JPH0232047A - 置換された３―アミノ‐２‐（ベンゾイル）‐アクリル酸エステルの製造方法及びこの化合物から抗菌性有効物質に対する中間体を製造する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は置換された３−アミノ−２−（ベンゾイル）−
アクリル酸エステルの新規製造方法並びにこの化合物か
ら抗菌性有効物質に対する中間体を製造する方法に関す
る。

ドイツ特許公開第３６１５７６７号明細書から３−アミ
ノアクリル酸エステルは４−ヒドロキシ−３−キノリン
カルボン酸の製造のための出発化合物として公知である
。これは置換された２−ベンゾイル−３−アルコキシ−
アクリル酸エステルから３−アルコキシ基を適当なアミ
ンと置き代えて得られる。置換された２−ベンゾイル−
３−アルコキシ−アクリル酸エステルは、モノエステル
を置換されたベンゾイルハロゲンでアシル化して対応す
るアシルマロンエステルとなし、部分的酸性けん化及び
脱カルボキシル化して置換されたベンゾイル酢酸エステ
ルとなし、次いでオルトギ酸エステル／無水酢酸と縮合
して得られる。この方法は４つの反応工程を包含する。

更にアシルエステルの部分的けん化及び脱カルボキシル
化で副生成物が生じる危険がある。

したがって本発明の目的は簡単な方法を調製することで
ある。その方法は穏やかな反応条件下に優れた収率で置
換された３−アミノ−２−（ベンゾイル）−アクリル酸
エステルを生じ、このエステルは抗菌性有効物質を製造
するために所望される中間体である。

したがって本発明の対象は一般式（ｎ）Ｘ。

（式中Ｒ５はＣ−原子数１〜４のアルキル基、ｘＩはハ
ロゲン原子、特にスルオルー又はクロル原子、 Ｘｉ、Ｘｓ、Ｘａ、Ｘｓは水素原子、ハロゲン原子、特
にフルオル−又はクロル原子、Ｃ−原子数１〜４のアル
キル基又はアルキル基がＣ−原子数１〜４のアルコキシ
基を示す。） なる置換された２−シアノ−３−ヒドロキシ−３（フェ
ニル）−アクリル酸エステルを選択的に還元することを
特徴とする、−数式（１） （式中Ｒ０Ｘ＋、Ｘｚ、Ｘｓ、Ｘａ及びＸ、は上述の意
味を有する。） なる置換された３−アミノ−２−（ベンゾイル）−アク
リル酸エステルの製造方法である。

一般式（１）及び（ＩＩ）に於いてＲ１はＣ−原子数１
〜４の直鎖状又は分枝状アルキル基、特にメチル−、エ
チル−、プロピル−１ｉ−プロピル−、ブチル−１ｉ−
ブチル−又はｔ−ブチル基を示す。ｘＩはハロゲン原子
、特にフルオル−又はクロル−原子を示す。Ｘｔ、Ｘａ
、Ｘ４及びＸＳは相互に無関係に水素原子、ハロゲン原
子、特にフルオル−又はクロル原子を示す。

更に置換基Ｘ、、Ｘ、、Ｘ４及びＸ、はＣ−原子数１〜
４の直鎖状又は分枝状アルキル基、たとえばメチルエチ
ル−、プロピル−１ｉ−プロピル−、ブチル−ｌ−ブチ
ル−又はＬ−ブチル基あるいはアルキル鎖がＣ−原子１
〜４の直鎖状又は分枝状アルコキシ基、たとえばメトキ
シ−、エトキシ−、プロポキシ基、ブトキシ基を示す。

Ｘ３及びＸ４は相互に無関係にハロゲン原子、特にフル
オル−又はクロル原子を示すのが好ましい。ｘ２及びＸ
Ｓは水素原子、ハロゲン原子、特にフルオル−又はクロ
ル原子、又はＣ−原子数１〜４の直鎖状又は分枝状アル
キル基を示すのが好ましい。

一般式（１）なる置換された３−アミノ−２−（ベンゾ
イル）−アクリル酸エステルに対する出発化合物として
使用される一般式（ＩＩ）なる置換された２シアノ−３
−ヒドロキシ−３−（フェニル）−アクリル酸エステル
は、公知の方法で対応するペンゾイルハロゲニド、特に
ベンゾイルクロリドからシアン酢酸エステルとの縮合に
よって製造することができる。

その際対応するペンゾイルハロゲニドとシアン酢酸エス
テルと塩基、たとえば水素化ナトリウム、マグネシウム
アルコラード、ナトリウムアルコラードの存在下に無水
有機溶剤中で、好ましくは非プロトン性溶剤、たとえば
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエステル中
で反応させる。

次いで反応溶液を酸性化し、反応生成物を抽出し、乾燥
して単離する。

得られた一般式（■）なる化合物を本発明による方法に
従って還元して、−数式（１）なる化合物となす。

更に対応する置換された２−シアノ−３−ヒドロキシ−
３−（フェニル）−アクリル酸エステルをｉｌｌな溶剤
中に溶解し、水素添加触媒を加え、水素添加する。

溶剤として反応条件下に不活性有機溶剤、たとえばメタ
ノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、１．２−ジメトキシエタン又
はその混合物又はこの溶剤と水との混合物を使用する。

触媒として活性炭に担持されたパラジウム又はラネーニ
ッケルを使用する。

−数式（１）に於けるＸ及びＸが双方クロル原子を示す
場合、ラネーニッケルを触媒として使用するのが好まし
い。

水素添加は溶剤に従って約Ｏ〜１００℃の温度で、好ま
しい室温で行われる。水素添加は加圧せずに又は約１〜
５バールの圧力で行われる。これは加圧せずに行われる
のが好ましい。反応時間は置換基、反応温度、反応圧力
及び使用される触媒に従って約２−５時間である。

置換された３−アミノ−２−（ベンゾイル）−アクリル
酸エステルは、抗菌性有効物質に対する価値ある中間体
である。上述の方法に従って得られた化合物を次の生成
工程なしに更に加工処理することができる。

したがって本発明のもう１つの対象は、−数式（式中Ｘ
ｚ、Ｘｉ、Ｌ、Ｘｓ及びＲ，は上述の意味を有し、Ｘ、
ハハロゲン原子、特にフルオル−又はクロル原子、Ｒ２
はＨを示し、又はＸｌ及びＲ２は一緒に一重結合を形成
し、Ｒ１はＨ又は場合により１−又は数回置換された、
アルキル基がＣ−原子数１〜６のアルキル−又はアルコ
キシ基、場合により置換されたＣ−原子数３〜６のシク
ロアルキル基、場合によりｌ−又は数回置換されたアリ
ール−又はヘテロアリール残基を示す、但し、Ｒ２及び
Ｒ３は同時に■を示さない。） なる抗菌性作用物質中間体を製造するにあたり、−数式
（ｎ） Ｓ Ｘ。

（式中Ｒ＋、Ｘ＋、Ｘｉ、）ｈ、Ｘ４及びＸ、は上述の
意味を有する。） なる置換された３−シアノ−２−ヒドロキシ−３−（フ
ェニル）−アクリル酸エステルを選択的に還元し、−数
式（１） （式中Ｒ＋、Ｘ＋、Ｘｚ、Ｘ３．Ｘａ及びＸ、は上述の
意味を有する。） なる置換された３−アミノ−２−（ベンゾイル）−アク
リル酸エステルとなし、次いで一般式（１）なる化合物
と一般式（ＩＶ） Ｒ，Ｎｌ２　　　　　（ＩＶ） （式中Ｒ１は上述の意味を有する。） なる化合物と場合により酸の存在下及び溶剤の存在下に
反応させることを特徴とする上記−数式（Ｉ［［）なる
中間体の製造方法である。

置換された３−アミノ−２−（ベンゾイル）−アクリル
酸エステルの反応は、対応するアミンの求核性に従って
、場合により酸の存在下に、たとえばトリフルオル酢酸
、ｐ−）ルオールスルホン酸又は酢酸の存在下に行われ
る。溶剤としてたとえばジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、１，２−
ジメトキシエタン、クロロホルム、メチルクロリド、Ｎ
−メチルピロリドン、ジメチルアセトアミドを使用する
。反応を約０−１５０℃、好ましくは０−８０℃の温度
で行うことができる。

例１ ２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（２，４，５−）リ
フルオルフェニル）アクリル酸メチルエステル 白油中の水素化ナトリウム−分散液（５５％）２６．９
２ｇを無水テトラヒドロフラン２０〇−中に懸濁し、５
℃に冷却し、無水ＴＨＦ　６０ｍｊ中にシアン酢酸メチ
ルエステル３２．０６ｇを含有する溶液を温度範囲１０
−１５℃に保つ様にして滴下する。添加終了後、２０分
約１０℃で後攪拌し、次いで無水ＴＩＩＦ　６０−中に
２．４．５−トリフルオルベンゾールクロリ＋’６０ｇ
　ヲ含有する溶液を１５℃を越えない様に滴下する。次
いでもう一時間約５℃で攪拌し、４Ｎ−ＨＣＩ　４００
−／氷４００ｇ上に注ぎ、生成物をメチレンクロリドで
抽出する。有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥し、揮
発性成分を回転蒸発器で除去する。結晶性蒸発残留物を
メタノール／酢酸エステルから再結晶する。無色結晶７
５ｇ（理論値の９４．２％）融点：　　１２５−１２７
℃（ＭｅＯＨ／酢酸エステル）例２ ２−シアノ−３−（クロル−４，５−ジフルオルフェニ
ル）３−ヒドロキシアクリル酸メチルエステル製造は例
１と同様に行われる。出発化合物として２−クロル−４
，５−ジフルオルベンゾイルクロリド１３．９１ｇを使
用する。

黄灰色結晶１４．３５ｇ　（理論値の７９．６％）融点
：　　１６Ｌ−７１℃　（酢酸エチル）例３ ２−シアノ−３−（２，４−ジクロル−５−フルオルフ
ェニル）３−ヒドロキシアクリル酸メチルエステル製造
は例１と同様に行われる。出発化合物として２．４−ジ
クロル−５＝フルオルベンゾイルクロリド１５ｇを使用
する。

黄灰色結晶１６．４７ｇ　（理論値の８６．１％）融点
：　　１６Ｂ−１７１℃（酢酸エステル）例４ ３−アミノ−２−（２，４，５−トリフルオルベンゾイ
ル）−アクリル酸メチルエステル 例１からの生成物２９ｇをエタノール２０００ｄ中に溶
解し、活性炭に担持された１０％パラジウム３ｇを加え
、排気し、３時間室温で加圧せずに水素添加する。触媒
を濾去し、濾液を蒸発し、残留物をペンゾールから再結
晶する。

淡緑色結晶２５．１１ｇ　（理論値の８５．３％）融点
：　　１２５−１２７℃　（ペンゾール）例５ ３−アミノ−２−（２−クロル−４，５−ジフルオルベ
ンゾイル）アクリル酸メチルエステル 製造は例４と同様に行われる。出発化合物として例２か
らの生成物１２ｇを使用する。

黄灰色結晶１０．５ｇ（理論値の８６．９％）融点：　
　１３９−１４３℃（ｉ−プロパツール）分解例６ ３−アミノ−２−（２−クロル−４，５−ジフルオルベ
ンゾイル）アクリル酸メチルエステル 例２からの生成物１．０ｇをメタノール中に溶解し、ラ
ネーニッケル０．５ｇを加え、４時間室温で加圧せずに
水素添加する。触媒を分離し、残存する溶液を蒸発し、
蒸発残留物をｉ−プロパツールから再結晶する。

黄灰色結晶０．７１ｇ（理論値の７０．３％）融点：　
　１３９−１４３℃（ｉ−プロパツール）分解例７ ３−アミノ−２−（２，４−ジクロル−５−フルオルベ
ンゾイル）アクリル酸メチルエステル 製造は例６と同様に行われる。出発化合物として例３か
らの生成物４ｇを使用する。

黄灰色結晶３．４２ｇ（理論値の８４．９％）融点：　
　１１２−１１５℃　（石油エーテル）例８ ３−シクロプロピルアミノ−２−（２−クロル−４，５
−ジフルオルベンゾイル）アクリル酸−メチルエステル
例５からの生成物５ｇ及びシクロプロピルアミン０．６
２ｇを乾燥アセトニトリル３Ｑｍｌ中に３０分間室温で
攪拌する。次いで揮発性成分を回転蒸発器で除去し、蒸
発残留物をエーテルから再結晶する。

無色結晶１．７７ｇ（理論値の７７．３％）融点：　　
１１９−１２１℃（ジエチルエーテル）分解例９ ３−シクロプロピルアミノ−２−（２，４，５−トリフ
ルオルベンゾイル）アクリル酸メチルエステル製造は例
８と同様に行われる。出発化合物として例４からの生成
物１ｇを使用する。

無色結晶１．０５ｇ（理論値の９０．９％）融点：　　
１２４−１２７℃（エーテル／石油エーテル）例工０ ３−（（２，４〜ジフルオルフエニル）アミノ）−２−
（２，４，５トリフルオルベンゾイル）アクリル酸−メ
チルエステル 乾燥アセトニトリル２０−中に例４の生成物１ｇ。

ｐ−）ルオールスルホン酸−水和物０．８８ｇ　（１，
２当量）及び２．４−ジフルオルアニリン１．２５ｇ　
（２，５当量）を有する混合物を１時間還流加熱する。

冷却後、酢酸エチルで希釈し、２回Ｎ−ＨＣｌで、次い
で１回食塩溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し、蒸発する。蒸発残留物をエーテルから再結晶する
。

無色結晶０．９５ｇ（理論値の６９，８％）融点：　　
１１６−１１９℃　（エーテル）例１１ ２−（２−クロル−４，５−ジフルオルベンゾイル）−
３−（（４−フルオルフェニル）アミノ）アクリル酸メ
チルエステル 製造は例１０と同様に例５からの生成物１．０ｇ、　ｐ
フルオルアニリン１．０１ｇ及びｐ−１−ルオールスル
ホン酸−水和物０．６９ｇを用いて行われる。

無色結晶０．８２ｇ（理論値の６１．２％）融点：９８
−１０３℃（ジエチルエーテル／石油エーテル）分解 例１２ ６．７−ジノルオル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
キノリン−３−カルボン酸メチルエステル 例４からの生成物５ｇをジオキサン４〇−中に取り、水
素化ナトリウム０．９３ｇ（白油中５５％）を加え、先
ず３０分室温で攪拌し、次いで４５分還流加熱する。

冷却後、Ｎ−ＨＣｌ１５０ｄ上に注ぎ、生じる固体を濾
去し、アセトンから再結晶する。

黄灰色結晶２．９１ｇ（理論値の６３．１％）融点＝２
５０℃から昇華、３０７℃から分解（アセトン） 例１３ ６．７−ジノルオル−１，４−ジヒドロ−１−メトキシ
−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステ
ル乾燥アセトニトリル２５−中に例４の生成物１．０ｇ
及び０−メチルヒドロキシルアミン−ヒドロクロリド０
．３５ｇを有する混合物を４時間還流加熱する。

次いで酢酸エチルで希釈し、Ｎ−ＨＣｌ及び水で洗滌し
、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、濾過し、蒸発する。

結晶性蒸発残留物をアセトニトリルから再結晶する。

黄灰色結晶０．７０ｇ（理論値の６７．３％）融点：　
　２０５−２０８℃　（アセトニトル）例１４ ３−シクロプロピルアミノ〜２−（２，４−ジクロル−
５−フルオルベンゾイル）アクリル酸メチルエステル製
造は例８と同様に行われる。出発化合物として例７から
の生成物１．０ｇを使用する。

無色結晶０．７２ｇ（理論値の６３．３％）融点：　　
１５６＝１５８℃　（酢酸エチル／エーテル）分解 例１５ ３−（（２，４−ジフルオルフェニル）アミノ）−２−
（２，４，５−トリフルオルベンゾイル）アクリル酸−
メチルエステル 白油中の５５％水素化ナトリウム−懸濁液２６．９２ｇ
を無水テトラヒドロフラン２００−中に懸濁し、５℃に
冷却し、無水ＴＨＦ６０−中にシアン酢酸メチルエステ
ル３２．０６ｇを含有する溶液を温度範囲１０−１５℃
を保つ様に滴下する。添加終了後、２０分約１０℃で攪
拌し、次いで無水ＴＨＦ６０ｍｉ中に２．４．５−　）
リフルオルベンゾイルクロリド６４）ｇを含有する溶液
を１５℃を越えない様に滴下する。次いでもう１時間約
５°Ｃで攪拌し、次いで４Ｎ−ＨＣｌ　４００ｍ１／氷
４００ｇ上に注ぎ、生成物をメチレンクロリドで抽出す
る。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、連発性生成物を
回転蒸発器で除去する。

蒸発残留物をメタノール中に溶解し、活性炭に担持され
た１０％パラジウム３ｇを加え、排気し、３時間室温で
加圧せずに水素添加する。触媒を濾去し、濾液にｐ−）
ルオールスルホン酸−水和物７０．２２ｇ及び２．４−
ジフルオルアニリン１００ｇを加え、１時間還流加熱す
る。

次いで回転蒸発器で蒸発し、残留物をｌＮ−ＨＣｌと酢
酸エチルに分配する。

有機相を食塩溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムを介して乾
燥し、蒸発する。

蒸発残留物をエーテルから再結晶する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＿１はＣ−原子数１〜４のアルキル基、Ｘ＿１
   はハロゲン原子、特にフルオル−又はクロル原子、 Ｘ＿２、Ｘ＿３、Ｘ＿４、Ｘ＿５は水素原子、ハロゲン
   原子、特にフルオル−又はクロル原子、Ｃ−原子数１〜
   ４のアルキル基又はアルキル基がＣ−原子数１〜４のア
   ルコキシ基を示す。） なる置換された２−シアノ−３−ヒドロキシ−３（フェ
   ニル）−アクリル酸エステルを選択的に還元することを
   特徴とする、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＿１、Ｘ＿１、Ｘ＿２、Ｘ＿３、Ｘ＿４及びＸ
   ＿５は上述の意味を有する。） なる置換された３−アミノ−２−（ベンゾイル）−アク
   リル酸エステルの製造方法。 ２）還元を水素添加触媒及び溶剤又は希釈剤の存在下に
   行う請求項１記載の方法。 ３）水素添加触媒として活性炭に担持されたパラジウム
   又はラネーニッケルを使用する請求項１又は２記載の方
   法。 ４）溶剤又は希釈剤としてメタノール、エタノール、テ
   トラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド
   、１，２−ジメトキシエタン又はその混合物又はこれと
   水との混合物を使用する請求項１ないし３のいずれかに
   記載した方法。 ５）水素添加を室温で加圧せずに行う請求項１ないし４
   のいずれかに記載した方法。 ６）一般式（II）（式中Ｒ＿１はＣ−原子数１〜４のア
   ルキル基、Ｘ＿１、Ｘ＿３、Ｘ＿４はハロゲン原子、特
   にフルオル−又はクロル原子、Ｘ＿２及びＸ＿５は水素
   原子、ハロゲン原子、特にフルオル−又はクロル原子、
   Ｃ−原子数１〜４のアルキル基又はアルキル基がＣ−原
   子数１〜４のアルコキシ基を示す。）なる置換された２
   −シアノ−３−ヒドロキシ−３−（フェニル）−アクリ
   ル酸エステルを選択的に還元して一般式（ I ）（式中
   Ｒ＿１、Ｘ＿１、Ｘ＿２、Ｘ＿３、Ｘ＿４及びＸ＿５は
   上述の意味を有する。）なる置換された３−アミノ−２
   −（ベンゾイル）−アクリル酸エステルの製造方法。 ７）一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｘ＿２、Ｘ＿３、Ｘ＿４、Ｘ＿５及びＲ＿１は請
   求項１に記載した意味を有し、Ｘ＿１はハロゲン原子、
   特にフルオル−又はクロル原子、Ｒ＿２はＨを示し、又
   はＸ＿１及びＲ＿２は一緒に一重結合を形成し、Ｒ＿３
   はＨ又は場合により１−又は数回置換された、アルキル
   基がＣ−原子数１〜６のアルキル−又はアルコキシ基、
   場合により置換されたＣ−原子数３〜６のシクロアルキ
   ル基、場合により１−又は数回置換されたアリール−又
   はヘテロアリール残基を示す、但し、Ｒ＿２及びＲ＿３
   は同時にＨを示さない。） なる抗菌性作用物質に対する中間体を製造するにあたり
   、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＿１、Ｘ＿１、Ｘ＿２、Ｘ＿３、Ｘ＿４及びＸ
   ＿５は請求項１に記載した意味を有する。） なる置換された３−シアノ−２−ヒドロキシ−３−（フ
   ェニル）−アクリル酸エステルを選択的に還元し、一般
   式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＿１、Ｘ＿１、Ｘ＿２、Ｘ＿３、Ｘ＿４及びＸ
   ＿５は請求項１に記載した意味を有する。） なる置換された３−アミノ−２−（ベンゾイル）−アク
   リル酸エステルとなし、次いで一般式（ I ）なる化合
   物と一般式（IV） Ｒ＿３ＮＨ＿２（IV） （式中Ｒ＿３は上述の意味を有する。） なる化合物と場合により酸の存在下及び溶剤の存在下に
   反応させることを特徴とする上記一般式（III）なる中
   間体の製造方法。