JPH026405A - 経肺薬物送達用組成物 - Google Patents
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
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- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明は、一般に経粘膜薬物送達のために表面活性物質
(surfactants)を用いること、さらに詳し
くは、薬物の経肺送達のために肺表面活性物質を用いる
ことに関する。
(surfactants)を用いること、さらに詳し
くは、薬物の経肺送達のために肺表面活性物質を用いる
ことに関する。
(従来の技術および発明が解決しようとする課題)薬物
の非侵入性全身投与が、多くの製薬会社の目差すところ
である。残念ながら薬物の経粘膜輸送は、適当なビヒク
ルが存在しないこと、薬物が親水性であったり親油性で
あったりすること、意図する投与経路の適合性(たとえ
ば直腸投与は一般に嫌われる)などの多くの要因のため
に複雑になっている。
の非侵入性全身投与が、多くの製薬会社の目差すところ
である。残念ながら薬物の経粘膜輸送は、適当なビヒク
ルが存在しないこと、薬物が親水性であったり親油性で
あったりすること、意図する投与経路の適合性(たとえ
ば直腸投与は一般に嫌われる)などの多くの要因のため
に複雑になっている。
従来の薬物送達方法には、経口摂取および非経口投与が
含まれる。薬物(よまた、皮膚を通して(すなわち経皮
的に)送達することもできる。薬物の経肺送達は、特別
の場合、たとえば気管支拡張薬を用いて肺疾患を治療す
る場合や全身麻酔薬を投与する場合などに現在用いられ
ている。しかしながら、不活化や溶解性の欠如のため、
多くの薬物は皮膚を通して充分に吸収されないし胃腸管
を通しても充分に吸収されない。
含まれる。薬物(よまた、皮膚を通して(すなわち経皮
的に)送達することもできる。薬物の経肺送達は、特別
の場合、たとえば気管支拡張薬を用いて肺疾患を治療す
る場合や全身麻酔薬を投与する場合などに現在用いられ
ている。しかしながら、不活化や溶解性の欠如のため、
多くの薬物は皮膚を通して充分に吸収されないし胃腸管
を通しても充分に吸収されない。
リポソームは、ビヒクル中で不溶性の脂質および/また
はリン脂質をビヒクル中に分散させた球状構造の単層板
状または多層板状の小嚢であるが、局所、経口および非
経口薬物送達に用いることができる。天然にも哺乳動物
系にリポソームまたはそれを少し改変したものが見られ
、生物学的吸収に重要な役割を果たしている。そのよう
な天然の例としては、一定の胆汁理系のリポソーム様性
質および消化管中の乳状脂粒のリポソーム様の特質が挙
げられる。
はリン脂質をビヒクル中に分散させた球状構造の単層板
状または多層板状の小嚢であるが、局所、経口および非
経口薬物送達に用いることができる。天然にも哺乳動物
系にリポソームまたはそれを少し改変したものが見られ
、生物学的吸収に重要な役割を果たしている。そのよう
な天然の例としては、一定の胆汁理系のリポソーム様性
質および消化管中の乳状脂粒のリポソーム様の特質が挙
げられる。
リポソームを含有し吸入により適用される治療診断用組
成物が、ヘイウォード(Hayward)らのPCT特
許出願第WO37/1586号、およびミハルコ(Mi
balko)らのPCT特許出願第woB610695
9号各明細書に記載されている。
成物が、ヘイウォード(Hayward)らのPCT特
許出願第WO37/1586号、およびミハルコ(Mi
balko)らのPCT特許出願第woB610695
9号各明細書に記載されている。
天然の肺表面活性物質は、肺胞内での気液界面における
表面張力を下げることによって、肺から全身血流への酸
素の運搬を容易にするという独特の役割を果たしている
。天然の肺表面活性物質は、主としてリン脂質および表
面活性物質関連タンパク質またはアポリポタンパク質か
らなる混合物質である。このリン脂質は、主としてホス
ファチジルコリン(「PC」)、二飽和ホスファチジル
コリンf「DsPcJ)およびホスファチジルグリセリ
ン([PGJ)からなり、肺胞中の表面張力を減少させ
るという天然の肺表面活性物質の生理学的役割において
主要な重要性を有するものである。DSPCが主要成分
であるリン脂質は、肺のタイプ■上皮細胞の小胞体中で
合成され、層板体中に包嚢された後、エクソサイトーシ
スにより肺胞腔中に分泌される。幾つかのリン脂質は、
異化および再合成されず、タイプ■細胞によって取り込
まれた後に主として分子そのままで再利用され、また天
然の肺表面活性物質の主要成分であると信じられている
。
表面張力を下げることによって、肺から全身血流への酸
素の運搬を容易にするという独特の役割を果たしている
。天然の肺表面活性物質は、主としてリン脂質および表
面活性物質関連タンパク質またはアポリポタンパク質か
らなる混合物質である。このリン脂質は、主としてホス
ファチジルコリン(「PC」)、二飽和ホスファチジル
コリンf「DsPcJ)およびホスファチジルグリセリ
ン([PGJ)からなり、肺胞中の表面張力を減少させ
るという天然の肺表面活性物質の生理学的役割において
主要な重要性を有するものである。DSPCが主要成分
であるリン脂質は、肺のタイプ■上皮細胞の小胞体中で
合成され、層板体中に包嚢された後、エクソサイトーシ
スにより肺胞腔中に分泌される。幾つかのリン脂質は、
異化および再合成されず、タイプ■細胞によって取り込
まれた後に主として分子そのままで再利用され、また天
然の肺表面活性物質の主要成分であると信じられている
。
天然の肺表面活性物質は、肺に特異的な一連の表面活性
物質関連タンパク質またはアポリポタンパク質を含むと
いう点でリポソーム物質と区別される。少なくとも3種
の肝性異的タンパク質がこれまでに記載されている。こ
れらタンパク質のうち最も大きいものは、約30.00
0〜40,000ダルトンの分子量を有する。このタン
パク質はrSAP−35Jと呼ばれ、肺表面活性物質が
肺の気液界面における表面張力を減少させるのに必要で
あるとも必要でないともいわれる。
物質関連タンパク質またはアポリポタンパク質を含むと
いう点でリポソーム物質と区別される。少なくとも3種
の肝性異的タンパク質がこれまでに記載されている。こ
れらタンパク質のうち最も大きいものは、約30.00
0〜40,000ダルトンの分子量を有する。このタン
パク質はrSAP−35Jと呼ばれ、肺表面活性物質が
肺の気液界面における表面張力を減少させるのに必要で
あるとも必要でないともいわれる。
少なくとも2種の低分子量タンパク質が、活性な表面活
性物質に絶対必要な部分として天然の肺表面活性物質中
に同定されている。これらのタンパク質はそれぞれrs
AP(Phe)Jまたはrsp−B」およびr S A
P (Val)JまたはrSP−Clと呼ばれ、分子
量が3,500〜18.000ダルトンの範囲にあるこ
と、および気液界面における表面張力の減少に実効があ
ることが報告されている。
性物質に絶対必要な部分として天然の肺表面活性物質中
に同定されている。これらのタンパク質はそれぞれrs
AP(Phe)Jまたはrsp−B」およびr S A
P (Val)JまたはrSP−Clと呼ばれ、分子
量が3,500〜18.000ダルトンの範囲にあるこ
と、および気液界面における表面張力の減少に実効があ
ることが報告されている。
これら2Ff、のタンパク質は、分散相において絶対必
要な構造的機能を有する。
要な構造的機能を有する。
種々の小さな表面活性物質関連タンパク質および大きな
タンパク質(SAP−35)またはその断片の性質およ
びそれらの間の関係については、まだわかっていない。
タンパク質(SAP−35)またはその断片の性質およ
びそれらの間の関係については、まだわかっていない。
スズキ(S uzuki)ら[J、Lipid、Res
、、2 3、5 3〜6 1(1981)コは、 1
5キロダルトンのタンパク質が肺リン脂質のクリアラン
スの生理学的な調節因子であるかもしれないことを示唆
している。
、、2 3、5 3〜6 1(1981)コは、 1
5キロダルトンのタンパク質が肺リン脂質のクリアラン
スの生理学的な調節因子であるかもしれないことを示唆
している。
ラットの肺洗浄から単離された小さな5A−Pタンパク
質は、培養タイプ■上皮細胞によるリポソームの取り込
みを増加させることが報告されている[クレイブール(
CIaypool)らのJ 、 CIin、 I nv
est、、74.677〜684(1984)]。
質は、培養タイプ■上皮細胞によるリポソームの取り込
みを増加させることが報告されている[クレイブール(
CIaypool)らのJ 、 CIin、 I nv
est、、74.677〜684(1984)]。
肺表面活性物質中の5AP−PheおよびSAP−Va
lの機能が絶対必要な性質のものであることは、インビ
トロ、インビボまたはその場でリン脂質が単独または混
合されて天然の表面活性物質の活性を示すことができな
いことにより示される。
lの機能が絶対必要な性質のものであることは、インビ
トロ、インビボまたはその場でリン脂質が単独または混
合されて天然の表面活性物質の活性を示すことができな
いことにより示される。
同様に、リン脂質なしで同様に試験したときに5AP(
Phe)および5AP(Val)が活性を有するとは報
告されていない。
Phe)および5AP(Val)が活性を有するとは報
告されていない。
低分子m表面活性物質タンパク質を合成リン脂質ととも
に再構成すると、急速な表面吸収や動的圧迫の間の表面
張力の減少などのような実質的に完全な表面活性物質様
の性質が得られる[ニー(YU)らのB iochem
、 J +1236.85〜89(1,986);およ
びタカハシ(T akahashi)らのB ioch
em。
に再構成すると、急速な表面吸収や動的圧迫の間の表面
張力の減少などのような実質的に完全な表面活性物質様
の性質が得られる[ニー(YU)らのB iochem
、 J +1236.85〜89(1,986);およ
びタカハシ(T akahashi)らのB ioch
em。
B 1ophys、 Res、 Commun、 +
135−1527′532(1986)]。
135−1527′532(1986)]。
従って、上記低分子量タンパク質は、肺胞中の表面張力
の減少に関連した構造的機能性における役割を有する。
の減少に関連した構造的機能性における役割を有する。
肺胞は全身循環系への薬物吸収の潜在的部位であるので
、この吸収部位へ薬物を運び全身循環系への吸収を容易
にするための手段として、リン脂質、タンパク質、中性
脂質および池の製剤成分の混合物を見出だすことが望ま
れている。
、この吸収部位へ薬物を運び全身循環系への吸収を容易
にするための手段として、リン脂質、タンパク質、中性
脂質および池の製剤成分の混合物を見出だすことが望ま
れている。
(課題を解決するための手段)
本発明は、肺への点滴注入のための薬物担体ビヒクル、
とりわけリン脂質/タンパク質またはリン脂質/ペプチ
ド混合物からなる薬物担体ビヒクルを提供するものであ
る。
とりわけリン脂質/タンパク質またはリン脂質/ペプチ
ド混合物からなる薬物担体ビヒクルを提供するものであ
る。
本発明による送達ビヒクルは、内在性の肺表面活性物質
単離物もしくは安全性の証明されたリン脂質/タンパク
質混合物またはその誘導体に由来するものであるという
点でリポソームとは異なる。
単離物もしくは安全性の証明されたリン脂質/タンパク
質混合物またはその誘導体に由来するものであるという
点でリポソームとは異なる。
従って、本発明に従って薬物運搬に用いる物質は内在性
の物質であり、その活性および安全性は知られているが
、リポソーム物質は天然に合成されたものであり、それ
に対する生物学的応答が問題となる。
の物質であり、その活性および安全性は知られているが
、リポソーム物質は天然に合成されたものであり、それ
に対する生物学的応答が問題となる。
内在性の物質は保存性が非常に高いこと、すなわち代謝
回転速度または肺胞からのクリアランスが遅いことも本
発明の利点となる。このことにより、送達した薬物を吸
収部位に長期間保持し作用を持続させるための機構が得
られる。
回転速度または肺胞からのクリアランスが遅いことも本
発明の利点となる。このことにより、送達した薬物を吸
収部位に長期間保持し作用を持続させるための機構が得
られる。
本発明の他の利点は、肺が高血管分布性の器官であるた
め薬物の全身送達のための強い駆動力が得られることで
ある。
め薬物の全身送達のための強い駆動力が得られることで
ある。
本発明のさらに他の利点は、タンパク質もしくはペプチ
ドおよびリン脂質により薬物送達のための化学的および
物理的な「手段(hand 1es) Jが得られるこ
とである。ペプチド、タンパク質またはリン脂質への薬
物の共有結合的付告を開発することもできるし、また別
のやり方として通常の表面活性物質小嚢を用いて薬物の
非共有結合的担体を得ることもできる。
ドおよびリン脂質により薬物送達のための化学的および
物理的な「手段(hand 1es) Jが得られるこ
とである。ペプチド、タンパク質またはリン脂質への薬
物の共有結合的付告を開発することもできるし、また別
のやり方として通常の表面活性物質小嚢を用いて薬物の
非共有結合的担体を得ることもできる。
さらに、本発明により提供される経肺投与経路によれば
、他の投与経路では得られないかまたは非常に不利であ
るような場合に利点が得られる。
、他の投与経路では得られないかまたは非常に不利であ
るような場合に利点が得られる。
そのような利点としては、肺治療薬、たとえば肺癌のた
めの抗癌剤や、肺疾患に関連する細菌である肺炎双球菌
株などの特定の肺感染症の治療のための、または後天性
免疫不全症候群(AN)SンもしくはAIDS関連症候
群(ARC)に付随する通性感染症[たとえばニューモ
シスチス・カリニ(PneumocysLis car
inii)コの治療のための抗感染症剤を局所化するこ
とができることが挙げられる。
めの抗癌剤や、肺疾患に関連する細菌である肺炎双球菌
株などの特定の肺感染症の治療のための、または後天性
免疫不全症候群(AN)SンもしくはAIDS関連症候
群(ARC)に付随する通性感染症[たとえばニューモ
シスチス・カリニ(PneumocysLis car
inii)コの治療のための抗感染症剤を局所化するこ
とができることが挙げられる。
本発明を利用することによる利点はまた、全身吸収が必
要とされるが経口で投与したときには不活化されるかま
たは吸収されない薬物;患者が医療処置に適応し難い場
合に侵入性の非経口経路で長期にわたり投与される薬物
;患者が人工呼吸器にかかっているときに経肺投与する
医薬;および薬物の効能を最適にするため、または薬物
の代謝的副生成物に起因する副作用を回避するために初
回通過代謝の割合が大きくなるのを回避しなければなら
ない薬物を使用する場合にも得られる。
要とされるが経口で投与したときには不活化されるかま
たは吸収されない薬物;患者が医療処置に適応し難い場
合に侵入性の非経口経路で長期にわたり投与される薬物
;患者が人工呼吸器にかかっているときに経肺投与する
医薬;および薬物の効能を最適にするため、または薬物
の代謝的副生成物に起因する副作用を回避するために初
回通過代謝の割合が大きくなるのを回避しなければなら
ない薬物を使用する場合にも得られる。
従って、本発明は、経肺薬物送達方法であって、肺表面
活性物質タンパク質とリン脂質とからなる混合物と薬物
とを組合わせ、ついで該組合わせた薬物および肺表面活
性物質タンパク質・リン脂質混合物を患者の肺中に導入
することを特徴とする方法を提供するものである。
活性物質タンパク質とリン脂質とからなる混合物と薬物
とを組合わせ、ついで該組合わせた薬物および肺表面活
性物質タンパク質・リン脂質混合物を患者の肺中に導入
することを特徴とする方法を提供するものである。
本発明はまた、リン脂質、肺表面活性物質タンパク質、
並びに該タンパク質およびリン脂質と組合わせて投与す
る薬物、からなることを特徴とする経肺薬物送達用組成
物をも提供するものである。
並びに該タンパク質およびリン脂質と組合わせて投与す
る薬物、からなることを特徴とする経肺薬物送達用組成
物をも提供するものである。
本発明において肺表面活性物質タンパク質は、本明細書
に引用されるように、本明細書に引用した文献で引用さ
れるように、または当業者に想起されるように、いかな
る肺表面活性物質ペプチド、ポリペプチド、タンパク質
またはその断片もしくは類似体上交換できるし、または
それらを包含するものである。
に引用されるように、本明細書に引用した文献で引用さ
れるように、または当業者に想起されるように、いかな
る肺表面活性物質ペプチド、ポリペプチド、タンパク質
またはその断片もしくは類似体上交換できるし、または
それらを包含するものである。
本発明の組成物は、リン脂質50〜95%、中性脂質(
たとえばトリパルミチン)0〜15%、脂肪酸(たとえ
ばパルミチン酸)0〜15%、タンパク質0.01〜1
0%、およびコレステロール0゜1〜3%を含んでいて
よく、さらに添加物を含んでいてよい。
たとえばトリパルミチン)0〜15%、脂肪酸(たとえ
ばパルミチン酸)0〜15%、タンパク質0.01〜1
0%、およびコレステロール0゜1〜3%を含んでいて
よく、さらに添加物を含んでいてよい。
本発明に従って肺に投与するために、混合かまたは共有
結合的な付捻により、微乳濁液かまたは懸濁液の形態に
あるリン脂質/ペプチドまたはリン脂質/タンパク質混
合物中に薬物を配合する。
結合的な付捻により、微乳濁液かまたは懸濁液の形態に
あるリン脂質/ペプチドまたはリン脂質/タンパク質混
合物中に薬物を配合する。
ついで薬物は、共有結合の開裂により混合物から放出さ
れるか、または局所性もしくは全身性の治療作用のため
に混合物から直接吸収される。薬物の反応性の基、たと
えばアルコ゛−ルやアミンによる脂質(たとえばパルミ
チン酸)への共有結合的付着により、エステルまたはア
ミドがそれぞれ形成される。この脂肪酸または脂質誘導
体は混合物中に配合されてよい。肺中において、または
全身を循環する間に、エステラーゼやアミダーゼのよう
な非特異的酵素がこれら誘導体を加水分解して遊離の薬
物を遊離させるであろう。そのような加水分解はまた、
非酵素的な化学的方法によっても起こるであろう。経肺
投与することにより、侵入性手順(注射)、局所的なp
Hまたは生化学的過程による腸管内での破壊、および肝
臓内の初回通過効果による代謝を回避することができる
。
れるか、または局所性もしくは全身性の治療作用のため
に混合物から直接吸収される。薬物の反応性の基、たと
えばアルコ゛−ルやアミンによる脂質(たとえばパルミ
チン酸)への共有結合的付着により、エステルまたはア
ミドがそれぞれ形成される。この脂肪酸または脂質誘導
体は混合物中に配合されてよい。肺中において、または
全身を循環する間に、エステラーゼやアミダーゼのよう
な非特異的酵素がこれら誘導体を加水分解して遊離の薬
物を遊離させるであろう。そのような加水分解はまた、
非酵素的な化学的方法によっても起こるであろう。経肺
投与することにより、侵入性手順(注射)、局所的なp
Hまたは生化学的過程による腸管内での破壊、および肝
臓内の初回通過効果による代謝を回避することができる
。
本発明に用いるタンパク質またはペプチドは、ウシまた
はヒト由来のものであってよく、ウシおよびヒトタンパ
ク質およびその類似体由来のペプチドを含む。本発明に
よる肺表面活性物質は、tilt乳動物肺組織の洗浄ま
たは抽出により単離した天然の表面活性物質であってよ
く、合成リン脂質および中性脂質を曲孔動物源から単離
したタンパク質と、組換えDNA技術を応用することに
より調製したタンパク質と、または化学的合成法により
天然タンパク質と同一にまたはその活性類似体として調
製したペプチドもしくはタンパク質とを混合することに
より調製する。
はヒト由来のものであってよく、ウシおよびヒトタンパ
ク質およびその類似体由来のペプチドを含む。本発明に
よる肺表面活性物質は、tilt乳動物肺組織の洗浄ま
たは抽出により単離した天然の表面活性物質であってよ
く、合成リン脂質および中性脂質を曲孔動物源から単離
したタンパク質と、組換えDNA技術を応用することに
より調製したタンパク質と、または化学的合成法により
天然タンパク質と同一にまたはその活性類似体として調
製したペプチドもしくはタンパク質とを混合することに
より調製する。
本発明に用いるタンパク質およびペプチドには、5AP
−35または別の用語で同定されるすべての知られた肝
性異的表面活性物質関連タンパク質、並びにSΔP (
P he)、5AP(Val)、5P−B。
−35または別の用語で同定されるすべての知られた肝
性異的表面活性物質関連タンパク質、並びにSΔP (
P he)、5AP(Val)、5P−B。
5P−C,5AP−6(Phe)、5AP−6(Vat
)、5AP−5,5AP−10,5AP−18もしくは
他の種々の用語として種々規定されるが第2表に示した
配列により特定される低分子量タンパク質が含まれる。
)、5AP−5,5AP−10,5AP−18もしくは
他の種々の用語として種々規定されるが第2表に示した
配列により特定される低分子量タンパク質が含まれる。
本発明に使用するのに適した天然の単離物、化学的にお
よび/または組換え技術により合成したタンパク質およ
びペプチド(およびそれらを得るための単離方法および
組換え方法)は、下記文献に開示されている:タナ力(
T anaka)の米国特許第4.338,301号明
細書;タナ力の米国特許第4.397,839号明細書
;タケイ(T akei)らの米特許第4,603,1
24号明細書;ホーグツド(Hawgood)らのP
roe、 Natl、 Acad、 S ci、 (U
S A)、84.66〜70(1987);ジャコブ
ス(J acobS)らのJ 、 B iol、 Ch
em、、 262.9808〜9811(1987);
フaoス(F 1oros)らのJ 、 B iol。
よび/または組換え技術により合成したタンパク質およ
びペプチド(およびそれらを得るための単離方法および
組換え方法)は、下記文献に開示されている:タナ力(
T anaka)の米国特許第4.338,301号明
細書;タナ力の米国特許第4.397,839号明細書
;タケイ(T akei)らの米特許第4,603,1
24号明細書;ホーグツド(Hawgood)らのP
roe、 Natl、 Acad、 S ci、 (U
S A)、84.66〜70(1987);ジャコブ
ス(J acobS)らのJ 、 B iol、 Ch
em、、 262.9808〜9811(1987);
フaoス(F 1oros)らのJ 、 B iol。
Chem、 、旦、9029〜9033(1986);
グラサー(G 1asser)らのP roe、 Na
tl、 Acad、 S ci、 (USA)、足A、
4007〜4011(1987):ウイットセット(W
itsett)らのP ediatric Res、
。
グラサー(G 1asser)らのP roe、 Na
tl、 Acad、 S ci、 (USA)、足A、
4007〜4011(1987):ウイットセット(W
itsett)らのP ediatric Res、
。
20.744〜749(1986);ウィツトセットら
のPediaLric Res、+ 20.460〜4
67(1986);シリング(S chilling、
J r、 )らのWO37106588;シリングら
の米国特許第4,659.805号明細書;タエウシs
(T aeusch)らのPCT特許出願公開第WO
37102037;シリングらのPCT特許出願公開第
wo86103408;ウィツトセットのPCT特許出
願公開第WO37106943゜ 本発明に用いる脂質には、シバルミチルホスファチジル
コリンまたはその同族体、トリパルミチン、グリセリン
またはそのリン酸エステル、ホスファチジルコリンまた
はイノシトール、パルミチン酸または類似化合物および
コレステロールが、ある比率で含まれる。リン脂質/タ
ンパク質(ペプチド)の投与量は、水または食塩水1〜
40mc中に懸?間して25〜1000oであってよい
。運搬する薬物の量は、特定の薬物の通常の投与量、相
対的なバイオアベイラビリティおよび安全性に依存する
であろう。
のPediaLric Res、+ 20.460〜4
67(1986);シリング(S chilling、
J r、 )らのWO37106588;シリングら
の米国特許第4,659.805号明細書;タエウシs
(T aeusch)らのPCT特許出願公開第WO
37102037;シリングらのPCT特許出願公開第
wo86103408;ウィツトセットのPCT特許出
願公開第WO37106943゜ 本発明に用いる脂質には、シバルミチルホスファチジル
コリンまたはその同族体、トリパルミチン、グリセリン
またはそのリン酸エステル、ホスファチジルコリンまた
はイノシトール、パルミチン酸または類似化合物および
コレステロールが、ある比率で含まれる。リン脂質/タ
ンパク質(ペプチド)の投与量は、水または食塩水1〜
40mc中に懸?間して25〜1000oであってよい
。運搬する薬物の量は、特定の薬物の通常の投与量、相
対的なバイオアベイラビリティおよび安全性に依存する
であろう。
本発明により送達される薬物には、胃腸管中のpHや酵
素的分解に感受性のもの、胃腸管から吸収されないもの
、侵入性の非経口投与が望ましくないかまたは不可能な
もの、肺またはその他の肺領域に局所的に投与すること
が望ましいもの、または初回通過肝臓内もしくは胃腸管
内生体内変換のようなある種の代謝機能を回避すること
が望ましいものなどが含まれる。本発明の経肺薬物送達
用組成物の投与は、自由意志によるかまたは噴射剤(過
フッ化炭化水素類または炭化水素類)を用いた噴霧化ま
たはエアロゾール適用での強制呼吸による、薬物組成物
の肺系への点滴注入かまたは吸入により、直接的にまた
は間接的に行うことができる。
素的分解に感受性のもの、胃腸管から吸収されないもの
、侵入性の非経口投与が望ましくないかまたは不可能な
もの、肺またはその他の肺領域に局所的に投与すること
が望ましいもの、または初回通過肝臓内もしくは胃腸管
内生体内変換のようなある種の代謝機能を回避すること
が望ましいものなどが含まれる。本発明の経肺薬物送達
用組成物の投与は、自由意志によるかまたは噴射剤(過
フッ化炭化水素類または炭化水素類)を用いた噴霧化ま
たはエアロゾール適用での強制呼吸による、薬物組成物
の肺系への点滴注入かまたは吸入により、直接的にまた
は間接的に行うことができる。
つぎに実施例に基づいて本発明をさらに詳しく説明する
が、本発明はこれらに限られるものではない。
が、本発明はこれらに限られるものではない。
実施例1
0イブロリド(1euprol 1de)、ノナペプチ
ドLHRH作用薬を、本発明に従いサーファクタント(
Surfactant)T A (アボット・ラボラト
リーズ、ノースジカゴ、イリノイ)から得た表面活性物
質調製物中に配合した。
ドLHRH作用薬を、本発明に従いサーファクタント(
Surfactant)T A (アボット・ラボラト
リーズ、ノースジカゴ、イリノイ)から得た表面活性物
質調製物中に配合した。
種々のストック溶液を以下のようにして調製した。
(Δ)ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPc
)+ DPPC(シグマ・ケミカル、セントルイス、
ミズーリ;約400mg)を充分量のクロロホルム:メ
タノール(2:1)中に溶解して濃度が約80 mg/
x(t)溶液(511Q)を調製した。
)+ DPPC(シグマ・ケミカル、セントルイス、
ミズーリ;約400mg)を充分量のクロロホルム:メ
タノール(2:1)中に溶解して濃度が約80 mg/
x(t)溶液(511Q)を調製した。
(B)バルミチン酸(PA): PA(シグマ・ケミ
カル;約85 my)を充分■のクロロホルム:メタノ
ール(2:1)中に溶解して濃度が約8.5o/xcの
溶液(10i+σ)を調製した。
カル;約85 my)を充分■のクロロホルム:メタノ
ール(2:1)中に溶解して濃度が約8.5o/xcの
溶液(10i+σ)を調製した。
(q)トリパルミチン(TP): ’rp(シグマ・
ケミカル;約701g)を充分量のクロロホルム:メタ
ノール(2:1)中に溶解して濃度が約14x9/y、
(lの溶液(5RQ>を調製した。
ケミカル;約701g)を充分量のクロロホルム:メタ
ノール(2:1)中に溶解して濃度が約14x9/y、
(lの溶液(5RQ>を調製した。
(D)ロイプロリド: 酢酸ロイプロリド(アボット・
ラボラトリーズ、ノースジカゴ、イリノイ;約50所)
を充分量のメタノール中に溶解して、酢酸塩として濃度
が約2o/x(lの溶液(253112)を調製した。
ラボラトリーズ、ノースジカゴ、イリノイ;約50所)
を充分量のメタノール中に溶解して、酢酸塩として濃度
が約2o/x(lの溶液(253112)を調製した。
DPPC,PA、TPのストック溶液を、ウシ肺の抽出
産物であるウシ肺脂質[タナ力(T anaka)の米
国特許第4,338,301号およびタナ力の米国特許
第4,397,839号各明細書に記載の方法に従って
調製]のクロロホルム;メタノール溶液と混合して天然
由来の表面活性物質調製物を得た後、これに特定のリン
脂質、中性脂質、脂肪酸物質を加えて活性な肺表面活性
物質組成物を得た。
産物であるウシ肺脂質[タナ力(T anaka)の米
国特許第4,338,301号およびタナ力の米国特許
第4,397,839号各明細書に記載の方法に従って
調製]のクロロホルム;メタノール溶液と混合して天然
由来の表面活性物質調製物を得た後、これに特定のリン
脂質、中性脂質、脂肪酸物質を加えて活性な肺表面活性
物質組成物を得た。
得られた溶液に酢酸ロイプロリドの適当なストック溶液
を本明細吉に明記した順序で加えた。溶媒を約40°C
で真空蒸発させた。少量(約7j112)のエタノール
を残渣に加え、ついで約55°Cで真空蒸発させた。残
渣に水(約5 m(1)を加え、約55°Cで真空濃縮
して痕跡量の残留エタノールを除いた。
を本明細吉に明記した順序で加えた。溶媒を約40°C
で真空蒸発させた。少量(約7j112)のエタノール
を残渣に加え、ついで約55°Cで真空蒸発させた。残
渣に水(約5 m(1)を加え、約55°Cで真空濃縮
して痕跡量の残留エタノールを除いた。
残渣を0.9%塩化ナトリウム(水)溶液中に分散させ
て最終審(ilを25村とした。混合および超音波処理
することにより、得られた分散液を均一に分散させた。
て最終審(ilを25村とした。混合および超音波処理
することにより、得られた分散液を均一に分散させた。
得られた物質をバルセーティング・バブル・サーフアク
トメーター(Pulsating Bubble Su
rfactometer:r P B S J)および
ウイルヘルミー・サーフェス−バランス(Wilhel
my Sur「ace Ba1ance;rWSI3J
)上で生物物理学的に試験したところ、動的条件下で優
れた表面張力減少特性が示され、これは肺表面活性物質
が有効であることを示している。PBSかまたはWSB
法のいずれかにより決定されることろにより、表面張力
の最小値4〜6ダイン/ax”が得られた。得られた表
面張力の最大値は30〜42ダイン/ctx”の範囲で
あった。
トメーター(Pulsating Bubble Su
rfactometer:r P B S J)および
ウイルヘルミー・サーフェス−バランス(Wilhel
my Sur「ace Ba1ance;rWSI3J
)上で生物物理学的に試験したところ、動的条件下で優
れた表面張力減少特性が示され、これは肺表面活性物質
が有効であることを示している。PBSかまたはWSB
法のいずれかにより決定されることろにより、表面張力
の最小値4〜6ダイン/ax”が得られた。得られた表
面張力の最大値は30〜42ダイン/ctx”の範囲で
あった。
全リン脂質に対してロイプロリドが1重世%および3宙
量%の両方の混合物が得られ、これらの混合物は優れた
生物物理学的特性を示した。その濃度は、それぞれ組成
物全流体容ht(v/い中、ロイプロリド250μg/
x12または750μg/mρである。
量%の両方の混合物が得られ、これらの混合物は優れた
生物物理学的特性を示した。その濃度は、それぞれ組成
物全流体容ht(v/い中、ロイプロリド250μg/
x12または750μg/mρである。
実施例2
DPPCSPAおよびTPを用いて、実施例1に記載の
ものと同様のストック溶液を調製した。
ものと同様のストック溶液を調製した。
バンブレシン(8−Argバンプレシン、合成、シグマ
・ケミカル)をクロロホルム中の10.3mg/xQの
濃度で用いた。送達用薬物としてロイプロリドをパップ
レシンに代えたほかは実施例1に記載の方法に従って表
面活性物質調製物を製造した。
・ケミカル)をクロロホルム中の10.3mg/xQの
濃度で用いた。送達用薬物としてロイプロリドをパップ
レシンに代えたほかは実施例1に記載の方法に従って表
面活性物質調製物を製造した。
この混合物をバルセーテイング・バブル・サーフアクト
メーター(rl’BsJ)上で試験したところ、表面張
力の最小値2〜4ダイン/C112が得られた[エンホ
ーニング(E nhorning)のS 、 A pp
l、 P hysiol、 。
メーター(rl’BsJ)上で試験したところ、表面張
力の最小値2〜4ダイン/C112が得られた[エンホ
ーニング(E nhorning)のS 、 A pp
l、 P hysiol、 。
43.198〜203(1978)参照]。
実施例3
クロマトグラフィーにより精製した精製低分子皿タンパ
ク質を混合することにより調製した肺表面活性物質組成
物が、合成脂質と組み合わせて肺送達用の薬物を含有す
る活性な表面活性物質組成物を得ることができることを
示すために、以下の試料を調製した。
ク質を混合することにより調製した肺表面活性物質組成
物が、合成脂質と組み合わせて肺送達用の薬物を含有す
る活性な表面活性物質組成物を得ることができることを
示すために、以下の試料を調製した。
DPPCおよびPAのストック溶液を実施例1に記載の
方法に従って調製した。プロスタグランジン(PC、シ
グマ・ケミカル)を濃度10mg/x&のクロロホルム
溶液として入手し、そのまま用いた。
方法に従って調製した。プロスタグランジン(PC、シ
グマ・ケミカル)を濃度10mg/x&のクロロホルム
溶液として入手し、そのまま用いた。
ウィツトセットのPCT特許出願公開第WO37106
943号にrSAP−6Jとして記載されているシリカ
ゲルカラム調製物からの表面活性物質関連タンパク質を
、約650μg/ 11!12含打するクロロホルム:
メタノール(2:l)中のストック溶液からの5AP(
Phe)および5AP(Val)の約l:2の混合物と
して用いた。
943号にrSAP−6Jとして記載されているシリカ
ゲルカラム調製物からの表面活性物質関連タンパク質を
、約650μg/ 11!12含打するクロロホルム:
メタノール(2:l)中のストック溶液からの5AP(
Phe)および5AP(Val)の約l:2の混合物と
して用いた。
混合物の組成を第1表に示す。
分散液を以下のようにして調製した。PGおよび表面活
性物質関連タンパク質のストック溶液を混合し、45°
Cに約1時間温めた。溶液を室温に冷却し、DPPC,
PAおよびロイプロリドのストック溶液を加えた。得ら
れた溶液を約40°Cで真空蒸発させ、95%エタノー
ル(約21)を加え、ついで温めながら真空蒸発させた
。蒸発乾固させた後、水(2fff2)を加え、温めな
がら真空下で濃縮を行った。充分子fiの0.9%塩化
ナトリウム溶液を加えて最終容量を約251(lとし、
超音波浴中で均一分散を行った。
性物質関連タンパク質のストック溶液を混合し、45°
Cに約1時間温めた。溶液を室温に冷却し、DPPC,
PAおよびロイプロリドのストック溶液を加えた。得ら
れた溶液を約40°Cで真空蒸発させ、95%エタノー
ル(約21)を加え、ついで温めながら真空蒸発させた
。蒸発乾固させた後、水(2fff2)を加え、温めな
がら真空下で濃縮を行った。充分子fiの0.9%塩化
ナトリウム溶液を加えて最終容量を約251(lとし、
超音波浴中で均一分散を行った。
この分散液を以下のようにしてピーグル大に投与した。
体重が11,6〜13.5kgの4匹のピーグル犬をこ
の研究に用いた。ピーグル犬には前辺て気管切開をして
おいた。ピーグル犬をA群とB群に割り当て、A群の犬
は0.9%塩化ナトリウム溶液中の酢酸ロイプロリド(
0,5o/xc)のコントロール調製物で処理し、B群
の犬は第1表中に記載の組成を有する表面活性物質調製
物で処理した。
の研究に用いた。ピーグル犬には前辺て気管切開をして
おいた。ピーグル犬をA群とB群に割り当て、A群の犬
は0.9%塩化ナトリウム溶液中の酢酸ロイプロリド(
0,5o/xc)のコントロール調製物で処理し、B群
の犬は第1表中に記載の組成を有する表面活性物質調製
物で処理した。
供試動物への投与は、主気管支の分岐部近くの永久(p
ermanent)小口中に挿入したカテーテルを介し
ての肺内経路により行った。投与量および容量の詳細を
第2表に示す。
ermanent)小口中に挿入したカテーテルを介し
ての肺内経路により行った。投与量および容量の詳細を
第2表に示す。
血液試料°(頚静脈から各3酎)の採集を、投与0分、
5分、15分、30分、45分、1時間、2時間および
4時間後に行った。試料を遠心分離にかけ、得られた血
漿を凍結し、ラジオイムノアッセイによりロイプロリド
について分析した。
5分、15分、30分、45分、1時間、2時間および
4時間後に行った。試料を遠心分離にかけ、得られた血
漿を凍結し、ラジオイムノアッセイによりロイプロリド
について分析した。
結果を第3表および第1図に示す。第3表においてAU
Gは、0〜4時間の間、時間に対して血漿濃度をプロッ
トして得られた曲線下の領域の面積を表す。第1図にお
いて、犬1ffDIJ)および犬2(rD2J)は上記
のようにコントロールのロイプロIJド/食塩水調製物
で処理し、犬3ffD3J)および犬4(「D4」)は
上記のようにロイプロリド/表面活性物質調製物で処理
した。第1図には、時間の関数としてのロイプロリドの
血漿レベルをグラフで示す(図中、Dlは口、D2は+
、D3は◇、D4は△として別々のプロットで示しであ
る)、。
Gは、0〜4時間の間、時間に対して血漿濃度をプロッ
トして得られた曲線下の領域の面積を表す。第1図にお
いて、犬1ffDIJ)および犬2(rD2J)は上記
のようにコントロールのロイプロIJド/食塩水調製物
で処理し、犬3ffD3J)および犬4(「D4」)は
上記のようにロイプロリド/表面活性物質調製物で処理
した。第1図には、時間の関数としてのロイプロリドの
血漿レベルをグラフで示す(図中、Dlは口、D2は+
、D3は◇、D4は△として別々のプロットで示しであ
る)、。
これらのデータは3つの結論を示している。第一は、ロ
イプロリドの血漿レベルがピークに達する時間が、肺表
面活性物質薬物ビヒクルにより投与した犬においてはる
かに短くなることである。
イプロリドの血漿レベルがピークに達する時間が、肺表
面活性物質薬物ビヒクルにより投与した犬においてはる
かに短くなることである。
ピークに達する時間は、食塩水/薬物コントロールで処
理した動物では約60〜90分であるのと比較して、表
面活性物質送達系で処理した動物では約15分である。
理した動物では約60〜90分であるのと比較して、表
面活性物質送達系で処理した動物では約15分である。
第二に、ピークの血漿レベルは、コントロールとしての
食塩水溶液中の薬物で処理した犬と比較して表面活性物
質ビヒクル中の薬物で処理した犬は約3〜5倍はど高い
ことがわかる。第三に、4時間を通しての曲線上面積は
、食塩水コントロール中の薬物で処理した犬に比較して
表面活性物質送達系で処理した犬の方が約78%大きい
ことである。
食塩水溶液中の薬物で処理した犬と比較して表面活性物
質ビヒクル中の薬物で処理した犬は約3〜5倍はど高い
ことがわかる。第三に、4時間を通しての曲線上面積は
、食塩水コントロール中の薬物で処理した犬に比較して
表面活性物質送達系で処理した犬の方が約78%大きい
ことである。
実施例4
バンブレシン(8−Arg)を分+j1115If、
0 、5μり/z(lで配合する同様の工程を、実施例
3に記載の他の成分の量および同じ分散法を用いて行っ
た。
0 、5μり/z(lで配合する同様の工程を、実施例
3に記載の他の成分の量および同じ分散法を用いて行っ
た。
x度倒五
ゲラニー(B arany)らのザ・ペプチズ(The
Peptides)、又、グロス(Gross)ら編
、アカデミツクプレス、ニューヨーク、1284(19
80)に記載された一般的方法に従い、アプライド・バ
イオシステムズ・シンセサイザー(Applied B
iosystems S ynthesizer)、モ
デル430A上にて、段階的固相合成法(カルボ牛シル
末端残基からスタート)を用いて樹脂支持体上で組み立
てることにより、下記に示した配列を有するポリペプチ
ドを本発明に使用するために合成した。保護アミノ酸は
、前辺て生成した対照無水物化学により樹脂支持体に段
階的にカップリングすることができるが、アルギニンの
付加の場合は[>CC/HOBTプロトコール[コーニ
ッヒ(Konig)らのChelIl、Beer、 、
1旦1.788〜798(1970)]を用いることが
できる。
Peptides)、又、グロス(Gross)ら編
、アカデミツクプレス、ニューヨーク、1284(19
80)に記載された一般的方法に従い、アプライド・バ
イオシステムズ・シンセサイザー(Applied B
iosystems S ynthesizer)、モ
デル430A上にて、段階的固相合成法(カルボ牛シル
末端残基からスタート)を用いて樹脂支持体上で組み立
てることにより、下記に示した配列を有するポリペプチ
ドを本発明に使用するために合成した。保護アミノ酸は
、前辺て生成した対照無水物化学により樹脂支持体に段
階的にカップリングすることができるが、アルギニンの
付加の場合は[>CC/HOBTプロトコール[コーニ
ッヒ(Konig)らのChelIl、Beer、 、
1旦1.788〜798(1970)]を用いることが
できる。
[犬5AP−VatのNH,末端アミノ酸残基]NH,
−Tyri Ie−Pro−Cys−Phe−Pro−
3er−3er−Leu−Lys−Arg−Leu−L
eu−11e−COOH[ウシ5AP−ValのNH,
末端アミノ酸残基コNH,−Leu−11e−Pro−
Cys−Cys−Pro−Val−Asn−I 1e−
L ys−A rg−L eu−L eu−11e−V
aiV aiVal−V al−V al−V al
−V 、!1l−V al−COOH[ヒト5AP(P
hc)のNH,末端アミノ酸残基(5位にはLeuより
もむしろIleを選んである)コN H,−Phe−P
ro41e−ProJ Ie−Pro−Tyr−Cyg
−T rp−L au−COOH [ヒト5AP(Phe)のNH,末端コNH,−Phe
−Pro−目a−P ro−L eu−P ro−T
yr−Cys−T rp−L eu−Cys−A rg
−A 1a−L eu−11e−L ys−Arg−1
1e−G In−A !a−Met−11cm P r
o−L ys−G ly−Δ1a−L cu−A rg
−V al−Δ1a−V al−A 1a−G In−
V al−Cys−A rg−V at−V al−P
ro−L cu−V al−Δ1a−G 1y−G
Iy−11e−Cys−G In−Cys−L eu−
A 1a−G lu−Arg−Tyr−3er−V a
l−11e−L eu−L eu−Asp−Thr−C
OOH [ヒトSへP[Val(1〜60)]コG I P
CCPVHLKRLL VVVVVL I VVV I VGL M
G L HM S Q K HT E
MEMS I GA P E AQQR
L[ヒトSAP[Val(1〜31)]]L cu−I
1e−P ro−Cys−Cys−P ro−V a
l−H1s−L eu−L ys−A rg−L eu
−L eu−11e−V aI−V al−V al−
V al−V at−V al−L eu−11e−V
at−V aiV al−I 1e−Val−G I
y−A [a−L eu−L eu[ヒトSAP[Ph
e(1〜78)]]P he−P ro−I 1e−P
ro−L cu−P ro−T yr−Cys−T
rpLeu−Cys−Arg−Ala−Lou−Ilc
−Lys−ArgJ le−G In−A la−Me
t−11e−P ro−L ys−G 1y−A la
’Il’eu−A rg−V al−A 1a−V a
l−A 1a−G In−V alc ys−Δrg−
V al−V al−P ro−L eu−V al−
A 1a−G Iy−G ly−I Ie−Cys−G
In−Cys−L eu−A Ia−G Iu−A
rg−T yr−3er−V al−I 1e−L e
u−L eu−Δ5p−T hr−L eu−Leu−
G Iy−A rg−Met−L eu−P ro−G
In−L eu−V al−Cys−A rg−L
eu−V al−L eu−A rg−Cys−5er
[ヒトSAP[Phe(27〜78)]]L eu−A
rg−V al−A 1a−V al−A Ia−G
In−V al−CysΔrg−V at−V al
−P ro−L eu−V al−A 1a−G 1y
−G 1y−11e−Cys−G In−Cys−L
eu−ΔIa−G l u−A rg−Tyr−3er
−V al−11e−L eu−L eu−A 5p−
T br−L euL eu−G Iy−A rg−M
et−L eu−P ro−G In−L eu−V
alCys−A rg−L au−V al−L eu
−A rg−Cys−S er[ヒトSAP[Phe(
53〜78)]]T yr−3er−V al−I 1
e−L eu−L eu−Δ5p−T hr−L eu
−L eu−G 1y−A rg−Met−L eu−
P ro−G In−L eu−V al−Cys−A
rg−L eu−V al−L eu−A rg−C
ys−3er[ヒトSAP[Val(1〜41)]]G
ly−11e−P ro−Cys−Cys−P ro
−V al−H1s−L eu−t、ys−Δrg−L
eu−L eu−I Ie−V al−V al−V
al−V al−Val−Val−Leu−I 1e
−Val−ValVaiI Ie−VaiG 1y−A
1a−L eu−L eu−Met−G 1y−L
eu−His−Met−3er−G In−L ys
−ト1 1s−T hr[ヒトSAP[Val(12〜
31)]]L cu−L eu−11cmV al−V
aiV al−V al−V al−V al−L
eu−11e−V al−V aiV al−I 1e
−V aiG Iy−A 1a−L eu−L eu [ヒトSへP [Val(21〜41 )コ]。
−Tyri Ie−Pro−Cys−Phe−Pro−
3er−3er−Leu−Lys−Arg−Leu−L
eu−11e−COOH[ウシ5AP−ValのNH,
末端アミノ酸残基コNH,−Leu−11e−Pro−
Cys−Cys−Pro−Val−Asn−I 1e−
L ys−A rg−L eu−L eu−11e−V
aiV aiVal−V al−V al−V al
−V 、!1l−V al−COOH[ヒト5AP(P
hc)のNH,末端アミノ酸残基(5位にはLeuより
もむしろIleを選んである)コN H,−Phe−P
ro41e−ProJ Ie−Pro−Tyr−Cyg
−T rp−L au−COOH [ヒト5AP(Phe)のNH,末端コNH,−Phe
−Pro−目a−P ro−L eu−P ro−T
yr−Cys−T rp−L eu−Cys−A rg
−A 1a−L eu−11e−L ys−Arg−1
1e−G In−A !a−Met−11cm P r
o−L ys−G ly−Δ1a−L cu−A rg
−V al−Δ1a−V al−A 1a−G In−
V al−Cys−A rg−V at−V al−P
ro−L cu−V al−Δ1a−G 1y−G
Iy−11e−Cys−G In−Cys−L eu−
A 1a−G lu−Arg−Tyr−3er−V a
l−11e−L eu−L eu−Asp−Thr−C
OOH [ヒトSへP[Val(1〜60)]コG I P
CCPVHLKRLL VVVVVL I VVV I VGL M
G L HM S Q K HT E
MEMS I GA P E AQQR
L[ヒトSAP[Val(1〜31)]]L cu−I
1e−P ro−Cys−Cys−P ro−V a
l−H1s−L eu−L ys−A rg−L eu
−L eu−11e−V aI−V al−V al−
V al−V at−V al−L eu−11e−V
at−V aiV al−I 1e−Val−G I
y−A [a−L eu−L eu[ヒトSAP[Ph
e(1〜78)]]P he−P ro−I 1e−P
ro−L cu−P ro−T yr−Cys−T
rpLeu−Cys−Arg−Ala−Lou−Ilc
−Lys−ArgJ le−G In−A la−Me
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’Il’eu−A rg−V al−A 1a−V a
l−A 1a−G In−V alc ys−Δrg−
V al−V al−P ro−L eu−V al−
A 1a−G Iy−G ly−I Ie−Cys−G
In−Cys−L eu−A Ia−G Iu−A
rg−T yr−3er−V al−I 1e−L e
u−L eu−Δ5p−T hr−L eu−Leu−
G Iy−A rg−Met−L eu−P ro−G
In−L eu−V al−Cys−A rg−L
eu−V al−L eu−A rg−Cys−5er
[ヒトSAP[Phe(27〜78)]]L eu−A
rg−V al−A 1a−V al−A Ia−G
In−V al−CysΔrg−V at−V al
−P ro−L eu−V al−A 1a−G 1y
−G 1y−11e−Cys−G In−Cys−L
eu−ΔIa−G l u−A rg−Tyr−3er
−V al−11e−L eu−L eu−A 5p−
T br−L euL eu−G Iy−A rg−M
et−L eu−P ro−G In−L eu−V
alCys−A rg−L au−V al−L eu
−A rg−Cys−S er[ヒトSAP[Phe(
53〜78)]]T yr−3er−V al−I 1
e−L eu−L eu−Δ5p−T hr−L eu
−L eu−G 1y−A rg−Met−L eu−
P ro−G In−L eu−V al−Cys−A
rg−L eu−V al−L eu−A rg−C
ys−3er[ヒトSAP[Val(1〜41)]]G
ly−11e−P ro−Cys−Cys−P ro
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eu−L eu−I Ie−V al−V al−V
al−V al−Val−Val−Leu−I 1e
−Val−ValVaiI Ie−VaiG 1y−A
1a−L eu−L eu−Met−G 1y−L
eu−His−Met−3er−G In−L ys
−ト1 1s−T hr[ヒトSAP[Val(12〜
31)]]L cu−L eu−11cmV al−V
aiV al−V al−V al−V al−L
eu−11e−V al−V aiV al−I 1e
−V aiG Iy−A 1a−L eu−L eu [ヒトSへP [Val(21〜41 )コ]。
L eu−11e−V al−V al−V al I
1e−V al−G Iy−A Ia−L eu−、
L eu−Met−C; 1y−L eu−His−M
et−3cr−G In−L ys−H1s−T hr [ヒトSへP[Val(23〜 l)]]A 5p−V
al−G Iy−3er−L ys−G Iu−V
al−L eu−Met−G 1u−3er−P ro
−P ro−Δ5p−T yr−3er−A la−Δ
1a−P ro−A rg−G 1y−A rg−P
he[ヒトSΔP[I”he(−57〜−29)月L
ys−3er−A rg−G In−P ro−G 1
u−P ro−G Iu−G In−G 1u−P r
o−G Iy−Met−3er−Asp−P ro−L
eu−P ro−Lys−Pro−Leu−Δrg−A
5p−P ro−L eu−P ro−Ajp= P
ro−L eu [ヒトSAP[Phe(28〜 I)コ]Leu−As
p−Lys−Leu−Vat−Leu−Pro−Val
−LeuP ro−G Iy−Δla−L eu−G
l n−Δ1a−Δrg−P ro−G 1y−P r
o−H1s−Thr−G In−Δ5p−L eu−3
cr−G 1u−GIn−GIn 以上、本発明を好ましい実施態様について記載したが、
本発明を考慮することによって当業名には種々の変更や
改変を想起できるであろうことが期待される。たとえば
、本発明による薬物の投与は、噴霧化、エアロゾル適用
または直接節への点滴注入での肺送達により行うことが
できる。投与する薬物には、肺で特異的に働くもの、経
口投与では吸収されないために肺から一層よく吸収され
得るもの、または経口で投与されたときには破壊される
かまたは不活化されるものが含まれる。
1e−V al−G Iy−A Ia−L eu−、
L eu−Met−C; 1y−L eu−His−M
et−3cr−G In−L ys−H1s−T hr [ヒトSへP[Val(23〜 l)]]A 5p−V
al−G Iy−3er−L ys−G Iu−V
al−L eu−Met−G 1u−3er−P ro
−P ro−Δ5p−T yr−3er−A la−Δ
1a−P ro−A rg−G 1y−A rg−P
he[ヒトSΔP[I”he(−57〜−29)月L
ys−3er−A rg−G In−P ro−G 1
u−P ro−G Iu−G In−G 1u−P r
o−G Iy−Met−3er−Asp−P ro−L
eu−P ro−Lys−Pro−Leu−Δrg−A
5p−P ro−L eu−P ro−Ajp= P
ro−L eu [ヒトSAP[Phe(28〜 I)コ]Leu−As
p−Lys−Leu−Vat−Leu−Pro−Val
−LeuP ro−G Iy−Δla−L eu−G
l n−Δ1a−Δrg−P ro−G 1y−P r
o−H1s−Thr−G In−Δ5p−L eu−3
cr−G 1u−GIn−GIn 以上、本発明を好ましい実施態様について記載したが、
本発明を考慮することによって当業名には種々の変更や
改変を想起できるであろうことが期待される。たとえば
、本発明による薬物の投与は、噴霧化、エアロゾル適用
または直接節への点滴注入での肺送達により行うことが
できる。投与する薬物には、肺で特異的に働くもの、経
口投与では吸収されないために肺から一層よく吸収され
得るもの、または経口で投与されたときには破壊される
かまたは不活化されるものが含まれる。
肺表面活性物質は、本発明に従って、肺毒性を有するあ
る種の薬物クラスとともに投与することができる。この
肺毒性は、天然の肺表面活性物質を修飾または破壊する
こと、肺を通しての喪失により肺に利用できる量を減少
させる作用、タイプ■上皮細胞中で合成もしくは分泌さ
れる量の減少、に関連する。
る種の薬物クラスとともに投与することができる。この
肺毒性は、天然の肺表面活性物質を修飾または破壊する
こと、肺を通しての喪失により肺に利用できる量を減少
させる作用、タイプ■上皮細胞中で合成もしくは分泌さ
れる量の減少、に関連する。
種々の薬物クラスを本発明による表面活性物質組成物中
に配合して全身血液中のピーク血漿レベルを改善するこ
とができ、肺胞での空気−1fl1M界面において薬物
を容易に吸収することができる。
に配合して全身血液中のピーク血漿レベルを改善するこ
とができ、肺胞での空気−1fl1M界面において薬物
を容易に吸収することができる。
本発明により薬物の一層良好な血液レベルのために等何
時間における時間−血液濃度曲線下面積が増加し、投与
経路のため初回通過肝臓代謝が一層少なくなる可能性が
得られる。
時間における時間−血液濃度曲線下面積が増加し、投与
経路のため初回通過肝臓代謝が一層少なくなる可能性が
得られる。
本発明の方法に有用な薬物の種類および適用できる可能
性のある薬物の例としては、以下のものが挙げられるが
、これらに限られるものではない。
性のある薬物の例としては、以下のものが挙げられるが
、これらに限られるものではない。
(a)ロイプロリドやバンプレシンのような類似体作用
共および拮抗薬、ステロイドホルモンを含むホルモン剤
; (b)エリスロマイシン、その塩および類似体;ペニシ
リンとして知られるサブグループも含むが天然の抗生物
質であるβ−ラクタム薬物をすべて含むセ、フェム系抗
生物質;シクロセリンおよびその塩および/または類似
体;イソニアシト、リファマイシン、カブレオマイシン
、エチオナミドまたは他の抗結核剤;ペンタミジン、ト
リメトプリム、スルフメトキサゾール、および特定の肺
疾患、とりわけニューモシスチス・カリニ(P neu
mocys t 1scarinii)のようなAID
SもしくはARCとして知られる疾患に関連する肺疾患
であって薬物を肺に直接投与することが一層良好な作用
をもたらすものの治療のための他の薬物;を含む、全身
もしくは特異的な肺関連の微生物性、ウィルス性もしく
はマイコプラズマ関連疾患を治療するための抗感染共; (C)アセチルシスティンやグアイフェネシンのような
粘液溶解剤(肺に働いて肺から粘液を清浄化するのを容
易にするため、肺に直接投与することが有利である。)
; (d)アドリアマイシンやロムスチンを含tj 抗P5
剤または抗腫瘍剤(局所化された部位特異的投与によ
り初回通過代謝作用または全身性の毒性作用を回避して
これらを最小にし、もって毒性を小さくするとともに有
効な活性を示すのに必要な量を減少させるため、または
吸収性の悪いことが特徴である場合に、肺に直接投与す
ることが有利である。); (e)気管支拡張共として411別に用いられるある種
のβ−アドレナリン作動性神経薬(気管支領域中の特定
のβ−アドレナリン作用性受容器に対するこれらの薬の
作用は、高い局所的もしくは全身性レベルのために一層
短期間内に作用を開始させる割合を増加させることがで
きる。このことは、作用の急速な開始が有利であるよう
な緊急の情況において特にm要である。そのような薬物
には、イソプロテレノール、メタプロロールまたはアル
ブチロールが含まれるが、これらに限られるものではな
い。−層大きな吸収量または一層急速な作用の開始が望
まれるかどうかに拘わらず、そのような薬物の活性を改
善することができる。);および(f)肺または他の器
官の血栓溶解性疾患の即時治療または長期治療に用いる
ことのできるある種の血栓溶解剤または抗凝血剤(その
ような開:yl に7は、ウロキナーゼ、ストレプトキ
ナーゼ、ストレプトキナーゼ−プラスミノーゲン複合体
、組織プラスミノーゲン活性化因子およびヘパリンが含
まれる。)。
共および拮抗薬、ステロイドホルモンを含むホルモン剤
; (b)エリスロマイシン、その塩および類似体;ペニシ
リンとして知られるサブグループも含むが天然の抗生物
質であるβ−ラクタム薬物をすべて含むセ、フェム系抗
生物質;シクロセリンおよびその塩および/または類似
体;イソニアシト、リファマイシン、カブレオマイシン
、エチオナミドまたは他の抗結核剤;ペンタミジン、ト
リメトプリム、スルフメトキサゾール、および特定の肺
疾患、とりわけニューモシスチス・カリニ(P neu
mocys t 1scarinii)のようなAID
SもしくはARCとして知られる疾患に関連する肺疾患
であって薬物を肺に直接投与することが一層良好な作用
をもたらすものの治療のための他の薬物;を含む、全身
もしくは特異的な肺関連の微生物性、ウィルス性もしく
はマイコプラズマ関連疾患を治療するための抗感染共; (C)アセチルシスティンやグアイフェネシンのような
粘液溶解剤(肺に働いて肺から粘液を清浄化するのを容
易にするため、肺に直接投与することが有利である。)
; (d)アドリアマイシンやロムスチンを含tj 抗P5
剤または抗腫瘍剤(局所化された部位特異的投与によ
り初回通過代謝作用または全身性の毒性作用を回避して
これらを最小にし、もって毒性を小さくするとともに有
効な活性を示すのに必要な量を減少させるため、または
吸収性の悪いことが特徴である場合に、肺に直接投与す
ることが有利である。); (e)気管支拡張共として411別に用いられるある種
のβ−アドレナリン作動性神経薬(気管支領域中の特定
のβ−アドレナリン作用性受容器に対するこれらの薬の
作用は、高い局所的もしくは全身性レベルのために一層
短期間内に作用を開始させる割合を増加させることがで
きる。このことは、作用の急速な開始が有利であるよう
な緊急の情況において特にm要である。そのような薬物
には、イソプロテレノール、メタプロロールまたはアル
ブチロールが含まれるが、これらに限られるものではな
い。−層大きな吸収量または一層急速な作用の開始が望
まれるかどうかに拘わらず、そのような薬物の活性を改
善することができる。);および(f)肺または他の器
官の血栓溶解性疾患の即時治療または長期治療に用いる
ことのできるある種の血栓溶解剤または抗凝血剤(その
ような開:yl に7は、ウロキナーゼ、ストレプトキ
ナーゼ、ストレプトキナーゼ−プラスミノーゲン複合体
、組織プラスミノーゲン活性化因子およびヘパリンが含
まれる。)。
第1図は、本発明による表面活性物質−ロイプロリド組
成物を本発明に従って投与した場合の、投与後の時間(
分)に対してコイプロリドの血漿レベルをプロットした
グラフである。
成物を本発明に従って投与した場合の、投与後の時間(
分)に対してコイプロリドの血漿レベルをプロットした
グラフである。
Claims (3)
- (1)肺表面活性物質タンパク質とリン脂質との組合わ
せからなることを特徴とする経肺薬物送達用担体。 - (2)リン脂質、肺表面活性物質タンパク質、並びに該
タンパク質およびリン脂質と組合わせて投与する薬物、
からなることを特徴とする経肺薬物送達用組成物。 - (3)リン脂質50〜95%、中性脂質0〜15%、脂
肪酸0〜15%、タンパク質0.01〜10%、および
コレステロール0.1〜3%からなる請求項(2)記載
の組成物。(4)さらに添加物を含む請求項(3)記載
の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US17574188A | 1988-03-31 | 1988-03-31 | |
US175741 | 1988-03-31 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH026405A true JPH026405A (ja) | 1990-01-10 |
Family
ID=22641449
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1080213A Pending JPH026405A (ja) | 1988-03-31 | 1989-03-30 | 経肺薬物送達用組成物 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0335133A3 (ja) |
JP (1) | JPH026405A (ja) |
AU (1) | AU3073789A (ja) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5006343A (en) * | 1988-12-29 | 1991-04-09 | Benson Bradley J | Pulmonary administration of pharmaceutically active substances |
US5238920A (en) * | 1989-08-22 | 1993-08-24 | Abbott Laboratories | Pulmonary surfactant protein fragments |
DE69125750D1 (de) * | 1990-05-21 | 1997-05-28 | Abbott Lab | Fettsäure-Oberflächenaktives-Lungenprotein Konjate |
JP3961029B2 (ja) * | 1992-06-24 | 2007-08-15 | 博 木戸 | インフルエンザウィルス感染防止剤 |
JPH08512056A (ja) * | 1993-06-30 | 1996-12-17 | ジェネンテク・インコーポレイテッド | リポソームの製造法 |
US6254854B1 (en) | 1996-05-24 | 2001-07-03 | The Penn Research Foundation | Porous particles for deep lung delivery |
US5855913A (en) * | 1997-01-16 | 1999-01-05 | Massachusetts Instite Of Technology | Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery |
US5874064A (en) | 1996-05-24 | 1999-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
US5985309A (en) * | 1996-05-24 | 1999-11-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
USRE37053E1 (en) | 1996-05-24 | 2001-02-13 | Massachusetts Institute Of Technology | Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery |
US6652837B1 (en) | 1996-05-24 | 2003-11-25 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of novel particles for inhalation |
ES2159938T3 (es) * | 1997-02-11 | 2001-10-16 | Mse Pharmazeutika Gmbh | Preparados transdermicos, orales e intravenosos de 2,3-dimetoxi-5-metil-6-decaprenil-1,4-benzoquinona. |
US6372720B1 (en) * | 1998-02-05 | 2002-04-16 | Kenneth J. Longmuir | Liposome fusion and delivery vehicle |
US7678364B2 (en) | 1999-08-25 | 2010-03-16 | Alkermes, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
US6749835B1 (en) | 1999-08-25 | 2004-06-15 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Formulation for spray-drying large porous particles |
HUP0301011A2 (hu) * | 2000-09-01 | 2003-11-28 | Johannes Jacobus Haitsma | Dinamikus duzzadási viselkedésű tüdőfelület-aktív készítmények |
CA2433335C (en) | 2000-12-29 | 2010-04-20 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
US20040151766A1 (en) * | 2003-01-30 | 2004-08-05 | Monahan Sean D. | Protein and peptide delivery to mammalian cells in vitro |
WO2006079209A1 (en) * | 2005-01-26 | 2006-08-03 | The University Of British Columbia | Pulmonary compositions comprising a vitamin a compound and a surfactant and uses thereof |
PT103484B (pt) * | 2006-05-19 | 2008-03-31 | Univ Do Minho | Formulação com domínios de ligação hidrófobos e domínios de ligação a hidratos de carbono para aplicações cosméticas nomeadamente para tratamento de fibras queratinosas como o cabelo. |
WO2010068754A2 (en) | 2008-12-10 | 2010-06-17 | Paka Pulmonary Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for delivery of medicaments to the lungs |
US9815869B2 (en) * | 2012-02-09 | 2017-11-14 | University Of Rochester | SP-B and SP-C peptides, synthetic lung surfactants, and use thereof |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS55160721A (en) * | 1979-06-02 | 1980-12-13 | Tokyo Tanabe Co Ltd | Pulmonary surfactant ta-546, its preparation, and remedy for pulmonary hyaline membrane syndrome comprising it as active constituent |
JPS5795920A (en) * | 1980-12-04 | 1982-06-15 | Teijin Ltd | Remedy for respiratory disease |
JPS5845299A (ja) * | 1981-09-10 | 1983-03-16 | 東京田辺製薬株式会社 | 新規な表面活性物質、その製造法及びそれを含有する呼吸窮迫疾候群治療剤 |
EP0273916A4 (en) * | 1986-05-06 | 1989-11-30 | Childrens Hosp Medical Center | LUNG HYDROPHOBES, PROTEIN ASSOCIATED TO A SURFACE ACTIVE MEDIUM OF 6000 DALTON MOLECULAR WEIGHT AND MULTIMEREOUS ITEMS. |
-
1989
- 1989-02-24 AU AU30737/89A patent/AU3073789A/en not_active Abandoned
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