JPH03161482A - アルコキシテトラヒドロフラノン誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は緑内障治療薬ビロカルピン及びその類縁化合物
を合威する際の中間体として有用な一般式［Ｉ［［１ （式中、ｐｌ，　Ｒ２及びＲ３は低級アルキル基を示す
）で表されるアルコキシテトラヒドロフラノン誘導体の
工業的有利な製造法を提供するものである。

本発明によれば、　［Ｉ［！１　弐の目的化合物は金属
アルコキシド又は金属水素化物の存在下に、一般式［［
］ （式中、Ｒ’は低級アルキル基を示す）で表されるアル
コキシジヒドロフラノン誘導体と−Ｊ’Ｇ式［Ｉ［（式
中、Ｒ２及びＲ３は低級アルキル基を示す）で表される
マロン酸誘導体とを付加反応させることによって製造さ
れる。

〔従来の技術〕

本発明に於いて、出発原料として使用するアルコキシジ
ヒドロフラノン誘導体［Ｎ及びマロン酸誘導体［■ｊ　
ならびに目的とするアルコキシテトラヒドロフラノン誘
導体［１１１１　のうちＲｌ，　Ｒ２及びＲ３が共にエ
チル基の化合物はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ幽、９６７　
（１９７２）に記載されている。

この文献には、金属ナトリウムの存在下にアルコキシジ
ヒドロフラノン誘導体（ＩＩ　　とマロン酸誘導体［ｎ
ｌ　とを反応させてアルコキシテトラヒドロフラノン誘
導体［１］　を合戊する方法も記載されている。

しかしながら、この従来方法は利用する金属ナトリウム
が発火し易いため工業的製造法としては間覇があった。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明は、アルコキシジヒド口フラン誘導体（ＩＩ　　
とマロン酸誘導体［［ｒｌ　　とを反応させてアルコキ
シテトラヒドロフラノン誘導体［Ｉ］　を製造する方法
に於いて、触媒を探索することにより発火の危険性が無
く、且つ収率の高い工業的有利な方法を確立することを
目的とするものである。

〔課題を解決するための手段〕 本発明者等は、種々の触媒について長期に亘り研究を重
ねた結果、触媒として金属アルコキシド又は金属水素化
物を利用することにより発火の危険性を回避することが
出来且つ従来の金属ナトリウムを使用する場合と同様に
定量的に目的とするアルコキシテトラヒドロフラノン誘
導体［ＩＩ［］　を製造し得ることを見出し、 本発明を完成するに到 った。

即ち、 本発明は、 ｒ金属アルコキシド又は金属水素化物の存在下に、一般
式 ｆｌｌ （式中、 Ｒ＋は低級アルキル基を示す） で表される アルコキシジヒドロフラノン誘導体と一般式［１１ （式中、 Ｒ２及びＲ３は低級アルキル基を示す）で表 されるマロン酸誘導体とを付加反応させることを特徴と
する一般式 ［ＩＩＩ］ （式中、 Ｒｌ， Ｒ２及びＲコは前記と同じ） で表される アルコキシテトラヒドロフラノン誘導体の製造方法、 に関するものである。

本発明を実施するに当たり、出発原料として利用するア
ルコキシジヒド口フラン誘導体［１１　及びマロン酸誘
導体［■］　は前述の公知文献に記載されている方法に
準じて製造することが出来る。

本発明に於ける付加反応は無溶媒下又は溶媒中で行うこ
とが出来る。溶媒は不活性溶媒であればいずれでもよく
、通常利用される溶媒として例えばジエチルエーテル，
テトラヒド口フラン，ジオキサン，ジエトキシエタン．
ジメチルセロソルブなどのエーテル類、ベンゼン，トル
エン，キシレンなどの芳香族炭化水素、ホルムアミド，
ジメチルホルムアミド，Ｎ−メチルビロリドンなどのア
ミド類など、好ましくはテトラヒド口フラン、トルエン
、ジメチルホルムアミドなどを例示することが出来る。

金属アルコキシドとしては、例えばナトリウムエトキシ
ド、カリウムｔ−ブトキシドなどが好適に利用出来る。

これらの化合物は発火性が無いので安全Ｃこ利用出来る
。

金属水素化物としては、例えば、水素化ナトリウム、水
素化カリウムなどを利用することが出来る。

これらの金属水素化物は、例えば油状炭化水素に浸漬し
、不活性油状物で表面被服された状態にすれば発火の危
険性が殆んど無くなり、安全に利用することが出来る。

本発明における付加反応を行うに当たり、出発原料のア
ルコキシジヒド口フラン誘導体［１１　に対し、マロン
酸誘導体［Ｉ１］　はｌ〜５倍モル、好ましくは１〜３
倍モル使用し、塩基触媒は０．００１〜０．９倍モル、
好ましくは０．０１〜０．３０倍モル使用し、溶媒は２
〜１００重量倍、好ましくは５〜３０重量倍使用する。

反応は−３０゜Ｃ〜１００゜Ｃ、好ましくは３〜５０″
Ｃで、１分間〜ＩＯ時間、好ましくは１０分〜５時間行
う。

反応終了後は、常法に従って分離精製し、目的とするア
ルコキシテトラヒドロフラノン誘導体［Ｉ［［］を得る
。

以下、本発明を更に詳細に説明するために実施例を示す
。

なお、以下の実施例は一般式［Ｉ［１］　のＲｉ，　Ｒ
Ｚ及びＲ３が共にエチル基の化合物を製造する例につい
て示されているが、本発明はＲｌ，　Ｒ２及びＲ３が任
意の低級アルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロ
ビル基、ブチル基等の場合も包含しているものである。

実施例ｌ 水素化ナトリウム（６０％，鉱油中）　３．５ｇ　（０
．０８７５モル）ヲ１！のフラスコに入れ、ＮＺ下、ｎ
−ペンタンで洗浄した。この中にエチルマロン酸ジエチ
ル４４０ｇ　（２．３４モル）を滴下した。得られたナ
トリウム塩を冷却下撹拌し、温度が２０゜Ｃを越えない
ように２−オキソー５−エトキシ−２．５−ジヒドロフ
ラン３００ｇ　（２．３４モル）を滴下した。滴下終了
後、室温で３０分間撹拌した。冷却下、酢酸１５ｍｆを
加え、次いで水２００ｍｆを加えて酢酸エチル５００ｍ
ｆｆｉを用いて抽出した。水層はさらに酢酸エチル５０
０一で抽出し、酢酸エチル層は飽和食塩水で洗浄した後
、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾
過した後、酢酸エチル層を減圧濃縮し、目的とする３−
（１．１−ジカノレボエトキシ−１一プロピル）−４−
エトキシブチロラクトンを油状物として７２０ｇ（収率
９８％）得た。この油状物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
，　２８，　９６７（１９７２）に記載の方法で合威し
た化合物と’Ｈ−ＮＭＲおよびマススペクトル（分子イ
オンピーク３１７）が一致した。

Ｈ−ＮＭＲスペクトル（溶媒：　ＣＤＣｈ：Ｐｐｍ）０
．９２（３Ｈ，　　ｔ，　　Ｊ＝７．２ＨＺ），　　１
．２８（６Ｈ，　　ｔ＋　　Ｊ・７．２ＨＺ），０．９
８〜１．３４（３Ｈ，　　ｍ），　　２．００（２Ｈ，
　　ｑ．　　Ｊ＝７．２ＨＺ），　　２．４０〜３．０
０（２Ｈ，ｍ），　　３．５０〜４．ＯＯ（２Ｈ，　　
ｍ），　　４．２２（２１１，　　ｑ，　　Ｊ＝７１１
Ｚ），　　４．２４（２Ｈ．　　ｑ，　　Ｊ＝７．２１
１ＺＬ　　５．４６（ＩＨ，　　ｄ，　　Ｊ＝２．　８
ＨＺ） 実施例２ ２ｌのフラスコにＮ２気流下、エチルマロン酸ジエチル
４４０ｇ（２．３４モル）を加えた後、ナトリウムエト
キシド５．９５ｇ　（０．０８７５モル）を加え室温で
３０分間攪拌した。

次いで、フラスコ内の温度２０″Ｃを越えないよう冷却
下撹拌しなから２−オキソー５−エトキシ２，５−ジヒ
ドロフラン３００ｇ（２．３４モル）を滴下した。滴下
終了後、室温で３０分間攪拌した後、実施例ｌと同様に
後処理して目的とするｌ−（１．　　１ジカルポエトキ
シ−１−プロビル）−４−エトキシブチロラクトンを７
３２ｇ　（収率９９％）得た。’ＩＩ−ＮＭＲスペクト
ルおよびマススペクトル（分子イオンピーク３１７）は
実施例１で合威したものと一敗した。

実施例３ ナトリウムエトキシドのかわりにカリウムＬブトキシド
９．８２ｇ　（０．０８７５モル）を用いた他は実施例
２と同様に行った。収率９９％で目的とする化合物を得
た。’Ｈ−ＮＭＲスペクトルおよびマススペクトル（分
子イオンピーク３１７）は実施例１で合威したものと一
致した。

実施例４ エチルマロン酸ジエチルを２００ｍｆのテトラヒドロフ
ラン（水素化カルシウムで乾燥したもの）に溶解して反
応を行った以外は、実施例２と同様に’｝Ｉ−ＩＪＭＲ
スペクトルおよびマススペクトル（分子イ致した。

〔発明の効果］ 実施例から明らかなように、触媒量の金属アルコキシド
又は金属水素化物の存在下に、フルコキシジヒドロフラ
ノン誘導体１１］　とマロン酸誘導ｆｌｌｌｌ　を製造
する製造法を見いだした。従来、発火の危険性の高い金
属、ナトリウムを利用する方法しか知られていなかった
ところ、本発明にまり高収率且つ安全なアルコキシテト
ラヒドロフラノン誘導体［Ｉ［［］　の新規な製造法が
提供された。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 金属アルコキシド又は金属水素化物の存在下に、一般式
   ［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ （式中、Ｒ＾１は低級アルキル基を示す）で表されるア
   ルコキシジヒドロフラノン誘導体と一般式［II］▲数式
   、化学式、表等があります▼［II］ （式中、Ｒ＾２及びＲ＾３は低級アルキル基を示す）で
   表されるマロン酸誘導体とを付加反応させることを特徴
   とする一般式［III］ ▲数式、化学式、表等があります▼［III］ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は前記と同じ）で表
   されるアルコキシテトラヒドロフラノン誘導体の製造方
   法。