JPH03173875A - エナンチオマ的に純粋なα―アミノ酸の調製方法 - Google Patents
エナンチオマ的に純粋なα―アミノ酸の調製方法Info
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- JPH03173875A JPH03173875A JP2305887A JP30588790A JPH03173875A JP H03173875 A JPH03173875 A JP H03173875A JP 2305887 A JP2305887 A JP 2305887A JP 30588790 A JP30588790 A JP 30588790A JP H03173875 A JPH03173875 A JP H03173875A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、グリシンまたはその置換誘導体からのエナン
チオマ的に純粋なα−アミノ酸の調製に関する。
チオマ的に純粋なα−アミノ酸の調製に関する。
［従来の技術と課題］
グリシンまたはその置換誘導体は、重要な工程としてグ
リシン部分の立体特異的アルキル化を含む方法により所
定範囲のエナンチオマ的に純粋なα−アミノ酸に変換し
得ることが認められている。立体特異性は、グリシン部
分がアルキル化の前にキラルなスルタム（ｓｕ １ ｔ
ａｎ）の単一エナンチオマに結合することにより達成さ
れる。その後キラルなスルタムは、グリシン部分のアル
キル化を指向する助剤として作用する。
リシン部分の立体特異的アルキル化を含む方法により所
定範囲のエナンチオマ的に純粋なα−アミノ酸に変換し
得ることが認められている。立体特異性は、グリシン部
分がアルキル化の前にキラルなスルタム（ｓｕ １ ｔ
ａｎ）の単一エナンチオマに結合することにより達成さ
れる。その後キラルなスルタムは、グリシン部分のアル
キル化を指向する助剤として作用する。
［課題を解決するための手段］
本発明によれば、−数式
ＺＣＯＣＲ（Ｒ）ＮＹ （式中、Ｚはキラルなスルタム
から誘導される部分であり、Ｒは水素またはＣ８〜ＣＩ
Ｇのアルキルであり、Ｙはアルキル化剤に対して非反応
性の窒素原子を与える１以上の基である）を有するグリ
シン誘導体の単一エナンチオマをアステリスク炭素原子
にてエナンチオマ選択的にアルキル化するに際し、 （ｉ）グリシン誘導体とエノール化剤とを反応させて対
応するグリシン誘導体のエルレートを製造し、 （ｉｉ）その後グリシン誘導体のエノレートと式Ｒ’
Ｘのアルキル化剤とを反応させて式ＺＣＯｃ （Ｒ）（
Ｒ’ ）ＮＹ （式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ１ｏのアルキル
、Ｃｌ−Ｃ２ｏのアルキル、Ｃ１〜Ｃ２０のアラルキル
、Ｃ２〜Ｃ１０の置換誘導体から選択され、又はＣｌ、
ＢｒまたはＩテする）の生成物の単一エナンチオマを
生成する ことからなるエナンチオマ選択的アルキル化方法が提供
される。
から誘導される部分であり、Ｒは水素またはＣ８〜ＣＩ
Ｇのアルキルであり、Ｙはアルキル化剤に対して非反応
性の窒素原子を与える１以上の基である）を有するグリ
シン誘導体の単一エナンチオマをアステリスク炭素原子
にてエナンチオマ選択的にアルキル化するに際し、 （ｉ）グリシン誘導体とエノール化剤とを反応させて対
応するグリシン誘導体のエルレートを製造し、 （ｉｉ）その後グリシン誘導体のエノレートと式Ｒ’
Ｘのアルキル化剤とを反応させて式ＺＣＯｃ （Ｒ）（
Ｒ’ ）ＮＹ （式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ１ｏのアルキル
、Ｃｌ−Ｃ２ｏのアルキル、Ｃ１〜Ｃ２０のアラルキル
、Ｃ２〜Ｃ１０の置換誘導体から選択され、又はＣｌ、
ＢｒまたはＩテする）の生成物の単一エナンチオマを
生成する ことからなるエナンチオマ選択的アルキル化方法が提供
される。
アルキル化剤がそれ自体必ずしもキラルでなくても、ア
ルキル化反応がアステリスク炭素にてエナンチオマ選択
的であることが、本発明の方法の特徴である。本発明の
方法により、９５％を越える光学純度が、広範なアルキ
ル化剤を用いて日常的に達成されることが可能となる。
ルキル化反応がアステリスク炭素にてエナンチオマ選択
的であることが、本発明の方法の特徴である。本発明の
方法により、９５％を越える光学純度が、広範なアルキ
ル化剤を用いて日常的に達成されることが可能となる。
原則的に全ゆるキラルなスルタムをキラル部分Ｚ−に供
給し得るが、特に便利な一群の部分は次の一般式を有す
るものである：（式中、Ｒ２およびＲ３基は独立に水素
または０１〜Ｃ３゜のアルキルである）。最も好適なも
のは、Ｒ２基が水素であり、Ｒ３基がメチルである部分
である。
給し得るが、特に便利な一群の部分は次の一般式を有す
るものである：（式中、Ｒ２およびＲ３基は独立に水素
または０１〜Ｃ３゜のアルキルである）。最も好適なも
のは、Ｒ２基が水素であり、Ｒ３基がメチルである部分
である。
他の便利な一群の部分は次の一般式を有するものである
： 秩４ （式中、Ｒ４基はＣ１〜Ｃ２０のアルキルまたはアリー
ル置換アルキルである）。
： 秩４ （式中、Ｒ４基はＣ１〜Ｃ２０のアルキルまたはアリー
ル置換アルキルである）。
この種類の最も好適な例は、Ｒ４が（ａ）Ｃ２〜Ｃ６の
非置換第１アルキル基（ただし、末端炭素原子はフェニ
ルまたはアルキル置換フェニルまたはアルキル置換フェ
ニルにより置換される）であるか、または（ｂ）Ｃ１〜
Ｃ６の第２または第３アルキル基またはＣ１〜Ｃ６の第
２または第３アルキル基（ただし、部分の残りに結合し
た第２または第３炭素原子は１以上のフェニル基により
置換される）であるような部分である。
非置換第１アルキル基（ただし、末端炭素原子はフェニ
ルまたはアルキル置換フェニルまたはアルキル置換フェ
ニルにより置換される）であるか、または（ｂ）Ｃ１〜
Ｃ６の第２または第３アルキル基またはＣ１〜Ｃ６の第
２または第３アルキル基（ただし、部分の残りに結合し
た第２または第３炭素原子は１以上のフェニル基により
置換される）であるような部分である。
式（Ｉ）のグリシン誘導体の単一エナンチオマは、対応
するキラルなスルタムＺＨの単一エナンチオマと式ＱＯ
ＣＣＨ（Ｒ）ＮＹ（式中、ＱはＣｌ、 Ｂｒ、 Ｉまた
はＯＲ２から選択される）の分子とを反応させることに
より調製することができる。Ｑ＝○Ｒ２を用いる反応は
、適切には■族金属アルキル（例えば（ＣＨ３） ３
Ａ １）の存在下に乾燥溶剤中で行う。
するキラルなスルタムＺＨの単一エナンチオマと式ＱＯ
ＣＣＨ（Ｒ）ＮＹ（式中、ＱはＣｌ、 Ｂｒ、 Ｉまた
はＯＲ２から選択される）の分子とを反応させることに
より調製することができる。Ｑ＝○Ｒ２を用いる反応は
、適切には■族金属アルキル（例えば（ＣＨ３） ３
Ａ １）の存在下に乾燥溶剤中で行う。
グリシン誘導体中の窒素原子は、保護部分Ｙにより保護
する。周知かつ非常に便利なアミンを保護する方法は、
これらを対応するシップ塩基に変換するものであるため
、Ｙが式＝Ｃ（Ｂ’）２（式中、Ｂ１基は独立に水素、
アリール、アルキルまたはチオアルキルである）を有す
ることが好適である。好ましくは、Ｂｌ基は両者ともＣ
１〜Ｃ４チオアルキルとする。
する。周知かつ非常に便利なアミンを保護する方法は、
これらを対応するシップ塩基に変換するものであるため
、Ｙが式＝Ｃ（Ｂ’）２（式中、Ｂ１基は独立に水素、
アリール、アルキルまたはチオアルキルである）を有す
ることが好適である。好ましくは、Ｂｌ基は両者ともＣ
１〜Ｃ４チオアルキルとする。
前記したように、本発明の方法は２つの段階からなる。
第１段階では、グリシン誘導体をエノール化剤と反応さ
せる。典型的なエノール化剤は金属アルキルである。適
切な金属アルキルの例には、ＩＡ、ｍＡ並びにＨＡ族金
属のＣ，−Ｃ，アルキル誘導体がある。
せる。典型的なエノール化剤は金属アルキルである。適
切な金属アルキルの例には、ＩＡ、ｍＡ並びにＨＡ族金
属のＣ，−Ｃ，アルキル誘導体がある。
この方法の第１段階は、典型的には０℃未満、好ましく
は一２５℃未満で、エーテル溶液中で行う。他に可能な
ものは、ｎ−Ｂｕ４ＮＨ３Ｏ４のような相転移剤の存在
下に２相系（例えば水性塩基および塩素化溶剤）の使用
である。
は一２５℃未満で、エーテル溶液中で行う。他に可能な
ものは、ｎ−Ｂｕ４ＮＨ３Ｏ４のような相転移剤の存在
下に２相系（例えば水性塩基および塩素化溶剤）の使用
である。
第１段階の生成物は、好ましくは単離することなくその
場で使用する。第２段階では、この生成物をアルキル化
剤を用いて処理して生成物を生成する。
場で使用する。第２段階では、この生成物をアルキル化
剤を用いて処理して生成物を生成する。
好適なアルキル化剤ＲＩ Ｘはヨウ化物または臭化物誘
導体である。同様に、この反応は好ましくは０００未満
の温度で行う。
導体である。同様に、この反応は好ましくは０００未満
の温度で行う。
式ＺＣＯＣ（Ｒ）（Ｒ”）ＮＹを有する第２段階の生成
物を２段階方法によりα−アミノ酸の対応する単一エナ
ンチオマに変換することができ、これには、（ａ）第２
段階の生成物をアミンＺＣＯＣ（Ｒ）（Ｒ’ ）Ｎｌ２
に変換し、（ｂ）このアミンをα−アミノ酸Ｈ○２ Ｃ
Ｃ（Ｒ）（Ｒ１）Ｎｌ２に変換することが包含される。
物を２段階方法によりα−アミノ酸の対応する単一エナ
ンチオマに変換することができ、これには、（ａ）第２
段階の生成物をアミンＺＣＯＣ（Ｒ）（Ｒ’ ）Ｎｌ２
に変換し、（ｂ）このアミンをα−アミノ酸Ｈ○２ Ｃ
Ｃ（Ｒ）（Ｒ１）Ｎｌ２に変換することが包含される。
Ｙが前記したもののような場合、工程（ａ）には酸触媒
加水分解反応が包含されるが、工程（ｂ）（ここで、部
分Ｚが除去され、キラルなスルタムが再生される）は、
塩基による処理により行うことができ、α−アミノ酸の
金属塩を生成し、続いて例えば適切な酸性イオン交換樹
脂を用いるイオン交換を行う。
加水分解反応が包含されるが、工程（ｂ）（ここで、部
分Ｚが除去され、キラルなスルタムが再生される）は、
塩基による処理により行うことができ、α−アミノ酸の
金属塩を生成し、続いて例えば適切な酸性イオン交換樹
脂を用いるイオン交換を行う。
［実施例］
以下の実施例によりこの方法を説明する。
標準的技術を使用し、グリシンのメチルエステルからこ
の化合物を調製した。
の化合物を調製した。
実施例２− （２Ｒ）−Ｎ−Ｎ’−ビス（メチ５．３８
ｇ （２５モル）の２Ｒ−ボルナン−２，■０−スルタ
ムを、１．５等量の実施例１の生成物と共に５０℃で２
４時間攪拌した。分別結晶（Ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ Ｃ
ｒｙｓｔａｌｌｉｓａｔｉｏｎ） （ヘキサン／Ｅｔ
２０１：２ ） 、続いて結晶化（エタノールから２回
）により、僅かに黄色い結晶として所望の生成物を生成
した（８．１３ｇ、 ２１．６モル、８６％）。融点１
０７〜１０９℃、旋光度（ｃ＝３．２７）［α］ Ｄ＝
−１１５，６℃。
ｇ （２５モル）の２Ｒ−ボルナン−２，■０−スルタ
ムを、１．５等量の実施例１の生成物と共に５０℃で２
４時間攪拌した。分別結晶（Ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ Ｃ
ｒｙｓｔａｌｌｉｓａｔｉｏｎ） （ヘキサン／Ｅｔ
２０１：２ ） 、続いて結晶化（エタノールから２回
）により、僅かに黄色い結晶として所望の生成物を生成
した（８．１３ｇ、 ２１．６モル、８６％）。融点１
０７〜１０９℃、旋光度（ｃ＝３．２７）［α］ Ｄ＝
−１１５，６℃。
また、所望の生成物は、ヘキサン（２Ｍ）中の１．２ｅ
、ｇ、のトリメチルアルミニウムの溶液を室温でトルエ
ン（２ｍｌ／ ｍｍｏｌ）中のスルタムの溶液に滴下す
ることにより調製することができる。トルエン中の実施
例１の生成物（１，２〜１．６ ｅｑ） （０，５ｍ
ｌ／ｍｍｏｌ）を添加１５分後、反応混合物を反応が完
結するまで６０℃に加熱し、室温に冷却し、メタノール
（１ｍｌ／ｍｍｏｌ）を徐々に添加する。１時間攪拌後
、生成物をセライトを介してろ過し、酢酸エチルを用い
て処理し乾燥して結晶化する。
、ｇ、のトリメチルアルミニウムの溶液を室温でトルエ
ン（２ｍｌ／ ｍｍｏｌ）中のスルタムの溶液に滴下す
ることにより調製することができる。トルエン中の実施
例１の生成物（１，２〜１．６ ｅｑ） （０，５ｍ
ｌ／ｍｍｏｌ）を添加１５分後、反応混合物を反応が完
結するまで６０℃に加熱し、室温に冷却し、メタノール
（１ｍｌ／ｍｍｏｌ）を徐々に添加する。１時間攪拌後
、生成物をセライトを介してろ過し、酢酸エチルを用い
て処理し乾燥して結晶化する。
ＴＨＦ中（５ｍｌ ／ ｍｍｏｌ）の実施例２の生成物
の冷却（−７８°Ｃ）溶液に１時間かけてｎ−ブチルリ
チウム（１，１ｅｑ）を滴下した。−７８℃で１時間攪
拌した後、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ−３
８Ｑ）中のアルキル化剤（３ｅｑ）を添加した。この混
合物を一夜攪拌し、徐々に室温に加温した抜水により冷
却した。生成物をジエチルエーテルにより処理し、分別
結晶を行った。
の冷却（−７８°Ｃ）溶液に１時間かけてｎ−ブチルリ
チウム（１，１ｅｑ）を滴下した。−７８℃で１時間攪
拌した後、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ−３
８Ｑ）中のアルキル化剤（３ｅｑ）を添加した。この混
合物を一夜攪拌し、徐々に室温に加温した抜水により冷
却した。生成物をジエチルエーテルにより処理し、分別
結晶を行った。
実施例３
ルタム
一般的手順を使用じ、ヨウ化ベンジルをアルキル化剤と
して実施例２の生成物（３７７ｍｇ。
して実施例２の生成物（３７７ｍｇ。
１ｍｍｏｌ）を変換した。反応物は一５５℃で一夜攪拌
した。Ｆ Ｃ（ｈｅｘ ／Ｅｔ２０１ ： １）の後に
結晶化を行った。（ＥｔＯＨ）により生成物を白色結晶
（４３５ｍｇ、 ０．９３ｍｍｏｌ、 ９３％、ＦＣ後
の収率：９６％）として与えた。粗製ｄ、ｅ＝９４．７
％（結晶化後で９９％）。輩、ｐ、１３２〜１３３℃。
した。Ｆ Ｃ（ｈｅｘ ／Ｅｔ２０１ ： １）の後に
結晶化を行った。（ＥｔＯＨ）により生成物を白色結晶
（４３５ｍｇ、 ０．９３ｍｍｏｌ、 ９３％、ＦＣ後
の収率：９６％）として与えた。粗製ｄ、ｅ＝９４．７
％（結晶化後で９９％）。輩、ｐ、１３２〜１３３℃。
旋光度（ｃ＝１．５６） ： ［ａｌ ｏ ＝−１
０９，２° ［αコ ５７８ ＝１１４．１
。
０９，２° ［αコ ５７８ ＝１１４．１
。
［α］ ５−６＝ ２２８．０° ［α］ ３６５
＝−３７６、８゜ 実施例４ 一般的手順を使用し、ヨウ化メチルをアルキル化剤とし
て実施例２の生成物（３７７ｍｇ。
＝−３７６、８゜ 実施例４ 一般的手順を使用し、ヨウ化メチルをアルキル化剤とし
て実施例２の生成物（３７７ｍｇ。
ｌ ｍｍｏｌ）を変換した。反応物は一５０℃で一夜攪
拌した。直接結晶化。（ヘキサン）により生成物を白色
結晶（３４０ｍｇ、 ｏ、 ８７ｍｍｏｌ、 ８７％）
として与えた。組成ｄ、ｅ ＝９６．４％（結晶化後で
９９％）。Ｍ、 ｐ、 １１９〜１２０℃。旋光度（ｃ
＝２１．３４ ） ： ［α］ 。＝−７０，１°
、［αＸ］ ５７６ ＝ ７２．８° ［α］５４
６−８２．６° ［αＸ］ ３６５ ＝ ２１６．
６゜実施例５ 一般的手順を使用し、ヨウ化アリルをアルキル化剤とし
て実施例２の生成物（３７７ｍｇ。
拌した。直接結晶化。（ヘキサン）により生成物を白色
結晶（３４０ｍｇ、 ｏ、 ８７ｍｍｏｌ、 ８７％）
として与えた。組成ｄ、ｅ ＝９６．４％（結晶化後で
９９％）。Ｍ、 ｐ、 １１９〜１２０℃。旋光度（ｃ
＝２１．３４ ） ： ［α］ 。＝−７０，１°
、［αＸ］ ５７６ ＝ ７２．８° ［α］５４
６−８２．６° ［αＸ］ ３６５ ＝ ２１６．
６゜実施例５ 一般的手順を使用し、ヨウ化アリルをアルキル化剤とし
て実施例２の生成物（３７７ｍｇ。
ｌ ｍｍｏｌ）を変換した。反応物は一５０°Ｃで一夜
攪拌した。Ｆ Ｃ（ｈｅｘ ／ Ｅｈ Ｏ３： ４ ）
の後に結晶化を行った。（ＭｅＯＨ）により生成物を白
色結晶（３６４ｍｇ、 ０．８７ｍｍｏｌ、 ８７％、
ＦＣ後の収率：９４％）として与えた。粗製ｄ、ｅ＝９
６．８％（結晶化後で９９％）。ＧＣ（ＨＰ−１）
：１２．９０ （、マイナー） 、１３．４７ （
メジャー）。
攪拌した。Ｆ Ｃ（ｈｅｘ ／ Ｅｈ Ｏ３： ４ ）
の後に結晶化を行った。（ＭｅＯＨ）により生成物を白
色結晶（３６４ｍｇ、 ０．８７ｍｍｏｌ、 ８７％、
ＦＣ後の収率：９４％）として与えた。粗製ｄ、ｅ＝９
６．８％（結晶化後で９９％）。ＧＣ（ＨＰ−１）
：１２．９０ （、マイナー） 、１３．４７ （
メジャー）。
実施例６
一般約手順を使用し、ｔ−ブチルα−ブロモアセテート
＋（ｎ−Ｂｕ） ４ ＮＩ （０，１ｅｑ）をアルキル
化剤として実施例２の生成物（３７７ｍｇ。
＋（ｎ−Ｂｕ） ４ ＮＩ （０，１ｅｑ）をアルキル
化剤として実施例２の生成物（３７７ｍｇ。
ｌ ｍｍｏｌ）を変換した。Ｆ Ｃ（ｈｅｘ ／Ｅｔ２
０１：１）の後に結晶化を行った。（ＥｔＯＨ）により
生成物を白色結晶（４５３ｍｇ、 ０．９６ｍｍｏｌ、
９６％、ＦＣ後の収率：１００％）として与えた。
０１：１）の後に結晶化を行った。（ＥｔＯＨ）により
生成物を白色結晶（４５３ｍｇ、 ０．９６ｍｍｏｌ、
９６％、ＦＣ後の収率：１００％）として与えた。
粗製ｄ、ｅ ＝９８．４％（結晶化後で９９％） 、
Ｍ、ｐ。
Ｍ、ｐ。
１４２〜１４４℃。旋光度（ｃ＝２１．１９ ） ：
［α］ ＝＞ ＝３６．１° ［α］ 、７６＝
３７．６°、［α］ ９４６ ＝ ４２．４° ［
α］ ４３６ ＝６８．７゜［α］ ３６５ ＝ ９
７．４゜ 実施例７ 一般的手順を使用し、ヨウ化ｎ−ブチルをアルキル化剤
として実施例２の生成物（３７７ｍｇ、ｌ ｍｍｏｌ）
を変換した。この場合は７ｅｑのＥＩＭＰＡを使用した
。Ｆ Ｃ（ｈｅｘ ／ Ｆ、ｈ ０１ ： １ ）の後
に結晶化を行った。（ヘキサン）により生成物を白色結
晶（３７２ｍｇ、 ０．８６ｍｍｏｌ、８６％、ＦＣ後
の収率：８９％）として与えた。粗製ｄ、ｅ ＝９７．
１％（結晶化後で９９％）。Ｍ、ｐ、９５〜９７℃。旋
光度（ｃ＝１．７０） ： ［α］ｏ＝−７１．５
° ［αコ 、７６ ＝−７４，３゜［αコ 、６
＝−８４，５° ［αコ 、、６ ＝１４３、５
° ［αコ 、６．＝−２２９，２。
［α］ ＝＞ ＝３６．１° ［α］ 、７６＝
３７．６°、［α］ ９４６ ＝ ４２．４° ［
α］ ４３６ ＝６８．７゜［α］ ３６５ ＝ ９
７．４゜ 実施例７ 一般的手順を使用し、ヨウ化ｎ−ブチルをアルキル化剤
として実施例２の生成物（３７７ｍｇ、ｌ ｍｍｏｌ）
を変換した。この場合は７ｅｑのＥＩＭＰＡを使用した
。Ｆ Ｃ（ｈｅｘ ／ Ｆ、ｈ ０１ ： １ ）の後
に結晶化を行った。（ヘキサン）により生成物を白色結
晶（３７２ｍｇ、 ０．８６ｍｍｏｌ、８６％、ＦＣ後
の収率：８９％）として与えた。粗製ｄ、ｅ ＝９７．
１％（結晶化後で９９％）。Ｍ、ｐ、９５〜９７℃。旋
光度（ｃ＝１．７０） ： ［α］ｏ＝−７１．５
° ［αコ 、７６ ＝−７４，３゜［αコ 、６
＝−８４，５° ［αコ 、、６ ＝１４３、５
° ［αコ 、６．＝−２２９，２。
実施例８
一般的手順を使用し、ヨウ化生−ブチル（５ｅｑ）をア
ルキル化剤として実施例２の生成物（３７７ｍｇ、 ｌ
ｍｍｏｌ）を変換した。７ｅｑのＨＭＰＡを使用した
。Ｆ Ｃ（ｈｅｘ ／Ｅｔ２０１ ： １）の後に結晶
化を行った。（ＥｔＯＨ）により生成物を白色結晶（３
６７ｍｇ、 ０．８５ｍｍｏｌ、８５％、ＦＣ後の収率
：８７％）として与えた。粗製ｄ、ｅ＝９５．６％（結
晶化後で９９％）。Ｍ、 ９．１２５〜１２７℃。旋光
度（ｃ＝１．０８） ＋ ［α］ ｏ ＝ ８２
．４゜［α］ 、７８ ＝ ８５．９°、［α］ ５
４６ ＝９７．８゜［α］ ４３６ ＝ １６
７．６ ° ［αＸコ 、６．＝２７１．０’ 出発材料をＴＨＦ （１０〜２０ｍ１／ｍｍｏｌ）に
溶解した。ＩＮ水性ＨＣＩ （１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）
を添加し、ＲＴで２４時間溶液を攪拌した。ＴＨＦを留
去した。
ルキル化剤として実施例２の生成物（３７７ｍｇ、 ｌ
ｍｍｏｌ）を変換した。７ｅｑのＨＭＰＡを使用した
。Ｆ Ｃ（ｈｅｘ ／Ｅｔ２０１ ： １）の後に結晶
化を行った。（ＥｔＯＨ）により生成物を白色結晶（３
６７ｍｇ、 ０．８５ｍｍｏｌ、８５％、ＦＣ後の収率
：８７％）として与えた。粗製ｄ、ｅ＝９５．６％（結
晶化後で９９％）。Ｍ、 ９．１２５〜１２７℃。旋光
度（ｃ＝１．０８） ＋ ［α］ ｏ ＝ ８２
．４゜［α］ 、７８ ＝ ８５．９°、［α］ ５
４６ ＝９７．８゜［α］ ４３６ ＝ １６
７．６ ° ［αＸコ 、６．＝２７１．０’ 出発材料をＴＨＦ （１０〜２０ｍ１／ｍｍｏｌ）に
溶解した。ＩＮ水性ＨＣＩ （１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）
を添加し、ＲＴで２４時間溶液を攪拌した。ＴＨＦを留
去した。
反応物をＥｔ２０により洗浄し水を留去した。
白色の固体残渣をＴＨＦ （２０ｍｌ／ｍｍｏｌ）お
よび水（１０ｍ１ ／ ｍｍｏｌ）に溶解した。Ｌｉ０
Ｈ−Ｈ２Ｏ（４ｅｑ）を添加し、溶液をＲＴで２４時間
攪拌した。その後ＴＨＦを留去した。反応物をＣＨ２Ｃ
ｌ２により洗浄した（１０回）。合わせた有機相を乾燥
しくＭｇ５ｏ４）濃縮して純粋なスルタムを得た。ｌＮ
ＨＣｌ水溶液により水層を酸性化してｐＨ＝１〜２とし
、その後樹脂アンバーライトｌＲ１２０（Ｈ−生型、７
ｇ／ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで２０時間攪拌
した。その後樹脂をろ別し、５％ＡｇＮｏ３による試験
が洗浄液に残留塩素を示さなくなるまで蒸留水で洗浄し
た。その後樹脂を６Ｎ水性ＮＨ４０１１（５０ｍｌ／ｍ
ｍｏｌ）に懸濁し、４時間攪拌した。ろ過、６Ｎ水性Ｎ
Ｈ４ＯＨによる樹脂の洗浄を行い、水を留去し、数時間
固体残渣を乾燥（０，０１ｍｍで）して純粋なα−アミ
ノ酸を得た。
よび水（１０ｍ１ ／ ｍｍｏｌ）に溶解した。Ｌｉ０
Ｈ−Ｈ２Ｏ（４ｅｑ）を添加し、溶液をＲＴで２４時間
攪拌した。その後ＴＨＦを留去した。反応物をＣＨ２Ｃ
ｌ２により洗浄した（１０回）。合わせた有機相を乾燥
しくＭｇ５ｏ４）濃縮して純粋なスルタムを得た。ｌＮ
ＨＣｌ水溶液により水層を酸性化してｐＨ＝１〜２とし
、その後樹脂アンバーライトｌＲ１２０（Ｈ−生型、７
ｇ／ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで２０時間攪拌
した。その後樹脂をろ別し、５％ＡｇＮｏ３による試験
が洗浄液に残留塩素を示さなくなるまで蒸留水で洗浄し
た。その後樹脂を６Ｎ水性ＮＨ４０１１（５０ｍｌ／ｍ
ｍｏｌ）に懸濁し、４時間攪拌した。ろ過、６Ｎ水性Ｎ
Ｈ４ＯＨによる樹脂の洗浄を行い、水を留去し、数時間
固体残渣を乾燥（０，０１ｍｍで）して純粋なα−アミ
ノ酸を得た。
表
生成したａ−アミノ酸 収率％ ｅ、ｅＬ−βフ
ェニルアラニン １００ １００Ｌ−アラニン
１００ １００Ｌ−アリルグリシン
１００ １００Ｌアスパラギン酸 ７５
１００Ｌ−ノルロイシン １００ １ｏＯ
Ｌ−ロイシン １００ ９９．５例番
号 出発材料 ９ 実施例３の生成物 １０実施例４の生成物 １１ 実施例５の生成物 １２ 実施例６の生成物 １３ 実施例７の生成物 １４ 実施例８の生成物 実施例９ 冷却（−１０°Ｃ）シたＢｕ４ ＮＨ３０４（１２ｅｑ
）実施例２の生成物（１，１ｇ、 ２．９ ｍｍｏｌ）
、ＣＨ２Ｃｌ２またはトルエン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）
中のヨウ化ベンジルまたは臭化ベンジル（１，２ｅｑ）
および水（０，３３ｍ１／ｍｏｌ ）に水酸化リチウム
Ｈ２’Ｏ（５０ｅｑ）を添加した。得られた混合物を直
ちに３分間（ヨウ化ベンジル）または４分間（臭化ベン
ジル）超音波処理した。
ェニルアラニン １００ １００Ｌ−アラニン
１００ １００Ｌ−アリルグリシン
１００ １００Ｌアスパラギン酸 ７５
１００Ｌ−ノルロイシン １００ １ｏＯ
Ｌ−ロイシン １００ ９９．５例番
号 出発材料 ９ 実施例３の生成物 １０実施例４の生成物 １１ 実施例５の生成物 １２ 実施例６の生成物 １３ 実施例７の生成物 １４ 実施例８の生成物 実施例９ 冷却（−１０°Ｃ）シたＢｕ４ ＮＨ３０４（１２ｅｑ
）実施例２の生成物（１，１ｇ、 ２．９ ｍｍｏｌ）
、ＣＨ２Ｃｌ２またはトルエン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）
中のヨウ化ベンジルまたは臭化ベンジル（１，２ｅｑ）
および水（０，３３ｍ１／ｍｏｌ ）に水酸化リチウム
Ｈ２’Ｏ（５０ｅｑ）を添加した。得られた混合物を直
ちに３分間（ヨウ化ベンジル）または４分間（臭化ベン
ジル）超音波処理した。
１０１００Ｏ溶液の最大処理能力、標準ホーン並びに０
．５インチのチップを有するハイ・インテンシイ・ウル
トラソニック・プロセッサ（６００−ワットモデル・ソ
ニックス・アンド・マテリアルス・インコ）を使用して
超音波処理を行った。反応溶液の中央に超音波チップを
挿入し、パワー・モニタ１８〜２０、出力コントロール
１０ （実際のパワー出力約７５ワツト）で連続超音波
処理を行った。
．５インチのチップを有するハイ・インテンシイ・ウル
トラソニック・プロセッサ（６００−ワットモデル・ソ
ニックス・アンド・マテリアルス・インコ）を使用して
超音波処理を行った。反応溶液の中央に超音波チップを
挿入し、パワー・モニタ１８〜２０、出力コントロール
１０ （実際のパワー出力約７５ワツト）で連続超音波
処理を行った。
超音波処理の後、２相混合物をろ過し、蒸留して残渣を
ジエチルエーテル（５０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解した。
ジエチルエーテル（５０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解した。
得られた溶液をろ過してＢｕ、 ＮＸを除去し、水およ
び塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した
後に蒸留した。
び塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した
後に蒸留した。
得られた残渣をその後直接エタノールから結晶化し、そ
の後シリカゲルによりＦＣに供しくｈｅｘ ／Ｅｔ２０
２ ： １） 、所望の生成物の白色結晶を得た（ヨウ
化ベンジルから１．０４８２ ｇ 。
の後シリカゲルによりＦＣに供しくｈｅｘ ／Ｅｔ２０
２ ： １） 、所望の生成物の白色結晶を得た（ヨウ
化ベンジルから１．０４８２ ｇ 。
２．３３ｍｍｏｌｓ ７７．４％、粗製ｄ、ｅ ＝９０
．７％（９９，８％結晶化後））、（臭化ベンジルから
０．８６０３ｇ ％ １．８５ｍｍｏｌ、６３．６％、
粗製ｄ、ｅ、＝８９％（９９，８％結晶化後））。電、
ｐ、１３２〜１３３℃、旋光度（ｃ＝１．５８５ ）
： ［αコ、 ＝−１０９，２０［αコ ５７８
＝ １１４．０ ° ［αコ 、４６ ＝
−１３０，２° ［α］ ４３６ ＝ ２２７．４
゜［αコ ３６５ ＝ １０９．２ ° 。
．７％（９９，８％結晶化後））、（臭化ベンジルから
０．８６０３ｇ ％ １．８５ｍｍｏｌ、６３．６％、
粗製ｄ、ｅ、＝８９％（９９，８％結晶化後））。電、
ｐ、１３２〜１３３℃、旋光度（ｃ＝１．５８５ ）
： ［αコ、 ＝−１０９，２０［αコ ５７８
＝ １１４．０ ° ［αコ 、４６ ＝
−１３０，２° ［α］ ４３６ ＝ ２２７．４
゜［αコ ３６５ ＝ １０９．２ ° 。
活性化ハロゲン化物をアルキル化方法として使用する場
合、実施例９の方法を適用して行うことができる。前記
した方法を使用して、実施例９の生成物を対応するαア
ミノ酸に変換することができる。
合、実施例９の方法を適用して行うことができる。前記
した方法を使用して、実施例９の生成物を対応するαア
ミノ酸に変換することができる。
実施例１０
式（ｍ）のスルタム部分（Ｒ４はメチルである）を用い
、実施例１．２並びに９の方法を使用して対応する誘導
体を調製した。この例では、２Ｒ−ボルナン−２，１０
−スルタムの代りに、 スルタム部分に対応するスルタムの単一エナンチオマを
使用した。
、実施例１．２並びに９の方法を使用して対応する誘導
体を調製した。この例では、２Ｒ−ボルナン−２，１０
−スルタムの代りに、 スルタム部分に対応するスルタムの単一エナンチオマを
使用した。
Claims (10)
- （１）一般式ＺＣＯＣＨ（Ｒ）ＮＹ（式中、Ｚはキラル
なスルタムから誘導される部分であり、Ｒは水素または
Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキルであり、Ｙはアルキル化
剤に対して非反応性の窒素原子を与える１以上の基であ
る）を有するグリシン誘導体の単一エナンチオマをアス
テリスク炭素原子にてエナンチオマ選択的にアルキル化
するに際し、 （ｉ）グリシン誘導体とエノール化剤とを反応させて対
応するグリシン誘導体のエノレートを製造し、 （ｉｉ）その後グリシン誘導体のエノレートと式Ｒ＾１
Ｘのアルキル化剤とを反応させて式 ＺＣＯＣ（Ｒ）（Ｒ＾１）ＮＹ（式中、Ｒ＾１はＣ＿１
〜Ｃ＿１＿０のアルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿２＿０のアラル
キル、Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０のアルケニルまたはその置換
誘導体から選択され、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩである）
の生成物の単一エナンチオマを生成する ことからなるエナンチオマ選択的アルキル化方法。 - （２）部分Ｚが次の一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２およびＲ＾３は独立に水素またはＣ＿１
〜Ｃ＿１＿０のアルキルである）を有する請求項１記載
の方法。 - （３）Ｒ＾２基が水素であり、Ｒ＾３基がメチルである
請求項２記載の方法。 - （４）部分Ｚが次の一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２基は独立に水素またはＣ＿１〜Ｃ＿１＿
０のアルキルであり、Ｒ＾４はＣ＿１〜Ｃ＿２＿０のア
ルキルである）を有する請求項１記載の方法。 - （５）Ｒ＾４基が、（ａ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６の未置換第１
アルキル基（ただし、末端炭素原子は、フェニルまたは
アルキル置換フェニルにより置換される）、または（ｂ
）Ｃ＿１〜Ｃ＿６の第２または第３アルキル基またはＣ
＿１〜Ｃ＿６の第２または第３アルキル基（ただし、残
りの部分に結合した第２または第３炭素原子は、１以上
のフェニル基により置換される）である請求項４記載の
方法。 - （６）（ｉｉｉ）酸触媒を用いて工程（ｉｉ）の生成物
を加水分解する付加工程を含む請求項１記載の方法。 - （７）（ｉｖ）塩基を用いる処理により工程（ｉｉｉ）
の生成物から部分Ｚを除去する付加工程を含む請求項６
記載の方法。 - （８）次の一般式： ＺＣＯＨ（Ｒ）ＮＹまたは ＺＣＯ（Ｒ＾１）（Ｒ）ＮＹ （式中、Ｚは請求項２または請求項３に記載した部分で
あり、Ｒ＿１は水素またはＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキ
ルであり、Ｒ＾１はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル、Ｃ
＿１〜Ｃ＿２＿０のアラルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０の
アルケニルまたはその置換誘導体から選択され、Ｙは式
＝Ｃ＿（Ｂ＾１）＿２（式中、Ｂ＾１基は独立に水素、
アリール、アルキルまたはチオアルキルである））を有
するキラルなスルタム。 - （９）次の一般式： ＺＣＯＨ（Ｒ）ＮＨ＿２または ＺＣＯ（Ｒ＾１）（Ｒ）ＮＨ＿２ （式中、Ｚ＿１Ｒ＾およびＲ＾１は請求項８に記載した
のと同様である）を有するキラルなスルタム。 - （１０）９５％を越える光学純度を有する請求項８また
は９記載のキラルなスルタムの単一エナンチオマ。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898925368A GB8925368D0 (en) | 1989-11-09 | 1989-11-09 | Process for preparing enatiomerically pure alpha-amino acids |
| GB8925368.6 | 1989-11-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03173875A true JPH03173875A (ja) | 1991-07-29 |
Family
ID=10666026
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2305887A Pending JPH03173875A (ja) | 1989-11-09 | 1990-11-09 | エナンチオマ的に純粋なα―アミノ酸の調製方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5132428A (ja) |
| EP (1) | EP0429223A1 (ja) |
| JP (1) | JPH03173875A (ja) |
| GB (1) | GB8925368D0 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2531396T3 (es) | 2008-01-23 | 2015-03-13 | Bristol Myers Squibb Co | Proceso para preparar compuestos de piridinona |
-
1989
- 1989-11-09 GB GB898925368A patent/GB8925368D0/en active Pending
-
1990
- 1990-11-05 US US07/609,432 patent/US5132428A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-08 EP EP19900312235 patent/EP0429223A1/en not_active Withdrawn
- 1990-11-09 JP JP2305887A patent/JPH03173875A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0429223A1 (en) | 1991-05-29 |
| US5132428A (en) | 1992-07-21 |
| GB8925368D0 (en) | 1989-12-28 |
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