JPH02357B2 - - Google Patents
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- JPH02357B2 JPH02357B2 JP52095959A JP9595977A JPH02357B2 JP H02357 B2 JPH02357 B2 JP H02357B2 JP 52095959 A JP52095959 A JP 52095959A JP 9595977 A JP9595977 A JP 9595977A JP H02357 B2 JPH02357 B2 JP H02357B2
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Classifications
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-
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Description
本発明は固体ナトリウムアモキシシリンの製造
方法に関するものである。 英国特許第1241844号明細書はアモキシシリン
およびその塩を記載している。式 で示されるペニシリンであるアモキシシリンは高
度の抗菌性の広域スペクトラムを有することが広
く認められている。アモキシシリンの大きな利点
のひとつは経口投与後に非常によく吸収されるこ
とであるが、アモキシシリンを非経口投与するこ
とが望ましい場合がある。前記英国特許明細書に
記載の方法を使用してナトリウムアモキシシリン
を製造し、次にこれを滅菌したピロゲンを含有し
ない水にとかして注射用組成物として使用するこ
とができるが、ナトリウムアモキシシリンを製造
する前記の方法は、たとえばペニシロ酸（Peni
―cilloic acid）および二量体の混入によつて収
率および純度の点で幾分劣つた結果を生じる傾向
がある。これらの欠点は注射用組成物に使用され
る塩を製造する既知の方法を使用することをさま
たげてはいないが、安定性および再構成したとき
の外観をよくするより純粋な製品を高収率で得る
ことができる方法があれば有利なことはいうまで
もない。このような改良法が本発明によつて得ら
れた。 本発明によれば、(i)アモキシシリン三水化物を
水とイソプロパノールとの混合液中に懸濁させる
工程、(ii)この懸濁液に十分な量の水酸化ナトリウ
ムの水溶液又はイソプロパノールのナトリウムイ
ソプロポキシドを加えて完全に溶解させる工程、
及び(iii)このようにして得た溶液を噴霧乾燥に付す
工程よりなり、且つこの際前記溶液が70％ｗ／ｗ
（ただし０％ｗ／ｗは含まれない）より少ないイ
ソプロパノールを含有し、そして噴霧乾燥しよう
とする溶液中のイソプロパノール対ナトリウムア
モキシシリンの比が最初に５：３〜３：3w／ｗ
の比であることを特徴とする、固体ナトリウムア
モキシシリンを製造する方法が得られる。 噴霧乾燥しようとする溶液中のナトリウムアモ
キシシリンの濃度は通常５〜25％ｗ／ｗ、さらに
普通には７〜20％ｗ／ｗ、さらに好適には８〜16
％ｗ／ｗたとえば約15％ｗ／ｗである。 噴霧乾燥しようとする溶液中に存在するイソプ
ロパノール対ナトリウムアモキシシリンの比は最
初に５：３〜３：3w／ｗが普通であり、約４：
3w／ｗにすると特に使用に適した製品を得るの
でさらに好ましい。 噴霧乾燥しようとする溶液は70％ｗ／ｗ（ただ
し０％ｗ／ｗは含まれない）以下のイソプロパノ
ールを含む。有利な安定性をもたらすのはイソプ
ロパノールに対するナトリウムアモキシシリンの
比と思われる。しかしながら、噴霧乾燥しようと
する溶液中にイソプロパノール10〜20％ｗ／ｗが
あることが好ましく、約12〜17％、たとえば約15
％があることがさらに好ましいことがわかつた。 スプレードライヤの操作はあまり極端でない通
常の条件で行なわれる。従つてたとえばペニシリ
ン塩のような医薬の調製に適しないような過度の
温度は避ける。通常行なわれている場合のように
スプレードライヤは実質的に溶媒全部を除去する
ように操作される。このような操作法は噴霧乾燥
の知識を有するものには通常知られていることで
ある。通常所要の結果はスプレードライヤを入口
温度155〜200℃、出口温度95〜110℃たとえば95
〜100℃で操作することによつて得られる。処理
速度は生成するナトリウムアモキシシリンが乾燥
粉末として得られるように選ばれ、通常全操作が
１時間以内で終るような処理条件でスプレードラ
イヤを操作することによつて得られる。乾燥室内
の滞留時間は一般に１〜２秒程度である。噴霧乾
燥しようとする溶液を噴霧化ノズルまたは遠心デ
イスクによつてドライヤ内で噴霧化することがで
きるが、一般に通常の如く急速乾燥できるように
溶液１に対して1000m2程度の表面積の噴霧を生
成する速度で運転される遠心デイスクを使用する
ことが好ましい。ドライヤはイソプロパノール
1.5％ｗ／ｗ以下、（ただし０％ｗ／ｗは含まな
い）、好ましくは0.1〜1.0％ｗ／ｗ、たとえば0.2
〜0.8％ｗ／ｗを含有する目的乾燥粉末を得るよ
うに運転される。このように運転することによつ
て、水を３％ｗ／ｗ以下（ただし０％ｗ／ｗは含
まない）、通常0.4〜2.8％ｗ／ｗ、たとえば0.5〜
2.5％を含有する製品が得られる。 本発明の方法で製造されるナトリウムアモキシ
シリンの長所はそのペニシロ酸塩
（Penicilloate）または二量体のような不純度の
含有量が少ない点にある。さらにまた製品を水で
再構成するとき、ナトリウムアモキシシリンのす
でに知られている形を水に溶解することによつて
得られる製品よりも安定性および外観のすぐれた
溶液が得られる。このような予想外の利点は水ま
たは食塩水を使用して再構成できるので、英国特
許第1463563号明細書に記載のようにエタノール
水等によつて再構成しなければならない不便さが
なくなる。 噴霧乾燥しようとする溶液は実質的に純粋な好
ましくは少なくとも純度97％のアモキシシリン三
水化物を水とイソプロパノールの混合物に懸濁
し、水酸化ナトリウムの水溶液を溶解が終るまで
加えるが、塩基が大過剰になることを避けること
によつて製造することができる。 使用される水酸化ナトリウム溶液の濃度は好ま
しくは0.5〜4N、さらに好ましくは１〜3N、た
とえば約2Nである。 水酸化ナトリウム溶液は通常のPHメーターで測
定したときのPHが高レベルになることをさけるよ
うな速度で懸濁液に加えなければならない。たと
えば15〜35℃でPH値が10以上にならないように
徐々に加える。さらに好ましくは添加速度はPHが
9.8を越えないようにする。溶液の添加後に測定
されるPHは8.5以上、さらに好ましくは9.0以上、
たとえば約9.5としなければならない。水酸化ナ
トリウム溶液の添加は通常15〜35℃で行なうこと
もできるが、約20〜30℃、たとえば約25℃がさら
に好ましい。最も好ましい添加はPHが部分的に異
常に高くなることをさけるのに有用な均一混合物
の生成を促進するためにかきまぜながら行なわれ
る。アモキシシリンの溶解を達成するには、一般
に水酸化ナトリウム1.02〜1.12当量で十分である
が、好ましくは1.08〜1.11当量さらに好ましくは
1.10当量の水酸化ナトリウムを使用する。 場合によつては水酸化ナトリウムの代りに、イ
ソプロパノールのナトリウムイソプロポキシドの
溶液を使用することができるが、水酸化ナトリウ
ムを使用した方がよい。 アモキシシリン三水化物を溶解させてから、溶
液をたとえば約５〜10℃、さらに好ましくは約０
℃に冷却しなければならない。噴霧乾燥前に溶液
をろ過して固体の粒状物を除去しなければならな
い。 本発明の方法によつて生成した固体ナトリウム
アモキシシリンは通常ペニシロ酸塩または二量体
のような分解生成物６％ｗ／ｗ以上を含有しな
い。たとえば通常５％以下、さらに好ましくは４
％以下の分解生成物を含む。本発明の方法を行な
うとき、このような分解生成物を少量含有するこ
とは避けることができず、ペニシロ酸塩および二
量体を少なくとも２％含有することが一般に起
る。 本発明の方法を使用すると、残留有機溶媒すな
わちイソプロパノールを1.5％ｗ／ｗ以下（ただ
し０％ｗ／ｗは含まない）、たとえば0.1〜1.0％
ｗ／ｗ、好ましくは0.2〜0.8％ｗ／ｗおよび水分
を３％ｗ／ｗ以下（ただし０％ｗ／ｗは含まな
い）、たとえば0.5〜2.5％ｗ／ｗ（水分を2.5〜３％
ｗ／ｗにする方が容易に達成できる）含有する純
粋な形のナトリウムアモキシシリン固体を得るこ
とができて有利である。 残留イソプロパノールを1.5％より多くおよび
水分を３％より多くを含有することは、製品の貯
蔵安定性を低下させる傾向があるために避けなけ
ればならない。残留量を前述の狭い範囲内にする
と、製品の性質が向上するので好ましい。 本発明のナトリウムアモキシシリンはまた使用
される原料アモキシシリン三水化物中の不純物か
ら誘導される少量の他の不純物たとえば塩化ナト
リウムを含有することがある。 前述の説明から、本発明の方法によつて製造さ
れたナトリウムアモキシシリンは異常な高純度を
もち、製品中に存在するナトリウムアモキシシリ
ンそのものが少なくとも85％ｗ／ｗ、さらに好ま
しくは87〜90％ｗ／ｗであることがわかる。 貯蔵安定性がよいことおよび再構成後の安定性
がよく、また外観がよいという前述の長所に加え
て、10％溶液に再構成されたナトリウムアモキシ
シリンのPH8.5〜9.3、さらに普通には8.7〜9.1で
あつて、患者に受入れられやすい。 本発明の方法によつて製造されたナトリウムア
モキシシリンは従来行なわれているようにピロゲ
ン（pyrogen）を含まない滅菌水に溶解させるこ
とによつて、たとえば約0.25〜1.0ｇの投与量の
製剤に再構成するのに使用できる。再構成用の粉
末は従来行なわれているようにビアル、アンプル
その他に封入して保存することができる。 再構成された溶液を注射によつて投与すると、
良好な血中ピーク濃度を生じる。本発明の方法に
よつて製造されたナトリウムアモキシシリンの毒
性はきわめて低い。 本発明を次の実施例によつてさらに説明する。 実施例 １ ナトリウムアモキシシリンの製造 アモキシシリン三水化物335ｇをピロゲンを含
まない蒸留水810mlとイソプロパノール506mlとの
混合物中に懸濁し、懸濁液を激しくかきまぜなが
ら水酸化ナトリウムの2N溶液425mlを５分間にわ
たつて少量ずつ、24〜30℃の温度で加える。次に
溶液を０℃に急冷し、０℃で５分間保つてからろ
過する。透明ろ液を次に滅菌ろ過し、次に入口温
度155〜200℃、出口温度95〜100℃を使用してこ
の溶液を噴霧乾燥する。 遠心デイスク式アンヒドロ実験用スプレードラ
イヤ（ANHYDORO Laboratory SPray
Dryer，デンマーク、コペンハーゲン、オストマ
ルケン８番、ソルベルグ28６所在のAnhydroAS
から販売されている）を使用し、これらの条件で
供給速度３／時で噴霧乾燥して、噴霧乾燥した
ナトリウムアモキシシリン0.3Kg／時を得た。 入口温度195〜200℃および出口温度100〜105℃
で前述の操作を行なうこともできる。適当なデイ
スクの速度は毎分45000回転数で適当な空気流量
は125m3／時である。 この方法で製造された噴霧乾燥ナトリウムアモ
キシシリンは従来行なつているようにビアルおよ
びアンプルに充填することができる。湿つた雰囲
気中であまり長時間取扱うことはさけなければな
らない。 実施例 ２ ナトリウムアモキシシリンの製造 回転デイスク式ニロスプレードライヤ（NIRO
Atomizer Production Minor Spray―Dryer、
デンマーク、コペンハーゲン、Gladsaxevej305
番、ソエベルグ2860所在のNiro Atomizer Ltd
より販売）で実施例１の方法によつて作つた透明
溶液を10／時の供給速度で噴霧乾燥して噴霧乾
燥したナトリウムアモキシシリン1.2Kg／時を得
ることもできる。このドライヤの場合155〜165℃
の入口温度および105〜110℃の出口温度及び毎分
28000回転数を用いることができる。 この方法で製造されたナトリウムアモキシシリ
ン40バツチの平均概略組成を次に示す。 ナトリウムアモキシシリン 89％ 水 2.7％ イソプロパノール 0.7％ ペニシロ酸塩および二量体 5.6％ この材料を10％ｗ／ｖで再構成すると再構成溶
液のPHは8.9となり、無色透明となつた。 比較例 実施例１の方法を溶媒として水／イソプロパノ
ール又は水のみのいずれかを用いて実施した場
合、及び水／イソプロパノール又は水／エタノー
ルのいずれかを用いて実施した場合の各々の比較
試験の結果を次に示す。 噴霧乾燥用溶媒としての水と水／イソプロパ
ノールとの比較 実施例１に記載の方法を溶媒として水／イソプ
ロパノール（15％）又は水のみのいずれかを用い
て実施した。溶液は遠心デイスク式アンヒドロラ
ボラトリースプレードライヤ（ANHYDRO
Laboratory Sprsy Dryer）を用いて供給速度３
／hr.入口温度155〜200℃及び出口温度95〜100
℃、デイクス速度45000reus／min，及び空気流
量125m3／hrの条件下で噴霧乾燥した。 得られた物質を分析し、純度、ペニシロ酸含有
量、色及び水分含有量を決定した。 結果は次の第１表の通りであつた。
方法に関するものである。 英国特許第1241844号明細書はアモキシシリン
およびその塩を記載している。式 で示されるペニシリンであるアモキシシリンは高
度の抗菌性の広域スペクトラムを有することが広
く認められている。アモキシシリンの大きな利点
のひとつは経口投与後に非常によく吸収されるこ
とであるが、アモキシシリンを非経口投与するこ
とが望ましい場合がある。前記英国特許明細書に
記載の方法を使用してナトリウムアモキシシリン
を製造し、次にこれを滅菌したピロゲンを含有し
ない水にとかして注射用組成物として使用するこ
とができるが、ナトリウムアモキシシリンを製造
する前記の方法は、たとえばペニシロ酸（Peni
―cilloic acid）および二量体の混入によつて収
率および純度の点で幾分劣つた結果を生じる傾向
がある。これらの欠点は注射用組成物に使用され
る塩を製造する既知の方法を使用することをさま
たげてはいないが、安定性および再構成したとき
の外観をよくするより純粋な製品を高収率で得る
ことができる方法があれば有利なことはいうまで
もない。このような改良法が本発明によつて得ら
れた。 本発明によれば、(i)アモキシシリン三水化物を
水とイソプロパノールとの混合液中に懸濁させる
工程、(ii)この懸濁液に十分な量の水酸化ナトリウ
ムの水溶液又はイソプロパノールのナトリウムイ
ソプロポキシドを加えて完全に溶解させる工程、
及び(iii)このようにして得た溶液を噴霧乾燥に付す
工程よりなり、且つこの際前記溶液が70％ｗ／ｗ
（ただし０％ｗ／ｗは含まれない）より少ないイ
ソプロパノールを含有し、そして噴霧乾燥しよう
とする溶液中のイソプロパノール対ナトリウムア
モキシシリンの比が最初に５：３〜３：3w／ｗ
の比であることを特徴とする、固体ナトリウムア
モキシシリンを製造する方法が得られる。 噴霧乾燥しようとする溶液中のナトリウムアモ
キシシリンの濃度は通常５〜25％ｗ／ｗ、さらに
普通には７〜20％ｗ／ｗ、さらに好適には８〜16
％ｗ／ｗたとえば約15％ｗ／ｗである。 噴霧乾燥しようとする溶液中に存在するイソプ
ロパノール対ナトリウムアモキシシリンの比は最
初に５：３〜３：3w／ｗが普通であり、約４：
3w／ｗにすると特に使用に適した製品を得るの
でさらに好ましい。 噴霧乾燥しようとする溶液は70％ｗ／ｗ（ただ
し０％ｗ／ｗは含まれない）以下のイソプロパノ
ールを含む。有利な安定性をもたらすのはイソプ
ロパノールに対するナトリウムアモキシシリンの
比と思われる。しかしながら、噴霧乾燥しようと
する溶液中にイソプロパノール10〜20％ｗ／ｗが
あることが好ましく、約12〜17％、たとえば約15
％があることがさらに好ましいことがわかつた。 スプレードライヤの操作はあまり極端でない通
常の条件で行なわれる。従つてたとえばペニシリ
ン塩のような医薬の調製に適しないような過度の
温度は避ける。通常行なわれている場合のように
スプレードライヤは実質的に溶媒全部を除去する
ように操作される。このような操作法は噴霧乾燥
の知識を有するものには通常知られていることで
ある。通常所要の結果はスプレードライヤを入口
温度155〜200℃、出口温度95〜110℃たとえば95
〜100℃で操作することによつて得られる。処理
速度は生成するナトリウムアモキシシリンが乾燥
粉末として得られるように選ばれ、通常全操作が
１時間以内で終るような処理条件でスプレードラ
イヤを操作することによつて得られる。乾燥室内
の滞留時間は一般に１〜２秒程度である。噴霧乾
燥しようとする溶液を噴霧化ノズルまたは遠心デ
イスクによつてドライヤ内で噴霧化することがで
きるが、一般に通常の如く急速乾燥できるように
溶液１に対して1000m2程度の表面積の噴霧を生
成する速度で運転される遠心デイスクを使用する
ことが好ましい。ドライヤはイソプロパノール
1.5％ｗ／ｗ以下、（ただし０％ｗ／ｗは含まな
い）、好ましくは0.1〜1.0％ｗ／ｗ、たとえば0.2
〜0.8％ｗ／ｗを含有する目的乾燥粉末を得るよ
うに運転される。このように運転することによつ
て、水を３％ｗ／ｗ以下（ただし０％ｗ／ｗは含
まない）、通常0.4〜2.8％ｗ／ｗ、たとえば0.5〜
2.5％を含有する製品が得られる。 本発明の方法で製造されるナトリウムアモキシ
シリンの長所はそのペニシロ酸塩
（Penicilloate）または二量体のような不純度の
含有量が少ない点にある。さらにまた製品を水で
再構成するとき、ナトリウムアモキシシリンのす
でに知られている形を水に溶解することによつて
得られる製品よりも安定性および外観のすぐれた
溶液が得られる。このような予想外の利点は水ま
たは食塩水を使用して再構成できるので、英国特
許第1463563号明細書に記載のようにエタノール
水等によつて再構成しなければならない不便さが
なくなる。 噴霧乾燥しようとする溶液は実質的に純粋な好
ましくは少なくとも純度97％のアモキシシリン三
水化物を水とイソプロパノールの混合物に懸濁
し、水酸化ナトリウムの水溶液を溶解が終るまで
加えるが、塩基が大過剰になることを避けること
によつて製造することができる。 使用される水酸化ナトリウム溶液の濃度は好ま
しくは0.5〜4N、さらに好ましくは１〜3N、た
とえば約2Nである。 水酸化ナトリウム溶液は通常のPHメーターで測
定したときのPHが高レベルになることをさけるよ
うな速度で懸濁液に加えなければならない。たと
えば15〜35℃でPH値が10以上にならないように
徐々に加える。さらに好ましくは添加速度はPHが
9.8を越えないようにする。溶液の添加後に測定
されるPHは8.5以上、さらに好ましくは9.0以上、
たとえば約9.5としなければならない。水酸化ナ
トリウム溶液の添加は通常15〜35℃で行なうこと
もできるが、約20〜30℃、たとえば約25℃がさら
に好ましい。最も好ましい添加はPHが部分的に異
常に高くなることをさけるのに有用な均一混合物
の生成を促進するためにかきまぜながら行なわれ
る。アモキシシリンの溶解を達成するには、一般
に水酸化ナトリウム1.02〜1.12当量で十分である
が、好ましくは1.08〜1.11当量さらに好ましくは
1.10当量の水酸化ナトリウムを使用する。 場合によつては水酸化ナトリウムの代りに、イ
ソプロパノールのナトリウムイソプロポキシドの
溶液を使用することができるが、水酸化ナトリウ
ムを使用した方がよい。 アモキシシリン三水化物を溶解させてから、溶
液をたとえば約５〜10℃、さらに好ましくは約０
℃に冷却しなければならない。噴霧乾燥前に溶液
をろ過して固体の粒状物を除去しなければならな
い。 本発明の方法によつて生成した固体ナトリウム
アモキシシリンは通常ペニシロ酸塩または二量体
のような分解生成物６％ｗ／ｗ以上を含有しな
い。たとえば通常５％以下、さらに好ましくは４
％以下の分解生成物を含む。本発明の方法を行な
うとき、このような分解生成物を少量含有するこ
とは避けることができず、ペニシロ酸塩および二
量体を少なくとも２％含有することが一般に起
る。 本発明の方法を使用すると、残留有機溶媒すな
わちイソプロパノールを1.5％ｗ／ｗ以下（ただ
し０％ｗ／ｗは含まない）、たとえば0.1〜1.0％
ｗ／ｗ、好ましくは0.2〜0.8％ｗ／ｗおよび水分
を３％ｗ／ｗ以下（ただし０％ｗ／ｗは含まな
い）、たとえば0.5〜2.5％ｗ／ｗ（水分を2.5〜３％
ｗ／ｗにする方が容易に達成できる）含有する純
粋な形のナトリウムアモキシシリン固体を得るこ
とができて有利である。 残留イソプロパノールを1.5％より多くおよび
水分を３％より多くを含有することは、製品の貯
蔵安定性を低下させる傾向があるために避けなけ
ればならない。残留量を前述の狭い範囲内にする
と、製品の性質が向上するので好ましい。 本発明のナトリウムアモキシシリンはまた使用
される原料アモキシシリン三水化物中の不純物か
ら誘導される少量の他の不純物たとえば塩化ナト
リウムを含有することがある。 前述の説明から、本発明の方法によつて製造さ
れたナトリウムアモキシシリンは異常な高純度を
もち、製品中に存在するナトリウムアモキシシリ
ンそのものが少なくとも85％ｗ／ｗ、さらに好ま
しくは87〜90％ｗ／ｗであることがわかる。 貯蔵安定性がよいことおよび再構成後の安定性
がよく、また外観がよいという前述の長所に加え
て、10％溶液に再構成されたナトリウムアモキシ
シリンのPH8.5〜9.3、さらに普通には8.7〜9.1で
あつて、患者に受入れられやすい。 本発明の方法によつて製造されたナトリウムア
モキシシリンは従来行なわれているようにピロゲ
ン（pyrogen）を含まない滅菌水に溶解させるこ
とによつて、たとえば約0.25〜1.0ｇの投与量の
製剤に再構成するのに使用できる。再構成用の粉
末は従来行なわれているようにビアル、アンプル
その他に封入して保存することができる。 再構成された溶液を注射によつて投与すると、
良好な血中ピーク濃度を生じる。本発明の方法に
よつて製造されたナトリウムアモキシシリンの毒
性はきわめて低い。 本発明を次の実施例によつてさらに説明する。 実施例 １ ナトリウムアモキシシリンの製造 アモキシシリン三水化物335ｇをピロゲンを含
まない蒸留水810mlとイソプロパノール506mlとの
混合物中に懸濁し、懸濁液を激しくかきまぜなが
ら水酸化ナトリウムの2N溶液425mlを５分間にわ
たつて少量ずつ、24〜30℃の温度で加える。次に
溶液を０℃に急冷し、０℃で５分間保つてからろ
過する。透明ろ液を次に滅菌ろ過し、次に入口温
度155〜200℃、出口温度95〜100℃を使用してこ
の溶液を噴霧乾燥する。 遠心デイスク式アンヒドロ実験用スプレードラ
イヤ（ANHYDORO Laboratory SPray
Dryer，デンマーク、コペンハーゲン、オストマ
ルケン８番、ソルベルグ28６所在のAnhydroAS
から販売されている）を使用し、これらの条件で
供給速度３／時で噴霧乾燥して、噴霧乾燥した
ナトリウムアモキシシリン0.3Kg／時を得た。 入口温度195〜200℃および出口温度100〜105℃
で前述の操作を行なうこともできる。適当なデイ
スクの速度は毎分45000回転数で適当な空気流量
は125m3／時である。 この方法で製造された噴霧乾燥ナトリウムアモ
キシシリンは従来行なつているようにビアルおよ
びアンプルに充填することができる。湿つた雰囲
気中であまり長時間取扱うことはさけなければな
らない。 実施例 ２ ナトリウムアモキシシリンの製造 回転デイスク式ニロスプレードライヤ（NIRO
Atomizer Production Minor Spray―Dryer、
デンマーク、コペンハーゲン、Gladsaxevej305
番、ソエベルグ2860所在のNiro Atomizer Ltd
より販売）で実施例１の方法によつて作つた透明
溶液を10／時の供給速度で噴霧乾燥して噴霧乾
燥したナトリウムアモキシシリン1.2Kg／時を得
ることもできる。このドライヤの場合155〜165℃
の入口温度および105〜110℃の出口温度及び毎分
28000回転数を用いることができる。 この方法で製造されたナトリウムアモキシシリ
ン40バツチの平均概略組成を次に示す。 ナトリウムアモキシシリン 89％ 水 2.7％ イソプロパノール 0.7％ ペニシロ酸塩および二量体 5.6％ この材料を10％ｗ／ｖで再構成すると再構成溶
液のPHは8.9となり、無色透明となつた。 比較例 実施例１の方法を溶媒として水／イソプロパノ
ール又は水のみのいずれかを用いて実施した場
合、及び水／イソプロパノール又は水／エタノー
ルのいずれかを用いて実施した場合の各々の比較
試験の結果を次に示す。 噴霧乾燥用溶媒としての水と水／イソプロパ
ノールとの比較 実施例１に記載の方法を溶媒として水／イソプ
ロパノール（15％）又は水のみのいずれかを用い
て実施した。溶液は遠心デイスク式アンヒドロラ
ボラトリースプレードライヤ（ANHYDRO
Laboratory Sprsy Dryer）を用いて供給速度３
／hr.入口温度155〜200℃及び出口温度95〜100
℃、デイクス速度45000reus／min，及び空気流
量125m3／hrの条件下で噴霧乾燥した。 得られた物質を分析し、純度、ペニシロ酸含有
量、色及び水分含有量を決定した。 結果は次の第１表の通りであつた。
【表】
【表】
水／イソプロパノール溶液を噴霧乾燥すること
によつて製造したナトリウムアモキシシリンは、
水のみから噴霧乾燥によつて得たものよりも純度
及び色において優れ、且つペニシロ酸の含有量が
著しく少なかつた。 噴霧乾燥用溶媒としての水／イソプロパノー
ルと水／エタノールとの比較 実施例１に記載の方法を溶媒として水／イソプ
ロパノール又は水／エタノールのいずれかを用い
て実施した。 得られた物質を純度について及び不純物（％
IAS不純物（ヨウ素吸収物質）として表現され
る）の存在について分析した結果は次の第２表の
通りであつた。
によつて製造したナトリウムアモキシシリンは、
水のみから噴霧乾燥によつて得たものよりも純度
及び色において優れ、且つペニシロ酸の含有量が
著しく少なかつた。 噴霧乾燥用溶媒としての水／イソプロパノー
ルと水／エタノールとの比較 実施例１に記載の方法を溶媒として水／イソプ
ロパノール又は水／エタノールのいずれかを用い
て実施した。 得られた物質を純度について及び不純物（％
IAS不純物（ヨウ素吸収物質）として表現され
る）の存在について分析した結果は次の第２表の
通りであつた。
【表】
イソプロパノールの存在する水溶液を噴霧乾燥
して製造したナトリウムアモキシシリンは同一の
条件下でエタノールを使用したものに比べて純度
において優れ且つ不純物含有量が少なかつた。
して製造したナトリウムアモキシシリンは同一の
条件下でエタノールを使用したものに比べて純度
において優れ且つ不純物含有量が少なかつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ (i) アモキシシリン三水化物を水とイソプロ
パノールとの混合液中に懸濁させる工程、 (ii) この懸濁液に十分な量の水酸化ナトリウムの
水溶液又はイソプロパノールのナトリウムイソ
プロポキシドを加えて完全に溶解させる工程、 及び (iii) このようにして得た溶液を噴霧乾燥に付す工
程よりなり、且つこの際前記溶液が70％ｗ／ｗ
（ただし０％ｗ／ｗは含まれない）より少ない
イソプロパノールを含有し、そして噴霧乾燥し
ようとする溶液中のイソプロパノール対ナトリ
ウムアモキシシリンの比が最初に５：３〜３：
3w／ｗの比であることを特徴とする、固体ナ
トリウムアモキシシリンを製造する方法。 ２ 噴霧乾燥しようとする溶液中のナトリウムア
モキシシリンの最初の濃度が５〜25％ｗ／ｗであ
る特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 噴霧乾燥しようとする溶液中のナトリウムア
モキシシリンの最初の濃度が８〜16％ｗ／ｗであ
る特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４ 噴霧乾燥しようとする溶液中に存在するイソ
プロパノール対ナトリウムアモキシシリンの最初
の比が４：3w／ｗである特許請求の範囲第１項
〜第３項のうちいずれか一つの項記載の方法。 ５ 溶液中のイソプロパノールの濃度が10〜20％
ｗ／ｗである特許請求の範囲第１項〜第４項のう
ちいずれか一つの項記載の方法。 ６ 溶液中のイソプロパノールの濃度が12〜17％
ｗ／ｗである特許請求の範囲第１項〜第４項のう
ちいずれか一つの項記載の方法。 ７ 溶液中のイソプロパノールの濃度が15％ｗ／
ｗである特許請求の範囲第１項〜第４項のうちい
ずれか一つの項記載の方法。 ８ 噴霧乾燥しようとする溶液がアモキシシリン
三水化物を水とイソプロパノールとの混合液に懸
濁させ、この懸濁液に完全に溶解させるのに十分
な量の水酸化ナトリウムの水溶液を加えることに
よつて調製される特許請求の範囲第１項〜第７項
のうちいずれか一つの項記載の方法。 ９ 噴霧乾燥しようとする溶液がアモキシシリン
三水化物を水とイソプロパノールとの混合液に懸
濁させ、この懸濁液に完全に溶解させるに十分な
量のイソプロパノールのナトリウムイソプロポキ
シドを加えることによつて調製される特許請求の
範囲第１項〜第７項のうちいずれか一つの項記載
の方法。 １０ アモキシシリン１当量に対して水酸化ナト
リウム1.02〜1.12当量を使用する特許請求の範囲
第８項記載の方法。 １１ アモキシシリン１当量に対して塩基1.08〜
1.11当量を使用する特許請求の範囲第８項または
第９項記載の方法。 １２ アモキシシリン１当量に対して水酸化ナト
リウム1.10当量を使用する特許請求の範囲第８項
記載の方法。 １３ 溶液を噴霧乾燥する前に5゜〜−10℃に冷却
する特許請求の範囲第１項〜第１２項のうちいず
れか一つの項記載の方法。 １４ 溶液を噴霧乾燥する前に０℃に冷却する特
許請求の範囲第１項〜第１２項のうちいずれか一
つの項記載の方法。 １５ 溶液を冷却後噴霧乾燥前にろ過する特許請
求の範囲第１３項または１４項記載の方法。 １６ スプレードライヤの入口温度が155゜〜200
℃である特許請求の範囲第１項ないし第１５項の
うちいずれか一つの項記載の方法。 １７ スプレードライヤの出口温度が95゜〜110℃
である特許請求の範囲第１項ないし第１６項のう
ちいずれか一つの項記載の方法。 １８ スプレードライヤの出口温度が95゜〜110℃
である特許請求の範囲第１項ないし第１６項のう
ちいずれか一つの項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB33176/76A GB1576731A (en) | 1976-08-10 | 1976-08-10 | Process for the preparation of sodium amoxycillin |
| CH974277A CH638531A5 (de) | 1976-08-10 | 1977-08-09 | Verfahren zur herstellung von festem natriumamoxycillin. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5329915A JPS5329915A (en) | 1978-03-20 |
| JPH02357B2 true JPH02357B2 (ja) | 1990-01-08 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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Country Status (11)
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| JP (1) | JPS5329915A (ja) |
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| CA (1) | CA1080215A (ja) |
| CH (1) | CH638531A5 (ja) |
| DE (1) | DE2734622A1 (ja) |
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| GB (1) | GB1576731A (ja) |
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Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| JPS4840727A (ja) * | 1971-10-01 | 1973-06-15 |
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| GB1464026A (en) * | 1974-09-25 | 1977-02-09 | Beecham Group Ltd | Preparation of beta-lactam antibiotics |
| GB1463563A (en) * | 1974-10-10 | 1977-02-02 | Beecham Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
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1976
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1977
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- 1977-08-02 FR FR7723742A patent/FR2361401A1/fr active Granted
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- 1980-05-23 US US06/152,711 patent/US4303582A/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
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