JPH03163035A - 新規モノシクロセスキテルペン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はアルドースリダクターゼ阻害活性を有し、糖尿
病における各種合併症等の治療に有用な新規モノシクａ
セスキテルベン誘導体に関するものである。

［従来の技術および課題］ 近年、白内障、網膜症、腎障害等の糖尿病における各種
合併症の成因として、グルコースの代謝経路であるポリ
オール経路を介した細胞内ソルビトールの蓄積が注目さ
れている。ボリオール経路は、グルコース、ガラクトー
ス等のアルドースがソルビトール、ガラクチトール等の
ボリオールを介してフルクトース等のケトースに変換さ
れる代謝経路であり、免疫組織化学的手法により全身諸
臓器に広く存在することが明らかになってきた。

この経路の第一段階であるアルドースーボリ才−ル間の
変換を触媒する酵素をアルドースリダクターゼといい、
この酵素がボリ才−ル経路の律速酵素と考えられている
。このアルドースリダクターゼを阻害し、ソルビトール
の生産や蓄積を低下させることが、糖尿病患者における
合併症の治療に有効であるという報告がなされている。

そこで、アルドースリダクターゼ阻害作用を有する薬剤
の開発が望まれていた。

［課題を解決するための手段］ 本発明者等は、優れたアルドースリダクターゼ阻害剤を
提供すべく鋭意研究を重ねた結果、臨床的にも広く用い
られている生薬地黄（ＲｅｈｍａｎｎｉａｅＲａｄｉｘ
）、その原植物であるアカヤジオウ（Ｒｅｈｍａｎｎｉ
ａ　ｇｌｕｔｉｎｏｓａ　Ｌｉｂｏｓｃｈ．　ｖａｒ．
　ｐｕｒｐｕｒｅａＭａｋ　ｉｎｏ）、カイケイジオウ
（Ｒｅｈｍａｎｎｉａ　ｒｕｐｅｓｔｒｉｓＨｅｍｓ　
ｌｅｙ）またはその他近縁植物（Ｓｃｒｏｐｈｕｌａｒ
ｉａｃｅａｅ）の根から、いくつかのアルドースリダク
ターゼ阻害作用を有する化合物を見いだし、本発明を完
成させるに至った。

すなわち、本発明は下記に示すごとくである。

下記式！ 【 （ただし、式中Ｒ，およびＲ，は、同じまたは異なって
、カルボキシル基、水素原子若しくは下記基Ａを、 Ｒ，はβ一Ｄ−キノボビラノシル基または水素原子を、 Ｒ．およびＲ，は、同じまたは異なって水酸基または水
素原子を示す。） で表されるモノシク口セスキテルペン誘導体および下記
式■ （ただし、式中Ｒは、水素原子若しくはアセチル基を示
す。） で表されるモノシクロセスキテルペン誘導体（以下、式
１で表される化合物と式■で表される化合物をまとめて
、本発明の化合物と称する。）である。

本発明の化合物を得るには例えば、次のような方法が挙
げられる。

生薬地黄、その原植物であるアカヤジオウ、カイケイジ
オウまたはその他近縁植物を水、アルコール類、水とア
ルコール類の混合溶媒または水とアセトンの混合溶媒で
抽出し、該抽出液から溶媒を除去した残渣をそのまま、
または必要に応じて水に溶解し、石油エーテル、エーテ
ル、クロロホルムなどの有機溶媒で抽出し、得られた有
機溶媒に移行する脂溶性成分を除去した後、ｎ−ブタノ
ールで抽出し、抽出液から溶媒を除去して得た残渣を水
、メタノール、エタノール、酢酸、クロロホルム、酢酸
エチル、ｎ−ヘキサン、アセトン、ベンゼンから選ばれ
る少なくとも一つを溶出溶媒としてダイヤイオンＨＰ−
２０、ＭＣＩゲルＣ　Ｈ　Ｐ２０Ｐ等のボーラスボリマ
ー、セファデックスＬＨ−２０等のセファデックス、逆
相系シリカゲル、シリカゲル、ボリアミド、活性炭また
はセルロース等を担体に用いたカラムクロマトグラフィ
ーに１回または数回付し、薄層クロマトグラフィーで目
的成分を確認しながら分画することにより得ることがで
きる。

場合によりメタノール、エタノール等の適当な溶媒を用
いて再結晶することにより精製してもよい。

また必要に応じて、適宜、糖を脱離させる目的で、加水
分解反応を行うことにより本発明の化合物を得ることも
できる。この場合加水分解反応は、常法に従って行うこ
とができ、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸を加え、溶媒とし
て水または溶質を溶解する目的で少量のメタノール、ア
セトン、ジメチルホルムアミド等の適当な溶媒を加え、
１〜５時間程度、加温反応を行えばよい。

次に、本発明の化合物がアルドースリダクターゼ阻害作
用を有することを実験例を挙げて説明する。

実験例ｌ くアルドースリダクターゼ活性の測定〉６週齢のウイス
タ−（ｌｌｉｓｔａｒ）系雄性ラットをエーテル麻酔下
に致死させ、直ちに水晶体を摘出し、−２０℃にて保存
した。

水晶体は０　．　５　３ｌＭフェニルメチルスルホニル
フロリドを含む１３５ｚＭナトリウムーカリウムーリン
酸緩衝液（ｐＨ７．０）にてホモジナイズして、３０，
ＯＱＱｒｐｓで３０分間遠心した。その上清をアルドー
スリダクターゼ徂酵素液とした。また、以上の操作はす
べて４℃で行い、粗酵素液は２０℃で保存した。

アルドースリダクターゼ活性の測定はデュフラン（Ｄｕ
ｆｒａｎｅ）らの方法［Ｂｉｏｃｈｅｓ＋ｉｃａ１　１
ｉ１ｅｄｉｃｉｎｅ，３２．９９−１０５（１９８４）
］により行った。すなわち、１　０　０　ｉＭ硫酸リチ
ウム、０．０３ｚＭ　ＮＡＤＰＨ（還元型ｎｉｃｏｔｉ
ｎａｍｉｄｅ　ａｄｅｎｉｎｅ　ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉ
ｄｅｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、および基質として２０州グ
ルコースを含むように調製した１　３　５　ｇＭナトリ
ウムーカリウムーリン酸緩衝液（ｐ｝｛７．０）８００
Ｊに、上記の粗酵素液１００７Ｊおよび後記実施例で得
た化合物をそれぞれＤＭＳＯにｔ，ｏｘｔｏ−’〜４．
ＯＸ１０−’Ｍの終濃度となるように溶解させた薬物溶
解液１００成をそれぞれ加え、３０℃にて３０分間反応
させた。次に、０．５Ｎ塩酸０．３７を加えて反応を停
止させ、ＩＯＩＭイミダゾールを含む６Ｎ水酸化ナトリ
ウムｌ一を添加することにより、前記の反応によって生
じたＮＡＤＰ（酸化型ｎｉｃｏｔｉｎａｓｉｄｅ　ａｄ
ｅｎｉｎｅｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｈｏｓｐｈａｔ
ｅ）を蛍光物質に変換して、３０分後にその蛍光強度を
測定した。蛍光強度は、室温で分光光度計Ｆ−４０００
（日立製作所製）を用いて励起波長３６０ｍ、蛍光波長
４６０闇の条件で測定した。また、後記実施例で得た化
合物の溶解液を加えるかわりにＤＭＳＯを加える以外は
上記と同様にして反応させて測定した蛍光強度をコント
ロール値とした。

アルドースリダクターゼはＮＡＤＰＨを補酵素として、
ＤＬ−グリセルアルデヒドあるいはグルコースをボリオ
ールに変換する酵素であり、この反応にともなってＮＡ
ＤＰＨはＮＡＤＰに変化する。

従ってＮＡＤＰが少なければ、アルドースリダクターゼ
が阻害されていることになる。

その結果、例えば実施例１で得た化合物は、１０ｍの濃
度でアルドースリダクターゼの活性を３６．２％阻害す
ることが認められた，上記の結果より、本発明の化合物
が白内障、網膜障、腎障害等の糖尿病における各種合併
症の治療に有効であることが期待される。

さらに、実施例１〜６で得た化合物をＩＣＲ系雄性マウ
スに１９／＆９経口投与したところ、いずれも死亡例は
認められなかった。

このように、本発明の化合物は毒性が低く、安全性の高
いものである。

次に本発明の化合物の投与量および製剤化について説明
する。

本発明の化合物はそのまま、あるいは慣用の製剤担体と
共に動物および人に投与することができる。投与形態と
しては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選択して使用
され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経
口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられる。

経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年
令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で本発
明の化合物の重量として５０１１９〜５ｇを、１日敗回
に分けての服用が適当と思われる。

経口剤は、例えばデンブン、乳糖、白糖、マンニット、
カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩
類等を用いて常法に従って製造される。

この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩
壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着
色剤、香料等を使用することができる。それぞれの具体
例は以下に示すごとくである。

［結合剤］ デンブン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、
ヒドロキシプロビルスターチ、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプ口ビ
ルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、マクロゴール。

［崩壊剤］ デンプン、ヒドロキシプａピルスターチ、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒ
ドロキシプロビルセルロース。

［界面活性剤］ ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、シヨ糖脂肪酸
エステル、ポリソルベー１・　８０。

［滑沢剤］ タルク、ロウ類、水素添加植物油、シヨ糖脂肪酸エステ
ル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコー
ル。

［流動性促進剤］ 軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケ
イ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム。

また、本発明の化合物は、懸濁液、エマルジョン剤、シ
ロップ剤、エリキシル剤としても投与することができ、
これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有して
もよい。

非経口剤として所期の効果を発揮するためには，患者の
年令、体重、疾もの程度により異なるが、通常戊人で本
発明の化合物の重量としてｌ日０．１■〜ｌ９までの静
注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思われる。

この非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤として一
般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射
用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油ダイズ油、トウモロコ
シ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール
等を用いることができる。さらに必要に応じて、殺菌剤
、防腐剤、安中　釦Ｉ　太　ｈｎａ　　プ　Ｌ　　ト　
い　　　　｛　ナー　　　　・　〆ハ　非　東軍　ｎ　
カ１　２号　１μ　ｓビ性の点から、バイアル等に充填
後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除失し、使
用直前に凍結乾燥物から演剤を再調製することらできる
。さらに、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐
剤、無痛化剤等を加えても良い。

その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布剤
、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、常法に従って
製造される。

次に実施例を示して、本発明をさらに詳細に説明するが
、本発明はこれにより何等制限されるしのではない。

実施例ｌ アカヤジ才ウ５０ｋ９をメタノール１００１２で抽出し
、得られた抽出液から溶媒を減圧下留去しメタノールエ
キスを得た。このメタノールエキスを水に溶解し、ダイ
ヤイオンＨＰ−２０（三菱化威製）カラムクロマトグラ
フィーに付し、水ｔｏｏＱ次いでメタノール２５Ｑで溶
出した。メタノール溶出部から溶媒を減圧下留去した後
、水３Ｑに溶解ｌ７、ケロロ永ルム３０で９同抽出して
ｔｌｌＧ社＜０を除去し、水層から溶媒を留去して水性
エキス＋　３　５９を得た。この水性エキスをセファデ
ックスＬＨ−２０（ファルマシア製）カラムクロマトグ
ラフィーに付し、水から始めて順次メタノール含量を増
やして溶出し、２０〜３０％メタノール水で溶出される
画分を得た。この画分をボーラスボリマーであるＭＣＩ
ゲルＣＨＰ　２　０　Ｐ（三菱化成製）を用いたカラム
クロマトグラフィーに付して、水から順次メタノール含
量を増やして溶出し、３５〜４５％メタノールー水で溶
出される画分をさらにμＢｏｎｄａｐａｋ　Ｃ＋＠（ウ
ォーターズ製）カラムクロマトグラフィーに付し、最初
は水、逐次メタノール含量を増加し、３０〜３５％メタ
ノール水で溶出される両分を得た。この画分をＣＯＧ（
シリカゲル、草野科学製）カラムクロマトグラフィーに
付し、 クロロホルム：メタノール：水＝７：ｌ：０．１で溶出
し、目的成分を含む画分ＡおよびＢを得た。

画分Ｂはクロロホルムーメタノールの混液から結晶化し
、Ｒｒ値０．５１［１層プレート；キーゼルゲル６　０
　Ｆ　ｘｓａ、展開溶媒；酢酸エチル：メタノール：水
（２　０　：３　：２　）］の無色柱状晶２　０　２　
Ｑを得た。

この無色柱状晶の理化学的性質は以下のごとくであり、
これらのデータより式Ｉにおいて、Ｒ，がカルボキシル
基、Ｒ，が水素原子、Ｒ，がβ−Ｄキノボピラノシル基
、Ｒ４が水素原子、Ｒ，が水酸基である化合物と構造を
決定した。

融　　点：２　１　３〜２１５　℃ 比旋光度：［α］Ｄ−１０４．８゜ （ｃ　＝　０　．４　３　．ＭｅＯｌｌ）マススペクト
ル Ｆ　ＡＨ−ＭＳ　　ｍ／ｚ：４　３　１　［Ｍ＋　Ｈ］
”赤外線吸収スペクトル　ν　ミ：Ｓα−ｌ：３４６４
．１６９２．１　６０Ｂ．１　２４２，１　１　７０．
１　１　１　６．１　０７０．１　０５８プロトン核磁
気共鳴スペクトル （δ　ｐｐＩＩｌｉｎ　ＣＤ，ＯＤ）：１．０４（３Ｈ
，ｓ）．１．０９（３Ｈ，ｓ），Ｉ　．０　５　（ｌ　
Ｈ　．ｍ）． １．２３（３Ｈ．ｄ．Ｊ＝６．１Ｈｚ）．１　　．３　
　８（１　　１−１，ｍ）．１．７　　２（２Ｈ，ｍ）
，２　．１９（２Ｈ，ｍ）． ２．３　　０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝　　ｌ．ＯＨｚ）．３．
００（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝１　　１．５Ｈｚ）．３．０　　
１（Ｉ　　Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．３　．２　〜３
　．４　（３　Ｈ　，ｍ），３　．６　４　（Ｉ　　Ｈ
，ｄ　，Ｊ　＝　　ｌ　　ｌ　　．５　Ｈｚ），４．４
４（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．５．８　　０（１　
　１−１，ｂｒ　　ｓ），６．４８（ｌＨ．ｄ，Ｊ＝１
５．９Ｈｚ），６．８　４（Ｉ　Ｈ，ｄ　，Ｊ　＝　１
　　５．９　｝｛ｚ）Ｉ′Ｃ一核磁気共鳴スペクトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤ，ＯＤ）： １　４．５（Ｑ），１　７．９（ｔ），１　８．４（Ｑ
）．２　０．５（ｑ）．２　１．２（ｑ）．３　１．０
（ｔ）．３　２．６（ｔ）．４　２．２（ｓ），７　２
．０（ｔ）．７　２．４（ｄ），７　５．６（ｄ）．７
　６．９（ｄ）．７８．７（ｄ）．８　１．９（ｓ）．
８３．２（ｓ），９　７．８（ｄ），Ｉ　１　９．２（
ｄ）．１　３４．２（ｄ）．１　４　０．７（ｄ）．１
５４．０（ｓ），１７０．７（ｓ） 実施例２ 実施例ｌで得られた化合物６０句をＩＮの塩酸＋２７と
メタノール！一の混液に溶解し、８５℃で１時間加熱撹
拌した。冷却後、反応液をクロロホルム２０ｌＩ！１で
２回抽出した．得られたクロロホルム移行部は、減圧下
溶媒を留去し、ＣＩＧカラムクロマトグラフィーに付し
てクロロホルム：エタ／−ル＝２３：２で溶出し、Ｒｒ
値　０．２１［薄層プレート：キーゼルゲル６０Ｆ２５
４、展開溶媒；クロロホルム；メタノール（１０：ｌ）
］の白色無晶形粉末８ｌ９を得た。この白色無晶形粉末
の理化学的性質は以下の如くであり、これらのデータよ
り式Ｉにおいて、ＲＩがカルボキシル基、Ｒｔ，Ｒ，お
よびＲ４が水素原子、Ｒ，が水Ｉｌ！！２基である化合
物と構造を決定した。

比旋光度：［α］。−７９，４゜ （ｃ　＝　０　．５　２　．ＭｅＯｌ１）マススペクト
ル ＦＡＢ−ＭＳ　　ｍ／ｚ　　：２　　８　　５［Ｍ＋Ｈ
］”赤外線吸収スペクトル　ν　苓：α−１：３４２０
．１６Ｂ４．ｌ６１０．ｌ２４０，１１７２，ｌ　１　
１　６，１０４４．９８０プロトン核磁気共鳴スペクト
ル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤ３０Ｄ）： １．０１（３Ｈ．ｓ）．１．０５（３Ｈ，ｓ）．１．１
〜２．２（６　Ｈ，ｍ）． ２．３１（３Ｈ．ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）．３．００（Ｉ
Ｈ．ｄ，Ｊ＝１　１．０Ｈｚ）．３．６０（ｌＨ．ｄ，
Ｊ＝１　１．０Ｈｚ）．５．８１（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）． ６．５　１（１１｛．ｄ，Ｊ＝１　５．９Ｈｚ），６．
７２（ＩＨ，ｄ．Ｊ＝１５．９Ｈｚ）ｌ３Ｃ〜核磁気共
鳴スペクトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤ３０Ｄ）： １４．５（ｑ）．１８．４（ｔ）．２０．４（ｑ），２
　６．６（ｑ）．３　１．５（ｔ）．３　６．６（ｔ）
．４　２．１　（ｓ）．７　２．０（ｔ），７　５．５
（ｓ），８　２．５（ｓ）．１　１　９．９（ｄ）．１
　３　５．０（ｄ），ｌ　３　９，７（ｄ）１　　５　
　３　．４　（ｓ　），　１　　７　　０　．９　（ｓ
　）実施例３ 実施例ｌで得られた画分Ａをクロ口ホルムーメタノール
混液から結晶化し、Ｒｒ値０．２７［薄層プレート：キ
ーゼルゲル６０Ｆ＊ｓ−、展開溶媒；酢酸エチル：メタ
ノール：水（２　０　：３　：２　）］の無色柱状晶３
８Ｍｇを得た。この無色柱状品の理化学的性質は以下の
如くであり、これらのデータより式Ｉにおいて、Ｒ，お
よびＲ４が水素原子、Ｒ，がカルボキシル基、Ｒ，がβ
−Ｄ−キノボピラノシル基、Ｒ，が水酸基である化合物
と構造を決定した。

融　　点＝１　６　３〜１６９℃ 比旋光度＝［α］．−９２．５゜ （ｃ　＝　０　．　Ｉ　３　，ＭｅＯＨ）マススペクト
ル ＦＡＢ−ＭＳ　　ｍ／ｚ：４　３　１　［Ｍ十Ｈ］’赤
外線吸収スペクトル　ν　二Ｉα−Ｉ：３４００．１６
７Ｂ，１　６０２，ｌ　２４４，１１Ｂ４，１０６２．
１　０３６．９９６プロトン核磁気共鳴スペクトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤｓＯＤ）： １．０４（３Ｈ，ｓ），１．０　９（３Ｈ，ｓ）．１．
０　７（Ｉ　Ｈ，ｍ），１．３　６（Ｉ　Ｈ，ｍ），１
　．７　３　（２　Ｈ　，ｍ），２　．２　０　（２　
Ｈ　，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），
２．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．２．９９（Ｉ
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１　１．ＯＨｚ）．２．９　９（ｌ　Ｈ，
ｔ　．Ｊ　＝８．８Ｈｚ）．３　．２　〜３　．４　（
３　Ｈ　，ｍ）．３．６８（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝１　１．Ｏ
Ｈｚ）．４．４３（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）５．６
　８（ｌ　Ｈ，ｂｒ　ｓ）， ６．８　２（Ｉ　Ｈ，ｄ　，Ｊ　＝　１　６．４　Ｈｚ
）．７．７９（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）ｌ″Ｃ一
核磁気共鳴スペクトル （δ　　ｐｐｍ　　ｉｎ　　ＣＤ３０Ｄ）：１　８．０
（ｔ）．１　８．５（ｑ）’．２　０．６（ｑ）、２　
１．３（ｑ）．２　１．８（ｑ）．３　１．２（ｔｌ．
３　２．７（ｔ），４　２．３（ｓ）．７　２．０（ｔ
），７　　２．５（ｄ），７　　５．７（ｄ）．７　　
７．０（ｄ）．７　　８．８（ｄ）．８　　２．１（ｓ
），８　　３．３（ｓ），９　　７．９（ｄ），１　　
１　　７．４（ｄ），＋　１　７．４（ｄ），１　　２
　　８．５（ｄ）．１　　４　　２．１（ｄ），ｌ　　
５　　２，６（Ｓ）１７０．１（ｓ） 実施例４ 実施例ｌのμ　Ｂｏｎｄａｐａｋ　（．ｓカラムクロマ
トグラフィーにおいて、３５〜４０％メタノールー水で
溶出される画分を、さらにセファデックスＬＨ−２０カ
ラムクロマトグラフィーに付し、４０％メタノールー水
で溶出し、目的成分を含む両分を得た。この画分を続け
てＣＩＧカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ム：メタノール＝９二１で溶出して、Ｒｒ値０．１６ ［ｉｉｉ層プレート：キーゼルゲル６　０　Ｆ　ｘｓａ
、展開溶媒：クロロホルム．メタノール：水（８・２・
０　２）〕の白色無晶形粉末３１５１９を得た。この白
色無晶形粉末の理化学的性質は以下の如くであり、これ
らのデータより式Ｉにおいて、Ｒ，が基Ａ，Ｒｔ、Ｒ，
およびＲ，が水素原子、Ｒ４が水酸基である化合物と構
造を決定した。

比旋光度＝［α］Ｄ−１２４．０゜ （ｃ　＝　０　．　１　０　，ＭｅＯＨ）マススペクト
ル ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：６　３　７　［Ｍ＋Ｎａ］”赤
外線吸収スペクトル　ν　＋Ｓ　ｃｍ−’：３４２０，
１６９４，１６１２．１３７２．１２３８．１１６０，
１０７４．１００４プロトン核磁気共鳴スペクトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤ３０Ｄ）： ０．８９（３Ｈ，ｓ），１．０４（３Ｈ，ｓ）．１　．
１　２（３　Ｈ．ｓ），１　．３　８（３　Ｈ，ｓ）．
１．５８（２Ｈ．ｍ），１．９６（３Ｈ，ｍ）．２．２
２（ｌＨ．ｄｄ．Ｊ＝＋４．２／６．４ＨＺ），２　．
３　４　（３　Ｈ，ｄ　，Ｊ　＝　ｌ　．Ｏ　Ｈｚ），
２．５４（ｌ　Ｈ．ｄｄ，Ｊ＝９．３／２．２Ｈｚ），
２　．８　８　（ｌ　Ｈ．ｄｄ，Ｊ　＝　９　．０／２
　．４　Ｈｚ）．３　．２　〜３　．９　（８　Ｈ　，
ｍ）．４　．６　７　（Ｉ　Ｈ．ｄ　．Ｊ　＝　７　．
６　Ｈｚ），４　．８　〜５　．０　（ｌ　　Ｈ　，ｍ
），４．９　８（Ｉ　Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４／２．７Ｈ
ｚ）．５　．４　　９　（ｌ　　Ｈ　．ｄ　，Ｊ　＝　
２　．４　１−［ｚ），５　．８　　６（ｌ　　Ｈ，ｂ
ｒ　　ｓ），６．２　　１（Ｉ　　Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．
４／２．４１−１ｚ），６．３９（ｌＨ．ｄ，Ｊ＝１　
　６．ＩＨｚ）．６．７　　２（Ｉ　Ｈ．ｄ，Ｊ　＝　
１　　６．１　　Ｈｚ）Ｉ３０一核磁気共鳴スペクトル （δ　ｐｐｍ＋　ｉｎ　ＣＤ３０Ｄ）：１　４．５＜ｑ
），１　８．０（ｑ）．２　２．９（ｑ）．２６．０（
ｑ），２７．０（ｑ）．２７．７（ｔ），３　５．９（
ｔ），３　９．２（ｄ），４　４．７（ｓ）．４　７．
９（ｔ），５　１　．５（ｄ），６　２．９（ｔ）．７
　１．７（ｄ）．７　４．５（ｄ）．７　４．７（ｄ）
．７　５．５（ｓ）．７　８．０（ｄ），７　８．１　
（ｄ）．７　９．１（ｓ），７　９．７（ｄ）．８　２
．２（ｓ），９３．４（ｄ），９９．４（ｄ），１０４
．７（ｄ），１　１　９．３（ｄ），１　３　４．４　
（ｄ），１　３　９．９（ｄ）．１　４　０．９（ｄ）
，１５４．２（ｓ）．１６８．６（ｓ） 実施例５ カイケイジオウ（熟地黄）ｌＱＯ＆９を５０％エタノー
ルー水５００１２で抽出し、抽出液から溶媒を減圧下留
去し、５０％エタノールー水エキス５　ｋ９を得た。こ
の５０％エタノールー水エキスを水５Ｑに溶解し、最初
エーテル５１２で３回、続いて酢酸エチル５Ｑで３回抽
出し、エーテルエキス１８０ｇ、酢酸エチルエキス８０
９を得た。酢酸エチルエキスを水に溶解後、ダイヤイオ
ンＨＰ−２０カラムクロマトグラフィーに付し、水５Ｑ
で溶出した後、メタノール５Ｑで溶出した。このメタノ
ール溶出部から溶媒を減圧下留去して得た残渣をＣＩＧ
カラムクロマトグラフィーに繰り返し付し、クロロホル
ム：メタノール＝９５：５で溶出した後、エタノールで
結晶化して無色奸状晶ｔＯＪ＋９を得た。この結晶の理
化学的性質は以下に示す如くであり、これらのデータよ
り式■においてＲが水素原子である化合物と構造を決定
した。

融　　点：６　　４　　．５　〜６　５．５℃マススペ
クトル Ｆ　Ｄ−ＭＳ　　ａ＋／ｚ：２　　４　　３　　［Ｍ＋
　　［｛コ゛比旋光度：［α］Ｄ−３０．２゜ （ｃ　＝　０　，　７　５　ＪｅＯＩＩ）プロトン核磁
気共鳴スペクトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤ３０Ｄ）： ０．８　９（３１｛，ｓ）．１．０　５（３Ｈ，ｓ）．
１　．１　５（３　Ｈ，ｓ）．１　．５　４　（２　Ｈ
，ｍ）．１．９５（２Ｈ．ｍ）．２．３２（３Ｈ，ｓ）
，３　．７　２（Ｉ　Ｈ，ｄｄ．Ｊ　＝　Ｉ　ｌ　．６
／４　．０　Ｈｚ），６．３０（ＩＨ．ｄ，Ｊ＝１６．
３Ｈｚ），７．４２（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝１６．３１｛Ｚ）
一〇一核磁気共鳴スペクトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤｓＯＤ）： １　８．０（ｑ）．２　２．９（ｑ）．２　７．０（２
Ｃ）．２　７．６（ｔ），３　６．１（ｔ）．４　４．
５（ｓ），７４．３（ｄ），７５．３（ｓ），８２．１
（ｓ），１　３　１．９（ｄ）．１　５　２　．６（ｄ
）．２　０　１．０（ｓ）実施例６ 実施例５で得られた化合物３１１ｇをピリジン０．５７
に溶解し、無水酢酸０．３１ｄを加えて窒素気流下、室
温で８時間撹拌した。反応液に水１　ｒｔｔＱを加えて
反応を停止した後、減圧下蒸発乾固して白色粉末３　．
　３　１１９を得た。この白色粉末を酢酸エチルーｎ−
ヘキサンで結晶化して無色板状品２　．　０　＊９を得
た。この結晶の理化学的性質は、以下に示すごとくであ
り、これらのデータより式■において、Ｒがアセチル基
である化合物と構造を決定した。

融　　点：　ｌ　５　３°Ｃ マススペクトル ＦＡＢ−ＭＳ　　ｍ／ｚ：２　８　５［Ｍ＋Ｈ］”プロ
トン核磁気共鳴スペクトル （δ　ｐｐａ＋　ｉｎ　ＣＤｓＯＤ）：０．８　１（３
Ｈ，ｓ）．１．０　６（３Ｈ，ｓ）．１．２　６（３Ｈ
，ｓ）．１．５　７（２Ｈ，ｍ），２．０　０（２Ｈ，
ｍ），２．０　３（３Ｈ．ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ）
， ５．０３（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ＝１　１．８／４．３Ｈｚ）
．６．３　３（Ｉ　Ｈ，ｄ，Ｊ　＝　１　６．３Ｈｚ）
．７．４０（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ）３Ｃ一核磁
気共鳴スペクトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤ３０Ｄ）： １　９．１（ｑ）．２　１．２（ｑ），２　２．８（ｑ
）．２　４．５（ｔ），２　６．８（Ｑ）．２　７．２
（Ｑ）．３　５．６（ｔ），４　３．７（ｓ），７　５
．２（ｓ）７　８．０（ｄ），８　２１　（ｓ），１　
３　２．３（ｄ），１　　５　１　．５（ｄ），！　７
　２．８（ｓ），２　０　１　．１（ｓ）実施例７ 実施例５のエーテルエキスを９０％メタノールー水１１
２に溶解し、ｎ−へキチンＩＱで３回抽出し、脂肪酸等
を除去した。得られた９０％メタノール水可溶部をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付し、メタノール：
クロロホルム（３　：９　７および５・９５）で溶出し
た。５：９５で溶出される両分から減圧下溶媒を留去し
、さらに分取高速肢体クロマトグラフィー［カラム；μ
Ｂｏｎｄａｐａｋ　Ｃｐ＠，８φｘ３００ｘｍ）、溶出
溶媒：水：メタノール−９＝ｌ］に繰り返し付して白色
粉末３６Ｍ９を得た。この白色粉末の理化学的性質は以
下に示す如くであり、これらのデータより式ｆにおいて
、Ｒ１がカルボキシル基、Ｒ，、Ｒ，およびＲ，が水素
原子、Ｒ４が水酸基である化合物と構造を決定した。

比旋光度；［αコＤ−３３．１１１’ （ｃ　＝　１　．０　０　，ＭｅＯＨ）マススペクトル Ｆ　ＡＢ−ＭＳ　ｔａ／ｚ：２　８　５　［Ｍ＋　Ｈ］
’プロトン核磁気共鳴スペクトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤｓＯＤ）： ０．８９（３Ｈ，ｓ），１．０４（３１−１，ｓ），１
．１　２（３Ｈ，ｓ），１．５　３（２Ｈ，ｍ），１　
．９　５　（２　Ｈ　，ｍ）． ２　．３　１　（３　Ｈ，ｄ　．Ｊ　＝　１　．２　Ｈ
ｚ）．３．７４（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ＝１　１．８／４．１
Ｈｚ），５　．８　１　（ｌ　Ｈ　，ｂｒｓ）．６．４
　０（Ｉ　Ｈ，ｄｄ，Ｊ　＝　ｌ　６．１／０．８Ｈｚ
），６．７　０（ｌ　Ｈ，ｄｄ，Ｊ　＝　１　６．１７
０．３Ｈｚ）目Ｃ−核磁気共鳴スペクトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤｓＯＤ）： １　４．３（Ｑ），１　８．０（ｑ），２　２．９（ｑ
）．２　　７．０（ｑ）．２　　７．７（ｔ），３　　
５．９（ｔ）４　　４　．８（ｓ），７　４．５（ｄ）
，７　　５．５（ｓ）．８　　２．２（ｓ）．Ｉ　　Ｉ
　　９．７（ｄ）．１　　３　　４．５（ｄ）．１　　
３　　９．５（ｄ），１　　５　　３．７（ｓ）．１　
　７　　０．７（ｓ）実施例８ 実施例７で得られた化合物８＃ｌ９をピリジンＩｄに溶
解し、無水酢酸０．８７ｄを加えて窒素気流下、室温で
８時間撹拌した。反応液に水２ｄを加えて反応を停止し
た後、減圧下蒸発乾固して白色粉末８　．　５　ｊｌ９
を得た。この白色粉末の理化学的性質は以下に示す如く
であり、これらのデータより式Ｉにおいて、Ｒ，がカル
ボキシル基、Ｒ，、Ｒ３およびＲ％が水素原子、Ｒ４が
アセトキシル基である化合物と構造を決定した。

マススペクトル ＦＡＢ−ＭＳ　　ａ／ｚ：３　４　９［Ｍ十Ｎａ〕”プ
ロトン核磁気共鳴スペクトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤａＯＤ）： ０．８　１（３Ｈ，ｓ）．１．０　５（３Ｈ，ｓ），１
．２３（３Ｈ，ｓ）．１．５　　５（２１｛．ｍ），２
．０　　２（２Ｈ，ｍ）．２．０　　２（３Ｈ，ｓ）２
．３０（３Ｈ．ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），５　．０　４　
（Ｉ　　Ｈ．ｄｄ，Ｊ　＝　　ｆ　　ｌ　　．８／４　
．２　Ｈｚ），５　．８　　２　（Ｉ　　Ｈ　，ｂｒｓ
）６．４　　１（ｌＨ．ｄｄ，Ｊ＝Ｉ　　６．１／０．
７Ｈｚ），６．６７（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ）１
３ｃ一核磁気共鳴スペクトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤａＯＤ）：

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （ただし、式中Ｒ＿１およびＲ＿２は、同じまたは異な
   って、カルボキシル基、水素原子若しくは下記基Ａを、 ▲数式、化学式、表等があります▼　Ａ、 Ｒ＿３はβ−Ｄ−キノボピラノシル基または水素原子を
   、 Ｒ＿４およびＲ＿５は、同じまたは異なって水酸基また
   は水素原子を示す。） で表されるモノシクロセスキテルペン誘導体。
2. （２）下記式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （ただし、式中Ｒは、水素原子若しくはアセチル基を示
   す。） で表されるモノシクロセスキテルペン誘導体。