JPH0232029A - うつ病または老年痴呆症の治療用医薬 - Google Patents

うつ病または老年痴呆症の治療用医薬

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
発明の分舒 本発明は新規な薬理活性の使用ならびにかかる薬理活性
を有するある種のアミン、それらの製造方法およびそれ
らを含有する医薬組成物に関する。 さらに詳しくは、本発明はうつ病の治療に関する。 及鼠立！！ 英国におけるうつ病についての年間の照合割合は、人口
１０’人当たり約３００〜４００人であり、そのうち１
０〜１５％の人は入院を必要とする。目下のところ、重
度のうつ病に対する最も効果的で、かつ安全な治療は、
患者が一連の制御した電気ショックを受ける電気痙牽療
法（Ｅ　ＣＴ）を包含する。しかしながら、かかる治療
は、多くの患者において、隔世遺伝的恐怖および懸念を
はっきりと生じさせる。′まだ、かかる治療は、好まし
くない副作用、特に記憶障害をもたらす。 さらに、ＥＣＴは高価であり、処置を施すに時間を要し
、精神医および麻酔上のような専門医師を必要とする６
ＥＣＴに代わるものとして、薬剤療法が患者により許容
しうる治療を提供するが、現在のところ、かかる療法は
、それが必ずしも効果的であるとは限らないため、重度
のケースにおける最適な治療としてＥＣＴに取って代わ
るものではない。したがって、うつ病の治療に対する新
規な薬剤、特にＥＣＴとよく似ている新規な作用機作を
有する薬剤が必要である。 ＥＣＴの作用機作は不明のままであるが、近年、動物の
電気痙禦シ薦ツク（ＥＣＳ）の隼物学的作用について多
くのことが研究されている。特に、臨床的にＥＣＴ旭理
を施すに用いられる方法と密接に類似する方法にておこ
なわれｔ；繰り返しＥＣ５は、誓歯動物においてモノア
ミン機能に変化を生じさせる。これらの変化は、５−Ｈ
Ｔ媒介行動の増加、ドーパミン在勤行動の増加およびβ
−アドレノセプター結合および結合アデニレートシクラ
ーゼ（ｃｏｕｐｌｅｄ　ａｄｅｎｙｌａｔｅ　ｃｙｃｌ
ａｓｅ）の感受性の低下を包含する。最後の行動は以下
に示す多くの抗うつ病薬剤での慢性治療においてもまた
みられる。 繰り返しＥＣ３の効果は、推定するに、発作の急性作用
に対する応答または適合にある。これらの急性作用とは
、脳におけるδアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の放出、合成お
よび濃度の著しい変化である。グリーン・エイ・アール
ら（Ｇｒｅｅｎ　Ａ、Ｒ，ｅｔ　ａｌ、）、ブリティッ
シュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔ
ｉｓｈ　Ｊ　、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、９２，５〜１
１および１３〜１８（１９８７）およびボードラ−ら（
Ｂｏｖｄｌｅｒ　ｅＬ　ａｌ、）、同書、Ｌｌ、２９１
〜２９８　（１９８２）参照。 ＧＡＢＡは、哺乳動物の中枢神経系において、最も広範
かつ豊富な伝達物質の１つであり、脳刺激性の調整にお
いて主要な役割を果Ｉ；シている。 同様に、ＧＡＢＡはベンゾジアゼピン媒介の不安の緩和
にも関係している。最近、ＧＡＢＡ伝達がまたある種の
抗うつ病治療の治療作用に関係しているかもしれないこ
とを示す証拠が明らかにされた。特に、ＧＡＢＡ作動剤
（例えば、７エンガビンおよびブロガビド（ｆｅｎｇａ
ｂｉｎｅおよびｐｒｏｇａｂｉｄｅ））と称せられる新
規な化合物は、予備臨床試験において、抗うつ病活性を
有することが（後記において）示されている。これらの
知見は、−緒になって、ＧＡＢＡ伝達で特に指摘された
介入が、情緒的疾患の治療における基礎となる新規な治
療法を提供することを示唆する。 現在のところ、３つのＧＡＢＡ受容体が中枢神経系にて
同定されている。これらは、（１）主としてシナプス後
部にあり、ニューロン・ファイヤーリング（ｆｉｒｉｎ
ｇ）の抑制を媒介することが知られているＧＡＢＡＡ受
容体、例えば、ステツフエンソンーエフ・エイ（Ｓ　Ｌ
ｅｐｈｅｎｓｏｎ　、　Ｆ　、　Ａ　、　）、バイオケ
ミ力）Ｌｚ−ジャーナル（Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ、　　Ｊ　
、）、ｌ土９，２１〜３２頁（１９８８）ｉ（２）シナ
プス前部に位置し、多くの神経伝達物質、例えば、ＧＡ
ＢＡではないが、ノルアドレナリンおよびアスパラギン
酸放出の抑制を媒介するＧＡＢＡＩ受容体−例えば、ボ
ウジー・エヌ・ジーら（Ｂｏｗｅｒｙ、Ｎ、Ｇ、　ｅｔ
　ａｌ、）、ネイチャー　（Ｎ　ａｔｕｒｅ）、２８３
，９２〜９４　　（１９８０）参照；および（３）ニュ
ーロンからのＧＡＢＡの放出を調整するＧＡＢＡ自己受
容体−例えば、ミツシェル・ビー・アールおよびマーチ
ン・アイ・エル（Ｍ　１ｔｃｈｅｌｌ、　Ｐ　、　Ｒ、
およびＭａｒｔｉｎ、　Ｉ　、　Ｌ　、）、ネイチャー
、２７４．９０４〜９０５（１９７８）；アルビラ・ニ
ス、カナル・ジェイ・エルおよびランガーーエス・ゼッ
ト（Ａｒｂｉｌｌａ、　Ｓ　、　Ｋａｎａｌ、　Ｊ　。 Ｌ、およびＬａｎｇｅｒ、Ｓ、Ｚ、）、ヨーロピアン・
ジャーナル・オフ・ファーマコロジー（Ｅｕｒ、　Ｊ　
、Ｐｈａｒｍａｃ、）、■、２１１〜２＋７　（１９７
９）およびブレンチン・エム・ジエイ・タフルＩ−＋（
Ｂｒｅｎｎａｎ　Ｍ、　Ｊ　。 Ｗ、　ａｔ　ａｌ、）、モレキュラー・オフ・７アーマ
コロジー（Ｍｏｌｅｃ、　Ｐ　ｈａｒｍａｃ、）、±９
，２７〜３０　（１９８１）参照。 これらの受容体の薬理学的重要性は、一般に、鎮痙剤と
ＧＡＢＡＡ受容体を包含する作用機作との検索を含む大
部分の研究における調査対象である。ＧＡＢＡ受容体に
作用する２つの薬剤、プロガビドおよびフエンガビンも
また、予備臨床実験において抗うつ効果を有することが
示されている。 ビー・エル・モルセリ−ら（Ｐ　、Ｌ　、Ｍｏｒｓｅｌ
ｌｉ　ｅｔ　ａｌ。 ）、Ｌ、Ｅ、Ｒ，Ｓ、、Ｖｏ１４　（１９８６）、１１
９−１２６頁およびビー・スカットンら（Ｂ、５ｃａｔ
ｔｏｎｅｔ　ａｌ、）、　’；ヤーナル・オフ・７アー
マコロジー・アンド・エクスベリメンタル拳テラポーテ
ィックス（Ｊ　ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍ、　ａ
ｎｄ　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ。 ）、ｌ１上、２５１〜２５７　（１９８７）参照。後者
は、フェンガビンがその抗うつ作用を発揮する機構は、
まだ明らかにされていないが、７エンガビンが従来の抗
うつ剤の作用機作とは異なる生化学的作用機作を有する
ことを示しＩ；。それは、おそら＜　Ｇ　Ａ　Ｂ　Ａ　
Ａ受容体でのＧＡＢＡ作動性作用から誘導されると考え
られた。 モルセリ−らはまた、プロガビドの場合においても、抗
うつ作用をＧＡＢＡ作動性伝達の増加にあるとしている
。 本願発明者らは、本願明細書中、プロガビドおよびフェ
ンガビンの抗うつ作用は、事実、ＧＡＢＡ自己受容体で
のその作動剤作用によるという証拠を提供する。 ＧＡＢＡ自°己受容体は、ＧＡＢＡ作動性ニューロンか
らのＧＡＢＡの放出を調節する能力を有し、それは、自
己受容体にて作動剤がＧＡＢＡ放出を減少させ、そのた
めＧＡＢＡ機能、すなわち、ＧＡＢＡＡ作動剤のそれに
対向する作用を減少させることを意味する。 我々の知る限りでは、ＧＡＢＡ自己受容体が抗うつ作用
に関連するという間接的な示唆さえなされていない。従
来、自己受容体は、ＧＡＢＡＡ部位と同じ薬理性を有す
ると考えられていた。モレキユラー・オフ・ファーマコ
ロジ−（Ｍｏｌａｃ、　Ｐ　ｈａｒｍ。 ）、上１１２７〜３０（１９８１）参照。今回、驚くべ
きことに、本願発明者らは、ＧＡＢＡ自己受容体はそれ
自体顕著な薬理性を有し、ＧＡＢＡ自己受容体にて選択
的作動剤活性を有する化合物が存在することを見いだし
た。これらの化合物は、有効な医薬用途を有する。 発明の開示 しＩ；がって、１つの態様において、本発明は、化合物
がＧＡＢＡ自己受容体にて選択的作動剤活性を有するこ
とを特徴とするうつ病の治療において用いる化合物、お
よびかかる化合物からなる医薬組成物を提供する。 本発明はまた、有効量のＧＡＢＡ自己受容体にて選択的
作動剤活性を有する化合物を投与することからなるヒト
のうつ病を治療する方法を提供する。 本発明はまた、選択的ＧＡＢＡ自己受容体作動剤活性を
有する化合物と医薬上許容される担体とからなるうつ病
を治療するための医薬組成物を提供する。 ベンゾジアゼピン受容体にてインバース作動剤２して作
用する化合物が、脳におけるＧＡＢＡ機能を減少させ、
したがってアセチルコリン伝達を増加させるという証拠
がある。加えて、おそらく、これらの作用の結果として
、動物およびヒトにおける記憶を容易にする（サルター
・エムら（Ｓａｒｔｅｒ、ｅｔａｌ、）、トレンズ・イ
ンａ　ニュー　ｏサイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｎ
ｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、１１，１３〜１７．１９８
８参照）、ＧＡＢＡ自己受容体作動剤として選択的に作
用する化合物は、同様の作用を有することが予想される
。 したがって、本発明のもう一つの態様は、老年痴呆およ
び他の形態の記憶障害を治療する医薬の調製において使
用するＧＡＢＡ自己受容体にて選択的作動剤活性を有す
る化合物を提供する。本発明はまた、有効量のＧＡＢＡ
自己受容体にて選択的作動剤活性を有する化合物を投与
することからなる哺乳動物における老年痴呆および他の
形態の記憶障害を治療する方法を提供する。 本発明においては、ＧＡＢＡ自己受容体作動剤活性を有
する化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体にて殆どまたは全く活
性を有さないで、選択的であることが好ましい。これは
、ＧＡＢＡＡ作動剤活性が自己受容体作動剤の作用を妨
げる傾向にあるからである。ＧＡＢＡＡ拮抗剤活性は、
痙撃を発現する傾向にある。例えば、ＧＡＢＡＡ受容体
に対して相対的なＧＡＢＡ自己受容体についての選択性
は、好ましくは１００以上、最も好ましくは１０００以
上である。 本願発明者らは、選択的ＧＡＢＡ自己受容体作動剤活性
を観察しうる一般的な一連の化合物が、置換基の１つが
、それ自体が置換されていてもよい３−または４−アル
カン酸であるトリ置換アミンおよびアミドまたは置換ア
ミドのようなその誘導体であることを見いだした。かか
る−船釣な一連の化合物の範囲内において、自己受容体
活性の観察は置換基の性質に依存している。 さらなる態様において、本発明は、１つの置換基が選択
的ＧＡＢＡ自己受容体作動剤活性を有するカルボン酸ま
たはアミド官能基を有する３−または４−炭素アルキル
基であるトリ零換アミン構造を有する化合物を提供する
。さらに詳しくは、本発明は、薬理学的活性を有する七
ノーおよびジー（アリールアルキル）アミン誘導体およ
び関連化合物、および密接に関連した構造を有する中間
体に関する。 ある種のジー（アリールアルキル）アミン誘導体が、文
献にて知られている。ジベンジルアミンとシアン化３−
クロロプロピルとを反応させ、シアン化３−ジベンジル
アミノグロビルを得、ついで該シアン化物を加水分解し
、４−ジベンジルアミノ酪酸塩酸塩を得ることが、エム
・イー・ギットスおよびダブル・ウィルソン（Ｍ　Ｅ　
　ＧｉｔｔｏｓおよびＷ　Ｗ　ｉ　ｌ５ｏｎ）により、
ジャーナル・オフ・ザ・ケミカル・ソサイエテ４−（Ｊ
　ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＣｈｅｍｉｃａｌＳｏ
ｃｉｅｔｙ）、（１９５５）２３７１−２３７６にて記
載されている。後者の化合物はまた、ケミカル・アブス
トラクト（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）　
ｌ　Ｑ　５．７８２４８　（１９８７）に記載されてお
り、それはダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｂｉｃ　ｉｎ
）誘導体の調製に用いられる。４−ジベンジルアミノブ
チルアミドおよびシアン化４−ジベンジルアミノプロピ
ルは、４−アミノ酪酸アミド塩酸塩の調製における中間
体としてケミカル・アブストラクト　９７１１６３４９
９ｍに開示されている。種々のシアン化ジベンジルアミ
ノアルキルおよび関連化合物が、ジャーナル・オフ・メ
ディシナル・ケミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）
、１９７５　１８（３）２７８〜２８４において、フィ
ブリン安定化因子抑制剤についての出発物質として開示
されている。 したがって、本発明は、式： ［式中、Ｅは低級アルキルまたは基Ａｒ’−Ａ’１Ａ「
およびＡｒ’は同一または異なり、所望により、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロ低級アルキル
、ハロ低級アルコキシ、シアノ、アミン（置換アミノ、
例えば、モノ−またはジー低級アルキルアミノを包含す
る）およびニトロのような製薬化学において、通常用い
られる１以上の置換基により置換されていてもよいアリ
ール基（ヘテロアリールを包含する）、ＡおよびＡ１は
同一または異なり、所望により、低級アルキルおよび／
まｔ；は所望により置換されていてもよいアリールによ
り置換されていてもよく、ＡｒまたはＡｒ’を窒素に連
結する１個または２個の炭素原子を有するアルキレン基
、Ｂは低級アルキルにより置換されていてもよい炭素数
３または４のアルキレン基、ＤＩはＣｏｏ）ｆまたはＣ
０ＮＲ’Ｒ”、Ｒ’８よびＲ冨は独立して水素、低級ア
ルキルまたは炭素数７〜１２のアラルキルを意味する］ で示される製薬としての用途についての化合物またはそ
の塩を提供する。 式（Ｉ　ａ）の化合物は、式（Ｉｂ）：［式中、Ａｒ５
Ａ％ＥおよびＢは前記と同じ、ＤはＣＮ１Ｃｏハロゲン
、ＣＨ！ＯＨ，ＣＨＯまたはエステル官能基Ｃ０ＯＲを
意味する１ で示される中間体から調製することができる。 「低級」なる語は、炭素原子を１〜６個有する基を意味
する。 ＡｒおよびＡｒ’の例は、炭素数６〜ｌＯの炭素環式ア
リール基（例えば、フェニルまたはナフチル）およびヘ
テロ原子が酸素、窒素および硫黄から選択される５〜ｌ
Ｏ個の環原子のへテロアリール基（例えば、ピリジン、
フラン、チオフェン）のようなモノ−またはビー環式ア
リール基、または２以上のかかるヘテロ原子を有する芳
香族基（例えば、チアゾリル）である。二環式へテロア
リール基は、キノリンおよびベンゾフランにより例示さ
れる。 ＡおよびＡＩの例は、独立して、所望により低級アルキ
ルおよび／またはアリールにより置換されていてもよい
−（ＣＨｚ）−（ｍは１または２）である、好ましくは
、ＡおよびＡ１は、独立して、−ＣＨＲ’−１Ｒ３は水
素、低級アルキル、例えば、メチルまたはエチル、また
はＡｒについて定義されている所望により置換されてい
てもよいアリール、例えば、フェニルである。Ｂの例と
して、−ＣＨ２ＣＨ！　ＣＨ！−および−ＣＨＩＣＨＩ
ＣＨ２ＣＨ。 −が挙げられ、かかる基はメチルのような低級アルキル
で置換されていてもよく、例えば、Ｂは、−ＣＨ（ＣＨ
ｓ）ＣＨＩＣＨ２−まｔ；は−ＣＨ！　ＣＨ（ＣＨｓ　
）　ＣＨ！−である。 Ｒ１および／またはＲ２の例は、水素、メチル、エチル
、プロピルおよびベンジルである。 式（Ｉ　ｂ）のいくつかの化合物は公知の化合物である
。したがって、さらなる態様において、本発明は、式（
■）： 〔式中、Ｅｓ　Ａｒｓ　Ａｒ−Ａｓ　Ａ’およびＢは前
記と同じ、ＤはＣ０ＯＨまたはＣ０ＮＲ’Ｒ”（Ｒ’お
よびＲ２は前記と同じ）またはＤはＣＮ、Ｃｏハロゲン
、ＣＨ，ＯＨ，ＣＨＯまたはＣ０ＯＲ。 Ｃ０ＯＲはエステル官能基（例えば、Ｒは所望により置
換されていてもよいアルキルまｔ；はアルキルまたはア
リールを意味する）を意味する；ただし、（ｉ）Ａｒ−
ＡもＥのいずれも非置換ベンジルであることはなく、（
ｉｉ）Ｂが−（ＣＨ、）、−であり、ＤがＣＮである場
合、Ｅはメチル、エチルまり１ｔｐｌ’ロロベンジル以
外の基である］で示される化合物（式（Ｉ　ａ）の化合
物を包含する）を提供する。 ＤがＣＮ％ｃｏハロゲン、ＣＨ，ＯＨ，ＣＨＯまたはＣ
ＯＯＲ（Ｒは前記と同じ）である式（Ｉ）の化合物は、
ＤがＣ０ＯＨまたはＣ０ＮＲ’Ｒ”である式（Ｉ）の化
合物の中間体として有用である。 前記式（Ｉ　ａ）の化合物は、薬理活性、特に神経系に
影響を及ぼす活性を有する。特に、式（Ｉ　ａ）の化合
物は、ＧＡＢＡ自己受容体での作用を介する神経末端か
らのγアミノ酪酸（Ｇ　Ａ　Ｂ　Ａ）放出の抑制剤であ
る。 従来、多くの化合物、例えば、マスシモル（ｍｕｓｃｉ
ｍｏｌ）、イングバシン（ｉｓｏｇｕｖａｃｉｎｅ）お
よびＴＨＩ　Ｐ（メルク・インデックス　１９８３Ｎｏ
、９２１４）が、ＧＡＢＡ自己受容体での作動剤である
ことが知られているが、かかる化合物はまた、他のＧＡ
ＢＡ受容体（すなわち、ＧＡＢＡＡおよび／またはＧＡ
ＢＡｍ）においても活性であり、非選択的である。我々
の知る限りでは、いずれの医薬用途も、そのＧＡＢＡ自
己受容体活性に基づく前記化合物に帰するものではない
。 さらに、他のＧＡＢＡ受容体にて活性であることは、鎮
静および逆筋肉トーン（ａｄｖｅｒｓｅ　ｍｕｓｃｌｅ
ｔｏｎｅ）作用のような多くの副作用を引き起こすため
、ＧＡＢＡ自己受容体にて選択特性を示す化合物が望ま
しい。 式（Ｉ　ａ）の化合物は、ＧＡＢＡ自己受容体にて活性
を示し、さらに詳しくは、それらは、標準的ｉｎ　ｖｉ
ｔｒｏ試験操作により示されるように作動剤活性を示す
０式（Ｉ　ａ）の化合物は、ＧＡＢＡＡまたはＧ　Ａ　
Ｂ　Ａ　ｍ受容体にて殆どまたはまったく活性を示すこ
となく、選択的であることが都合がよい。以下の試験操
作を用い、（ａ）カリウム誘発ＧＡＢＡおよびｉｎ　ｖ
ｉｔｒｏにおけるラット皮質からのノルアドレナリン放
出を抑制することによるＧＡＢＡ自己受容体およびＧＡ
ＢＡＩ受容体（操作ｌ）、および（ｂ）ｉｎ　ｖｉｔｒ
ｏにおけるラット皮質における［３Ｈ］−フルニトラゼ
パム（４１ｕｎｉｔｒａｚｅｐａｍ）結合の強化による
ＧＡＢＡＡ受容体（操作２）での活性を測定した。 乳１（上） ラットの大脳皮質のスライス（０，２５Ｘ０．２５Ｘ２
．０＋ｎ＋＊）を、マツタイルワイン（Ｍｃ　Ｉ　１ｗ
ａｉｎ）組織チョッパーを用いて調製する。該スライス
を、ア（ノーオキシ酢酸（ＡＯＡＡＸＩ　Ｏ−’Ｍ）、
ハルギリン（１０−’Ｍ）およびアスコルビン酸（１０
−’Ｍ）の存在下、　［”）１１−ＧＡＢＡ（Ｉ　Ｏ−
’Ｍ）および［１４ｃ］−ノルアドレナリン（１０−’
Ｍ）を含有するクレープスーヘンゼライト溶液中、３７
℃にて２０分間インキュベートし、クレープスーヘンゼ
ライト溶液５ｍ１２部でリンスし、１０の適冷（ｓｕｐ
ｅｒｆｕｓｉｏｎ）チャンバー（容量３００ｐ（Ｈに移
す。該スライスを、ＡＯＡＡ（Ｉ　Ｏ−ｓＭ）を含有す
るクレープスーヘンゼライト溶液で連続して適冷しく０
．４ｍ／分）、該適冷物の７ラクシツンを４分毎に採集
する。適冷の６８分（Ｓ、）および９２分（Ｓ、）後、
２５＋ａＭカリウムを含有するクレープスーヘンゼライ
ト溶液（浸透性を維持するため、ナトリウム減少が付随
する）に４分間さらすことにより、伝達物質の放出を誘
発する。試験状態の化合物を、第２のカリウム刺激の２
０分前、適冷培地に加える。適冷物フラクシａンの放射
能と一緒に、実験終了時のスライスにおける残りの放射
能を、トリチウムおよび炭素−１４についてのデュアル
・ラベル・プログラムを用い、液体シンチレーシ１ン・
カウンティングにより測定する。 見！： 各フラクシ■ンにおける放射能量（トリチウムまたは炭
素−１４のいずれか）を、個々の採集期間の開始時にお
ける個々の組織における総放射能のパーセントとして表
す、カリウム増加により基底以上に放出された放射能量
を算定し、Ｓ２／Ｓｔ比を得る。薬剤処理スライスから
のＳ２／Ｓｌ比を、対照Ｓ２／Ｓｌ比のパーセントとし
て表す。 ３０％以上の抑制を達成する化合物について、１）０２
値を、薬剤濃度に対する放出抑制のプロットから算定す
る。ノルアドレナリン放出の抑制不全は、該分子がＧＡ
ＢＡ、作動剤活性を有さないことを示す。 証（２） ６匹以上のラットからの皮質を摘出し、ポリトロンホモ
ジナイザーを用い、速度５にて３０秒間、５０倍容量（
容量／重量）の５０ｒｌＩＭトリス緩衝液（３７°Ｃに
てｐＨ７，４）中に均質化する。操作の間、組織を０℃
に維持する。ホモジネートを４００００Ｘｇにて１５分
間遠心分離に付し、ペレットを５０倍容量（原型量）の
トリス緩衝液に再懸濁（ポリトロン５、ＬＯ秒）させる
。遠心分離および再懸濁を繰り返し、ついで３７℃にて
１０分間インキュベートを行なう。該ホモジネートを遠
心分離（４００００ｘｇ、１５分間）に付し、１０倍容
量（原型量）のトリスに再懸濁させ、−２０６Ｃ以下に
て２４時間以上貯蔵する。 実験の日に、膜を３７℃にて解氷し、トリスクレープス
（２０ＱＩＭ、下記参照）で２０容量（原型量）までに
する。膜を均質化（ポリトロ　５．３０秒間）し、３７
℃にて１５分間インキュベートし、２００００Ｘｇにて
１０分間遠心分離に付す。この洗浄および再懸濁を２回
以上繰り返し、最終ペレットを使用のために用意した１
００倍容量（原型量）のトリスクレープスに再懸濁させ
る。 試験化合物（５０ｐ　Ｑ）および２０ｎＭ（最終濃度）
［’Ｈ］　−フルニトラゼバム５０μＱを３部に分ける
。反応を膜調製物９００μａを加えることにより開始さ
せる。３７℃にて３０分間インキュベートした後、ブラ
ンデル・セル・ハーベスタ−（Ｂｒａｎｄｅｌｌ　Ｃｅ
１ｌ　Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）を用い、減圧下、２Ｘ７．
！Ｍ２濾過洗液を用い、ホワットマン（Ｗｈａｔｎ＋ａ
ｎ）　Ｇ　Ｆ　／　Ｂフィルターを介する濾過により、
反応を停止させる。フィルター上に保持された放射能を
液体シンチレーション・カウンティングにより測定する
。 トリスクレープス組成： ＮａＣＱ−１３６ｍＭ、ＫＣＱ−５ｍＭ、Ｍｇ５０゜２
ｍＭ、ＫＨ２ＰＯ４−２ｍＭ、ＣａＣＯ２２ｍＭｘトリ
ス緩衝液（３７°ＣにてｐＨ７，４）　−２０ｍＭ。 アスコルビン厳−１ｍＭ、テトラ酢醜ジナトリウムエチ
レンジアミン−１ｍＭ 算定： 結果は以下のように算定する： ０　Δ 結果 前記試験において、以下の代表的化合物から、次に示す
結果を得た： く口 ０α −！ ！″−ｈ　ｉｌ！　　＼　へ　寸　破　く前記試験にお
いて、フエンガビンは、ＧＡＢＡ自己受容体にて８．０
のｐＤ、値を有し、ｉｎ　ｖｉｔｒ。 におけるＧＡＢＡＡおよびＧ　Ａ　Ｂ　Ａ　ｓ部位にて
殆どまたはまったく活性を有さないことが判明した。 フェンガビンについて観察された該抗うつ活性は、その
強力な選択的ＧＡＢＡ自己受容体活性に帰するものであ
る。プロガビドもまｔ：、、ＧＡＢＡ自己受容体にて活
性でありた。本願発明者らは、抗うつ剤として用いる医
薬の調製において、フエンガビンまたはプロガビドの使
用については特許請求を行なっていない。 本願発明の化合物をまた、以下の操作において、ｉｎ　
ｖｉｖｏにおけるＧＡＢＡシナプスでのそれらの効果を
試験した。 操作３ 実験は、ウレタン（１，２〜１．４　ｇ／ｋｇ、　ｉ、
ｐ、）またはハロタン（ｈａｌｏｔｈａｎｅＸ酸素中、
０．７〜１゜０％）で軽く麻酔した雄のアルピノ（ａｌ
ｂｉｎｏ）ラツ）（２４０〜２８０　ｇ）にて行なった
。動物の温度を、自動調温装置により調節された加熱毛
布を介して３６℃と３８℃の間に維持しｔ；。 上に横ｔ；わっている皮質を露出させた後、尾状核およ
び悪質を背側方向に近付けた。脳の拍動および脳浮腫は
、脳を髄液を大検穿刺からリークさせることにより最小
限にした。露出した皮質は、実験中を通して加温液体パ
ラフィン浴に入れた。 同軸二極性刺激電極（先端分離０．２５ｍｍ）を、電極
の先端がコーオーデネー）Ｌ２．５；Ａ８．５〜９５；
Ｄ５により叙述された範囲と一致するように尾状核の定
位の位置に置いた（パキシノスおよびワトソン（Ｐａｘ
ｉｎｏｓおよびＷａｔｓｏｎ）、１９８６）。 スクエアー・ウェーブ・パルス（ｓｑｕａｒｅ　ｗａｖ
ｅ　ｐｕｌｓｅ）（５０〜３００μＡ　　Ｏ，１〜０．
２＋＋＋ｓｅｃ期間）を、刺激電極を介して０．５〜１
．ＯＨｚで放出し、悪質ニューロンにおける抑制ＧＡＢ
Ａ媒介シナプス応答を喚起した。 細胞外記録を、マルチバレルのマイクロ電極の中心バレ
ル（３，５Ｍ　ＮａＣａ）または１０−２０μはみ出し
ているが、マルチバレル電極に付着した単一バレル電極
（３，５Ｍ　ＮａＣａ）のいずれかを介して、同側の悪
質における単一ニューロンから得た。電極の先端が定位
のコーオーデネートＬ１．５〜２．５　：Ａ３．０〜４
．０；Ｄ７．０〜８，５と一致するように、電極をリモ
ートコントロールされた段階的マイクロマニプレータ−
を介して悪質にまで下げた（パキシノスおよびワトソン
、１９８６）。単位ファイヤーリングを増幅し、オシロ
スコープにて連続的にモニターし、電子工学的にカウン
トし、チャートレコーダーにより表示し、シナプス応答
のベリス　、ミューラス・タイム・ヒストグラム（ｐｅ
ｒｉｓｔｉｗａｕｌｕｓ　ｔｉｍｅ　ｈｉｓｔｏｇｒａ
ｍｅｓ）（ＰＳＴＨ）を得るためコンピューターに送信
した。 マルチバレル電極の各外側バレルを、以下の水溶液で満
たし、標準的マイクロイオントホレティック法（＋ｍ１
ｃｒｏｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｔ　ｉｃ）を用い、記録ニ
ューロンの付近にて付与した： 実施例５の化合物（０，９％ＮａＣＱ中、０．１Ｍまた
は０．０１Ｍ、ｐＨ５，５）　、ＧＡＢＡ（０，２Ｍ。 ｐＨ３，５）、グリシン（０，２Ｍ、ｐＨ３，５）、ｄ
ｌ−ホモシスチェート（ＤＬＨＸｏ、２Ｍ％ｐＨ７，２
）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡＸｏ、
１６５ＭＮａＣ（２中、０．０５Ｍ％ｐＨ７，０）、キ
スキュアレート（ｑｕｉｓｑｕａｌａｔｅＸ　０．１６
５　Ｍ　Ｎ　ａＣＱ中、０．０２Ｍ、ｐＨ７，０）、カ
イ不−）　（ｋａｉｎａｔｅ）（０，１６５Ｍ　ＮａＣ
Ｑ中、０．２Ｍ、ｐＨ７，０）およびビククルリーンメ
トクロリド（ｂｉｃｕｃｕｌｌｉｎｅｍｅＬｈｏｃｈｌ
ｏｒｉｄｅ）（ＢＭＣＸＯ，ｌ　６５Ｍ　ＮａＣＱ中、
０．００５Ｍ、ｐＨ５，０）、ＧＡＢＡ自己受容体にお
ける作動薬剤の効果（ま、尾状核の刺激により喚起され
たシナプス抑制の減衰として測定することができる。Ｇ
ＡＢＡＡ受容体作動性は、シナプス抑制の不在下、薬剤
を直接的に悪質ニューロンに放出することにより試験す
ることができる。 組織学的試験による各実験後、脳における記録および刺
激電極の位置を照合した。 参考文献 バキシノス・ジー々ワトソン・シー（Ｐａｘｉｎｏｓ　
Ｇ＆Ｗａｔｓｏｎ　Ｃ）　　（１９８６）、定位コオー
デネートにおけるラット脳、アカデミツク・プレス結果 この試験において、実施例５の化合物は、悪質ニューロ
ンの付近にイオントホレティカルに放出した場合、シナ
プス後部のＧＡＢＡＡ受容体に影響を与えることなく、
悪質において、シナプス的に喚起された、ＧＡＢＡ媒介
抑制をほとんど破壊しＩ；。実施例５の化合物のこの作
用は、リバーシブルであり、ＧＡＢＡ自己受容体での選
択的作動剤作用と完全に一致する。 もう一つの態様において、本発明は製薬としての使用に
ついての式（Ｉ　ａ）の化合物を提供する。 本発１１ハまた、ＤがＣＮ、ＧＯＯＲ，ＣＨＯ。 ＣＨ，ＯＨまたはＣＯハロゲンである式（Ｉ）の中間体
を介し、式（Ｉ　ａ）の薬理学上活性な化合物の製造方
法を包含する本発明の化合物の製造方法を提供する。 式（Ｉ）の化合物は、以下のいずれか１つの方法＝（ａ
）式（ＩＩ）： Ａｒ−Ａ−Ｎ　Ｈ−Ｅ　　　　　　（ＩＩ　）Ｅ式中、
Ａｒ、ＥおよびＡは前記と同じ〕で示される化合物を、
式（■）： ハロゲン−Ｂ−ＣＮ　　　　　（：ｍ）［式中、Ｂは前
記と同じ、ハロゲンは塩素または臭素を意味する］ で示される化合物を反応させ、ＤがＣＮである式（１）
の化合物を得るか、または （ｂ）式（■）： ＯＨＣ−Ｂ　’−ＣＮ　　　　　（ＴＶ）［式中、Ｂ１
は所望により低級アルキルにより置換されていてもよい
炭素数２または３のアルキレン鎖を意味する］ で示される化合物を用い、シアン化水素化ホウ素ナトリ
ウムのような還元剤の存在下にて、前記式（ＩＩ）の化
合物の還元アルキル化を行ない、ＤがＣＮおよびＢが−
ＣＨ，−Ｂ’−である対応する式（Ｉ）の化合物を得る
か、または （ｃ）式（Ｖ）： ［式中、Ｒ４は炭素数１〜５のアルキルまｔ；はＡｒ’
−Ａ２−１Ａｒ％Ａｒ’、Ａ８よびＢは前記と同じ、Ｂ
３はＣＮ、Ｃ０ＯＲまたはＧＯＯＲ，およびＡ２は直接
結合または所望により低級アルキルおよび／またはアリ
ニルにより置換されていてもよい炭素原子１個のアルキ
レンを意味するコ で示される化合物を還元し、ＤがＣＮ、Ｃ０ＯＲまたは
Ｃ０ＯＨおよびＥがＲ’ＣＨ！（Ｒ’は前記と同じ）で
ある対応する式（Ｉ）の化合物を得るか、まｌ二は （ｄ）式（■）： ｃ式中、Ａ「、Ａ８よびＥは前記と同じ　Ｂｌは式（Ｔ
Ｖ）に関する意義と同じ、およびＢ２はＣＮ。 Ｃ０ＯＲまたはＣＨＯを意味する］ で示される化合物を還元し、Ｂが−ＣＨ，Ｂ’−および
ＤがＣＮ、ＧＯＯＲまたはＣＨＯである対応する式（１
）の化合物を得るか、または （ｅ）ＤがＣＮである式（Ｉ）の化合物を部分的に加水
分解し、ＤがＣＯＮＨ２である対応する式（１）の化合
物を得るか、または （ｆ）ＤがＣＮまｔ；はＣ０ＮＨＩである式（Ｉ）の化
合物を加水分解し、ＤがＣ０ＯＨである対応する式（Ｉ
）の化合物を得るか、まｔ；は（ｇ）ＤがＣ０ＯＲまた
はｃｏハロゲンである式（１）の化合物を、式：ＨＮＲ
’Ｒ’で示されるアンモニアまたはアミンと反応させ、
Ｄが−ＣＯＮＲＩＲ１である対応する式（１）の化合物
を得るか、または （ｈ）ＤがＧＯＯＲである式（Ｉ）のエステルを加水分
解し、ＤがＣ０ＯＨである式（Ｉ）のカルボン酸を得る
か、まｔ；は （ｉ）ＤがＣＨＯである式（Ｉ）のアルデヒドを酸化し
、ＤがＣ０ＯＨである式（Ｉ）の酸を得るか、または （ｊ）Ｄが一〇Ｈ！ＯＨである式（Ｉ）（’）フル：ｌ
−ルを酸化し、ＤがＣＨＯまたはＣ００）（である式（
Ｉ）のアルデヒドまたは酸を得るか、または（ｋ）式（
■）：
【式中、Ａ「、Ａ、ＥおよびＢは前記と同じ、ＤｓはＣ
０ＣＨ，、ＣミＣＨまたはＣＨ−ＣＨｔを意味する］ で示される化合物を酸化し、ＤがＣ０ＯＨである式（１
）の化合物を得るか、または （＋）式（■）： 〔式中、Ａｒ５ＡおよびＥは前記と同じ、ＴＩおよびＴ
２は、各々、独立してエステル官能基、ニトリルまたは
アシル基、およびＢ１は所望により低級アルキルにより
置換されていてもよい炭素数２または３のアルキレン基
を意味する〕 で示される化合物を加水分解し、Ｂが−Ｂ’−ＣＨ！−
およびＤがＣ０ＯＨである対応する式（Ｉ）の化合物を
得るか、または （ｍ）Ｄが−ＣＯＯＨまたはＣＯハロゲンである式（Ｉ
）の酸または酸ハロゲン化物をエステル化し、Ｄが−Ｃ
ＯＯＲである式（Ｉ）のエステルを得るか、または （ｎ）式（Ｉ）の酸をハロゲン化し、ＤがＣＯハロゲン
である式（１）の酸ハロゲン化物を得るか、または （ｏ）ＤがＣ０ＯＨである式（Ｉ）の酸を還元し、Ｄが
ＣＨ，ＯＨである式（Ｉ）のアルコールを得るか、また
は （ｐ）式（１）の化合物を酸性化し、その酸付加塩を得
るか、または酸付加塩を中和し、遊離塩基形を得ること
により製造することができる。 方法（ａ）に関して、該反応は、適宜、不活性溶媒およ
び第３級アミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン
）のような塩基の存在下にて、要すれば、加熱しながら
実施してもよい。適当な不活性溶媒の例は、ジメチルホ
ルムアミド、アセトニトリルおよびジメチルスルホキシ
ドである。 方法（ｂ）に関して、還元アルキル化は、還元剤に依存
する不活性溶媒中、加熱することなく適宜実施する。還
元剤がシアン化水素化ホウ素ナトリウムである場合、溶
媒は水性エタノールのような水性アルコールであっても
よい。例えば、Ｐｄ／Ｃおよびアルコール溶媒、例えば
、エタノールを用いる接触水素添加もまた用いることが
できる。 方法（ｃ）および（ｄ）は両方共、ＤＩまｔ；はＢ２基
に影響を及ぼさない適当な還元剤を用い、例えば、イオ
ン性水素添加にて実施してもよい。カーサナ−ら（Ｋｕ
ｒｓａｎｏｒ　ｅｔ　ａｌ、）、シンセシス（Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ）、１９７４、Ｖｏｌ　９．６３３〜６５１
参照。他の還元剤、例えば、ジボランまたはラニーニッ
ケルを用いてもよい。 方法（ｅ）に関して、ニトリルからアミドを得る部分的
加水分解は、酸性まｔ；は塩基性条件下、常法にて実施
してもよい。変形を実施する方法は、文献中に広範囲に
わたって記載されている。例えば、ブエラーおよびバー
ルンン（ＢｕｅｈｌｅｒおよびＰ　ｅａｒｓｏｎ）のテ
キストブック、「有機合成の概略」、ウィリー・インタ
ーサイエンス （Ｗｉｌｅｙ　Ｉ　ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、１９７
０．９０３〜９０４頁、およびそこに記載の参考文献参
照。好ましい方法は、過酸化水素および相移動触媒の存
在下、水酸化ナトリウム水溶液を用いて加水分解を実施
することである。 方法（ｆ）はまｌ；、文献に記載されているような酸性
または塩基性のいずれかの条件を用い、常法にて実施し
てもよい。実例として、参考例がブエラーおよびバール
リンのテキストブック、同書、７５１〜７５４頁に示さ
れている。 方法（ｇ）もまた、アンモニアまたはアミンを用い、好
ましくはアルコール性溶液中、常法にて実施することが
できる。再度、実例として、参考例がブエラーおよびパ
ールリンのテキストブック、同書、８９９〜９０２頁に
記載されている。出発物質として酸ハロゲン化物を用い
る場合、出発物質同士の反応を最小限にするため、その
酸塩を用いることが好ましい。 加水分解法（ｈ）は、酸性または塩基性条件下、常法、
例えば、１０％水酸化アルカリ金属中にて還流し、つい
で酸性化することにより実施してもよい。 方法（ｉ）および（ｊ）は、適宜、通常の化学酸化剤、
例えば、ジクロム酸カリウム、過マンガン酸カリウムお
よび酸素／白金触媒を用いて＊ｍしてもよい。これらお
よび他の方法は、標準テキストブックに記載されている
。例えば、ブエラーおよびパールリン、同書、５４５〜
５４９頁および７６０〜７６４頁参照。方法（Ｄを用い
てアルデヒドを得る場合、プエラーおよびバールリンの
５４６〜８頁に記載されている選択的酸化方法により酸
への過酸化を回避することができる。 方法（ｋ）に関しては、Ｄ３がＣ０ＣＨ，である式（■
）の化合物の酸化は、ハロゲンとアルカリ（すなわち、
よく知られているハロゲン形反応）で処理し、例えば、
次亜塩素酸ナトリウムまたは次亜臭素酸ナトリウムの溶
液をアルコール性溶媒中のケトンに加えることにより行
なってもよい。ＤｌがＣＨ−ＣＨ２またはＣＩＣＨであ
る式（■）の化金物の酸化は、過マンガン酸カリウム、
ヨウ素酸カリウムまｌ；はオゾンを用いて行なってもよ
い。 加水分解法（１）は、酸性条件下、例えば、希硫酸中に
て還流することにより、適宜実施される。 工、ステル化方法（ｍ）は、アルコール、ＲＯＨとの反
応を包含する従来の手段により行なってもよい。例えば
、プエラーおよびバールリン、同書、８０２〜８０９頁
参照。酸との反応は、溶媒としてアルコールと共に、鉱
酸（例えば、塩酸）の存在下にて実施することが都合が
よい。酸ハロゲン化物は、アルコールとの反応前におい
ては酸塩形であることが都合がよく、該反応は、塩基中
、例えば、ジメチルアニリンまたはピリジン中にて実施
することが好ましい。 方法（ｎ）は、ハロゲン化剤、例えば、三塩化または三
臭化リン、五塩化リンまたは塩化チオニルを用い、常法
にて実施してもよい。 還元反応Ｃｏ）は、準をアルコールに還元する還元剤、
例えば、ポランのような水素化物を用いて実施してもよ
い。 方法（ａ）において用いた式（Ｉ［）の出発物質は、公
知化合物であるか、または類似方法、例えば、式： ％式％ ［式中、ＥｌはＥよりもＣＨ，基が１つ少ない基を意味
する］ で示されるアミドを還元することにより調製することが
できる。 式（Ｖ）の化合物は、式： Ｒ’Ｃ０ＣＱ で示される酸塩化物を用い、式： ％式％ で示される対応する化合物をアシル化することにより調
製することができる。式： ％式％ で示される化合物それ自体は、式： Ａｒ−Ａ−ハロゲン で示されるハロゲン化物を用いて、式。 ＮＨ！−Ｂ−Ｄ’ で示されるアミンをアルキル化することにより調製する
ことができる。 式（Ｖｌ）の化合物は、式： Ｃｌ２ＣＯ，Ｂ’−Ｄ” ［式中、可変基は、方法（ｄ）に関して定義された意義
を有する］ で示される酸塩化物を用い、式： Ａｒ−Ａ−Ｎ）（−Ｅ で示されるアミンをアシル化することにより調製するこ
とができる。 式（■）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物と式：ハロゲ
ン−Ｂ−Ｄ” で示される化合物を用い、前記方法（ａ）に類似する方
法により調製してもよい。 式（■）の化合物は、式（Ｉり　： で示される化合物を、式：ＴＩＣ）１．Ｔ”で示される
化合物、例えば、マロン酸エステルと、塩基、例えば、
水素化ナトリウムまたはナトリウムエトキシドの存在下
にて反応させることにより調製してもよい。式（ｆｆ）
の化合物、それ自体は、三臭化リンとＤが一〇Ｈ，ＯＨ
である式ＣＩ）の化合物との反応により調製してもよい
。 本願明細書に記載されている方法における出発物質は公
知化合物であるか、または公知化合物についての類似方
法により調製することができる。 前記いずれの反応においても、式（およびＩａ）の化合
物は、遊離塩基形、または所望により酸付加塩として単
離（て、もよい。かかる塩の例は、塩酸、臭化水素酸、
ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、クエン酸、
酒石酸、フマール酸、コハク酸、マロン酸、ギ酸、マレ
イン酸またはメタンスルホン酸のような有機スルホン酸
またハトシル酸のような医薬上許容される酸との塩を包
含する。 酸性置換基がある場合、塩基、例えば、アルカリ金属（
ナトリウムのような）との塩またはアンモニウム塩、例
えば、トリメチルアンモニウムを形成することもまた可
能である。式（Ｉ）および（Ｉ　ａ）の化合物のかかる
塩は、本発明の範囲内にある。 本発明はまた、式（ｒ　ａ）の化合物またはその医薬上
許容される塩と医薬上許容される担体とからなる医薬組
成物を提供する。 医薬組成物用のいずれの適当な当業者に公知の担体も用
いることができる。かかる組成物において、担体は固体
、液体または固体と液体の混合物であってもよい。固体
層組成物は、粉末、錠剤およびカプセルを包含する。固
体担体は、フレーバー剤、潤滑剤、可溶化剤、沈澱防止
剤、結合剤または錠剤崩壊剤として作用することもでき
る１以上の物質とすることができ、またカプセル化物゛
質とすることもできる。粉末において、担体は微細化し
た固体であり１．それは微細化した活性成分と混合させ
る。錠剤において、活性成分は、適当な割合にて必須の
結合特性を有する担体と混合され、所望の形および大き
さに圧縮される。粉末および錠剤は５〜９９％、好まし
くは、１０〜８０％の活性成分を含有することが好まし
い。適当な固体担体は、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、ショ糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、
ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、低融点ワックスおよび
カカオ油である。「組成物」なる語は、活性成分と担体
としてのカプセル化物質を処方し、活性成分（他の担体
と共にまたはなしで）が、該担体で囲まれ、こめように
して該担体と組み合わせたカプセル剤を得ることを包含
する意図である。 同様に、カシェ−も包含する。 滅菌液体形組成物は、滅菌溶液、懸濁液、エマルジヨン
、シロップおよびエリキシルを包含する。 活性成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒または両者の混合物
のような医薬上許容される担体に溶かすか、または懸濁
させることができる。活性成分は、しばしば、適当な有
機溶媒に溶かすことができ、例えば、１０〜７５重量％
のグリコールを含有する水性プロピレングリコールが一
般に好適である。 他の組成物は、微細化した活性成分を、水性澱粉または
カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液、または適
当な油、例えば、落花生油に分散させることにより調製
することができる。該組成物は、経口的、鼻経路、直腸
的または非経口的に投与してもよい。 好ましくは、医薬ｌｌｌ１ｔ物は単位投与形であり、該
組成物は、適当量の活性成分を含有する単位投与量に細
分割されており、該単位投与形は、特定量の組成物を含
有するパッケージ、例えば、包装された粉末まｊ；はバ
イアルまたはアンプルの包装組成物とすることができる
。単位投与形は、それ自体、カプセル、カシェ−または
錠剤であってもよいし、またはこのようないずれかの組
成物の適当数の包装形であってもよい。単位用量の組成
物における活性成分量は、個々の必要性および活性成分
の活性に従い、１ｍｇから５００１１＋ｇ以上、例えば
、２５ｍｇ〜２５０ｍｇに変え、または調整することが
できる。本発明はまた、該化合物が単位投与形である担
体のない組成物を包含する。動物実験の結果に基づき、
式ＣＩ）の化合物を用い、ヒトを治療する投与量範囲は
、化合物の活性に依存して、−日当たり約１ｍｇ〜２ｇ
の範囲にある。 実施例 次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。 実施例１ ４−〔Ｎ，Ｎ−ビス−（４−クロロベンジル）アミノＪ
ブチロニトリル ビス−（４−クロロベンジル）アミン塩酸塩［テトラヒ
ドロフラン中、Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−クロ
ロベンズアミドを水素化アルミニウムリチウムで還元す
ることにより製造〕を、塩化メチレン溶媒中、炭酸ナト
リウムを用いて塩基性化し、ロータリーエバポレージシ
ンを行なった後、油状物として遊離塩基３．１６ｇを得
た。ついで、これを、４−ブロモブチロニトリル１．１
９ｍ１２、ジイソプロピルエチルアミン２．１ｍ＋２お
よび乾燥ジメチルホルムアミド２５ＩＩＩ１２き混合し
、該混合物を、窒素下、８０℃にて２４時間撹拌した。 冷却後、水１００ｃｍ”を加え、ついで該混合物を塩化
メチレンｌ×５０−および２Ｘ２５ｍ１２で抽出した。 合しｔ；抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、蒸発させ、油状物を得た。これをざらにカ
ラムクロマトグラフィー（トルエンで溶出したシリカカ
ラム）により精製し、油状物として表記生成物２．８３
ｇを得Ｉ；。表記化合物２．８ｇを熱エタノールｌＯｄ
に溶かし、蓚酸０．７６ｇ（１当量）で酸性化し、エー
テルで希釈し、冷却し、濾過した後、無色結晶としてｌ
：ｌ−蓚酸塩１．７８ｇを得た。融点１２４〜１２６℃
（分解）。 元素分析　：　ＣＩ＊Ｈ１ｓＣＱ２Ｎｘ・Ｃ，Ｈ，Ｏ。 として 計算値（％）　：　Ｃ，５６，８、Ｈ，４，８、Ｎ　、
６．６測定値（％）　：　Ｃ，５７，Ｏ；　Ｈ，４，９
；　Ｎ　、６．２実施例２ ４−〔Ｎ，Ｎ−ビス−（４−クロロベンジル）アミノ］
酪酸 ４−〔Ｎ，Ｎ−ビス−（４−クロロベンジル）アミノコ
ブチロニトリル［実施例１にて製造］１．３６ｇ。 水２５ｍ１２および濃塩酸１０ｍ１２を撹拌し、窒素雰
囲気下、５．５時間加熱還流した。冷却後、油状物を得
、それをスフラッチングして結晶化させた。 結晶を濾過し、希塩酸、ついでジエチルエーテルで洗浄
し、インプロパツールエーテルから再結晶しＩ；。濾過
し、６０＠／１ｍ■Ｈ，で乾燥し、塩酸塩として表記化
合物０．３２　ｇを得た。融点２０６〜２０８℃（分解
）。 元素分析　：Ｃ＋ａＨ＋＊ＮＯｘ”ＨＣＱとして計算値
（％）　：　Ｃ，５５，６；　Ｈ，５，２；　Ｎ　、３
．６測定値（％）　：　Ｃ，５５，４；　Ｈ，５，２；
　Ｎ　、３．７実施例３ ４−〔Ｎ，Ｎ−ビス−（４−クロロベンジル）アミノ］
ブチルアミド ジクロロメタン１Ｏｏ１２中、実施例１に従って調製し
た４−〔Ｎ，Ｎ−ビス−（４−クロロベンジル）アミノ
コブチロニトリル２．０ｇの溶液を、水中にて冷却し、
ついで、相移動触媒　”Ｂｕ４ＮＨ３Ｏ４０゜５ｇ、２
０％水性ＮａＯＨ３，２−および３０％ＨｘＯｘ４．Ｏ
ｔｄで処理した。混合物を、０℃にて０．５時間、つい
で室温にて２３時間激しく撹拌した。ジクロロメタンで
希釈した後、層を分離し、有機相を水および着水性Ｎａ
ＨＳＯ，で洗浄し、ついで硫酸マグネシウムで乾燥した
。濾過および蒸発を行ない、シロップ２．２６ｇを得、
中性アルミナ上、精製しＩ；トルエンで溶出し、出発物
質０゜３ｇを除去し、ついで１０％エタノール−トルエ
ンにて溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付し、
生成物１．６２ｇを回収した。シリカ上、２〜５％エタ
ノール−トルエンで溶出するリピートクロマトグラフィ
ーに付し、シロ÷プ状の表記化合物１．５５　ｇ（収率
７３．６％）を得、それを放置して固体物にした。得ら
れた結晶は融点６６〜７６℃であった。 元素分析　：Ｃ，Ｈ２゜Ｎ、ＱＣρ２として計算値（％
”）　：　Ｃ，６１，６、Ｈ，６，０；　Ｎ　、８．０
測定値（％）　：　Ｃ，６１，５、Ｈ，５，８、Ｎ　、
８．０実施例４ ４−（Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノ）ブチルアミドａ）実
施例１に類似する方法により、ジベンジルアミンを４−
ブロモブチロニトリルと反応させ、４−（Ｎ、Ｎ−ジベ
ンジルアミノ）ブチロニトリルを得た。融点４５〜４６
℃。 ｂ）過酸化水素３０％ｗ／ｖ（５，６＋ｎ１２）、硫酸
水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム１．７０　ｇおよ
び５Ｎ水性水酸化ナトリウム４−を、水冷却しながらジ
クロロメタ７１０ｍ１２中、４−（Ｎ　、Ｎ−ジベンジ
ルアミノ）ブチロニトリル２．６４　ｇの撹拌溶液に加
えた。該混合物を室温にて１７時間激しく撹拌し、ジク
ロロメタン１００−を加えた。層を分離し、有機相を飽
和水性塩化ナトリウム１０ｍ１２で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、真空下にて濃縮し、粘性油状物４．１２
ｇを得た。該生成物をシリカ上、２０％酢酸エチル／ト
ルエンから酢酸エチルの溶出液でクロマトグラフィーに
付し、シクロヘキサンから再結晶し、表記化合物１．８
６ｇ（収率６６％）を得た。融点７６〜７７℃。 元素分析　：Ｃ＋ａＨＢＮ１０として 計算値（％）　：　Ｃ，７６，５５；　Ｈ，７，８５；
　Ｎ　、９．９測定値（％）：　Ｃ，７６，４５；　Ｈ
，７，９５；　Ｎ　、９．８実施例５ ４−（Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノ）酪酸濃塩酸５０ｄ中
、４−（Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノ）ブチロニトリル２
．６４　ｇの溶液を３時間還流した。該溶液を真空下に
て濃縮し、固体を得、それを酢酸および水から再結晶し
、モノ塩酸塩モノ酢酸塩として表記化合物１．８４ｇを
得た。融点１３８〜１３９℃。 元素分析　：Ｃ＋ａＨｔ＋ＮＯｘ・ＨＣＱ−Ｃ２ＨａＯ
＊として 計算値（％”）　：　Ｃ，６３，２５、Ｈ，６，９、Ｎ
　、３．７測定値（％）：　Ｃ，６３，６、Ｈ，７，２
、Ｎ　、３．９実施例６ ４−〔Ｎ，Ｎ−ビス（４−メチルベンジル）アミノ】ブ
チロニトリル 乾燥ジメチルホルムアミドｆｏｏｍｆｌ中、４−ブロモ
ブチロニトリル１４．８０ｇの溶液を、乾燥ジメチルホ
ルムアミド１００ｍ１ｌ中、ビス−（４−メチルベンジ
ル）アミン２２．５３ｇおよびＮ、Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン３５＋ｎＱ（２６ｇ）の撹拌溶液に１５分
間にわＩ；って滴下した。溶液を窒素下、油浴中１１５
℃にて４時間加熱した。該溶液を水４００−および飽和
水性塩化ナトリウム４００−の混合物上に注ぎ、該混合
物をエーテル（２Ｘ２００ｍ１２）で抽出した。抽出物
を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下にて濃縮し、橙色油
３９．５５ｇを得ｔ；。該生成物をシリカ上、溶出液ジ
イソプロピルエーテルでクロマトグラフィーに付し、１
００℃、０．１關Ｈｇにて４時間乾燥し、４−［Ｎ。 Ｎ−ビス（４−メチルベンジル）アミノコブチロニトリ
ル２６ｇ（収率８９％）を得、それをさらに特性測定す
ることな〈実施例７にて用いた。 実施例７ ４−〔Ｎ，Ｎ−ビス−（４−メチルベンジル）アミノコ
ブチルアミド 過酸化水素３０％ｗ／ｖ（５，６７ｒｒｔｌ）、硫酸水
素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム１．７０ｇおよび５
Ｎ水性水酸化ナトリウム４ｍ１２を、水冷却しながらジ
クロロメタンｌ０ＩＩＩＩ２中、４−〔Ｎ，Ｎ−ビス−
（４−メチルベンジル）アミノ１ブチロニトリル２．９
３ｇの撹拌溶液に連続的に加えた。該混合物を室温にて
１６時間激しく撹拌し、ついでジクロロメタン１００ｍ
１！を加えた０層を分離し、有機相を飽和水性塩化ナト
リウム（ｌｘｌｏｖ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空下にて濃縮し、粘性油状物４．８１ｇを得た。 該生成物をシリカ上、２０％酢酸エチル／トルエンから
酢酸エチルの溶出液でクロマトグラフィーに付し、シク
ロヘキサンでトリチュレートシ、表記化合物１．７７ｇ
を得た。融点８５〜８６°Ｃ０ 元素分析　：Ｃ７゜Ｈ，、Ｎ、Ｏとして計算値（％）　
：　Ｃ，７７，２５；　Ｈ，８，３５；　Ｎ　、９．２
５測定値（％）　：　Ｃ，７７，４；　Ｈ，８，４５；
　Ｎ　、９．０実施例８ ４−〔Ｎ，Ｎ−ビス−（４−メチルベンジル）アミノ］
酪酸 ４−〔Ｎ，Ｎ−ビス−（４−メチルベンジル）アミノ１
ブチロニトリル２．９３　ｇを、濃塩酸５〇−中に懸濁
させ、該混合物を４時間還流（油浴１３０℃）しＩ；。 該溶液を真空下にて濃縮し、泡状末４．１７ｇを得ｌ；
。該生成物を熱水でトリチュレートし、エーテル中、−
７８℃にて結晶化させ、塩酸塩・０．７５水和物として
表記化合物２．８２ｇを得た。 融点１４８〜ｌ　５１　”Ｏｏ 元素分析　′：　Ｃ２１１ＨｚｓＮ　Ｏｘ・ＨＣＱ　・
０−７５Ｈｓ。 として 計算値（％’）　：　Ｃ，６６，４５、Ｈ，７，６５；
　Ｎ　、３．９測定値（％）：　Ｃ，６６，２；　Ｈ，
７，２；　Ｎ、３．９５実施例９ ４−〔Ｎ，Ｎ−ビス−（３，４−ジクロロベンジル）ア
ミノコブチロニトリル 実施例６に類似する操作を用い、ビス−（３，４−ジク
ロロベンジル）アーミン２．７１　ｇ（８，０９ミリモ
ル）を、４−ブロモブチロニトリル０．８１ｍ１２と反
応させ、油状物として表記化合物１．９７ｇを得に。 ＩＲ（７（ルム）ＣＮ　　２２３０ｃｍ−’実施例１０ ４−〔Ｎ，Ｎ−ビス−（３，４−ジクロロベンジル）ア
ミノ］酪酸 ４−〔Ｎ，Ｎ−ビス−（３，４−ジクロロベンジル）ア
ミノコブチロニトリル１．９５ｇ、水酸化ナトリウム２
．０ｇおよびエタノール２５＋ｎ１２の混合物を撹拌し
、窒素雰囲気下にて６時間加熱還流した。冷却後、溶媒
を真空下にて蒸発させ、ペースト状物を得、それを水３
０−に溶かし、濃塩酸では性化し、十分に撹拌し、氷冷
した。沈澱した油状物がゆっくりと結晶化した。結晶を
濾去し、水で十分に洗浄し、ジメチルホルムアミドから
再結晶し、多量のエーテルで希釈した。沈澱した油状物
が再度ゆっくりと結晶化した。該結晶を熱イソグロパノ
ールでトリチュレートし、エーテルで希釈し、濾過に収
集し、５０’／１ｍｎ＋で乾燥し、塩酸塩として表記化
合物１．２０ｇを得た。融点２２７〜２３１’Ｃ（分解
）。 元素分析　：　Ｃ＋ｓＨ＋ｙＮＯ＊ＣＱ４・ＨＣＱとし
て 計算値（％）　：　Ｃ，４７，２、Ｈ，４，０；　Ｎ　
、３．１測定値（％）　：　Ｃ，４７，２ｉ　Ｈ，４，
０；　Ｎ　、３．０実施例１１ ４−〔Ｎ，Ｎ−ビス−（４−メトキシベンジル）アミノ
コブチロニトリル 乾燥ジメチルホルムアミド１００−中、４−ブロモブチ
ロニトリル１４．８０ｇの滓渣を、乾燥ジメチルホルム
アミドｌＯ〇−中、ビス−（４−メトキシベン’ｔＪリ
アミン２５．７３ｇおよびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン３５ｍ１２（２６ｇ）の撹拌溶液に１５分間に
わたって滴下した。該黄色溶液を窒素下、１１０℃にて
４時間加熱し、冷却しｔ；、溶液を水４００−および飽
和水性塩化ナトリウム４００ｄの混合物上に注ぎ、つい
でエーテル（２Ｘ２００ｄ）で抽出した。抽出物を硫酸
マグネシウムで乾燥し、真空下にて濃縮し、油状物３５
゜９３ｇを得た。生成物をシリカ上、ジイソプロピルエ
ーテルの溶出液でクロマトグラフィーに付シ、シクロヘ
キサンでトリチュレートし、表記化合物２６．００　ｇ
を得た。融点５６〜５８℃。 元素分析　：Ｃ１゜Ｈ２＠　Ｎ　２０　！として計算値
（％）：　Ｃ，７４，０５；　Ｈ，７，４５；　Ｎ　、
８．６５測定値（％）：　Ｃ，７３，８５；　Ｈ，７，
４；　Ｎ　、８．８５実施例１２ ４−〔Ｎ，Ｎ−ビス−（４−メトキシベンジル）アミノ
コブチルアミド 過酸化水素３０％Ｗ／Ｖ（５，６７＋ｎ４）、硫酸水素
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム１．７０　ｇおよび５
Ｎ水性水酸化ナトリウム４−を、水冷却しながらジクロ
ロメタンｌロー中、４−〔Ｎ，Ｎ−ビス−（４−メトキ
シベンジル）アミノ１ブチロニトリル３．２４ｇの撹拌
溶液に連続的に加えた。該混合物を室温にて１８時間激
しく撹拌し、ついでジクロロメタン１００−を加えた。 層を分離し、有機相を飽和水性塩化ナトリウム（ＩＸＩ
Ｏ＋ｎ１ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空
下にて濃縮し、油状物４．７１ｇを得た。該生成物をシ
リカ上、２０％酢酸エチル／トルエンから酢酸エチルの
溶出液でクロマトグラフィーに付し、室温にてジイソプ
ロピルエーテルから結晶化させ、表記化合物２゜２１ｇ
を得た。融点５３〜５４℃。 元素分析　：　ＣｚｏＨＩＩＮ　２０　ｓとして計算値
（％）：　Ｃ，７０，１５、Ｈ，７，６５；　Ｎ　、８
．２測定値（％）　：　Ｃ、？０．０　、　Ｈ，７，７
５；　Ｎ　、８．１５実施例１３ ４−〔Ｎ，Ｎ−ビス−（４−クロロベンジル）アミノ１
ブタン酸エチル ａ）４−〔Ｎ，Ｎ−ビス−（４−クロロベンジル）アミ
ノ］酪酸・塩酸塩（実施例２にて調製）２．０５ｇの氷
冷した撹拌懸濁液を撹拌した。該溶液を室温に加温し、
−夜装置した。溶媒を真空下にて蒸発させ、油状残渣を
炭酸水素ナトリウムに溶かし、ジクロロメタン（２ｘ２
５ｍ１２）で抽出しＩ；。合した抽出物を水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥しｔ；。 濾過および蒸発を行ない、油状物１．８６ｇを得、それ
を酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムを通して残り
の酸から分離した。溶出液を蒸発させ、油状物１．３２
　ｇを得、それをエタノール５Ｉ７２に溶かし、蓚酸０
．３０ｇ（１当量）で処理した。溶媒を蒸発させ、残渣
を熱酢酸エチルでも理し、結晶化させた。結晶を濾過に
より収集し、エタノール−酢酸エチルから再結晶し、無
色結晶としてｌ：１蓚酸塩の表記化合物０．５３　ｇを
得た。融点１２３．５〜１２５℃。 元素分析　：Ｃ＊＊ＨｔｓＮＯ＊ＣＱｃＣｚＨ＊Ｏ＊と
して 計算値（％）：　Ｃ，５６，２；　Ｈ，５，４；　Ｎ　
、３．０測定値（％’）　：　Ｃ、Ｓ６．３　；　Ｈ，
５，５；　Ｎ　、２．７ｂ）工程（ａ）の生成物を、水
酸化アンモニウムで処理し、４−〔Ｎ，Ｎ−ビス−（４
−クロロベンジル）アミノＪブチルアミドに変える。 実施例１４ ４−〔Ｎ，Ｎ−ビス−（４−りａ　ａ　ヘ：ｙ　シル）
７　ミ／　］ブタノール 乾燥テトラヒドロフラン２５Ｏｄ中、４−［Ｎ。 Ｎ−ビス−（４−クロロベンジル）アミノ］酪酸・塩酸
塩（実施例２に従って調製）１３．４４　ｇの撹拌懸濁
液を撹拌し、ポラン−硫化メチル（１０モノ呟１７ｍ１
２．５当量）を滴下した。混合物を撹拌し、窒素雰囲気
下、１７時間加熱還流した。冷却後、該混合物を１０％
水性硫酸を滴下することにより分解した。有機溶媒を真
空下にて蒸発させ、水性残渣を１０％水性硫酸１２０ｄ
で希釈し、３時間加熱還流した。 冷却溶液を水性炭酸ナトリウムおよびブライン上に注ぎ
、ジクロロメタン（２Ｘ１００ｍ１２）で抽出した。合
した抽出物は、水の存在下、乳化特性を示すが、ブライ
ンで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および
蒸発を行ない、粘性シロップ１１．３８ｇを得、それを
シリカゲルを通し、精製したトルエン、ついで２〜５％
エタノール／トルエンで溶出することにより精製し、油
状物９゜４０ｇを得た。 熱エタノール２５ｄ中、該油状物７．５０　ｇの溶液を
、フマール酸２．５８ｇ（１当量）で処理した。−夜に
て分離した結晶を沸騰インプロパツールでトリチュレー
シ層ンし、冷却し、再度濾過Ｕ。 １．５７マール酸塩として表記化合物の結晶３．７０ｇ
を得た。融点１４１−１４３℃（分解）。 元素分析　：ＣＩ＊Ｈ＊１ＮＯＣＱｚ・１．５Ｃ，Ｈ４
０゜として 計算値（％）　：　Ｃ，５６，３；　Ｈ，５，３、Ｎ　
、２．７測定値（％）；　Ｃ，５６，０；　Ｈ，５，４
；　Ｎ　、２．６実施例１５ （ａ　）　４−［（Ｎ−（１、１−シフ　ｚ　ニー　ル
）メチル−Ｎ　−ベンジル）アミノ］フチロニトリル 乾燥ジメチルホルムアミド５０ｎ１２、’４−ブロモブ
チロニトリル７．４０　ｇの溶液を、乾燥ジメチルホル
ムアミド５０ＩＩ１２中、Ｎ−ベンジル−１，１−ジフ
ェニルメチルアミン１３．６７　ｇ（シアン化水素化ホ
ウ素ナトリウムを用い、ベンゾフェノンおよびベンジル
アミンを還元アミノ化することにより調製）およびＮ、
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１８ｄ（１３ｇ）の撹
拌溶液に５分間にわＩこって滴下した。該溶液を窒素下
、１２０℃にて４２時間加熱し、飽和水性塩化ナトリウ
ム２００−および水２００−の混合物上に注いだ。該混
合物をエーテル（２Ｘ１００ｍ１２）で抽出し、抽出物
を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下にて濃縮し、油状物
２１゜２７ｇを得た。該生成物をシリカ上、ジクロロメ
タンの溶出液でクロマトグラフィーに付した。所望の物
質を有するフラクションを蒸発させ、減圧下にて蒸発乾
固し、１１０℃、０．Ｉｎ＋＋＋＋Ｈｇにて４時間乾燥
し、油状物の４−［（Ｎ−（１，１−ジフエニル）メチ
ル−Ｎ−ベンジル）アミノコブチロニトリルを得た。 （ｂ）４−［（Ｎ−（１，１−ジフェニル）メチル−Ｎ
−ベンジル）アミノ］酪酸 無水エタノールｌｏＯｍ１２、工程（ａ）の生成物３゜
４０ｇの溶液を水酸化ナトリウムベレット２０゜０ｇで
処理した。混合物を４時間還流し、真空下にて濃縮し、
固体を得た。水２０Ｍおよび氷２００−を加え、混合物
を０℃にて濃塩酸１００ｍ１ｌで酸性化しＩ；、該混合
物を、真空下にて濃縮し、残渣をインプロパツールでト
リチュレーシ■ンした。該混合物を濾過し、溶液を再度
濃縮し、泡状末４．５１ｇを得た。該生成物を熱水に溶
かし、混合物をキーザルガーを介して濾過しＩ；。濾液
を真空下にて濃縮し、固体２．２１　ｇを得、それを酢
酸エチルでトリチュレーションし、塩酸塩・０゜７５水
和物として表記化合物１．９０ｇを得た。 融点１６６〜１７３℃。 元素分析　：Ｃｚ＊Ｈ２ｓＮＯ２・ＨＣ（１・０．７５
Ｈｚ。 として 計算値（％）　：　Ｃ，７０，４；　Ｈ，６，７５；　
Ｎ　、３．４測定値（％）；　Ｃ，７０，６５；　Ｈ，
６，８、Ｎ　、３．０５実施例１６〜２３ 実施例６に類似する方法において、以下のように式（Ｘ
）のアミンをアルキル化し、式（ｎ）のニトリルを得た
。 （Ｘｌ ｉｘ工ｌ ［式中、Ａｒ、ＲおよびＢは以下の基を意味する］実施
例　Ａｒ　　　　　ＲＢ　　　　’ＩＩの覆ｉ−−−−
監へ １６　３−ブロモ　３−ブロモ　（ＣＨ２）３　１２０
〜フエニル　フェニル　　　　　　１２２℃＊１７　３
−クロロ　３−クロロ　（ＣＨＩ）１　７４〜フエニル
　フェニル　　　　　　７９℃＊１８　チェンー　　チ
ェン−（ＣＨ２）３２−イル　　　２−イル １９　３−メチル　フェニル　（ＣＨ２）３フ　エニル ２０　１−す７チ　１−ナフチ　（ＣＨｚ）ｘル　　　
　　　ル ２１　４−クロロ　水素　　　（ＣＨｚ）ｓフェニル ２２４−クロロ　４−クロロ　（ＣＨり３ベンジル　ベ
ンジル ２３　フェニル　フェニル　（ＣＨ、）４油として得ら
れｌ： ＊：　ｌ　：　１蓚酸塩として 実施例２４〜３１ 実施例２に類似する方法において、実施例１６〜２３の
ニトリルを、式（ｆｆ）のカルボン酸に加水分解した。 実施例　Ａ「 番号 ２４３−ブロモ フェニル ２５３−クロロ フェニル チエンー ２−イル ３−ブロモ フェニル ３−クロロ フ　ェニル チェンー ２−イル （Ｘエエ） Ｂ　　　　Ｘｌ［（塩） の融点 （ＣＨ２）３　１５６〜 １５９°Ｃ （ＣＨり１　１７０〜 １７３℃ ＣＨＣｔ・０．５Ｈ２０） （ｃ　Ｈ、）、　　１５８〜 １６０℃ （ＨＣｔ） ２７４−メチル　フェニル　（ＣＨｚ）ｓ　　１１９〜
フエニル　　　　　　　　　　　　１２５℃（ＨＢｒ・
０．２５１ｂＯ） ２８　１〜ナフチ　ｌ−ナフチ　（ＣＨｚ）ｉ　　１８
７〜ル　　　　　　ル　　　　　　　　　　　　　１９
１”Ｃ（ＩＣｐｏ、５ＨｚＯ） ２９４−クロロ　水素　　　（ＣＨり３　１４９〜フエ
ニル　　　　　　　　　　　　１５２℃（ＨＣ０ ３０４−クロロ　４−クロロ　（ＣＨり３　１５０〜ベ
ンジル　ベンジル　　　　　　１５２℃（ＨＢｒ） ３１　フェニル　フェニル　（ＣＨｓ）＋　　２０２〜
２０５℃ 実施例３２ ４−ＥＮ、Ｎ−ジベンジル〕アミノ−Ｎ’Ｎ’−ジメチ
ルブチルアミド ４−〔Ｎ，Ｎ−ジベンジルＪアミノ酪酸８．５１　ｇ（
０，０３モル）（実施例５に従って調製）を、窒素下、
乾燥アセトニトリル５０ａｌｌに溶かした。１．１’−
カルボニルジイミダゾール４．８５．ｇを乾燥アセトニ
トリルに溶かし、１時間にわたって滴下した。 該混合物を窒素下、９６時間撹拌した。過剰のジメチル
アミンｌ　Ｏｇ（０，２２モル）を加え、該混合物をさ
らに２時間撹拌した。蒸発を行ない残渣を得、それをシ
リカカラム上、溶出液として酢酸エチルを用いて分離し
た。１０個の５０１１１１１７ラクシヨンを収集し、生
成物は７ラクシヨン５〜８において含まれていた。蒸発
を行ない油状物を得、それをエーテルに溶かした。エー
テル性塩酸でｐＨを１に酸性化し、沈澱物を得、それを
酢酸エチル／イソプロパノールから再結晶し、塩酸塩・
０６２５水和物として表記化合物を得た。融点１６６〜
１７１”ｏ。 元素分析　：　ＣｓａＨｓａＨｔｏ−ＨＣＱ　”０．２
５Ｈ＊０として 計算値（％）　：　Ｃ，６８，５；　Ｈ，７，９；　Ｎ
　、８．０測定値（％）　：　Ｃ，６８，７；　Ｈ，８
，Ｏｉ　Ｎ　、８．０実施例３３ ４−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ
］ブチルアミド ジクロロメタン５−中、４−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジ
ル）−Ｎ−メチルアミ：ノコブチロニトリル０．９５ｇ
（４，２７ミリモル）の溶液を、”Ｂｕ、ＮＨ３０、（
０，３ｇ）、つづいて速やかに２０％ｗ／ｖ水性ＮａＯ
Ｈ１，６−および３０％過酸化水素２．０ｍを加えなが
ら、水中にて冷却しｔ；。該混合物を、激しく、０℃に
て簡単に、ついで室温にて２時間撹拌した。さらにジク
ロロメタンで希釈した後、層を分離し、有機相を水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および蒸発を
行ない、油状物０．８３　ｇを得、それをシリカ上、５
０％Ｖ／Ｖまでイングロパノールの割合を増加させるト
ルエンで溶出するクロマトグラフィーに付した。生成物
を油状物０．５２ｇとして得、それを放置して固体にし
、表記化合物０．５２ｇを得た。融点６２〜６４℃。 元素分析　：　Ｃｌ２Ｈ１？ＣｎＮｘｏとして計算値（
％）　：　Ｃ，５９，９；　Ｈ，７，ｌ　；　Ｎ　、１
１．６測定値（％）：　Ｃ，６０，Ｏｉ　Ｈ，７，ｌ　
、　Ｎ、１１．９実施例３４ 実施例２および３３に類似する方法にて、以下に示す式
（Ｘ　ＩＩＩ’）のニトリルを、対応する酸に加水分解
するか、または以下に示すようなアミドに部分的に加水
分解した。 （ｘｍ） ＲおよびＢは以下の基を意味する１ ＲＢ ［式中、Ａ「、 ｒ ２−フラニル ２−フラニル ３−ピリジル ３−キノリル ２−チアゾリル ２−フラニル 水素 ３−ピリジル ３−キノリル ２−チアゾリル −（ＣＨｚ）ｓ− −（ＣＨｚ）ｓ− −（ＣＨり３− −（ＣＨり５− −（ＣＨ＊）ｓ−

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）活性成分が、γアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）自己受容
    体にて、ＧＡＢＡの作動剤として選択的に作用するフェ
    ンガビンまたはプロガビド以外の化合物であることを特
    徴とするうつ病または老年痴呆症を治療する医薬。
  2. （２）ＧＡＢＡ自己受容体作動剤が、１つの置換基がカ
    ルボン酸またはアミド官能基を有している３−または４
    −炭素アルキル基である三置換アミンである請求項（１
    ）記載の医薬。
  3. （３）ＧＡＢＡ自己受容体作動剤が、式（ I ａ）：▲
    数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） ［式中、Ｅは低級アルキルまたはＡｒ＾１−Ａ＾１、Ａ
    ｒおよびＡｒ＾１は同一または異なり、所望により置換
    されていてもよいアリール基、ＡおよびＡ＾１は同一ま
    たは異なり、ＡｒまたはＡｒ＾１を窒素に連結する炭素
    数１または２のアルキレン基であり、各々、所望により
    、低級アルキルまたは所望により置換されていてもよい
    アリールにより置換されていてもよく、Ｂは低級アルキ
    ルにより置換されていてもよい炭素数３または４のアル
    キレン基、Ｄ＾１はＣＯＯＨまたはＣＯＮＲ＾１Ｒ＾２
    、Ｒ＾１およびＲ＾２は独立して水素、低級アルキルま
    たは炭素数７〜１２のアラルキルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である
    請求項（１）または請求項（２）記載の医薬。
  4. （４）Ａｒおよび存在する場合のＡｒ＾１がフェニル、
    ナフチル、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、キノ
    リニルおよびベンゾフラニルから選択され、かかる基が
    所望により１以上の低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
    ロゲン、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルコキシ、ニト
    ロ、シアノおよび所望により置換されていてもよいアミ
    ノにより置換されていてもよい請求項（３）記載の医薬
    。
  5. （５）式（ I ａ）の化合物が、 ４−［Ｎ，Ｎ−ビス−（４−クロロベンジル）アミノ］
    酪酸、 ４−［Ｎ，Ｎ−ビス−（４−クロロベンジル）アミノ］
    ブチルアミド、 ４−［Ｎ，Ｎ−ビス−（４−メチルベンジル）アミノ］
    ブチルアミド、 ４−〔Ｎ，Ｎ−ビス−（３，４−ジクロロベンジル）ア
    ミノ］酪酸、 ４−［Ｎ，Ｎ−ビス−（３，４−メトキシベンジル）ア
    ミノ］酪酸、 ４−（Ｎ，Ｎ−ビス−［２−（４−クロロフェニル）エ
    チル］アミノ）酪酸、 ４−［（Ｎ−（１，１−ジフェニル）メチル−Ｎ−ベン
    ジル）アミノ］酪酸、 ４−［Ｎ，Ｎ−ビス−（３−ブロモベンジル）アミノ］
    ブタン酸、 ４−［Ｎ，Ｎ−ビス−（３−クロロベンジル）アミノ］
    ブタン酸、 ４−［Ｎ，Ｎ−ビス−（２−チエニルメチル）アミノ］
    ブタン酸、 ４−［（Ｎ−４−メチルフェニルメチル−Ｎ−フェニル
    メチル）アミノ］ブタン酸、 ４−［Ｎ，Ｎ−ビス−（１−ナフタレンメチル）アミノ
    ］ブタン酸、 ４−［Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ
    ］ブチルアミド、 ４−［Ｎ−メチル−Ｎ−ｐ−クロロベンジルアミノ］ブ
    タン酸、 ４−［Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ］酪酸、 ５−［Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ］ペンタン酸、もしく
    は ４−［Ｎ，Ｎ−ジベンジル］アミノ−Ｎ＾１，Ｎ＾１−
    ジメチルブタンアミドまたはその医薬上許容される塩で
    示される化合物の１つである請求項（３）記載の医薬。
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