HU207985B - Process for producing newalkyl-aryl-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents

Process for producing newalkyl-aryl-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDF

Info

Publication number
HU207985B
HU207985B HU892825A HU282589A HU207985B HU 207985 B HU207985 B HU 207985B HU 892825 A HU892825 A HU 892825A HU 282589 A HU282589 A HU 282589A HU 207985 B HU207985 B HU 207985B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
amino
bis
alkyl
Prior art date
Application number
HU892825A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT51237A (en
Inventor
Michael Christopher Wa Minchin
John Frederick White
Original Assignee
Wyeth John & Brother Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth John & Brother Ltd filed Critical Wyeth John & Brother Ltd
Priority to HU9201315A priority Critical patent/HU209446B/hu
Publication of HUT51237A publication Critical patent/HUT51237A/hu
Publication of HU207985B publication Critical patent/HU207985B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C223/00—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C223/02—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/14—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of carbon skeletons containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek és ezeket vagy gyógyászati célra alkalmas sóikat tartalmazó, depresszió vagy időskori demencia kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) általános képletben
E jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy Ar’-A1; Ar és Ar1 azonos vagy különböző, jelentésük adott esetben egy vagy több halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport vagy tienil- vagy furanilcsoport;
Aés A1 azonos vagy különböző, jelentésük adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített 1 vagy 2 szénatomos alkiléncsoport;
Ar-Ax
B jelentése adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 3 vagy 4 szénatomos alkiléncsoport;
D1 jelentése -COOH vagy -CONR’R2, ahol R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
azzal a megkötéssel, hogy
i) ha D1 jelentése -COOH vagy -CONH2 és B jelentése -(CH2)3-, akkor AR’-A1- és Ar-Anem lehet egyidejűleg helyettesítő nélküli benzilcsoport, és ii) ha E jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és B jelentése -(CH2)3-, akkor Ar-A- nem lehet helyettesítő nélküli benzilcsoport vagy adott esetben helyettesített fenetilcsoport.
B-D1 (I)
A leírás terjedelme: 14 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
HU 207 985 B
HU 207 985 Β
A találmány tárgya eljárás új alkil-aril-amin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Közelebbről, a találmány szerint előállított új hatóanyagok és gyógyászati készítmények depresszió kezelésére alkalmasak.
Nagy-Britanniában a depresszióban szenvedő betegek közölt száma 105 számú lakosságból mintegy 300400, akiknek 10—15%-a kórházi ápolásra szorul. Napjainkban a súlyos depresszió leghatékonyabb és legbiztonságosabb kezelési módja az elektrokonvulzív terápia (ECT), amelynek során a beteg kontrollált elektromos sokkok sorozatát kapja. Az ilyen kezelés azonban érthető módon atavisztikus félelmet és aggályt kelt számos betegben. A kezelésnek nem kívánt mellékhatása is van, nevezetesen memóriazavart okoz.
Az ECT fentieken kívül költséges és időigényes kezelés, amely orvos-specialisták jelenlétét, azaz pszichiátert és aneszteziológus orvos jelenlétét teszi szükségessé. Az ECT alternatívájaként a gyógyszeres terápia a beteg számára elfogadhatóbb kezelésnek bizonyul, de napjainkban az ilyen terápia nem helyettesíti optimális kezelésként ECT-t súlyos esetekben, mivel nem mindig hatékony. Ezért szükség van olyan gyógyszerekre, amelyek a depresszió kezelésére használhatóak, különösen olyan gyógyszerekre, amelyek új hatásmódja az ECT hatását utánozza.
Az ECT hatásmódja eddig ismeretlen maradt, bár az utóbbi években sokat ismertünk meg az elektrokonvulzív sokk (ECS) állatokra kifejtett biológiai hatásáról. Különösen az ismételt ECS, amely alkalmazási módja folytán közelítően utánozza a klinikailag alkalmazott ECT-t, rágcsálókban a monoamin-funkciók változását okozza. Ezek közé tartozik a megnövekedett 5-HT által közvetített viselkedés, megnövekedett dopaminerg viselkedés és csökkent beta-adrenoreceptor kötődés és kapcsolt adenilát-cikláz érzékenység. Az utóbbi számos antidepresszáns gyógyszerrel való krónikus kezelést követően is jelentkezik.
Az ismételt ECS hatásai feltehetően a roham akut hatásaira adott válasznak vagy ezekhez való adaptációnak tekinthetők. Ezek közé az akut hatások közé tartozik a gamma-amino-vajsav (GABA) agyban való felszabadulásának, szintézisének és szintjének jelentős változása [Green A. R. és mtsai., British J. Pharmacol., 92, 5-11 and 13-18 (1987) és Bowdler és mtsai., uo., 76, 291-298 (1982).].
A GABA az emlősök központi idegrendszerében működő transzmitterek között az egyik legelterjedtebb és leggyakoribb, az agy ingerelhetőségének szabályozásában igen jelentős szerepet játszik. Hasonló módon szerepet játszik a benzodiazepin által közvetített szorongás-oldásban. A közelmúltban olyan tények kerültek napvilágra amelyek feltehetővé teszik, hogy a GABA transzmisszió szerepet játszhat egyes antidepreszszáns kezelések terápiás hatásában is. Különösen egyes olyan új vegyületek, amelyeket GABA agonistákként tartanak számon, például a fengabine és progabide, mutatkoznak az előzetes klinikai kísérletekben antidepresszáns aktivitásúnak (lásd a leírás későbbi részeiben). A fentiek együttesen azt a feltevést támasztják alá, hogy a fajlagos GABA transzmisszióra irányuló beavatkozás alapul szolgálhat a mániás depressziós pszichózisok (affektív rendellenességek) kezelésében.
Jelenleg a központi idegrendszerben három GABA receptort különböztetünk meg. Ezek a következők: 1. a GABAA-receptor, amelyet főleg posztszinaptikusnak tartanak, és a neuronos kisülés (neuronal firing) gátlását közvetíti [lásd például a Stephenson, E A. Bichem, J., 249,21-32 (1988) szakirodalmi helyen]; 2. a GABAb receptor, amely preszinaptikus elhelyezkedésű, és számos neurotranszmitter, például a noradrenalin és az aszparaginsav felszabadulásának gátlását közvetíti, de nem bír ilyen hatással a GABA-ra [lásd például: Bowery, N. G. és mtsai., Natúré, 283,92-94 (1980)]; és 3. a GABAautoreceptor, amely a GABA neuronokból való felszabadulását modulálja [lásd például a Mitchell, P. R. és Martin, I. L., Natúré, 274, 904-905 (1978); Arbilla, S. Kánál, J. L. és Langer, S. Z., Eur. J. Pharmac., 57, 211-217 (1979) és Brennan M. J. W. és mtsai., Molec. Pharmac., 19, 27-30 (1981) szakirodalmi helyeken].
Ezen receptorok farmakológiai jelentőségének vizsgálata találmányunk tárgya, munkánk nagyrészt az olyan görcsoldó gyógyszerek kutatására irányul, amelyek hatásmódjában a GABAa receptoroknak szerepük van. Két olyan gyógyszer, amely a GABA receptorokra hat, nevezetesen a progabide és a fengabine már antidepresszáns hatásúnak bizonyultak eló'zetes klinikai vizsgálatokban [P. L. Morselli és mtsai., L. E. R. S. 4. kötet (1986), 119— 126 és B. Scatton és mtsai., Journal of Pharm. and exp. Therapeutics., 241, 251-257 (1987)]. Scatton és mtsai. rámutattak, hogy a fengabine olyan biokémiai hatásmóddal bír, amely eltér a szokásos antidepresszánsok hatásmódjától, de nem tisztázták a fengabin által kifejtett antidepresszáns hatás mechanizmusát. Feltételezték, hogy ez GABAerg hatás eredménye, leginkább a GABAa receptorokkal kapcsolatos.
A progabide esetében Morselli és mtsai ugyancsak egy megnövekedett GABAerg transzmissziónak tulajdonították az antidepresszáns hatást.
A következőkben bizonyítékokkal támasztjuk alá, hogy a progabide és a fengabine antidepresszáns hatása a GABA autoreceptorok iránti agonista hatásuk következménye.
A GABA autoreceptorok a GABA GABAerg neuronokból való felszabadulásának szabályozására képesek, ami azt jelenti, hogy egy az autoreceptoron ható agonista a GABA felszabadulását csökkenti, mivel a GABA funkcióját csökkenti, azaz hatása ellentétes a GABAa agonistákéval.
Ismereteink szerint ez ideig még távoli feltételezést sem tettek arra vonatkozólag, hogy a GABA autoreceptor az antidepresszáns hatással kapcsolatos. Korábban az autoreceptorról azt feltételezték, hogy farmakológiai hatása azonos a GABAA-hellyel [lásd a Molec. Pharm., 19,2730 (1981) szakirodalmi helyen]. Nem várt módon am a felismerésre jutottunk, hogy a GABA autoreceptomak saját meghatározott farmakológiai szerepe van, és hogy vannak olyan vegyületek, amelyek a GABA autoreceptorra szelektív agonista hatást fejtenek ki. Ezek a vegyületek gyógyászati alkalmazás szempontjából értékesek.
HU 207 985 Β
Bizonyított, hogy a benzodiazepin receptorokra inverz agonistaként ható vegyületek a GABA funkciót csökkentik az agyban, ezáltal növelik az acetil-kolin transzmissziót. Ezen kívül feltehetően az előbbi hatások következményeként javítják állatok és ember emlékezetét [lásd a Sarter. M. és mtsai., Trends in Neuroscience, 77, 13-17, (1988) szakirodalmi helyen], A GABA autoreceptorokra agonistaként ható vegyületek feltehetőleg hasonló hatással bírnak.
Egyes di(aril-alkil)-amin-származékok az irodalomból ismertek. Μ. E. Gittos és W. Wilson és Journal of the Chemical Society, (1955) 2371-2376 szakirodalmi helyen w-dibenzil-aminnak 3-klór-propil-cianiddal való reagáltatását, majd a kapott 3-dibenzil-amino-propil-cianidnak 4-dibenzil-amino-vajsav-hidrogén-kloriddá való hidrolízisét írják le. Ez utóbbi vegyületet ismertetik a Chemical Abstracts 106,78248 (1987) szakirodalmi helyen is, ahol daunorubicin-származékok előállítására való felhasználásukat írják le. A 4-dibenzil-amino-vajsavat és a 4-dibenzil-amino-propil-cianidot a Chemical Abstracts 97,163 499m szakirodalmi helyen, mint a 4-aminovajsav-amid-hidrogén-klorid előállításának köztitermékét írják le. Különféle ω-dibenzil-amino-alkÍl-cianidokat és ezek rokon vegyületeit írják le a J. Med. Chem., 18 (3) 278-284 (1975) szakirodalmi helyen, mint fibrin-stabilizáló faktor inhibitorok előállításának kiindulási anyagait.
A találmány szerint előállított új (I) általános képletű gyógyászatilag hatásos vegyületek és sóik előállítására - a képletben
E jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy Ar1A1;
Ar és Ar1 azonos vagy különböző, jelentésük adott esetben egy vagy több halogénatommal; 1-6 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilvagy naftilcsoport vagy tienil- vagy furanilcsoport;
A és A1 azonos vagy különböző, jelentésük adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített 1 vagy 2 szénatomos alkiléncsoport;
B jelentése adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 3 vagy 4 szénatomos alkiléncsoport;
D1 jelentése -COOH vagy -CONR’R2, ahol R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport egy (Ib), (V) vagy (VIII) általános képletű köztitermékből indulunk ki, az (Ib) általános képletben, Ar, A, E és B jelentése az (I) általános képletre megadott, D jelentése -CN, -COhal vagy -COOR észter funkciós csoport.
A „rövidszénláncú” megjelölésen 1-6 szénatomos csoportot értünk. Ar és Ar1 jelentésére példaként említjük a következőket: fenil-, ρ-klór-fenil-, 1 -naftil-, 2-naftil-, ptolíl-, 3,4-diklór-fenil- és p-metoxi-fenil-csoport.
A és A1 jelentéseire - amelyek egymástól különbözőek lehetnek - példaként említjük az adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal és/vagy fenilcsoporttal helyettesített -(CH2)m-csoportot, ahol m értéke 1 vagy
2. A és A1 egymástól független előnyös jelentése -CHR3-, ahol R3 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, például metil- vagy etilcsoport vagy fenilcsoport.
B helyettesítő jelentéseire példaként említjük a -CH2CH2CH2- és -CH2CH2CH2CH2- csoportokat, amelyek rövidszénláncú alkilcsoporttal, például metilcsoporttal helyettesítettek lehetnek, B jelentése lehet például -CH(CH3)CH2CH2- vagy CH2CH(CH3)CH2csoport.
R1 és/vagy R2 lehet például hidrogénatom, metil-, etil- vagy propilcsoport.
Az (Ib) általános képletű vegyületek egy része ismert.
Az előzőekben leírt (I) általános képletű vegyületek farmakológiailag aktívak, különösen az idegrendszerre fejtik ki hatásukat. Közelebbről, az (I) általános képletű vegyületek a γ-amino-vajsav (GABA) felszabadulását gátolják az idegvégződésekből a GABA autoreceptorokra kifejtett hatásuk révén.
Ismertettek már korábban is olyan vegyületeket, amelyek a GABA autoreceptorokra agonista hatással bírnak, például a muscimolt, az izoguvacint és a THIP-t (lásd a Merck Index 1983 No. 9214 helyén), de ezek a vegyületek nem szelektívek, azaz más GABA receptorokon (GABAa és/vagy GABAb) is hatnak. Ismereteink szerint a fenti vegyületek egyikét sem tartották ez ideig gyógyászati célra alkalmasnak GABA autoreceptor aktivitásuk alapján.
Azoknak a vegyületeknek az alkalmazása kívánatos, amelyek GABA autoreceptor aktivitása szelektív, mivel az egyéb GABA receptor helyek iránti aktivitás számos mellékhatást eredményezne, például szedatív hatást és káros aktivitást az izomtónusra.
Az (I) általános képletű vegyületek a GABA autoreceptorokra hatásosnak bizonyulnak, pontosabban agonista hatást mutatnak standard in vitro vizsgálati eljárásban. Előnyösen az (I) általános képletű vegyületek szelektívek, azaz a GABAa vagy GABAb receptorokra kevés hatással bírnak, vagy nem fejtenek ki hatást ezekre. A kővetkező vizsgálati eljárásokat alkalmaztuk az aktivitás mérésére.:
a) a GABA autoreceptorok és GABAb receptorok iránti aktivitást in vitro vizsgálatban mérjük GABA és noradrenalin patkány kortexből káliummal kiváltott felszabadulásának gátlásával (1. vizsgálat);
b) a GABAa receptorok iránti aktivitást in vitro vizsgáljuk a [3H]-flunitrazepam-kötődés fokozódásával patkány kortexben (2. vizsgálat).
7. vizsgálat
Patkány agykéregből 0,25x0,25x2,0 mm-es metszeteket készítünk Mcllwain metszetvágóval. A metszeteket 10-7 mól/Iiter [3H]-GABA-t és 10~7 mól/liter [_I4C]-noradrenalint tartalmazó Krebs-Henseleit-oldatban inkubáljuk 10-5 mól/liter amino-oxi-ecetsav (AOAA), 10-6 mól/liter pargyline és 104 mól/liter aszkorbinsav jelenlétében 20 percen át 37 °C hőmérsékleten, majd a metszeteket 5-5 ml Krebs-Henseleit-oldattal átöblítve 10 mosókamrába (szuperfúziós kamra, 300 μΐ térfogatú) visszük. A metszeteket 0,4 ml/perc
HU 207 985 Β áramlási sebességgel folyamatosan mossuk ICC2 * * 5 mól/1 iter amino-oxi-ecetsavat tartalmazó Krebs-Henseleitoldattal, és a mosóoldat frakcióit 4 percenként szedjük. A fenti mosóoldat átáramoltatásának 68. (S,) és 92. (S2) percében egy adagoló kinyitásával 4 percig 25 mmól/liter káliumot tartalmazó Krebs-Henseleit-oldatot (amelynek nátriumtartalma egyidejűleg arányosan csökkentett az ozmolaritás megőrzésére) vezetünk be a mosókamrába. A vizsgálandó vegyületet a mosóközegbe adjuk a 2. káliumos stimulálást megelőzően 20 perccel. A vizsgálat végén mérjük a metszetek maradék radioaktivitását és a metszetet átmosó folyadék frakcióinak radioaktivitását folyadék szcintillációs számlálóval, a trícium és a I4C mérésére alkalmas kettős programmal.
A számításokat a következő módon végezzük: a radioaktivitást (trícium vagy l4C) minden frakcióra vonatkozóan a megfelelő szövetnek a gyűjtési időszak kezdetére vonatkozó össz-radioaktivitása %-ában adjuk meg. Kiszámítjuk a megnövekedett kálium koncentráció hatására az alapértéken felül felszabadult radioaktivitás mennyiségét és az S2/S, arányt. A gyógyszerrel kezelt metszetek S2/Sj arányát a kontroll S2/S] arányának százalékában fejezzük ki. A 30% vagy annál nagyobb gátlást mutató vegyületekre kiszámítjuk a pD2 értékeket a gátlás-gyógyszerkoncentráció görbe pontjaiból. A noradrenalin felszabadulás gátlásának elmaradása azt jelöli, hogy a molekula nem bír GABAb agonista hatással.
2. vizsgálat
Hat vagy több patkány agykérgét kimetsszük és 50 térfogat (térfogat/tömeg) 50 mmól/Iiteres pH = 7,4-es, 37 °C hőmérsékletű Trisz pufferrel homogenizáljuk Polytron homogénizátorban 5 sebességen 30 másodpercig. Az eljárás során a szövetet mindig 0 °C hőmérsékleten tartjuk. A homogenizátumot 40000xg értéken 15 percig centrifugáljuk, az összecsapódott szilárd anyagot 50 térfogat (az eredeti tömegre számítva) Trisz pufferben ismét szuszpendáljuk (Politron homogenizátorban, 5-ös sebességen 10 s ideig). A centrifugálást és a reszuszpendálást megismételjük, majd az anyagot 10 percig 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk, a homogenizátumot 40 000xg értéken 15 percig centrifugáljuk, és eredeti tömegének megfelelő 10 térfogat Trisz pufferben újra szuszpendáljuk és -20 °C alatti hőmérsékleten tároljuk, így 24 óránál tovább is tárolható.
A vizsgálat napján a membránokat 37 °C hőmérsékleten kiolvasztjuk, és 20 pmól/l-es Trisz-Krebs-oldattal (összetételét lásd a későbbiekben) eredeti tömegüknek megfelelő 20-szoros térfogatra feltöltjük. A membránokat homogenizáljuk (Polytron 5, 30 s), 37 °C hőmérsékleten 15 percig inkubáljuk, majd 20 000xg értéken 10 percig centrifugáljuk. Ezt a mosás - reszuszpendálást kétszer vagy többször ismételjük, majd az utolsó centrifugálás után kapott szilárd anyagot eredeti tömegének megfelelő 100-szoros térfogat Trisz-Krebsoldatban szuszpendáljuk. Ezt az oldatot használjuk a vizsgálatban.
Három párhuzamos vizsgálathoz egyenként 5Ö pl vizsgálandó vegyületet és 20 nmól/liter (végkoncentráció) [3H]-flunitrazepamot mérünk ki. A reakciót úgy indítjuk meg, hogy a fenti elegyhez 900 pl membránkészítményt adunk. 37 °C hőmérsékleten, 30 percig tartó inkubálás után a reakciót az elegy szűrésével állítjuk le. A szűrést Whatman GF/B szűrőkön végezzük vákuumban Brandell Cell Harvester alkalmazásával, két 7,5 ml-es szűrőmosással. A szűrőn maradt radioaktivitást folyadékszcintillációs számlálóval mérjük.
Az előzőekben alkalmazott Trisz-Krebs-oldat öszszetétele:
NaCl: 136 mmól/1, KC1: 5 mmól/1, MgSO4:2 mmól/1, KH2PO4: 2 mmól/1, CaCI2: 2 mmól/1,20 mmól/l-es Triszpuffer (pH = 7,4, 37 °C), 1 mmól/1 aszkorbinsav, 1 mmól/1 dinátrium-etilén-diamin-tetraecetsav.
A számításokat a következő módon végezzük:
minta dpm (fokozott kötődés) „
---77-, .. ' , x 100 = kontroll % kontroll dpm (nem-fokozott kötődés)
Az előbbi vizsgálatban az alábbi eredményeket nyertük:
Vegyület pD2 értékek GABA aulorecep- torra Noradrenalin felszabadulás gátlása 10s mól/1 koncentrá- ciónál pH] flunit- razepam kötés fokozása
4-[N,N-bisz(4-klór- benzil)-amino]-vaj- sav 7,0 0 0
4-[N,N-bisz(4-klór- benzil)-amino]-butir- amid 6,6 0 0
4-[N,N-bisz(4-metiI- benzil)-amino)-vaj- sav 7,4 10% 0
4-[N,N-bisz(3,4-di- klór-benzil)-amino]- vajsav 7,5 0 0
4-[N ,N-bisz(4-metoxi-benzil)-amino]butiramid 6,0 0 0
4-[N-(p-klőr-benzil)- N-metil]-amino- butiramid 7,5 0 0
Az előbbi vizsgálat szerint fengabine pD2 értékét GABA autoreceptorra 8,0-nak találtuk, és in vitro kis aktivitással bírt vagy aktivitást nem fejtett ki a GABAa és GABAb helyeken. Ennek megfelelően a fengabine antidepresszáns aktivitását szelektív GABA autoreceptor aktivitásának tulajdonítjuk. A progabide ugyancsak aktívnak bizonyult a GABA autoreceptorokra. Megjegyezzük, hogy találmányunk oltalmi körébe nem tartozik bele a fengabine-t vagy progabide-et tartalmazó antidepresszáns gyógyászati készítmények előállítására.
HU 207 985 Β
3. Vizsgálat
A vegyületek in vivő hatását GABA szinapszisokra az alábbi módon vizsgáljuk:
A vizsgálatokat 240-280 g testtömegű hím albínó patkányokon végezzük 1,2-1,4 g/testtömeg kg intraperitoneálisan beadott uretánnal vagy oxigénben 0,71,0% mennyiségben lévő halothannal végzett enyhe anesztetizálás mellett. Az állatok testhőmérsékletét termosztáttal szabályozott fűtőtakaró segítségével 3638 °C értéken tartjuk.
A nucleus caudatust és a substantia nigrát a háti oldalról közelítjük meg a felette fekvő agykéreg feltárása után. Az agy pulzálását és az agyi ödémát minimálisra csökkentjük azáltal, hogy a gerincagyburki folyadékot egy cisztema-punkción át hagyjuk elfolyni. A feltárt agykérget meleg folyékony paraffin fürdőben tartjuk a vizsgálat során. A nucleus caudatusba sztereotaxikálisan koaxiális bipoláris stimuláló elektródákat helyezünk (a csúcsok távolsága 0,25 mm) úgy, hogy az elektróda csúcsa az L 2,5; A 8,5-95; D 5 koordináták által határolt területnek feleljen meg (Paxinos és Watson, 1986). A stimuláló elektródákon át 0,5-1,0 Hz négyszöghullámokat bocsátunk át (50-300 μΑ, 0,ΙΟ,2 ms időtartam), hogy a nigrális neuronokbán gátló, GABA által közvetített szinaptikus választ keltsünk.
Extracelluláris feljegyzéseket nyerünk a substantia nigra mindkét oldalán lévő önmagukban álló neuronokból egy többkamrás mikroelektród központi kamrája (3,5 mól/1 nátrium-klorid), vagy egy többkamrás elektródhoz csatlakozó, de azon 10-20 μ-nal túlnyúló egykamrás elektród (3,5 mól/1 nátrium-klorid) révén. Az elektródokat a substantia nigrába egy távolról szabályozott lépegető mikromanipulátorral süllyesztjük be oly módon, hogy az elektróda csúcsa az L 1,5-2,5; A 3,0-4,0; D 7,0-8,5 sztereotaxikus koordinátáknak feleljen meg (Paxinos és Watson, 1986). Az egység-kisülést felerősítjük, oszcilloszkópon folyamatosan megjelenítjük, elektronikusan számláljuk és regisztráló kártyán rögzítjük, illetve számítógépbe tápláljuk a szinaptikus válasz ingerlés előtti, alatti és utáni időhisztogramjának (PSTH) létrehozására. A többkamrás elektródák minden külső kamráját az alábbi vizes oldatokkal töltjük meg, és ezeket a mért neuron szomszédságában alkalmazzuk standard mikroiontoforézises eljárásokkal: az 5. példa szerinti vegyűlet (0,1 vagy 0,01 mól/1 0,9%-os nátrium-klorid-oldatban, pH=5,5), GABA (0,2 mól/liter, pH=3,5), glicin (0,2 mól/1, pH=3,5), dl-homociszteát (DLH), (0,2 mól/1, pH=7,2), N-metil-D-aszpartát (NMDA, 0,05 mól/l-es 0,165 mól/l-es nátrium-klorid-oldatban, pH=7,0), kviszkvalát (0,02 mól/l-es, 0,165 mól/I-es nátrium-klorid-oldatban, pH=7,0), kainát (0,2 mól/l-es 0,165 mól/les nátrium-klorid-oldatban, pH=7,0) és bicucullin-metaklorid (BMC, 0,005 mól/l-es 0,165 mól/1 nátrium-kloridban, pH=5,0). Az agonista szereknek a GABA autoreceptorra kifejtett hatása a nucleus caudatus stimulálásával keltett szinaptikus gátlás gyengítéseként mérhető. A GABAa receptor agonista hatás szinaptikus gátlás jelenléte nélkül a szemek közvetlenül a nigrális neuronra való bocsátásával vizsgálható.
A stimuláló és mérő elektródoknak az agyban való elhelyezkedését minden vizsgálat után hisztológiai vizsgálattal igazoljuk.
Referencia: Paxinos G. és Watson C. (1986) The rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press.
A találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű gyógyászatilag aktív vegyületek előállítása.
Az (I) általános képletű vegyületek az alábbi eljárások bármelyikével előállíthatók:
a) egy (V) általános képletű vegyületet - ahol R4 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy Ar'-A2csoport, Ar, Ar1, A és B jelentése az előzőekben megadott, D3 jelentése -COOH és A2 jelentése vegyértékkötés vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal és vagy fenilcsoporttal helyettesített 1 szénatomos alkiléncsoport - redukálunk, így az olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületet nyerjük, amelyben E jelentése R4CH2-, ahol R4 jelentése az előzőekben megadott, vagy
b) az olyan (Ib) általános képletű vegyületeket, amelyekben D jelentése -CN, részleges hidrolízissel az olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk, amelyekben D’ jelentése -CONH2; vagy
c) az olyan kapott (Ib) általános képletű vegyületet, amelyben D jelentése -CN vagy az olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben D1 jelentése -CONH2, olyan (I) általános képletű vegyületté hidrolizáljuk, amelyben D1 jelentése -COOH, vagy
d) az olyan (Ib) általános képletű vegyületet, amelyben D jelentése -COhal vagy -COOR képletű észterezett karboxilcsoport, ammóniával, vagy egy HNR’R2 általános képletű aminnal reagáltatjuk, így az olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületet nyerjük, ahol D1 jelentése -CONR’R2; vagy
e) egy olyan (Ib) általános képletű észtert, amelyben D jelentése -COOR, hidrolizálunk, így a megfelelő (I) általános képletű karbonsavat nyerjük, amelyben D1 jelentése -COOH; vagy
f) egy (VIII) általános képletű vegyületet hidrolizálunk - a képletben Ar, A és E jelentése az előzőekben megadott, T1 és T2 jelentése egymástól függetlenül észter funkciós csoport, nitril vagy acilcsoport és B1 jelentése adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített 2-3 szénatomos alkiléncsoport így az olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületet nyerjük, amelyben B jelentése -B'-CH2- és D1 jelentése -COOH; és egy bármely módon kapott (I) általános képletű vegyületet savval kezelve savaddíciós sót állítunk elő, vagy egy kapott savaddíciós sót semlegesítve szabad bázis formában állítjuk elő a vegyületet.
Az a) eljárás olyan megfelelő redukálószerrel végezhető, amely D3 csoportot nem érinti, például ionos hidrogénezéssel [lásd a Kursanor és mtsai, Synthesis, 9, 633-651 (1974) szakirodalmi helyen]. Más redukálószerek, például diborán vagy Raney-nikkel is alkalmazhatók.
A nitrilnek a b) eljárás szerinti részleges hidrolízise amiddá ismert módon savas vagy lúgos körülmények mellett végezhető. Az átalakítás végrehajtására alkalmas módszereket nagy számban találunk a szakirodalomban, ilyeneket ismertetnek például a Buehler
HU 207 985 Β és Pearson, Survey of Organic Syntheses, Wiley Interscience, 1970, 903-904. old. szövegkönyvben és az ott idézett szakirodalmi helyeken. Előnyösen vizes nátrium-hidroxidban hidrogénperoxid és fázistranszfer katalizátorjelenlétében végezzük a hidrolízist.
A c) eljárás ismert, a szakirodalomban leírt módon hajtható végre savas vagy lúgos körülmények között. Ezen eljárások bemutatására hivatkozunk Buehler és Pearson az előzőekben idézett munkájának 751-754. oldalán leírtakra.
A d) eljárást ismert módon hajthatjuk végre ammónia vagy valamely amin alkalmazásával, előnyösen alkoholos oldatban. Példaként ismét Buehler és Pearson fenti munkájára hivatkozunk, annak 899-902. oldalán szereplő leírásra. Ha kiindulási anyagként sav-halogenidet alkalmazunk, előnyös ennek savas sóját használni, hogy a kiindulási anyag önmagával való reakcióját minimálisra csökkentsük.
Az e) hidrolízis eljárást szokásos módon savas vagy bázikus körülmények között végezhetjük, például 10%-os alkálifém-hidroxiddal visszafolyató hűtő alatt forralva, majd a reakcióelegyet megsavanyítva.
Az f) hidrolízis eljárást célszerűen savas körülmények között végezzük, például a hidrolizálandó anyagot híg kénsavban visszafolyató hűtő alatt forralva.
Az (V) általános képletű vegyületek előállíthatók megfelelő Ar-A-NH-B-D3 általános képletű vegyület acilezésével R4 COC1 általános képletű sav-klorid acilezőszerként való alkalmazásával. Az Ar-A-NH-B-D3 általános képletű vegyületek maguk előállíthatók az NHZ-B-D3 általános képletű aminok Ar-A-hal általános képletű halogeniddel való alkilezésével.
A (VIII) általános képletű vegyületek egy (IX) általános képletű vegyületnek T’CH2T2 általános képletű vegyülettel, például malonsav-észterrel bázis, például nátrium-hidrid vagy nátrium-etoxid jelenlétében megvalósított reagáltatásával állíthatók elő. A (IX) általános képletű vegyület foszfor-tribomidnak és egy D helyettesítőként -CH2OH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületnek a reagáltatásával állítható elő.
A leírt eljárások kiindulási anyagai ismert vegyületek, vagy ismert vegyületek előállításával analóg módon állíthatók elő.
Az előzőekben ismertetett eljárások bármelyikénél az (I) általános képletű vegyületek szabad bázis vagy savaddíciós só formájában is elkülöníthetők. A savaddídiós sók lehetnek gyógyászati célra alkalmas savakkal alkotott sók, ilyen savak például a hidrogén-klorid, a hidrogén-bromid, a hidrogén-jodid, a kénsav, a foszforsav, a salétromsav, az ecetsav, a citromsav, a borkősav, a fumársav, a borostyánkősav, a malonsav, a hangyasav, az almasav vagy a szerves szulfonsavak, például a metánszulfonsav vagy tozilsav.
Ha a vegyületben savas helyettesítők vannak jelen, bázisokkal is alkothat a vegyület sókat, például alkálifém (így nátrium) vagy ammóniumsókat (például trimetil-ammónium-sót). Az (I) általános képletű vegyületek ilyen sóinak előállítása ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozik.
A találmány tárgyát képezi az általános képletű hatóanyagokat vagy gyógyászati célra alkalmas sóikat és gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagot tartalmazó gyógyászait készítmények előállítására is.
A gyógyászati készítményekben bármely szokásosan alkalmazott hordozóanyag használható. A hordozóanyag lehet szilárd, folyékony vagy szilárd és folyékony hordozóanyag elegye. A szilárd formájú készítmények lehetnek például porok, tabletták és kapszulák. A szilárd hordozóanyag lehet egy vagy több anyag, amely bírhat még ízesítő, csúszást elősegítő, oldódást elősegítő hatással, lehet szuszpendálószer vagy kötőanyag, vagy elősegítheti a tabletta szétesését, lehet továbbá kapszulázó anyag is. A porok hordozóanyaga finom eloszlású szilárd anyag, amelyet a finom eloszlású hatóanyaggal elegyítünk. Tabletták készítésére a hatóanyagot a szükséges kötőtulajdonságokkal bíró hordozóanyaggal megfelelő arányban elegyítjük, majd a kívánt formára és méretre préseljük. A porok és tabletták előnyösen 5-99, még előnyösebben 10-80% hatóanyagot tartalmaznak. Megfelelő szilárd hordozóanyagok a magnézium-sztearát, talkum, cukor, laktóz, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragantgyanta, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, alacsony olvadáspontú viaszok és a kakaóvaj. A „készítmény” megjelölésben benne értjük az olyan kapszulázott hatóanyag készítményt, amely hordozóanyaggal elegyített, vagy önmagában lévő hatóanyagot a kapszula hatóanyaggal körülvéve, azaz azzal kapcsolatosan tartalmaz. Hasonló módon a találmány oltalmi körén belül esőnek értjük a hasonló, ostyatokba zárt készítmények előállítását.
A steril folyékony formájú készítmények közé tartoznak a steril oldatok, szuszpenziók, emulziók, szirupok és elixírek.
A hatóanyagot oldhatjuk vagy szuszpendálhatjuk a gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagban, például steril vízben, steril szerves oldószerben vagy ezek elegyében.
A hatóanyagot gyakran megfelelő szerves oldószerben oldjuk, például gyakran alkalmazunk 10-75 tömeg% glikolt tartalmazó vizes propilén-glikol oldatot oldószerként. Előállíthatók készítmények a finom eloszlású hatóanyagnak vizes keményítő vagy nátriumkarboxi-metil-cellulóz-oldatban vagy megfelelő olajban, például földimogyoróolajban való diszpergálásával is. A készítmények adagolhatók orálisan, nazálisán, rektálisan vagy parenterálisan.
A gyógyászati készítményeket előnyösen egységdózis formában szereljük ki, a készítmény ezen belül a hatóanyag megfelelő mennyiségét tartalmazó dózisegységekre van felosztva; az egységdózis lehet egy csomagolt készítmény, amely csomag a készítmények megadott mennyiségeit tartalmazza, például csomagolt porokat, fiolákat vagy ampullákat tartalmaz. Az egységdózis lehet egy kapszula, ostyába zárt készítmény vagy tabletta maga, vagy lehet ezeknek a formáknak megfelelő számú sokszorosa. A hatóanyag mennyisége a készítmény egy dózisegységében 1-500 mg vagy efölötti érték között változhat, lehet például 25-250 mg a hatóanyag aktivitásától és az adott igénytől függően. A találmány oltalmi
I
HU 207 985 Β körébe tartozik az olyan gyógyászati készítmények előállítása is, amelyeknél a készítmény önmagát a vegyületet tartalmazza hordozóanyag nélkül egységdózis formájában. Állatokon végzett vizsgálatok eredményei alapján ember kezelése esetén a (I) általános képletű vegyüiet alkalmazott dózisa 1 mg-2 g/nap az adott vegyüiet aktivitásától függően.
A találmányt a következőkben példákban mutatjuk be.
1. példa
4-[N,N-Bisz(4-klór-benzil)-amino]-butironitril előállítása
N-(4-klór-benzil)-4-klór-benzamid lítium-alumínium-hidriddel tetrahidrofuránban végzett redukálásával előállított bisz(4-klór-benzil)-amin-hidrogén-kloridot nátrium-karbonátban metilén-dikloridban meglúgosítunk, majd az elegyet rotációs bepárlón bepároljuk. így 3,16 g bisz(4-klór-benzil)-amin szabad bázist nyerünk olaj formájában. A kapott bázist 1,19 ml 4-bróm-butironitrillel, 2,1 ml diizopropil-etil-aminnal és 25 ml száraz dimetil-formamiddal elegyítjük, és az elegyet 80 ’C hőmérsékleten nitrogéngáz atmoszférában 24 órán át keverjük. Az elegyet lehűtjük, 100 ml vizet adunk hozzá, majd 1x50 ml és 2x25 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd olajjá pároljuk be. A kapott olajat oszlopkromatográfiás eljárással szilícium-dioxid oszlopon, toluol eluens alkamazásával tovább tisztítjuk. így 2,83 g cím szerinti vegyületet nyerünk olaj formájában. A vegyületből 2,8 g-ot 10 ml meleg metanolban feloldunk, 0,76 g 1 ekvivalens oxálsavval megsavanyítjuk, éterrel meghígítjuk és lehűtjük, majd szűrjük. így 1,78 g 1:1 etándioát-sót nyerünk színtelen kristályok formájában.
Op.: 124-126 ’C (bomlik).
Elemzési eredmények a C18H,8Cl2N2xC2H2O4 képlet alapján:
számított: C% = 56,8, H% = 4,8, N%=6,6;
talált: C%=57,0, H% = 4,9, N% = 6,2.
2. példa
4-[N,N-Bisz(4-klór-benzil)-armno]-vajsav előállítása
1,36 g, az 1. példa szerint előállított 4-[N,Nbisz(4-klór-benzil)-amino]-butironitrilt, 25 ml vizet és 10 ml tömény hidrogén-kloridot visszafolyató hűtő alatt nitrogéngáz atmoszférában 5 1/2 órán át keverés mellett forralunk. Ezután az elegyet lehűtjük, a kapott olajat dörzsöléssel kristályosítjuk. A kristályokat kiszűrjük, híg hidrogén-kloriddal, majd dietil-éterrel mossuk, majd izopropanol, éter elegyből átkristályosítjuk. A kristályokat kiszűrjük és 60 ’C hőmérsékleten 128,9 Pa vákuumban szárítjuk. így 0,32 g cím szerinti vegyületet nyerünk hidrogén-klorid sója formájában. A kapott termék olvadáspontja 206-208 ’C (bomlik).
Elemzési eredmények a C|8H]9NO2xHCl képlet alapján:
számított: C% = 55,6, H%=5,2, N% = 3,6;
talált: C%=55,4, H%=5,2, N%-3,7.
3. példa
4-[N,N-Bisz(4-klór-benzil)-ami.no]-butiramid előállítása
2,0 g, az 1. példa szerint előállított 4-[N,N-bisz(4klór-benzil)-amino]-butironitrilt 10 ml diklór-metánban oldunk, az oldatot jégbe hűtjük és 0,5 g n-bu4NHSO4 fázistranszfer katalizátort, 3,2 ml 20%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot és 4,0 ml 30%-os hidrogén-peroxidot adunk hozzá. Az elegyet 0,5 órán át 0 ’C hőmérsékleten, majd 23 órán át szobahőmérsékleten erősen keverjük. Ezután az elegyet diklór-metánnal meghígítjuk, a fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist vízzel, majd híg vizes nátrium-hidrogén-szulfít-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az elegyet szűrjük, majd a szűrletet sziruppá pároljuk be. A kapott 2,26 g szirupot semleges alumínium-oxidon kromatografáljuk (flashkromatográfiás eljárás), és először tiszta toluollal eluáljuk, így 0,3 g kiindulási anyagot távolítunk el, majd 10% etanolt tartalmazó toluollal eluálva 1,62 g terméket nyerünk. Szilícium-dioxidon végzett ismételt kromatográfiás tisztítás után, amelynél eluensként 2-5% etanolt tartalmazó toluolt alkalmazunk, 73,6%-os hozammal 1,55 g cím szerinti vegyületet nyerünk állás közben megszilárduló szirup formájában. A kapott kristályok olvadáspontja: 66-76 ’C.
Elemzési eredmények a C18H20N2OC12 képlet alapján:
számított: C% = 61,6, H% = 6,0, N% = 8,0;
talált: C% = 61,5, H% = 5,8, N% = 8,0.
4. példa
4-[N,N-Blsz(4-metÍl-benzil)-amino]-butlroriitril előállítása
14,80 g 4-bróm-butironitril 100 ml száraz dimetilformamidban készült oldatát 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 22,53 g bisz(4-metil-benzil)-amin és 35 ml, 26 g N,N-düzopropil-etil-amin 100 ml száraz dimetilformamidban készült kevert oldatához. Az oldatot nitrogéngáz atmoszférában 115 ’C hőmérsékleten oljafürdőben 4 órán át melegítjük. Ezután az oldatot 400 ml víz és 400 ml telítet vizes nátrium-klorid-oldat elegyébe öntjük, és az elegyet 2x200 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott 39,55 g narancssárga színű olajat szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként diizopropil-étert alkalmazunk. A terméket 12,89 Pa nyomáson 100 ’C hőmérsékleten 4 órán át szárítjuk, így 89%-os hozammal 26 g 4-[N,N-bisz(metil-benzil)-amino]-butironitrilt nyerünk, amelyet további vizsgálat nélkül alkalmazunk a 7. példában.
5. példa
4-[N,N-Bisz(4-metil-benzil)-amino]-butiramid előállítása
2,93 g 4-[N,N-bisz(4-metil-benzil)-amino]-butironitril 10 ml diklór-metánban készült oldatához vízhűtés mellett, keverés közben, egymást követően hozzáadunk 5,67 ml 30 tömeg/térfogat%-os hidrogén-peroxidot, 1,70 g tetra(n-butil)-ammóniumhidrogén-szulfátot és 4 ml 5 n vizes nátrium-hidr7
HU 207 985 Β oxid-oldatot. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át erősen keverjük, majd 100 ml diklór-metánt adunk hozzá. A fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist 1x10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott 4,61 g viszkózus olajat szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként 20% etil-acetátot tartalmazó toluol és etil-acetát közötti gradienst alkalmazunk, a kapott anyagot ciklohexánnal dörzsöljük el, így 1,77 g cím szerinti vegyületet nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 85-86 ’C.
Elemzési eredmények a C20H26N2O képlet alapján: számított: C% = 77,4, H% = 8,45, N% = 9,0;
talált: C% = 77,25, H% = 8,35, N% = 9,25.
6. példa
4-[N,N-Bisz(4-metil-benzil)-aminoJ-vajsav előállítása
2,93 g 4-[N,N-bisz(4-metil-benzil)-amino]-butironitrilt 50 ml tömény hidrogén-kloridban szuszpendálunk, és az elegyet 130 ’C hőmérsékletű olajfürdőben melegítve 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot ezután vákuumban bepároljuk, a kapott 4,17 g habot meleg vízzel eldörzsöljük és éterből -78 ’C hőmérsékleten kristályosítjuk. így a cím szerinti vegyületet hidrogén-kloridx0,75 H2O formájában nyerjük. A kapott termék mennyisége 2,82 g, olvadáspontja 148-151 °C.
Elemzési eredmények a C20H25NO2xHClx0,75 H2O képlet alapján:
számított: C% = 66,45, H% = 7,65, N% = 3,9;
talált: C% = 66,2, H%=7,2, N% = 3,95.
7. példa
4-[N,N-Bisz(3,4-diklór-benzll)-amino]-butironitril előállítása
A 6. példában leírtakkal analóg eljárással 2,71 g, 8,09 mmól bisz(3,4-diklór-benzil)-amint 0,81 ml 4bróm-butironitrillel reagáltatunk, így 1,97 g cím szerinti vegyületet nyerünk olaj formájában.
IR (film) CN 2230 cm-'.
8. példa
4-[N,N-Bisz(3,4-diklór-benzil)-amino]-vajsav előállítása
1,95 g 4-[N,N-bisz(3,4-diklór-benzil)-amino]-butironitril, 2,0 g nátrium-hidroxid és 25 ml etanol elegyét keverés mellett nitrogéngáz atmoszférában 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, az oldószert vákuumban lepároljuk róla, és a visszamaradó pépet 30 ml vízzel felvesszük, tömény hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, jól összekeverjük és jégbe hűtjük. A kicsapódó olaj lassan kikristályosodik. A kristályokat kiszűrjük, vízzel jól kimossuk, dimetil-fonnámidból átkristályosítjuk, amelyet nagy mennyiségű éterrel hígítunk meg. A kicsapódó olaj ismét lassan kristályosodik, A kristályokat meleg izopropanollal eldörzsöljük, éterrel hígítjuk, kiszűrjük és 128,9 Pa nyomáson 50 ’C hőmérsékleten szárítjuk. így 1,20 g cím szerinti vegyületet nyerünk hidrogén-klorid só formájában. A kapott tennék olvadáspontja 227231 ’C (bomlik).
Elemzési eredmények a C18H27NO2Cl4xHCl képlet alapján:
számított: C% = 47,2, H% = 4,0, N% = 3,1;
talált: C% = 47,2, H% = 4,0, N% = 3,2.
9. példa
4-[N,N-Bisz(4-metoxi-benzil)-amino]-butironitril előllítása
A 25,73 g bisz(4-metoxi-benzil)-amin és 35 ml, 26 g N,N-diizopropil-etil-amin 100 ml száraz dimetilformamidban készült oldatához keverés közben 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 14,80 g 4-bróm-butironitril 100 ml száraz dimetil-formamidban készült oldatát. A sárga oldatot nitrogéngáz atmoszférában 4 órán át 110 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd hagyjuk lehűlni. Az oldatot ezután 400 ml víz és 400 ml telített vizes nátrium-klorid elegyébe öntjük, majd 2x200 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban olajjá pároljuk be. A kapott
35,93 g olajat szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként diizopropil-étert alkalmazunk. A terméket ciklohexánnal eldörzsölve 26,00 g cím szerinti vegyületet nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 56-58 ’C.
Elemzési eredmények a C20H24N2O2 képlet alapján: számított: C% = 74,05, H% = 7,45, N% = 8,65;
talált: C% = 73,85, H% = 7,4, N% = 8,85.
10. példa
4-[N,N-Bisz(4-metoxí-benzil)-amino]-butlramid előállítása
3,24 g 4-[N,N-bisz(4-metoxi-benzil)-amino]~butironitril 10 ml diklór-metánban készült oldatához vízhűtés és keverés mellett egymást követően hozzáadunk 5,67 ml 30 tömeg/térf.%-os hidrogén-peroxidot, 1,70 g íetra(n-butil)-ammónium-hidrogén-szulfátot és 4 ml 5 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át erősen keverjük, majd 100 ml diklórmetánt adunk hozzá. A fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist 1x10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott 4,71 g olajat szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként 20% etil-acetátot tartalmazó toluol és tiszta etil-acetát közötti gradienst alkalmazunk. A terméket diizopropil-éterből szobahőmérsékleten kristályosítva 2,21 g cím szerinti vegyületet nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 53-54 ’C.
Elemzési eredmények a C20H26N2O3 képlet alapján: számított: C% = 70,15, H% = 7,65, N% = 8,2;
talált: C% = 70,0, H% = 7,75, N% = 8,15.
lí. példa
4-[N,N-bisz(4-klór-benzil)-amino]-butiramid előállítása
a) Etil-4-[N,N-Bisz(4-klór-benzil)-amino]-butanoát előállítása
2,05 g 4-[N-N-bisz(4-klór-benzil)-amino]-vajsav hidrogén-klorid-sö jégbe hűtött szüszpenzióján 172 órán át hidrogén-klorid-gázt vezetünk át. Az olda1
HU 207 985 Β tót szobahőmérsékletre melegítjük és éjszakán át állni hagyjuk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és az olajos maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonátban vesszük fel, majd 2x25 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az elegyet szűrjük, majd bepároljuk. így 1,86 g olajat nyerünk, amelyet a maradék savtól szilícium-dioxid oszlopon való kromatografálással tisztítunk meg, eluensként etil-acetátot alkalmazunk. Az eluátum bepárlásával kapott 1,32 g olajat 5 ml etanolban oldjuk, és 0,30 g, 1 ekvivalens oxálsavat adunk hozzá. Az elegyről az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot meleg etil-acetáttal kezeljük, majd a kapott kristályokat kiszűrjük és etanol-etilacetát elegyből átkristályosítjuk. így 0,53 g cím szerinti vegyületet nyerünk 1:1 arányú etándioát-só formájában, színtelen kristályként. A kapott termék olvadáspontja 123,5-125 °C.
Elemzési eredmények a C2oH23N02C12xC2H204 képlet alapján:
számított: C%=56,2, H%=5,4, N%=3,0;
talált: C% = 56,3, H%=5,5, N%=2,7.
b) 4-[N,N-bisz(4-klór-benzil)-amino]-butiramid előállítása
Az a) lépés szerint előállított terméket ammónium-hidroxiddal kezelve 4-[N,N-bisz(4-klór-benzil)aminoj-butiramiddá alakítjuk. A termék olvadáspontja 66-76 °C.
72. példa
4-[N,N-bisz(4-klór-benzil)-vajsav előállítása
All. példa b) lépése szerint előállított terméket 2 n hidrogén-kloridban visszafolyató hűtő alatt forrralva hidrolizáljuk. A kapott karbonsav-hidrogén-klorid-só olvadáspontja 206-208 °C (bomlik).
13. példa
a) 4-[IN-(l ,1 -Difenil)-metil-N-benzill-amino]-butironitril előállítása
7,40 g 4-bróm-butironitril 50 ml száraz dimetilformamidban készült oldatát 5 perc alatt hozzácsepegtetjük benzofenonból és benzil-aminból nátriumciano-bór-hidrid alkalmazásával reduktív aminálással előállított 13,67 g N-benzil-l,l-difenil-metil-amín és 18 ml, 13 g N,N-diizopropil-etil-amin 50 ml száraz dimetil-formamidban készült kevert oldatához. Az oldatot nitrogéngáz atmoszférában 42 órán át 120 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 200 ml telített vizes nátrium-klorid-oldat és 200 ml víz elegyébe öntjük. Az elegyet 2x100 ml éterrel extraháljuk, az extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott 21,27 g olajat szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként diklór-metánt alkalmazunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat vákuumban szárazra pároljuk, és 110 °C hőmérsékleten 12,89 Pa nyomáson 4 órán át szárítjuk. így 14,61 g 4-[/N-(l,l-difenil)-metil-N-benzil/-amino]-butironitrilt nyerünk olaj formájában.
b) 4-[!N-(l ,1 -Dlfenil-metll)-N-benzÍl/-amino]-vajsav előállítása
3,40 g, az a) lépés szerint előállított termék 100 ml abszolút etanolban készült oldatához 20,0 g szemcsés nátrium-hidroxidot adunk. Az elegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyaghoz 200 ml vizet és 200 ml jeget adunk, majd az elegyet 100 ml tömény hidrogén-kloriddal 0 °C hőmérsékleten megsavanyítjuk. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot izopropanollal eldörzsöljük. Az elegyet szűrjük, a szűrletet ismét bepároljuk, majd az így kapott 4,51 g habot meleg vízben feloldjuk. A kapott elegyet Kieselguhron szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a kapott 2,21 g szilárd anyagot etil-acetáttal eldörzsöljük. így 1,90 g cím szerinti vegyületet nyerünk hidrogén-klorid-só, háromnegyed hidrát formájában.
Op.: 166-173 °C.
Elemzési eredmények a C24H25NO2xHClx0,75 H2O képlet alapján:
számított: C% = 70,4, H% = 6,75, N% = 3,4;
talált: C% = 70,65, H% = 6,8, N% = 3,05.
14-21. példa
A 6. példában leírttal analóg módon (X) általános képletű vegyületek alkilezésével a (XI) általános képletű nitrileket állítjuk elő a következő reakció szerint:
(X) + Br-B-Cn-»(XI).
A vegyületek Ar, R és B helyettesítőinek jelentését, valamint a kapott vegyületek fizikai állandóit az alábbiakban mutatjuk be:
A (XI) általános képletben
A példa száma Ar R B A (XI) képletű vegyület olvadáspontja
14. 3-bróm- fenil 3-bróm- fenil (CH2)3 120-122°C*
15. 3-klór- fenil 3-klór- fenil (CH2)3 74-79 °C*
16. tien-2-il tien-2-il (CH2)3
17. 3-metil- fenil fenil (CH2)3
18. 1-naftil 1-naftil (CH2)3
19. 4-k lórién il hidrogén (CH2)3
20. 4-klór- benzil 4-klór- benzil (CH2)3
21. fenil fenil (CH2)4 (olaj formájában nyerjük)
*1:1 etándioát-sóként
22-29. példa
A 2. példában leírttal analóg eljárással a 14-21. példákban előállított nitrileket (XII) általános képletű karbonsavakká hidrolizáljuk. A kapott (XII) általános
HU 207 985 Β képletű vegyületek helyettesítőinek jelentését és a termékekre jellemző fizikai állandókat az alábbiakban adjuk meg:
A (XII) általános képletben
A példa száma Ar R B A (XII) képletű vegyület (só) olvadáspontja
22. 3-bróm- fenil 3-bróm- fenil (CH2)3 156-159 ’C
23. 3-klór- fenil 3-klór- fenil (ch2)3 170-173 ’C (HCI 1/2 H2O)
24. tien-2-il tien-2-il (CH2)3 158-160’C (HCI)
25. 4-metil- fenil fenil (CH2)3 119-125 ’C (HBr 1/4 H2O)
26. 1-naftil 1-naftil (CH2)3 187-191 ’C (HCI 1/2 H2O)
27. 4-klór- fenil hidrogén (CH2)3 149-152’C (HCI)
28. 4-klór- benzil 3-klór- benzil (CH2)3 150-152 ’C (HBr)
29. fenil fenil (ch2)4 202-205 ’C
30. példa
4-[N,N-Dibenz!l]-amino-N’ ,N’-diinetil-butiramid előállítása
8,51 g 0,03 mól 4-[N,N-dibenzil]-amino-vajsavat 50 ml száraz acetonitrilben oldunk nitrogéngáz atmoszférában. Az oldathoz 1 óra alatt hozzácsepegtetjük 4,85 g 1,1 ’-karbonil-diimidazol száraz acetonitrilben készült oldatát. Az elegyet nitrogéngáz atmoszférában 96 órán át keverjük. Ezután feleslegben lévő, 10 g, 0,22 mól dimetil-amint adunk hozzá, és további 2 órán át keverjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilícium-dioxid oszlopon etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. 10 darab 50 ml-es frakciót szedünk, a termék az 5-8. frakciókban jön le. Ezeket a frakciókat egyesítjük és olajjá pároljuk be, majd az olajat éterben oldjuk és hidrogén-kloridos éterre] pH= 1-re savanyítjuk. A kicsapódó kristályokat etil-acetát-izopropanol elegyből átkristályosítva nyerjük a cím szerinti vegyületet hidrogén-klorid-só, 1/4 hidrát formájában. A kapott termék olvadáspontja 166-171 ’C.
Elemzési eredmények a C20H26N2OxHClxl/4 H2O képlet alapján:
számított: C% = 68,5, H% = 7,9, N% = 8,0;
talált: C% = 68,7, H% = 8,0, N% = 8,0.
31. példa
4-[N-(p-Klór-benzil)-N-tnetÍl-amino]-butiramid előállítása
0,95 g, 4,27 mmól 4-[N-(p-klór-benzil)-N-metilamino]-butironitril 5 ml diklór-metánban készült oldatát jégbe hűtjük, 0,3 g n-Bu4NHSO4-t adunk hozzá, majd ezt követően gyorsan hozzáadunk még 1,6 ml 20 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 2,0 ml 30%-os hidrogén-peroxidot. Az elegyet rövid ideig 0 °C hőmérsékleten majd 2 órán át szobahőmérsékleten erősen keverjük. Ezután további diklór-metánnal hígítjuk meg, a fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az elegyet szűrjük, a szűrletet olajjá pároljuk be. A kapott 0,83 g olajat szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként 50 térfogat% arányig növekvő mennyiségű izopropanolt tartalmazó toluolt használunk. 0,52 g terméket nyerünk olaj formájában, amely állás közben megszilárdul. Az így kapott 0,52 g cím szerinti vegyület olvadáspontja 62-64 ’C.
Elemzési eredmények a C12H17C1N2O képlet alapján:
számított: C% = 59,9, H% = 7,1, N%=11,6;
talált: C% = 60,0, H% = 7,1, N%=11,9.
32. példa
4-[N,N-Bisz(2-fiiril-metil)-amino]-butiramid előállítása
A 31. példában leírttal analóg módon 4-[N,Nbisz(2-furil-metil)-amino]-butironitrilt részlegesen hidrolizálunk n-BuNHSO4, vizes nátrium-hidroxid és hidrogén-peroxid alkalmazásával. így a cím szerinti vegyületet oxalátsója formájában nyerjük. A kapott tennék olvadáspontja 97-99 °C.
33. példa
4-[N,N-Bisz(4-metil-benzil)-amino]-vajsav előállítása
a) 1 mól 4-[N-(4-metil-benzil)-amino]-vajsav és 2 mól diizopropil-etil-amin elegyét 1 mól 4-metil-benzoil-klorid alkalmazásával metilén-dikloridban acilezzük. Az elegyet híg hidrogén-kloriddal megsavanyítva 4-[N-(metil-benzil)-N-(4-metil-benzoil)-amino]-vajsavat nyerünk.
b) Az a) lépés termékét 1 mól NaOH alkalmazásával nátriumsóvá alakítjuk, majd tetrahidrofurán oldószerben diborán feleslegével redukáljuk. Vizet adunk az elegyhez, majd híg hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk. A kapott HClx3/4 H2O só olvadáspontja 148-151 ’C.
34. példa
4-[N,N-Bisz(naft-l-il-inetil)-amino]-vajsav előállítása
a) 1 mól 2-[NN-bisz(naft-l-il-metil)-amÍno]-etilkloridot 1 mól dietil-malonát-mononátriumsóval reagáltatunk forrásban lévő etanolban. így etil-4-[N,N-bisz(naft-l-il-metil)-amino]-2-etoxi-karbonil-butanoátot nyerünk.
b) Az a) lépés termékét 6 n HCl-dal forraljuk. így a cím szerinti vegyület hidrogén-klorid, hemihidrát sóját nyerjük. A termék olvadáspontja 187-191 °C.

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati célra alkalmas sóik előállítására - a képletben
    E jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy Ar’-A1; ArésAr1 azonos vagy különböző, jelentésük adott esetben egy vagy több halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy 1-6 szénHU 207 985 Β atomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport vagy tienil- vagy furanilesöpört;
    A és A1 azonos vagy különböző, jelentésük adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített 1 vagy 2 szénatomos alkiléncsoport;
    B jelentése adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 3 vagy 4 szénatomos alkiléncsoport;
    D1 jelentése -COOH vagy -CONR’R2, ahol R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    azzal a megkötéssel, hogy
    i) ha D1 jelentése -COOH vagy -CONH2 és B jelentése -(CH2)3-, akkor AR'-A1 és AR-A- nem lehet egyidejűleg helyettesítő nélküli benzilcsoport, és ii) ha E jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és B jelentése -(CH2)3~, akkor Ar-A- nem lehet helyettesítő nélküli benzilcsoport vagy adott esetben helyettesített fenetilcsoport-; azzal jellemezve, hogy
    a) egy (V) általános képletű vegyületet - ahol
    R4 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy Ar1A2-; Ar, Ar1, A és B jelentése a tárgyi körben megadott; D3 jelentése -COOH és A2 jelentése vegyértékkötés vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoport és/vagy fenilcsoporttal helyettesített 1 szénatomos alkiléncsoport, olyan (I) általános képletű vegyületté redukálunk, amelyben D1 jelentése -COOH és E jelentése R4CH2-, ahol R4 jelentése a megadott, vagy
    b) egy olyan (Ib) általános képletű vegyületet, amelyben D jelentése -CN, részleges hidrolízissel olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyben D1 jelentése-CONH2, vagy
    c) egy olyan (Ib) általános képletű vegyületet, amelyben D jelentése -CN vagy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol D1 jelentése -CONH2, a megfelelő, D1 helyettesítőként -COOH általános képletű vegyületté hidrolizálunk, vagy
    d) egy olyan (Ib) általános képletű vegyületet, amelyben D jelentése -COhal vagy -COOR általános képletű észterezett karboxilcsoport, ammóniával vagy HNR’R2 általános képletű aminnal reagáltatunk, így a D1 helyettesítőként -CONR’R2 általános képletű (I) általános képletű vegyületeket nyerünk, vagy
    e) olyan (Ib) általános képletű észtereket, amelyekben D jelentése -COOR, D* helyettesítőként -COOH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté hidrolizálunk, vagy
    f) egy (VIII) általános képletű vegyületet - amelyben Ar, A és E jelentése a tárgyi körben megadott, T1 és T2 egymástól függetlenül észter funkciós csoport, nitril- vagy acilcsoport, és B1 jelentése adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 2 vagy 3 szénatomos alkiléncsoport -, olyan (I) általános képletű vegyületté hidrolizálunk, amelyben B jelentése -B’-CH2- és D1 jelentése -COOH, és kívánt esetben egy kapott (la) általános képletű vegyületet megsavanyítva savaddíciós sót képzünk, vagy egy savaddíciós sót semlegesítve szabad bázis formára hozunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Ar vagy Ar* jelentése fenil-, ρ-klór-fenil-, 1-naftil-, 2-naftil-, ρ-tolil-, 3,4-diklór-fenil- vagy p-metoxi-fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben B jelentése -(CH2)3 vagy -(CH2)4- csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R1 és/vagy R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű
    4-[N,N-bisz(4-klór-benzil)-amino]-butiramid;
    4-[N,N-bisz(4-metil-benzil)-amino-butiramid;
    4-[N,N-bisz(3,4-diklór-benzil)-amino]-vajsav;
    4-[N,N-bisz(3,4-metoxi-benzil)-amino]-vajsav;
    4-(N,N-bisz[2-(4-klór-fenil)-etil]-amino)-vajsav;
    4-[(N-(l,l-difenil)-metil-N-benzil)-amino]-vajsav;
    4-[N,N-bisz(3-bróm-benzil)-amino]-vajsav;
    4-[N,N-bisz(3-klór-benzil)-amino-vajsav;
    4-[N,N-bisz(2-tienil-metil)-amino]-vajsav;
    4-[N-4-metil-fenil-metil-N-fenil-metil)-amino]-vajsav;
    4-[N,N-bisz(l-naftalin-metil)-amino]-vajsav;
    4-[N-(p-klór-benzil)-N-metil-amino]-butiramid;
    4- [N-metil-N-p-kl ór-benzil-amino] - v ajsav;
    5- [N,N-dibenzil-amino)-pentánsav vagy
    4-[N,N-dibenzil]-amino-N!,N1-dimetil-vajsav-amid vagy ezek gyógyászati célra elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
  6. 6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított vegyületeket vagy gyógyászati célra alkalmas sóikat - a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - gyógyászati célra alkalmas hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal készítménnyé formáljuk.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 2. igénypont szerint előállított vegyületeket vagy gyógyászati célra alkalmas sóikat a képletben a helyettesítők jelentése a 2. igénypontban megadott - alkalmazzuk.
  8. 8. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 3. igénypont szerint előállított vegyületeket vagy gyógyászati célra alkalmas sóikat a képletben a helyettesítők jelentése a 3. igénypontban megadott - alkalmazzuk.
  9. 9. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 4. igénypont szerint előállított vegyületeket vagy gyógyászati célra alkalmas sóikat a képletben a helyettesítők jelentése a 4. igénypontban megadott - alkalmazzuk.
  10. 10. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 5. igénypont szerint előállított vegyületeket vagy gyógyászati célra alkalmas sóikat alkalmazzuk.
    HU 207 985 Β ínt.Cl.5: C07 C229/10
    Ar Αχ .
    /N—B—D
HU892825A 1988-06-03 1989-06-02 Process for producing newalkyl-aryl-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components HU207985B (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9201315A HU209446B (en) 1988-06-03 1989-06-02 Process for preparing pharmaceutical compositions containing n,n- -dibenzyl-aminobutiric acid and its derivatives as active agent

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888813185A GB8813185D0 (en) 1988-06-03 1988-06-03 New method & amines used therein

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT51237A HUT51237A (en) 1990-04-28
HU207985B true HU207985B (en) 1993-07-28

Family

ID=10638022

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU892825A HU207985B (en) 1988-06-03 1989-06-02 Process for producing newalkyl-aryl-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0345068B1 (hu)
JP (1) JP2781011B2 (hu)
KR (1) KR0163027B1 (hu)
AT (1) ATE119874T1 (hu)
CA (1) CA1336436C (hu)
DE (1) DE68921671T2 (hu)
DK (1) DK270589A (hu)
ES (1) ES2070173T3 (hu)
GB (2) GB8813185D0 (hu)
GR (1) GR3015929T3 (hu)
HU (1) HU207985B (hu)
IE (1) IE63299B1 (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5086073A (en) * 1989-06-02 1992-02-04 John Wyeth & Brother Limited Composition for treating depression with aralkyl amines
GB9125615D0 (en) * 1991-12-02 1992-01-29 Wyeth John & Brother Ltd Amines
AU719087B2 (en) * 1998-03-24 2000-05-04 Syngenta Participations Ag Process for preparation of propionic acid derivatives
DE19943635A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE10109861A1 (de) 2001-03-01 2002-09-05 Bayer Ag Neuartige seitenkettenhalogenierte Aminodicarbonsäurederivate
DE10109858A1 (de) 2001-03-01 2002-09-05 Bayer Ag Neuartige halogensubstituierte Aminodicarbonsäurederivate
WO2004065350A1 (en) * 2003-01-20 2004-08-05 Medigene Aktiengesellschaft Tertiary amino acids, their production and use
EP1893560A2 (en) * 2005-06-02 2008-03-05 F. Hoffmann-Roche AG 3-methanesulfonylquinolines as gaba-b enhancers
WO2022178594A1 (en) * 2021-02-25 2022-09-01 Baker Heart and Diabetes Institute C-reactive protein inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1518375A1 (de) * 1965-06-08 1969-08-14 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amino-halogenbenzylaminen
NL7404732A (nl) * 1974-04-08 1975-10-10 Philips Nv Spasmolytice.
US4362731A (en) * 1980-09-01 1982-12-07 Sandoz Ltd. Myotonolytic use of 4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo [5,4-c] pyridin-3-ol and derivatives thereof
DE3047753C2 (de) * 1980-12-18 1982-09-30 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-buttersäureamid-Hydrochlorid
EP0099685B1 (en) * 1982-07-16 1988-09-21 The Upjohn Company (3-pyridinyl)heteroalkanols and alkanoic acids and esters
DK373383A (da) * 1982-08-20 1984-02-21 Midit Fremgangsmaade til fremstilling af omega-aminosyrederivater
EP0177078A1 (en) * 1984-09-12 1986-04-09 Duphar International Research B.V Spasmolytically active tertiary amine derivatives and method of preparing the same
EP0187122A3 (de) * 1985-01-03 1987-12-16 Ciba-Geigy Ag 1,3,4-Trisubstituierte Azacycloalkane bzw. Azacycloalkene
NL8700842A (hu) * 1987-04-10 1988-11-01 Duphar Int Res

Also Published As

Publication number Publication date
DK270589D0 (da) 1989-06-02
JPH0232029A (ja) 1990-02-01
HUT51237A (en) 1990-04-28
ATE119874T1 (de) 1995-04-15
EP0345068A2 (en) 1989-12-06
DK270589A (da) 1989-12-04
ES2070173T3 (es) 1995-06-01
JP2781011B2 (ja) 1998-07-30
GB8912783D0 (en) 1989-07-19
IE891808L (en) 1989-12-03
GB8813185D0 (en) 1988-07-06
IE63299B1 (en) 1995-04-05
GR3015929T3 (en) 1995-07-31
DE68921671D1 (de) 1995-04-20
GB2219295A (en) 1989-12-06
CA1336436C (en) 1995-07-25
EP0345068A3 (en) 1991-01-30
GB2219295B (en) 1992-10-07
EP0345068B1 (en) 1995-03-15
KR0163027B1 (ko) 1999-01-15
KR910000601A (ko) 1991-01-29
DE68921671T2 (de) 1995-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0512901B1 (fr) Composés polycycliques aminés et leurs énantiomères, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant
RU2130014C1 (ru) Амидинпроизводные
EP0515240B1 (fr) Composés N-(aminoalkyl)pipéridine et leurs énantiomères comme antagonistes des récepteurs des neurokinines, procédés pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
RU2336268C2 (ru) Производные 4-пирролидинофенилбензилового эфира
DE602004011255T2 (de) Phosphinsäurederivate, inhibitoren von beta-sekretase zur behandlung von alzheimer-krankheit
EP1753725B1 (fr) Derives de tetrahydroisoquinolilsulfonamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
EP0559538A1 (fr) Sels quaternaires de pipéridines 4-substitués, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
JP2008530197A (ja) ４−ヒドロキシイソロイシンの類似体及びその使用
CA2422044A1 (en) Nitrogen-containing compounds and their use as glycine transport inhibitors
NZ564130A (en) N-propargyl-1-aminoindan compounds useful for treating obesity
HU207985B (en) Process for producing newalkyl-aryl-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
JP2008538211A (ja) 肥満及び関連する症候群の予防及び治療における使用のための化合物及び組成物
WO1997033861A1 (en) Anticonvulsant enantiomeric amino acid derivatives
JP2001500107A (ja) 神経障害および神経心理学的障害の治療のための製剤学的薬剤
US5260331A (en) Composition for treating depression with (S- or O-heteroaryl)alkyl amines
AU641394B2 (en) Amines
SU820658A3 (ru) Способ получени производных1-фЕНилэТАНОлАМиНА или иХ СОлЕй
JP3124032B2 (ja) ２−（２，３−ジカルボキシシクロプロピル）グリシン及びその製造法
US5321047A (en) Method and amines used therein
JPS61257966A (ja) 新規ピロリジン誘導体
CZ80993A3 (en) Novel heterocyclic compounds as antagonists of amino acid receptors excitation, processes of their preparation and their use
HU209446B (en) Process for preparing pharmaceutical compositions containing n,n- -dibenzyl-aminobutiric acid and its derivatives as active agent
JPH0558978A (ja) カフエー酸アミド誘導体及びそれを含む医薬組成物
EP3994122A1 (fr) N-formylhydroxylamines en tant qu'inhibiteurs de la neprilysine (nep), en particulier en tant qu'inhibiteurs mixtes de l'aminopeptidase n (apn) et de la neprilysine (nep)
GB2249548A (en) Amines

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee