製することができ、液体スプ
レー、吸入剤、口内錠又は喉塗布剤の形を用いることが
便利である。目や耳の医薬としては、製剤は液体又は半
固体形としであることができる。局所適用には親水性又
は疎水性基剤中に軟膏、クリーム剤、ローシラン剤、塗
布剤又は散剤として処方することができる。
投与される用量は治療される患者の症状や体重並びに投
与方法や回数に依存するが、注射による非経口方法が一
般的な感染症に好ましい。しかしながらこのような事柄
は、抗生物質業界に於て周知の治療法の原則に従う医師
の基礎的な裁量に任される。一般に日用量は1日1回又
は数回治療するとして患者の体重1 kg当り有効成分
が約5〜600■からなる。成人に対しての好ましい日
用量は、体重1 kg当り有効成分が約lθ〜240■
の範囲にある。感染の種類及び治療を受ける個人差を別
にして、正確な投薬量に影響するもう一つの因子は、選
択される本発明の化合物の分子量である。
与方法や回数に依存するが、注射による非経口方法が一
般的な感染症に好ましい。しかしながらこのような事柄
は、抗生物質業界に於て周知の治療法の原則に従う医師
の基礎的な裁量に任される。一般に日用量は1日1回又
は数回治療するとして患者の体重1 kg当り有効成分
が約5〜600■からなる。成人に対しての好ましい日
用量は、体重1 kg当り有効成分が約lθ〜240■
の範囲にある。感染の種類及び治療を受ける個人差を別
にして、正確な投薬量に影響するもう一つの因子は、選
択される本発明の化合物の分子量である。
ヒト用の組成物は、単位投薬量当り、液体又は固体を問
わず、有効物質0.1〜99%、好ましくは約lO〜6
0%を含む。組成物は一般に有効成分約15〜1500
■を含むが一般には約250〜1000■の範囲の投薬
量を使用することが好ましい。非経口投与には単位投薬
量は通常滅菌水に純粋な化合物Iを溶かしたもの又は溶
液を意図した可溶性粉末とする。
わず、有効物質0.1〜99%、好ましくは約lO〜6
0%を含む。組成物は一般に有効成分約15〜1500
■を含むが一般には約250〜1000■の範囲の投薬
量を使用することが好ましい。非経口投与には単位投薬
量は通常滅菌水に純粋な化合物Iを溶かしたもの又は溶
液を意図した可溶性粉末とする。
次の実施例は本発明を具体的に説明するものであり、本
発明の範囲及び精神を制限するものとして解釈されるべ
きではない。
発明の範囲及び精神を制限するものとして解釈されるべ
きではない。
大−滑炎よ
(±)−33−アセトキシアセトアミド−4R−(1−
t−ブチルジフェニルシリルオキシ−23プロピル)−
1−p−メトキシフェニル−アゼチジン−2−オン(2 塩化メチレン4〇−中(±)−33−アミノ−4R−(
1−t−ブチルジフェニルシリルオキシ−23−プロピ
ル)−1−p−メトキシフェニル−アゼチジン−2−オ
ンL(2,519g、5.162ミリモル)の溶液に、
0℃で塩化アセトキシアセチル(0,72d、6.7ミ
リモル)及びピリジン(0,67affi、8.3ミリ
モル)を加えた。1時間後、反応混合液をエチルエーテ
ルで希釈し、飽和N)14(J、飽和NaHCOz及び
食塩水で順次洗浄した。乾燥(MgSO,)、蒸発させ
て標記化合物2.919 g (96%)を薄黄色固形
物質として得、情調を必要としなかった。
t−ブチルジフェニルシリルオキシ−23プロピル)−
1−p−メトキシフェニル−アゼチジン−2−オン(2 塩化メチレン4〇−中(±)−33−アミノ−4R−(
1−t−ブチルジフェニルシリルオキシ−23−プロピ
ル)−1−p−メトキシフェニル−アゼチジン−2−オ
ンL(2,519g、5.162ミリモル)の溶液に、
0℃で塩化アセトキシアセチル(0,72d、6.7ミ
リモル)及びピリジン(0,67affi、8.3ミリ
モル)を加えた。1時間後、反応混合液をエチルエーテ
ルで希釈し、飽和N)14(J、飽和NaHCOz及び
食塩水で順次洗浄した。乾燥(MgSO,)、蒸発させ
て標記化合物2.919 g (96%)を薄黄色固形
物質として得、情調を必要としなかった。
’It−NMR(300Mllz、 CDCl 3)
: δ0.95(d、 J=7.26fiz、 CH
CII:l)、 1.10(s、 5it−Bu)、
2.06(s、 CIIzCOg−)2.0−2.2(
II、 CHCH:l) 、3.55−3.70(m、
CIIzOSi)、3.75(S、 0CH3) 、
4.3−4.5(+w、38. H4,CjizOAc
)、5.60(dd、 J=9.34.5.49Hz、
H3)、6.74(d、 J=9.711z、 2
B、 八rH)、 7.2−7.7(m、 12
11. Ar11) 。
: δ0.95(d、 J=7.26fiz、 CH
CII:l)、 1.10(s、 5it−Bu)、
2.06(s、 CIIzCOg−)2.0−2.2(
II、 CHCH:l) 、3.55−3.70(m、
CIIzOSi)、3.75(S、 0CH3) 、
4.3−4.5(+w、38. H4,CjizOAc
)、5.60(dd、 J=9.34.5.49Hz、
H3)、6.74(d、 J=9.711z、 2
B、 八rH)、 7.2−7.7(m、 12
11. Ar11) 。
IR(CIICl*) : 1755(β−ラクタム
) 、169紅「1(アミド)。
) 、169紅「1(アミド)。
FAB−MS: m/e = 589 (M+
H) 。
H) 。
犬111i
(±)−38−アセトキシアセトアミド−4R(1−t
−ブチルジフェニル−シリルオキシ−28−プロピル
−アゼチジンー2−オン 3アセトニトリル50−をテ
トラヒドロフラン25−中アゼチジノン2 (2,91
9g、4.964ミリモル)の溶液に一20℃で重炭酸
ナトリウム(1,25g、 14.9ミリモル)を少し
ずつ加えて緩衝した水’15m1中硝酸第二セリウムア
ンモニウム(8,16g、14.9ミリモル)の溶液を
滴下した。橙色反応混合液を30分間0℃に温めておき
、次に酢酸エチルで希釈し、水、10%Na、SO3飽
和NaHCOz及び食塩水で順次洗浄した。乾燥(Mg
SOn)、蒸発させると褐色の油状物質を得、シリカゲ
ル(75:25のEtOAc/ヘキサン)250gによ
るフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物
1.630g(68%)を白色固形物質として生成した
。
−ブチルジフェニル−シリルオキシ−28−プロピル
−アゼチジンー2−オン 3アセトニトリル50−をテ
トラヒドロフラン25−中アゼチジノン2 (2,91
9g、4.964ミリモル)の溶液に一20℃で重炭酸
ナトリウム(1,25g、 14.9ミリモル)を少し
ずつ加えて緩衝した水’15m1中硝酸第二セリウムア
ンモニウム(8,16g、14.9ミリモル)の溶液を
滴下した。橙色反応混合液を30分間0℃に温めておき
、次に酢酸エチルで希釈し、水、10%Na、SO3飽
和NaHCOz及び食塩水で順次洗浄した。乾燥(Mg
SOn)、蒸発させると褐色の油状物質を得、シリカゲ
ル(75:25のEtOAc/ヘキサン)250gによ
るフラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物
1.630g(68%)を白色固形物質として生成した
。
’H−NMR(300Mllz、 CDCj! 3)
: δ0.82(d、 J=6.47Hz、 CHC
Hz)、1.06(s、 5it−Bu)、1.60−
1.75(m。
: δ0.82(d、 J=6.47Hz、 CHC
Hz)、1.06(s、 5it−Bu)、1.60−
1.75(m。
C11CIlz)、2.14(s+ C1(3C(h−
) 、3.65(d、 J、4.27II z * −
Ctl z OS i)、3.69(dd、 J=4.
94.9.5811z、 114)、4.50−4.6
5(AB、 CHzOAc) 、5.39(dd、 J
=4.94.9.58Hz、 H3) 、5.81(b
a、 Nl+)、7.15(d、 J=911z、 N
i+)、?、354.70(m、1011.5iPhz
)。
) 、3.65(d、 J、4.27II z * −
Ctl z OS i)、3.69(dd、 J=4.
94.9.5811z、 114)、4.50−4.6
5(AB、 CHzOAc) 、5.39(dd、 J
=4.94.9.58Hz、 H3) 、5.81(b
a、 Nl+)、7.15(d、 J=911z、 N
i+)、?、354.70(m、1011.5iPhz
)。
IR(CIICL) : 3430(NH) 、17
65(β−ラクタム)、1695 cia−’ (アミ
ド)。
65(β−ラクタム)、1695 cia−’ (アミ
ド)。
FAB−MS: lIl/e =483 (M+
H) 。
H) 。
宜11引影
室温、45時間
(±)−33−アセトキシアセトアミド−1−t−ブチ
ルジメチルシリル−4R−(1−t−ブチルジフェニル
シリルオキシ−2S−プロピル)アゼチジン−2−オン
(4) アセトニトリル25−中アゼチジノン3 (1,630
g、3.382ミリモル)の溶液に、N−(t−ブチル
ジメチルシリル)−N−メチルトリフルオロアセトアミ
ド(2,0ml、8.5ミリモル)及び塩化【−ブチル
ジメチルシリル(0,050mg、0.34ミリモル)
を加えた。この溶液を室温で45時間撹拌し、次に真空
下で蒸発させると黄色油状物質が残った。シリカゲル(
1二1のEtOAc/ヘキサン)150gによりフラッ
シュクロマトグラフィ処理すると無色の油状物質2.0
0g(99%)を生成した。
ルジメチルシリル−4R−(1−t−ブチルジフェニル
シリルオキシ−2S−プロピル)アゼチジン−2−オン
(4) アセトニトリル25−中アゼチジノン3 (1,630
g、3.382ミリモル)の溶液に、N−(t−ブチル
ジメチルシリル)−N−メチルトリフルオロアセトアミ
ド(2,0ml、8.5ミリモル)及び塩化【−ブチル
ジメチルシリル(0,050mg、0.34ミリモル)
を加えた。この溶液を室温で45時間撹拌し、次に真空
下で蒸発させると黄色油状物質が残った。シリカゲル(
1二1のEtOAc/ヘキサン)150gによりフラッ
シュクロマトグラフィ処理すると無色の油状物質2.0
0g(99%)を生成した。
’H−NMR(300M)Iz、 CDCl!3) :
δ0.14(s、 311゜5iCfls)、0.
28(s、 311.5iCHs)、0.95(s、
98.5itBu) 、0.95(d、一部不鮮明、−
CHC旦、)、1.08(s。
δ0.14(s、 311゜5iCfls)、0.
28(s、 311.5iCHs)、0.95(s、
98.5itBu) 、0.95(d、一部不鮮明、−
CHC旦、)、1.08(s。
911、5it−Bu) 、2.05(s、 CB、C
0z−)、2.10’−2,25(m。
0z−)、2.10’−2,25(m。
CjiCII3) 、3.48(dd、 JP9.8,
5.811z、 −CIlAOSi)、3.65(dd
、 J=9.8.7.5Hz、 −CtlnO3i)、
4.01 (dd。
5.811z、 −CIlAOSi)、3.65(dd
、 J=9.8.7.5Hz、 −CtlnO3i)、
4.01 (dd。
J=6.2.3.8Hz、 H4) 、4.21(d、
J=15.3Hz、 −CHaOAc)、4.35(
d、 J=15.311z、 −C1l+0Ac)
、5.49(dd、 J=6.2゜9.511z、
113)、6.83(brd、 J=911z、
N11)、7.35−7.70(m、 1011.
SiI’ht) 。
J=15.3Hz、 −CHaOAc)、4.35(
d、 J=15.311z、 −C1l+0Ac)
、5.49(dd、 J=6.2゜9.511z、
113)、6.83(brd、 J=911z、
N11)、7.35−7.70(m、 1011.
SiI’ht) 。
IR(CIl(J3) : 3430(Ni1) 、
1750(β−ラクタム)、1740 (アセテート)
、1695cm−’ (アミ ド)。
1750(β−ラクタム)、1740 (アセテート)
、1695cm−’ (アミ ド)。
FAR−Ml m/e = 597 (M+1
1) 。
1) 。
次羞旦l
(±> −1−1−ブチルジメチルシリル−4R−(1
−t−ブチルジフェニルシリルオキシ−2S−プロピル
)−38−ヒドロキシアセトアミド−アゼチジン−2−
オン(5) テトラヒドロフラン25−中アゼチジノン4(2,00
0g、 3.356ミリモル)の溶液を一60℃に冷却
し、水素化ジイソブチルアルミニウムーヘキサン(LM
、13.4d)を滴下した。温度を1時間−30℃に上
げ、次にギ酸エチル(1#f)を加えて過剰の水素化物
を消費させた。反応混合液を飽和酒石酸ナトリウムカリ
ウムで加水分解し、1時間激しく攪拌した後、透明な2
相部合液を得た。酢酸エチルで抽出処理した後乾燥(M
gSO4)蒸発させて黄色油状物質を得、シリカゲル(
1;1の酢酸エチル/ヘキサン’)150gによるフラ
ッシュクロマトグラフィーで分離して標記化合物0.8
21g(44%)を無色の油状物質として生成した。
−t−ブチルジフェニルシリルオキシ−2S−プロピル
)−38−ヒドロキシアセトアミド−アゼチジン−2−
オン(5) テトラヒドロフラン25−中アゼチジノン4(2,00
0g、 3.356ミリモル)の溶液を一60℃に冷却
し、水素化ジイソブチルアルミニウムーヘキサン(LM
、13.4d)を滴下した。温度を1時間−30℃に上
げ、次にギ酸エチル(1#f)を加えて過剰の水素化物
を消費させた。反応混合液を飽和酒石酸ナトリウムカリ
ウムで加水分解し、1時間激しく攪拌した後、透明な2
相部合液を得た。酢酸エチルで抽出処理した後乾燥(M
gSO4)蒸発させて黄色油状物質を得、シリカゲル(
1;1の酢酸エチル/ヘキサン’)150gによるフラ
ッシュクロマトグラフィーで分離して標記化合物0.8
21g(44%)を無色の油状物質として生成した。
’It−NMR(300Mllz、 CDCj! 3)
: 60.15(s、 3tl。
: 60.15(s、 3tl。
5iCHz)、0.32(s、 3H,5iCth)、
0.95(d、一部不祥明、−CIICIIs) 、0
.96(s、 98.5it−Bu) 、1.11(s
。
0.95(d、一部不祥明、−CIICIIs) 、0
.96(s、 98.5it−Bu) 、1.11(s
。
911、 5it−Bu) 、2.05−2.25(
m、−CICIh)、3.45−3.85(m、 4
11.−CLlzOSi、 −Ct12011)、3
.98(dd、 J=6.0. 2.511z、
H4) 、5.55(dd、 J=6.0. 10
.0. 83) 、7.3−7.7(冑+ 101
1 + S iP b z ) *IR(CIIC
I 3)7 3300−3450(−Oll、−NH)
、1750(β−ラクタム) 、1685cm−’ (
アミド)。
m、−CICIh)、3.45−3.85(m、 4
11.−CLlzOSi、 −Ct12011)、3
.98(dd、 J=6.0. 2.511z、
H4) 、5.55(dd、 J=6.0. 10
.0. 83) 、7.3−7.7(冑+ 101
1 + S iP b z ) *IR(CIIC
I 3)7 3300−3450(−Oll、−NH)
、1750(β−ラクタム) 、1685cm−’ (
アミド)。
PAR−MS : III/e = 555 (M
+ H) 。
+ H) 。
犬」拒肛
3゜
It o A c
(±”)−1−t−ブチルジメチルシリル−4R(1−
t−ブチルジフェニルシリルオキシ−2Sプロピル)−
3R−スピロC2−(1,3−オキサゾリジン−4−オ
ン)〕−〕アゼチジンー2−オン6) テトラヒドロフラン15d中アゼチジノン5(0,82
1g、1.48ミリモル)の溶液を一70℃に冷却し、
テトラヒドロフラン中リチウムメトキシドの溶液(テト
ラヒドロフラン11−中メタノール0.9 wrlの溶
液に2.2Mブチルリチウム/ヘキサン2.4−を加え
て新しく調製した)で処理した。5分後、生の次亜塩素
酸【−ブチル(0,210d、1.77ミリモル)を加
え、更に15分復水酢酸(0,85m、15ミリモル)
を加えた。この反応混合液をエチルエーテルで希釈し、
p117のリン酸塩緩衝液と食塩水で洗浄した。乾燥(
MgSOa)、蒸発させて油状物質を得、シリカゲル(
3ニアのEtOAc /ヘキサン)75gによるフラッ
シュクロマトグラフィーで精製して標記化合物0.66
2 g(81%)を無色の油状物質として生成した。
t−ブチルジフェニルシリルオキシ−2Sプロピル)−
3R−スピロC2−(1,3−オキサゾリジン−4−オ
ン)〕−〕アゼチジンー2−オン6) テトラヒドロフラン15d中アゼチジノン5(0,82
1g、1.48ミリモル)の溶液を一70℃に冷却し、
テトラヒドロフラン中リチウムメトキシドの溶液(テト
ラヒドロフラン11−中メタノール0.9 wrlの溶
液に2.2Mブチルリチウム/ヘキサン2.4−を加え
て新しく調製した)で処理した。5分後、生の次亜塩素
酸【−ブチル(0,210d、1.77ミリモル)を加
え、更に15分復水酢酸(0,85m、15ミリモル)
を加えた。この反応混合液をエチルエーテルで希釈し、
p117のリン酸塩緩衝液と食塩水で洗浄した。乾燥(
MgSOa)、蒸発させて油状物質を得、シリカゲル(
3ニアのEtOAc /ヘキサン)75gによるフラッ
シュクロマトグラフィーで精製して標記化合物0.66
2 g(81%)を無色の油状物質として生成した。
’tl−NMR(300Mllz、CDC1z):
δ0.077(s、 311SiCII3)、0.
32(s、 3tl、 5iCIb)、0.92(
d、 J=7.911z。
δ0.077(s、 311SiCII3)、0.
32(s、 3tl、 5iCIb)、0.92(
d、 J=7.911z。
−CIICI+3) 、0.97(s、 911.
5it−Bu) 、1.08(s+ 9tl。
5it−Bu) 、1.08(s+ 9tl。
5it−Bu) 、2.25−2.40(m、 C
l1C11:+)、3.50−3.75(m。
l1C11:+)、3.50−3.75(m。
CIIaOSi)、4.03(d、 J=3.0tl
z、 114)、4.2Hd、J=13.5flz、
−COCI4AO−) 、4.39(d、 J
d3.5tlz。
z、 114)、4.2Hd、J=13.5flz、
−COCI4AO−) 、4.39(d、 J
d3.5tlz。
−COCllmO−) 、7.35−7.70(m、
10tl、 5iPhz)。
10tl、 5iPhz)。
IR(CIICj!3) : 1755(β−ラクタ
ム) 、1730cm−’(オキサゾリジノン)。
ム) 、1730cm−’(オキサゾリジノン)。
PAB−MS : m/e= 5 5 3
(M + )I) 。
(M + )I) 。
去に例」−
で洗浄した。乾燥(MgSO,)、蒸発させシリカゲル
(3ニアのELOAc/ヘキサン)25gによるフラン
シュクロマトグラフィーで精製して標記化合物0.24
0g(77%)を無色の油状物質として生成した。
(3ニアのELOAc/ヘキサン)25gによるフラン
シュクロマトグラフィーで精製して標記化合物0.24
0g(77%)を無色の油状物質として生成した。
II−NMR(300Mllz、 CDC13) :
δ−0,038(s、 311゜5iCIb)、0.
13(s、 311.5iCIlx)、0.83(s、
911.5it−Bu) 、0.84(d、一部子鮮
明、−ClC113) 、1.07(s。
δ−0,038(s、 311゜5iCIb)、0.
13(s、 311.5iCIlx)、0.83(s、
911.5it−Bu) 、0.84(d、一部子鮮
明、−ClC113) 、1.07(s。
911、5it−Bu) 、1.95−2.10(m、
−CIICH3)、3.3T(dd。
−CIICH3)、3.3T(dd。
J=9.8.7.211z、 −CIIAOSi)、3
.59(dd、 J=9.8.5.2゜CIIaOSi
)、3.74(d、 J=8.85Hz、 t14)
、4.28(d。
.59(dd、 J=9.8.5.2゜CIIaOSi
)、3.74(d、 J=8.85Hz、 t14)
、4.28(d。
J=14.5Hz、 −COCHaO−) 、4.43
(d、 J=14.511z。
(d、 J=14.511z。
C0CHsO−) 、 5.25−5.40(八B、
2H,−0C1+辻h)、7.3−7.7(m、
15fl、 Ar11)。
2H,−0C1+辻h)、7.3−7.7(m、
15fl、 Ar11)。
IR(CHCl、) : 1805.1750 (N
−アシル−オキサゾリジノン) 、1765cn+−’
(β−ラクタム)。
−アシル−オキサゾリジノン) 、1765cn+−’
(β−ラクタム)。
次JfJLL
(±)−1−t−ブチルジメチルシリル−4R(1−t
−ブチルジフェニルシリルオキシ−2S−プロピル)−
3R−スピロ(2−(3−ベンジルオキシカルボニル−
1,3−オキサゾリジン−4−オン)〕−〕アゼチジン
ー2−オン7)ピリジン4.Q ml中アゼチジノン6
(0,250g。
−ブチルジフェニルシリルオキシ−2S−プロピル)−
3R−スピロ(2−(3−ベンジルオキシカルボニル−
1,3−オキサゾリジン−4−オン)〕−〕アゼチジン
ー2−オン7)ピリジン4.Q ml中アゼチジノン6
(0,250g。
0、453ミリモル)と4−ジメチルアミノピリジン(
0,277g、 2.27ミリモル)のン容ン夜にペン
ジルクロロホ・−メート<0.323m1.2.27ミ
リモル)を加えた。わずかに発熱し、若干ガスが発生し
た。室温で5時間後、反応混合液を真空中で蒸発乾固し
た。残留物をエチルエーテルと飽和NH4CItに分配
し、有機層を飽和Na1lCO,と食塩水(±)−1−
t−ブチルジメチルシリル−4R(1−t−ブチルジフ
ェニルシリルオキシ−28−プロピル)−3R−スピロ
(2−(3−アリルオキシカルボニル−1,3−オキサ
ゾリジン−4−オン) −アゼチジン−2−オン(8)
ベンジルクロロホーメートの代わりにアリルクロロホー
メートを用いるほかは前記実施例と同様の方法で、アゼ
チジノン6(0,249g、0.451ミリモル)から
標記化合物(0,297g、100%粗収率)を無色の
油状物質として得た。
0,277g、 2.27ミリモル)のン容ン夜にペン
ジルクロロホ・−メート<0.323m1.2.27ミ
リモル)を加えた。わずかに発熱し、若干ガスが発生し
た。室温で5時間後、反応混合液を真空中で蒸発乾固し
た。残留物をエチルエーテルと飽和NH4CItに分配
し、有機層を飽和Na1lCO,と食塩水(±)−1−
t−ブチルジメチルシリル−4R(1−t−ブチルジフ
ェニルシリルオキシ−28−プロピル)−3R−スピロ
(2−(3−アリルオキシカルボニル−1,3−オキサ
ゾリジン−4−オン) −アゼチジン−2−オン(8)
ベンジルクロロホーメートの代わりにアリルクロロホー
メートを用いるほかは前記実施例と同様の方法で、アゼ
チジノン6(0,249g、0.451ミリモル)から
標記化合物(0,297g、100%粗収率)を無色の
油状物質として得た。
’II−NMR(300Mllz、 CDCl 3)
: δ0.034(s、 3H。
: δ0.034(s、 3H。
5iCII+)、0.21(s、 311.5iCH*
)、0.90(s、 9)1.5it−Bu) 、0.
99(d、 J=7.51Hz、 −CIICu3)
、1.13(s、 9H。
)、0.90(s、 9)1.5it−Bu) 、0.
99(d、 J=7.51Hz、 −CIICu3)
、1.13(s、 9H。
5it−Bu) 、2.10−2.25(m、 −CI
lCHs)、3.47(dd、 J=9.9゜8、1l
lz、−C1laOSi)、3.72(dd、 J=9
.9.4,211.z。
lCHs)、3.47(dd、 J=9.9゜8、1l
lz、−C1laOSi)、3.72(dd、 J=9
.9.4,211.z。
CIIBOSi)、3.81(d、 J=9.9tlz
、 84)、4.34(d、 J。
、 84)、4.34(d、 J。
15tlz、 −COCIIAO−) 、4.49(d
、 J=15Hz、 −COCHmO)、4.75−4
.90(m1211.−0C1hC=C)、5.30−
5.55(m、 211゜C−C11z) 、5.90
−6.05(m、 III、 −CII=C) 、7.
40−7.75(m、 10)1.5iPhz)。
、 J=15Hz、 −COCHmO)、4.75−4
.90(m1211.−0C1hC=C)、5.30−
5.55(m、 211゜C−C11z) 、5.90
−6.05(m、 III、 −CII=C) 、7.
40−7.75(m、 10)1.5iPhz)。
IR(CIICL) : 1805.1750 (N
−アシル−オキサゾリジノン) 、1765ae−’
(β−ラクタム)。
−アシル−オキサゾリジノン) 、1765ae−’
(β−ラクタム)。
尖庭桝主
(±)−1−t−ブチルジメチルシリル−4R(1−t
−ブチルジフェニルシリルオキシ−2R−プロピル)−
3R−スピロ(2−(3−アリルオキシカルボニル−1
,3−オキサゾリジン−4オン −アゼチジンー2−
オン(10実施例1〜5及び7と同様の方法でアミン9
から標記化合物を製造した。
−ブチルジフェニルシリルオキシ−2R−プロピル)−
3R−スピロ(2−(3−アリルオキシカルボニル−1
,3−オキサゾリジン−4オン −アゼチジンー2−
オン(10実施例1〜5及び7と同様の方法でアミン9
から標記化合物を製造した。
’It−NMR(300Mllz、 CD(f! り
: 60.26(s、 3H。
: 60.26(s、 3H。
5iCIl、l)、0.29(s、 311.5iCH
*)、1.02(s、 9t1.5i4Bu)、1.0
7(s、 911.5it−Bu) 、1.09(d、
一部子鮮明、−CHCjjz) 、1.95−2.10
(@、 −CHCH−1)、3.45−3.60(m、
21+、−CHzO5i)、3.93(d、 に15
.5)1z、−COCHAO−)、4.00(d、 J
=8.8Hz、 14)、4.29(d、 J=15.
5゜−COClimO−) 、4.71(d、 J=5
.4Hz、 −0C1lzC=C)、5.20−5.4
5(m、 211. C=CHz) 、5.8−6.0
(s、 ill。
*)、1.02(s、 9t1.5i4Bu)、1.0
7(s、 911.5it−Bu) 、1.09(d、
一部子鮮明、−CHCjjz) 、1.95−2.10
(@、 −CHCH−1)、3.45−3.60(m、
21+、−CHzO5i)、3.93(d、 に15
.5)1z、−COCHAO−)、4.00(d、 J
=8.8Hz、 14)、4.29(d、 J=15.
5゜−COClimO−) 、4.71(d、 J=5
.4Hz、 −0C1lzC=C)、5.20−5.4
5(m、 211. C=CHz) 、5.8−6.0
(s、 ill。
C11=C)、7.35−7.65(s+、IOH,5
iPhz)−1塩団主 肥 (±)−1−t−ブチルジメチルシリル−4R−(1−
t−ブチルジフェニルシリルオキシ−2S−プロピル)
−3R−スピロ(2−(3−アリルオキシカルボニル−
53−フェニル−1,3−オキサゾリジン−4−オン)
〕−〕アゼチジンー2−オン11)及び (±)−1−t−ブチルジメチルシリル−4R−(1−
t−ブチルジフェニルシリルオキシ−2Sプロピル)−
3R−スピロ(2−(3−アリルオキシカルボニル−5
R−フェニル−1,3−オキサゾリジン−4−オン)〕
−〕アゼチジンー2−オン12) 実施例1の塩化アセトキシアセチルの代わりに塩化アセ
チルマンゾリルを用いたほかは実施例1−5及び7と同
様の方法でクロマトグラフィー的に分離可能な異性体1
1及び12を製造した。
iPhz)−1塩団主 肥 (±)−1−t−ブチルジメチルシリル−4R−(1−
t−ブチルジフェニルシリルオキシ−2S−プロピル)
−3R−スピロ(2−(3−アリルオキシカルボニル−
53−フェニル−1,3−オキサゾリジン−4−オン)
〕−〕アゼチジンー2−オン11)及び (±)−1−t−ブチルジメチルシリル−4R−(1−
t−ブチルジフェニルシリルオキシ−2Sプロピル)−
3R−スピロ(2−(3−アリルオキシカルボニル−5
R−フェニル−1,3−オキサゾリジン−4−オン)〕
−〕アゼチジンー2−オン12) 実施例1の塩化アセトキシアセチルの代わりに塩化アセ
チルマンゾリルを用いたほかは実施例1−5及び7と同
様の方法でクロマトグラフィー的に分離可能な異性体1
1及び12を製造した。
’ll−NMR(300Mllz、 CDCf :+)
: δ0.012(s、 3H。
: δ0.012(s、 3H。
5iClh)、0.20(s、 3H,5iC)h)、
0.87(s、 911. Si t−Bu) 、1.
02(d、 JJ、4711z、 −CIICII3)
、1.09(s、 911゜5iL−Bu) 、2.
15−2.30(m、−CHCllz)、3.48(d
d、 、r=9.9.7.2.−C1lAOSi)、3
.74(dd、 J=9.9.5.211z。
0.87(s、 911. Si t−Bu) 、1.
02(d、 JJ、4711z、 −CIICII3)
、1.09(s、 911゜5iL−Bu) 、2.
15−2.30(m、−CHCllz)、3.48(d
d、 、r=9.9.7.2.−C1lAOSi)、3
.74(dd、 J=9.9.5.211z。
−CIlaOSi)、3.92(d、 J=9.951
1z、 )14) 、4.70−4.85(m、 −
0CI12C=C) 、5.25−5.50(m、
−C=CII□)、5.28(s。
1z、 )14) 、4.70−4.85(m、 −
0CI12C=C) 、5.25−5.50(m、
−C=CII□)、5.28(s。
−OC!!Ph) 、5.85−6.00(m、
−CII=C) 、7.35−7.70(m。
−CII=C) 、7.35−7.70(m。
15+1. 八rH) 。
zR(cncx 3) : 1805.1745 (
N−アシル−オキサゾリジノン) 、1765cm−’
(β−ラクタム)。
N−アシル−オキサゾリジノン) 、1765cm−’
(β−ラクタム)。
土I
’H−NMR(300M)lz、 CDCff1 x)
: δ−0,048(s、 311゜5iCIh)
、0.22(s、 3H,5iCH3)、0.85(s
、 9H,Si tBu) 、0.87(d、一部下鮮
明、−CIICII:l) 、1.08(s。
: δ−0,048(s、 311゜5iCIh)
、0.22(s、 3H,5iCH3)、0.85(s
、 9H,Si tBu) 、0.87(d、一部下鮮
明、−CIICII:l) 、1.08(s。
9H,5it−Bu) 、2.15−2.25(m、
−C用CI+3)、3.42(dd。
−C用CI+3)、3.42(dd。
J=9.9.7.5)1z、 −CIAO5i)、3.
65(dd、 J=9.9.3.1Hz、 −CIIe
OSi)、3.89(d、 J=10.311z、 1
14) 、4.75−4.90(m、 −0CHzC=
C) 、5.25−5.50(m、 −C=CI!z)
、5.53(s、 −0CtlPh) 、5.85−6
.00(m、 −CIl=C) 、?、307.65(
m、 1511. Ar11)。
65(dd、 J=9.9.3.1Hz、 −CIIe
OSi)、3.89(d、 J=10.311z、 1
14) 、4.75−4.90(m、 −0CHzC=
C) 、5.25−5.50(m、 −C=CI!z)
、5.53(s、 −0CtlPh) 、5.85−6
.00(m、 −CIl=C) 、?、307.65(
m、 1511. Ar11)。
IR(CIIClz) : 1805.1750 (
N−アシル−オキサゾリジノン) 、1760CI11
−’ (β−ラクタム)。
N−アシル−オキサゾリジノン) 、1760CI11
−’ (β−ラクタム)。
プj1桝」1
(±)−4R−(1−ヒドロキシ−2S−プロピル)−
3R−スピロ(2−、(3−ベンジルオキシカルボニル
−1,3−オキサゾリジノン−4−オン)〕−〕アゼチ
ジンー2−オン13)テトラヒドロフラン2m12中ア
ゼチジノン7(240■、0.350ミリモル)の溶液
に、フッ化テトラーn−ブチルアンモニウム(THF中
1.0M溶液1.4mff1)と氷酢酸(0,25d、
4.3ミリモル)を加えた。室温で22時間撹拌した後
、反応混合液を真空中で蒸発させ、残留物をシリカゲル
(BtOAc) 50 gによるフラ・ンシュクロマト
グラフィーで分離して標記化合物81■(69%)をオ
キサゾリジノン窒素のアリルオキシカルボニルのヒドロ
キシルへのアシル−転移から生じる少量の副生成物が混
入した白色固形物質として得た。
3R−スピロ(2−、(3−ベンジルオキシカルボニル
−1,3−オキサゾリジノン−4−オン)〕−〕アゼチ
ジンー2−オン13)テトラヒドロフラン2m12中ア
ゼチジノン7(240■、0.350ミリモル)の溶液
に、フッ化テトラーn−ブチルアンモニウム(THF中
1.0M溶液1.4mff1)と氷酢酸(0,25d、
4.3ミリモル)を加えた。室温で22時間撹拌した後
、反応混合液を真空中で蒸発させ、残留物をシリカゲル
(BtOAc) 50 gによるフラ・ンシュクロマト
グラフィーで分離して標記化合物81■(69%)をオ
キサゾリジノン窒素のアリルオキシカルボニルのヒドロ
キシルへのアシル−転移から生じる少量の副生成物が混
入した白色固形物質として得た。
この少量の不純物は次の工程で除去した。
Jl−NMR(300Ml(z、 CDC# 3) :
δ0.75(d、 J=6.4112、−C113
) 、1.8−2.0 (m、 −CIICII3)
、3.33(dd。
δ0.75(d、 J=6.4112、−C113
) 、1.8−2.0 (m、 −CIICII3)
、3.33(dd。
J=8.4,10.511z、 −CHaOH) 、3
.56(dd、 、b4.5゜Lo、5Hz、 −CH
aOIl) 、3.64(d、 J=11.2)1z、
114)、4.30(d、 J=15.5H2,−C
OC)IAO−) 、4.49(d、 J=15.5H
z+−COCllaO−) 、5.31(d、 J=1
2.0Ilz、 −0Ciin−Ph)、5.41(d
、 J=12.0Hz、−0CIIs−Ph)、6.6
4(bs、 −Nll)、7.35−7.50(m、
5H,Ph1l)。
.56(dd、 、b4.5゜Lo、5Hz、 −CH
aOIl) 、3.64(d、 J=11.2)1z、
114)、4.30(d、 J=15.5H2,−C
OC)IAO−) 、4.49(d、 J=15.5H
z+−COCllaO−) 、5.31(d、 J=1
2.0Ilz、 −0Ciin−Ph)、5.41(d
、 J=12.0Hz、−0CIIs−Ph)、6.6
4(bs、 −Nll)、7.35−7.50(m、
5H,Ph1l)。
IR(CIlC13) : 3600−3200(O
ll)、3440(Nll)、1805、1740(N
−アシル−オキサゾリジノン) 、1785cm−’
(β−ラクタム)。
ll)、3440(Nll)、1805、1740(N
−アシル−オキサゾリジノン) 、1785cm−’
(β−ラクタム)。
犬」ヒ例」」−
旦
(±)−4R−(1−ヒドロキシ−28−プロピル)−
3R−スピロ(2−(3−アリルオキシカルボニル−1
,3−オキサゾリジン−4−オン)〕−〕アゼチジンー
2−オン14) 実施例10と同様の方法で、アゼチジノン8(297n
v、 0.451ミリモル)を脱シリル化して標記化合
物14(91,4■、71%)を油状物質として得た。
3R−スピロ(2−(3−アリルオキシカルボニル−1
,3−オキサゾリジン−4−オン)〕−〕アゼチジンー
2−オン14) 実施例10と同様の方法で、アゼチジノン8(297n
v、 0.451ミリモル)を脱シリル化して標記化合
物14(91,4■、71%)を油状物質として得た。
この生成物はオキサゾリジノンのアリルオキシカルボニ
ル基のヒドロキシルへのトランスアシル化から生じる少
量のカルボネート(約25%)を含有した。この少量の
異性体は次の工程で除去した。
ル基のヒドロキシルへのトランスアシル化から生じる少
量のカルボネート(約25%)を含有した。この少量の
異性体は次の工程で除去した。
’It−NMR(300Mllz、 CDCj! 3)
: δ0.86(d、 J=6.411z、 CH
3)、1.95−2.15(m、 −CjiCH3)、
3.35−3.70(ABX、 −CH20H) 、3
.71(d、 J=10..1llz、 114) 、
4.32(d、 J=14.4Hz、 −COCHaO
−) 、4.49(d、 J=14.411z。
: δ0.86(d、 J=6.411z、 CH
3)、1.95−2.15(m、 −CjiCH3)、
3.35−3.70(ABX、 −CH20H) 、3
.71(d、 J=10..1llz、 114) 、
4.32(d、 J=14.4Hz、 −COCHaO
−) 、4.49(d、 J=14.411z。
−COCH++0−) 、4.75−4.85(m、−
0CHzC=C)、5.255.50(s、 −C=C
II□) 、5.85〜6.05(m、−CH=C)
。
0CHzC=C)、5.255.50(s、 −C=C
II□) 、5.85〜6.05(m、−CH=C)
。
l1t(ci+cz 3) : 3600−3200
(OH)、3440(Ni1)、1800.1740
(N−アシル−オキサゾリジノン) 、1785cm−
’ (β−ラクタム)。
(OH)、3440(Ni1)、1800.1740
(N−アシル−オキサゾリジノン) 、1785cm−
’ (β−ラクタム)。
1韮」は」工
■
(±)−4R−(1−ヒドロキシ−23−プロピル)−
3R−スピロ(2−(3−アリルオキシカルボニル−5
3−フェニル−1,3−オキサゾリジン−4−オン)
−アゼデシン−2−オン(15)アセトニトリル4−中
シリルエーテル11(297■、0.417ミリモル)
のン容液に、5N水性フフ化水素酸(0,42+++1
)を加えた。反応混合液を50℃で48時間加熱し、次
に室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し飽和Na1lCO
3及び食塩水で洗浄した。乾燥(MgSOn) シ真空
中で蒸発させて粗生成物15の210■(>100%)
を無色の油状物質として得、これを精製−Uずに使用し
た。
3R−スピロ(2−(3−アリルオキシカルボニル−5
3−フェニル−1,3−オキサゾリジン−4−オン)
−アゼデシン−2−オン(15)アセトニトリル4−中
シリルエーテル11(297■、0.417ミリモル)
のン容液に、5N水性フフ化水素酸(0,42+++1
)を加えた。反応混合液を50℃で48時間加熱し、次
に室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し飽和Na1lCO
3及び食塩水で洗浄した。乾燥(MgSOn) シ真空
中で蒸発させて粗生成物15の210■(>100%)
を無色の油状物質として得、これを精製−Uずに使用し
た。
’H−NMR(300Mtlz、 CDCl 3) :
δ0.94(d、 J=6.5Hz、 −OH5)
、2.10−2.25(m、 −C11CI!3)、
3.46(dd。
δ0.94(d、 J=6.5Hz、 −OH5)
、2.10−2.25(m、 −C11CI!3)、
3.46(dd。
J=8.7.11.1Hz、 −C1laOH) 、3
.74(dd、 J=4.4゜11.1Hz、−CII
sOH) 、3.84(d、 、bll、l11z、
114)、4.75−4.90(m、−0CIhC=C
)、5.30(s、−QC…Ph)、5.25−5.5
0(m、 −C=CHり、5.85−6.00(m、−
CII=C)、7.35−7.55(m、 58. A
rtl)。
.74(dd、 J=4.4゜11.1Hz、−CII
sOH) 、3.84(d、 、bll、l11z、
114)、4.75−4.90(m、−0CIhC=C
)、5.30(s、−QC…Ph)、5.25−5.5
0(m、 −C=CHり、5.85−6.00(m、−
CII=C)、7.35−7.55(m、 58. A
rtl)。
1[
■
(±)−4R−(Is−カルボキシエチル)−3R−ス
ピロ(2−(3−ベンジルオキシカルボニル−1,3−
オキサゾリジン−4−オン)〕−〕ヱゼチジンー2−オ
ン16) アセトニトリル1−と水0.4 mi中アルコール13
(81,0■、0.243ミリモル)の溶液に四塩化炭
素1−次にIM水性重炭酸ナトリウム(0,15d)で
中性pHに調整した水1 ml中メタ過ヨウ素酸ナトリ
ウム(156■、0.729ミリモル)の溶液、最後に
水0.1 ynl中三塩化ルテニウム永和物(3■、0
.01ミリモル)の溶液を加えた。2相の反応混合液を
室温で2時間激しく攪拌し、次に酢酸エチル−テトラヒ
ドロフラン(1: 1)と食塩水で分配した。有機相を
トルエンで希釈し真空中で蒸発乾固した。暗色の残留固
形物質をシリカゲル(100:100:1のEt0八c
へTIIF /IIOAc)5gによりフラッシュクロ
マトグラフィー処理して標記化合物64.5 wを前工
程(実施例10)で混入した少量の不純物を含んでいる
褐色の固形物質として得た。次に上記生成物の一部(2
8,5mg)をシリカゲル(150:50:1Et0八
c/TIIF/HO^C)による分取用TLCで分離し
て純粋な生成物16を18.0■白色固形物質として得
た。
ピロ(2−(3−ベンジルオキシカルボニル−1,3−
オキサゾリジン−4−オン)〕−〕ヱゼチジンー2−オ
ン16) アセトニトリル1−と水0.4 mi中アルコール13
(81,0■、0.243ミリモル)の溶液に四塩化炭
素1−次にIM水性重炭酸ナトリウム(0,15d)で
中性pHに調整した水1 ml中メタ過ヨウ素酸ナトリ
ウム(156■、0.729ミリモル)の溶液、最後に
水0.1 ynl中三塩化ルテニウム永和物(3■、0
.01ミリモル)の溶液を加えた。2相の反応混合液を
室温で2時間激しく攪拌し、次に酢酸エチル−テトラヒ
ドロフラン(1: 1)と食塩水で分配した。有機相を
トルエンで希釈し真空中で蒸発乾固した。暗色の残留固
形物質をシリカゲル(100:100:1のEt0八c
へTIIF /IIOAc)5gによりフラッシュクロ
マトグラフィー処理して標記化合物64.5 wを前工
程(実施例10)で混入した少量の不純物を含んでいる
褐色の固形物質として得た。次に上記生成物の一部(2
8,5mg)をシリカゲル(150:50:1Et0八
c/TIIF/HO^C)による分取用TLCで分離し
て純粋な生成物16を18.0■白色固形物質として得
た。
’H−NMR(300MHz、 db−acetone
) :δ1.14(d、 J。
) :δ1.14(d、 J。
7.2Hz、 −CHl)、2.75−2.90(m、
−CIICI+3)、3.91 (d。
−CIICI+3)、3.91 (d。
J□10.2Hz、 H4) 、4.45−4.60(
AB、−COCIIJ−)、5.39(s、 −0C
flzPh)、7.3−7.6(m、 511.
Ph1l) 。
AB、−COCIIJ−)、5.39(s、 −0C
flzPh)、7.3−7.6(m、 511.
Ph1l) 。
夫施1−1
(±)−4R−(Is−カルボキシエチル)−3R−ス
ピロ(2−(3−アロキシカルボニル−1゜3−オキサ
ゾリジン−4−オン)〕−〕アゼチジンー2−オン17
) アセトン3 ml中アルコール14(91,4mg、0
、322ミリモル)の0℃溶液に、過剰の2Nジジーン
ズ試薬(Q、5mff1)を加えた。攪拌した反応混合
液を1時間室温に温めておき、次にイソプロパツール(
0,!M)を加えて過剰の酸化剤を消費させた。数分後
かなり過剰の無水硫酸すl・リウムを加え、混合液を激
しく撹拌した後濾過し、この塩を酢酸エチル−テトラヒ
ドロフラン(3: l)で洗浄した。濾液を蒸発させて
緑色固形物質118■を得、シリカゲル(150:50
:1のE tOAc/ T HF /HOAc) 2
gによるフランシュクロマトグラフィーで精製して標
記化合物84.2 nvを前工程(実施例11)で混入
した少量の不純物を含む白色固形物質として得た。
ピロ(2−(3−アロキシカルボニル−1゜3−オキサ
ゾリジン−4−オン)〕−〕アゼチジンー2−オン17
) アセトン3 ml中アルコール14(91,4mg、0
、322ミリモル)の0℃溶液に、過剰の2Nジジーン
ズ試薬(Q、5mff1)を加えた。攪拌した反応混合
液を1時間室温に温めておき、次にイソプロパツール(
0,!M)を加えて過剰の酸化剤を消費させた。数分後
かなり過剰の無水硫酸すl・リウムを加え、混合液を激
しく撹拌した後濾過し、この塩を酢酸エチル−テトラヒ
ドロフラン(3: l)で洗浄した。濾液を蒸発させて
緑色固形物質118■を得、シリカゲル(150:50
:1のE tOAc/ T HF /HOAc) 2
gによるフランシュクロマトグラフィーで精製して標
記化合物84.2 nvを前工程(実施例11)で混入
した少量の不純物を含む白色固形物質として得た。
直114MR(300Mllz、da−アセトン):
δ 1.20(d。
δ 1.20(d。
J=6.3511z、 −CHl3) 、2.8−3.
0(m、 −CijCIb)、3.93(d、 、bl
l、1lIz、 114) 、4.45−4.60(A
B、−COCllzO−)、4.754.90(m、−
QC112C=C)、5.25−5.55(m、 −C
=CL)、5.95−6.10(m、−C1l=C)。
0(m、 −CijCIb)、3.93(d、 、bl
l、1lIz、 114) 、4.45−4.60(A
B、−COCllzO−)、4.754.90(m、−
QC112C=C)、5.25−5.55(m、 −C
=CL)、5.95−6.10(m、−C1l=C)。
実力」[し1
(±)−4R−(IS−(フェニルチオ)カルボニルエ
チル〕−3R−スピロ−(2−(3−ベンジルオキシカ
ルボニル−1,3−オキサゾリジン4−オン) −アゼ
チジン−2−オン(18)アセトニトリル0.35 r
nl中カルボン酸16 (10,8■、0.0310ミ
リモル)の混合液にアセトニトリル中1,1′−カルボ
ニルジイミダゾール(0,5M、0.095mj!、0
.048ミリモル)の溶液を加えた。室温で30分間攪
拌した後、反応混合液は均一になっておりアセトニトリ
ル中4−ジメチルアミノピリジン(0,10M、 0.
030d、0.0030ミリモル)の溶液次いでニート
(neat)チオフェノール(0,010d、0.09
7ミリモル)を加えた。15分後、反応混合液をシリカ
ゲル(l;2のE LOAc /ヘキサン)による分取
用TLCで分離して、標記化合物4.6mg(34%)
を白色固形物質として得た。
チル〕−3R−スピロ−(2−(3−ベンジルオキシカ
ルボニル−1,3−オキサゾリジン4−オン) −アゼ
チジン−2−オン(18)アセトニトリル0.35 r
nl中カルボン酸16 (10,8■、0.0310ミ
リモル)の混合液にアセトニトリル中1,1′−カルボ
ニルジイミダゾール(0,5M、0.095mj!、0
.048ミリモル)の溶液を加えた。室温で30分間攪
拌した後、反応混合液は均一になっておりアセトニトリ
ル中4−ジメチルアミノピリジン(0,10M、 0.
030d、0.0030ミリモル)の溶液次いでニート
(neat)チオフェノール(0,010d、0.09
7ミリモル)を加えた。15分後、反応混合液をシリカ
ゲル(l;2のE LOAc /ヘキサン)による分取
用TLCで分離して、標記化合物4.6mg(34%)
を白色固形物質として得た。
’H−NMR(300Mllz、 CDCj! 3)
: δ1.2Hd、 J、7.15H2,−CR2)
、3.00−3.15(m、−C1lCH*)、3.
95(d。
: δ1.2Hd、 J、7.15H2,−CR2)
、3.00−3.15(m、−C1lCH*)、3.
95(d。
J=11.2Hz、 114) 、4.33(d、 J
=15.411z、−COC)IAO−)、4.5Hd
、 J=15.411z、 −COCIIsO−) 、
5.41(s。
=15.411z、−COC)IAO−)、4.5Hd
、 J=15.411z、 −COCIIsO−) 、
5.41(s。
OCR,Ph)、7.30−7.55(m、 1011
. Ar11)。
. Ar11)。
IR(COCl2) : 3430(NH) 、180
0.1740 (N−アシル−オキサゾリジノン)、1
795 (β−ラクタム) 、1690cm−’ (チ
オエステル)。
0.1740 (N−アシル−オキサゾリジノン)、1
795 (β−ラクタム) 、1690cm−’ (チ
オエステル)。
実力」Lし1
(±) −4R
(Is−(フェニルチオ)カルボ
ニルエチルツー3R−スピロ−(2−(3−アリルオキ
シカルボニル−1,3−オキサゾリジン4−オン)〕−
〕アゼチジンー2−オン19)アセトニトリル0.5i
中カルボン酸17 (14,1■、0.0473ミリモ
ル)の溶液にアセトニトリル中4−ジメチルアミノピリ
ジン(0,10M。
シカルボニル−1,3−オキサゾリジン4−オン)〕−
〕アゼチジンー2−オン19)アセトニトリル0.5i
中カルボン酸17 (14,1■、0.0473ミリモ
ル)の溶液にアセトニトリル中4−ジメチルアミノピリ
ジン(0,10M。
0.050d)の溶液、ニートチオフェノール(0,0
080mj、0.078ミリモル)及びアセトニトリル
中1.3−ジシクロへキシルカルボジイミド(0,50
M、0.125mf)の溶液を加えた。
080mj、0.078ミリモル)及びアセトニトリル
中1.3−ジシクロへキシルカルボジイミド(0,50
M、0.125mf)の溶液を加えた。
室温で2時間撹拌した後、反応混合液を濾過し、蒸発さ
せると油状物質が残り、シリカゲル(3;7のELOA
C/ C112C1z)による分取用TLCで分離して
標記チオエステル8.0■(43%)を白色固形物質と
して得た。
せると油状物質が残り、シリカゲル(3;7のELOA
C/ C112C1z)による分取用TLCで分離して
標記チオエステル8.0■(43%)を白色固形物質と
して得た。
’H−NMR(300MHz、 CDCj! 3) :
δ1.32(d、 J=7.211z、 −CHz
) 、3.20−3.35(m、 −CHCll5)、
3.99(d、 J=10.3Hz、 114) 、4
.34(d、 J=15.4flz、 −COCIIa
O−。
δ1.32(d、 J=7.211z、 −CHz
) 、3.20−3.35(m、 −CHCll5)、
3.99(d、 J=10.3Hz、 114) 、4
.34(d、 J=15.4flz、 −COCIIa
O−。
4.51(d、 J=15.411z、 −COCll
mO−) 、4.8−4.9(m。
mO−) 、4.8−4.9(m。
0C11□C=C) 、5.35−5.55(m、 −
C=C1h)、5.95−6.10(m −CII=
C)、6.38(Bs、 Nll、 7.35−7
.50(m、 51!。
C=C1h)、5.95−6.10(m −CII=
C)、6.38(Bs、 Nll、 7.35−7
.50(m、 51!。
P l+ If )。
IR(CIl(13) : 3430(N11) 、1
800.1740 (N−アシル−オキサゾリジノン)
、1795 (β−ラクタム) 、1695cn+−’
(チオエステル)。
800.1740 (N−アシル−オキサゾリジノン)
、1795 (β−ラクタム) 、1695cn+−’
(チオエステル)。
実」1外17〜22
前の実施例で記載した通り操作して、同様に次の化合物
を製造した。
を製造した。
実施華1屯
(±)−1−アロキサリル−4R−Cl5− (フェニ
ルチオ)カルボニルエチル)−3R−スピロC2−(3
−ベンジルオキシカルボニル−1,3オキサゾリジン−
4−オン)〕−〕アゼチジンー2−オン20) 塩化メチレン0.35−中チオニスチル18 (3,5
■、0.0080ミリモル)の室温溶液に、ピリジン(
0,0030rd、 0.037ミリモル)次に塩化ア
リルオキサリル(0,0040mf、0.032ミリモ
ル)を加えた。反応の進行をシリカゲル(2:3のEt
OAc/ヘキサン)によるTLCで監視し、1.75時
間後、更にピリジン(0,0040d、0.049ミリ
モル)と塩化アリルオキサリル(0,0040+ffi
、0.032ミリモル)を加えた。
ルチオ)カルボニルエチル)−3R−スピロC2−(3
−ベンジルオキシカルボニル−1,3オキサゾリジン−
4−オン)〕−〕アゼチジンー2−オン20) 塩化メチレン0.35−中チオニスチル18 (3,5
■、0.0080ミリモル)の室温溶液に、ピリジン(
0,0030rd、 0.037ミリモル)次に塩化ア
リルオキサリル(0,0040mf、0.032ミリモ
ル)を加えた。反応の進行をシリカゲル(2:3のEt
OAc/ヘキサン)によるTLCで監視し、1.75時
間後、更にピリジン(0,0040d、0.049ミリ
モル)と塩化アリルオキサリル(0,0040+ffi
、0.032ミリモル)を加えた。
更に5時間後反応が完了し、この溶液をエチルエーテル
で希釈し、pH7のリン酸塩緩衝液と食塩水で洗浄した
。乾燥、蒸発させて標記化合物4.4■(100%)を
白色固形物質として得た。
で希釈し、pH7のリン酸塩緩衝液と食塩水で洗浄した
。乾燥、蒸発させて標記化合物4.4■(100%)を
白色固形物質として得た。
’H−NMR(300Mtlz、 CDC13) :
61.12(d、 J=7.2Hz、 −CD5)
、3.10−3.25(m、 −CIIGHz)、4.
40−4.55(AB、 −COClbO−)、4.6
8(d、 J=9.7Hz、 114)、4.8−4.
9(m、 −0CHzC=C) 、5.3−5.5(m
、 −C=C)Iz)、5.44(s。
61.12(d、 J=7.2Hz、 −CD5)
、3.10−3.25(m、 −CIIGHz)、4.
40−4.55(AB、 −COClbO−)、4.6
8(d、 J=9.7Hz、 114)、4.8−4.
9(m、 −0CHzC=C) 、5.3−5.5(m
、 −C=C)Iz)、5.44(s。
0C11ZPh)、5.90−6.05(m、 −Cl
l=C) 、7.40−7.55(m。
l=C) 、7.40−7.55(m。
(m、 10)1.^rH)。
IR(CHC13): 1825 .1790.17
60.1745.1720.1696 cm−’ (±)−アリル−(Is、5R)−1−メチル−2−フ
ェニルチオ−6R−スピロ=(2−(3−ベンジルオキ
シカルボニル−1,3−オキサゾリジン−4−オン)〕
−〕カルバペン−2−ニムー3−カルボキシレート21
) トルエン0.25 ml中オキサルイミド20(4,4
■、o、 o o s oミリモル)の溶液に、過剰の
亜リン酸トリエチル(0,050d、0.29ミリモル
)を加え、反応混合液を90℃に加熱した。25分後、
この溶液を室温に冷却し、高真空下で蒸発させて黄色油
状物質6.4■を得た。こうして得た粗ホスホランをp
−キシレンに?容解し、ヒドロキノンの結晶を加え、こ
の溶液を加熱還流した(138℃)。環化の進行はシリ
カゲル(l:1のE tOAc/ヘキサン)によるTL
Cで監視し、反応は1時間後に完了したと判断した。室
温に冷却した後、この溶液を蒸発させると黄色油状物質
が残った。
60.1745.1720.1696 cm−’ (±)−アリル−(Is、5R)−1−メチル−2−フ
ェニルチオ−6R−スピロ=(2−(3−ベンジルオキ
シカルボニル−1,3−オキサゾリジン−4−オン)〕
−〕カルバペン−2−ニムー3−カルボキシレート21
) トルエン0.25 ml中オキサルイミド20(4,4
■、o、 o o s oミリモル)の溶液に、過剰の
亜リン酸トリエチル(0,050d、0.29ミリモル
)を加え、反応混合液を90℃に加熱した。25分後、
この溶液を室温に冷却し、高真空下で蒸発させて黄色油
状物質6.4■を得た。こうして得た粗ホスホランをp
−キシレンに?容解し、ヒドロキノンの結晶を加え、こ
の溶液を加熱還流した(138℃)。環化の進行はシリ
カゲル(l:1のE tOAc/ヘキサン)によるTL
Cで監視し、反応は1時間後に完了したと判断した。室
温に冷却した後、この溶液を蒸発させると黄色油状物質
が残った。
シリカゲル(1:1のEtO八Cへヘキサン)による分
取用TLCで分離すると標記カルバペネム1.8■(4
3%)を無色の油状物質として得た。
取用TLCで分離すると標記カルバペネム1.8■(4
3%)を無色の油状物質として得た。
’H−NMR(300Mllz、 CDC/ i) :
δ0.92(d、 J=7.3Hz、 −CD5)
、3.35−3.45(m、旧)、4.00(d、
J=7.711z、 115) 、4.36(d、
J=15.4Hz、 −COCIIAO−)
、4.50(d、J=15.4Hz、 −COCII
mO−) 、4.7−4.9(m。
δ0.92(d、 J=7.3Hz、 −CD5)
、3.35−3.45(m、旧)、4.00(d、
J=7.711z、 115) 、4.36(d、
J=15.4Hz、 −COCIIAO−)
、4.50(d、J=15.4Hz、 −COCII
mO−) 、4.7−4.9(m。
−0CIIIC=C) 、5.25−5.55(M、
−C=CHz)、5.42(s。
−C=CHz)、5.42(s。
−0C11zPh)、5.95−6.05(R1,−C
II=C) 、7.15−7.50(m。
II=C) 、7.15−7.50(m。
Loll、 Ar11) 。
IR(CtlCl 2) : 1795.1740c
+a−’υν(CIlsCN) : λwax =
326 nm (ε−7,900)。
+a−’υν(CIlsCN) : λwax =
326 nm (ε−7,900)。
太部ju」し1支l
前の実施例で記載した通り操作して、同様に次の化合物
を製造した。
を製造した。
ス」1舛
111匹り工U
実力側1
1μvμ山二U
尖施班
λ+wax(CIl、CN)
ZZ
(±)−カリウム−(Is、5R)−1−メチル2−フ
ェニルチオ−6R−スピロ(2−(3ヘンシルオキシカ
ルボニル−1,3−オキサゾリジン−4−オン)−カル
バペン−2−エム−3カルボキシレート(22) 1:1の酢酸エチル−塩化メチレン(0,3rn1)中
カルバペネム21(1,7■、0.0033ミリモル)
の溶液に0℃で酢酸エチル中トリフェニルボスフィン(
0,030M、 0.033ad) (7)溶液、酢酸
エチル中カリウム2−エチルヘキサノエート(0,50
M、0.0080m)の溶液及び塩化メチレン中テトラ
キス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0,01
0M、 0.033m1) (7)溶液を順次加えた。
ェニルチオ−6R−スピロ(2−(3ヘンシルオキシカ
ルボニル−1,3−オキサゾリジン−4−オン)−カル
バペン−2−エム−3カルボキシレート(22) 1:1の酢酸エチル−塩化メチレン(0,3rn1)中
カルバペネム21(1,7■、0.0033ミリモル)
の溶液に0℃で酢酸エチル中トリフェニルボスフィン(
0,030M、 0.033ad) (7)溶液、酢酸
エチル中カリウム2−エチルヘキサノエート(0,50
M、0.0080m)の溶液及び塩化メチレン中テトラ
キス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0,01
0M、 0.033m1) (7)溶液を順次加えた。
1時間後この溶液を蒸発させ残留物を3:lの水−テト
ラヒドロフランで抽出した。抽出液を逆相分取用TLC
(3: lのI!0/THF )で分離して、標記化合
物を白色の凍結乾燥固形物質として得た。
ラヒドロフランで抽出した。抽出液を逆相分取用TLC
(3: lのI!0/THF )で分離して、標記化合
物を白色の凍結乾燥固形物質として得た。
’H−NMR(300MHz、 DzO) : δ0
.85(d、 J=7.311z。
.85(d、 J=7.311z。
−CHz) 、3.20−3.35(111,■)、4
.12(d、 J=8.4Hz。
.12(d、 J=8.4Hz。
115) 、 4.53(s、 −COCHzO−
) 、 5.35−5.55(八BOCII!Ph)
、7.2−7.5(m、 108. Ar11)。
) 、 5.35−5.55(八BOCII!Ph)
、7.2−7.5(m、 108. Ar11)。
tlV(1120) :λwax = 300Rms
裏施阻l主 511、 PhH)。
裏施阻l主 511、 PhH)。
去淘LLL3−
(±)−カリウム−(Is、5R)−2−(2−シアノ
エチルチオ)−1−メチル−6R−スピロ(2−(3−
ベンジルオキシカルボニル−1,3オキサゾリジン−4
−オン)〕−〕カルバペン−2−ニムー3−カルボキシ
レート24)実施例31と同様の方法で、カルバペネム
23(5,3■、0.011ミリモル)から標記化合物
(2,4■、44%)を白色の凍結乾燥固形物質として
生成した。
エチルチオ)−1−メチル−6R−スピロ(2−(3−
ベンジルオキシカルボニル−1,3オキサゾリジン−4
−オン)〕−〕カルバペン−2−ニムー3−カルボキシ
レート24)実施例31と同様の方法で、カルバペネム
23(5,3■、0.011ミリモル)から標記化合物
(2,4■、44%)を白色の凍結乾燥固形物質として
生成した。
’ll−NMR(300Mllz、 DzO) :
δ1.33(d、 J=6.3511z。
δ1.33(d、 J=6.3511z。
CH3) 、2.65−3.05(m、 411.−3
CIlzCIIzCN)、3.30−3.45(n+、
III) 、4.25(d、 J=7.4511z、
H5) 、4.67(s。
CIlzCIIzCN)、3.30−3.45(n+、
III) 、4.25(d、 J=7.4511z、
H5) 、4.67(s。
COCl120−) 、5.35−5.55(AB、
−0CIlxPh)、7.49(bs。
−0CIlxPh)、7.49(bs。
代
(±)−力リウムー(IS、5R)−2−(2−シアノ
エチルチオ)−1−メチル−6R−スピロ(2−(1,
3−オキサゾリジン−4−オン)〕カルバペン−2−エ
ム−3−カルボキシレート (26) 酢酸エチル−塩化メチレン(1: 1)のカルバペネム
25のン容ン夜に0℃でトリフェニルホスフィン(0,
3当ff1)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)
パラジウム(0,1当量)、カリウム2−エチルヘキサ
ノエー)(1,1当量)及び2−エチルヘキサン酸(1
,1当量)を加えた。1時間後、実施例31で記載した
通り分離、精製して標記化合物を得た。
エチルチオ)−1−メチル−6R−スピロ(2−(1,
3−オキサゾリジン−4−オン)〕カルバペン−2−エ
ム−3−カルボキシレート (26) 酢酸エチル−塩化メチレン(1: 1)のカルバペネム
25のン容ン夜に0℃でトリフェニルホスフィン(0,
3当ff1)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)
パラジウム(0,1当量)、カリウム2−エチルヘキサ
ノエー)(1,1当量)及び2−エチルヘキサン酸(1
,1当量)を加えた。1時間後、実施例31で記載した
通り分離、精製して標記化合物を得た。
実iluホ灸土
実施例33の記載と同様の方法で次の化合物も製造した
。
。
しυ2に
手続7市正8t
(1)別紙の通り
明細?51通を提出致しまず。
平成2年6 B 25 [1
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、構造式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1は水素、置換された又は置換されないC
_1_〜_8アルキル又は置換された又は置換されない
C_6_〜_1_0アリールであり;R^2は水素、置
換された又は置換されないC_1_〜_8アルキル又は
置換された又は置換されないC_2_〜_8アシルであ
り; R^3は水素、置換された又は置換されないC_1_〜
_8チオアルキル、置換された又は置換されないC_6
_〜_1_0チオアリール又は置換された又は置換され
ない5又は6員環チオヘテロアリールであり; かつR^4は水素、医薬的に使用し得るアルカリ金属塩
又は生物学的活性エステルである。)で表わされる化合
物。 2、R^1が水素又は置換された又は置換されないフェ
ニルである請求項1記載の化合物。 3、R^3が水素、チオフェニル、チオシアノエチル又
は2−チオピリジルである請求項1記載の化合物。 4、構造式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^1は水素、置換された又は置換されないC_
1_〜_8アルキル又は置換された又は置換されないC
_6_〜_1_0アリールであり;R^7は水素又はア
ミド窒素の保護基であり;R^8はヒドロキシ、水素、
置換された又は置換されないC_1_〜_8チオアルキ
ル、置換された又は置換されないC_6_〜_1_0チ
オアーリル又は置換された又は置換されない5又は6員
環チオヘテロアリールである。) で表わされる化合物。 5、R^1が水素又は置換された又は置換されないフェ
ニルである請求項4記載の化合物。 6、R^8がヒドロキシ、水素、チオフェニル、2−チ
オ(シアノエチル)又は2−チオピリジルである請求項
4記載の化合物。 7、構造式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^5は水素又はアルコールの保護基であり; R^6は水素又はアミド窒素の保護基であり;R^7は
水素又はアミド窒素の保護基であり;かつR^1は水素
、置換された又は置換されないC_1_〜_8アルキル
又は置換された又は置換されないC_6_〜_1_0ア
リールである。但し保護基としてのR^6およびR^7
は単独で脱離可能である。) で表わされる化合物。 8、R^1が水素又は置換された又は置換されないフェ
ニルである請求項7記載の化合物。 9、R^6がシリル炭化水素(3個の炭化水素置換基の
少なくとも1個は4個以上の炭素原子を有する)から選
択されるアミドの保護基である請求項7記載の化合物。 10、請求項1記載の化合物の治療上有効な量及び医薬
的に使用し得る担体を包含している抗菌性組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US30600089A | 1989-02-02 | 1989-02-02 | |
US306,000 | 1989-02-02 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH032186A true JPH032186A (ja) | 1991-01-08 |
Family
ID=23183291
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022330A Pending JPH032186A (ja) | 1989-02-02 | 1990-02-02 | 新規なスピロ環状6―アミドーカルバペネム類 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0381534A1 (ja) |
JP (1) | JPH032186A (ja) |
CA (1) | CA2009108A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61228859A (ja) * | 1985-04-01 | 1986-10-13 | 山田 正一 | 頭皮の吸引と伸縮による頭髪再生促進機 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4044000A (en) * | 1972-01-31 | 1977-08-23 | Eli Lilly And Company | Substituted β-lactam antibiotics |
EP0073451B1 (en) * | 1981-08-27 | 1987-05-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbapenam compound and processes for the preparation thereof |
-
1990
- 1990-02-01 CA CA002009108A patent/CA2009108A1/en not_active Abandoned
- 1990-02-02 JP JP2022330A patent/JPH032186A/ja active Pending
- 1990-02-02 EP EP90301147A patent/EP0381534A1/en not_active Withdrawn
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61228859A (ja) * | 1985-04-01 | 1986-10-13 | 山田 正一 | 頭皮の吸引と伸縮による頭髪再生促進機 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2009108A1 (en) | 1990-08-02 |
EP0381534A1 (en) | 1990-08-08 |
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