JPH0229256A - 生物学的または薬学的物質を凍結乾燥する容器 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は無菌条件下に凍結乾燥する方法ならびに方法を
実施するための容器に関する。本発明は殊に生物学的お
よび／または薬学的物質の乾燥に関する。

従来の技術 生物学的および薬学的物質では、物質をその使用まで完
全に乾燥して貯蔵することが、しばしば必要である。た
いていこれらの感性の物質は凍結乾燥によってのみ使用
できる。それに加えて大体において、しかし微生物によ
り惹起された生物学的物質の分解のためにもその使用の
除可能な伝染も妨げるためにもこれらの物質を微生物病
原菌が完全にないままで保つことが必要である。

生物学的および薬学的物質の凍結乾燥は一般に公知であ
る（　Ｕｌｌｍａｎｎｓ　Ｅｎｚｙｋｌｏｐｉｄｉｅ　
ｄｅｒＴｅｃｈｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ　、第６
版、第１巻、第５５６ページ以降参照〕。その際乾燥物
の菌および他の不純物との混交を避けるために、費用の
かかる装置のおよび方法技術手段を行う。

アンプルまたはびん中での医薬調剤の乾燥の際たとえば
凍結物を含有するびんにバクテリアフィルターを装備し
かつ物質をびん中最初の乾燥工程で、凍結された溶剤の
昇華が終了するまで乾燥する。

引続き第二の乾燥時期、いわゆる後−または残乾燥で、
物質からなお残留する残水分を除去する。この第二の乾
燥工程はたいてい特別な装置中で実施されるので、アン
プルまたはフラスコは他の混交感性作業工程で第１の乾
燥装置から除去されかつ第二の乾燥装置に導入される。

そのためにバクテリアフィルターを除去しかつゴム膜板
および中空針を装えたアルミニウムキャップに代えられ
る。乾燥すべき物質の種類に応じて数日の残乾燥後乾燥
室を不活性ガスおよび軽い過圧で充填しかつ膜板開口を
鋳込み材料によりできるかぎり気密に封鎖する。

この種の凍結乾燥では昇華速度が、開放、拡散された材
料のものよりもそれほど大きくないので、生物学的およ
び薬学的物質の凍結乾燥はまた無菌条件下にプレート上
で行う。その際乾燥すべき物質の溶液をまずたとえば滅
菌フィルターを介して濾過することにより滅菌し、引続
き無菌条件下に板上に注ぎかつ公知方法を用いて凍結乾
燥する。この方法はしかし、全凍結乾燥装置が滅菌可能
であることを前提条件とする。

それに加えて、乾燥装置の周囲を無菌に保つことが必要
である。

乾燥を行った後、物質を乾燥装置中でそれ自体またはそ
の周囲で機械的方法を用いて、板から無菌条件下に除去
しかつ同様に無菌貯蔵容器に充填する。この方法は費用
のかかる装置および無菌空間ならびに乾燥ナベきないし
は既に乾燥された物質のそのすぐ使用可能な製品化まで
の特に注意深い作業を必要とする。

発明が解決しようとする問題点 本発明はそこで上記の欠点を克服しかつ乾燥装置ならび
にこれをとりまく環境への上記で実施された費用のかか
る滅菌要求なしに無菌の、凍結乾燥された物質を得るこ
とができる、容易な方法を準備するという目的を有する
。

問題点を解決するための手段 この目的は本発明により、乾燥すべき物質を滅菌条件下
にそれの境となっている壁面が少なくとも部分的に、菌
密な（ｋｅｉｍｄｉｃｈｔ　）多孔性の、水を蒸気形で
透過する、疎水性の膜から成る、菌密な、封止可能な容
器中へ導入し、容器を菌密にかつ耐圧性に封鎖し、殊に
接着または溶接し、かつ材料を直接封鎖された容器中で
通常の条件下に凍結乾燥することにより達成される。

本発明は期待に反して、乾燥すべきものから凝縮器へ流
れる、溶剤分子、殊に水分子の昇華により生じる蒸気流
が本発明による方法により使用される膜を通してわずか
な範囲でのみ妨げられるという思いがけない理解による
。それにより驚異的にも膜から取り巻かれる材料の凍結
乾燥は、同一の開放された、包装されていない材料の凍
結乾燥とほぼ同じ速度で進行する。本発明により使用さ
れる膜は一方で水蒸気透過性であり、他方ではしかし微
生物がもはや通過できないほど小さい孔を含有する、疎
水性の膜である。このような孔は特に＜０．５μｍ１殊
にく０．２μｍの大きさを有する。有利に湿った状態で
もそのつどの方法条件下に引っ張り耐性である、本発明
による膜を使用する。いずれにせよ、本発明による方法
はまた、これが支持体材料で補強されているかまたは過
度にでなく機械的に負荷されているかぎり、よりわずか
に安定な膜で実施できる。

本発明による方法でそのつど選択された、使用される容
器の壁面での膜の部分は、そのつど選択される条件およ
び乾燥時間に依存しかつ当業者から簡単な試験により容
易に見出される。

本発明による有利な実施形で全壁面が膜シートから成り
、他の有利な実施形ではｔＸぼ半分までが膜シートから
成る。驚くべきことに本発明による方法は壁面の１０チ
までだけが膜シートから成る場合も有利に実施できる。

特に酢酸セルロースのような、セルロースおよび常用の
セルロース誘導体から成る半透過性の紙が好適である。

特に本発明によりポリテトラフルオルエチレンまたはポ
リプロピレンのようなポリマー化合物のシートから成る
膜も使用する。特に水蒸気透過性の膜としてＤＩＮ　５
８９５３による滅菌紙から成るシートも好適である。本
発明による他の有利な実施形ではボアテックス−および
同様の膜またはＶｉｈｕｒｉ　ＯＹ社、Ｗｉｐａｃｋ　
。

がＤＩＮ−規準５８９５５に記載の要件を菌密性、空気
透過性および殊に強さに関しみたす限り、各々のシート
膜はその成分に依存せずに使用できる。

有利な実施形で本発明による方法は、特に２つの、その
縁で互いに密にかつ耐圧性に結合された壁から成り、そ
のうち一方の壁は液密な材料から成りかつ他の壁が膜か
ら成る、袋または管で実施する。

膜は容器と有利に溶接または接着されている。

容器として本発明により特におけが好適である。

他の有利な実施形でおけは液密なプラスチックから成り
かつ特に０．５〜１　ｙｔｘの壁厚を有する。

圧力、温度および量のような最も有利な乾燥条件はその
つど乾燥すべき物質、膜の厚さならびにその孔の大きさ
および数に依存せずかつそのつどの材料および容器のた
めに常用のおよび簡単な試験により確定しなげればなら
ない。

次の実施例につき本発明を詳述する。

実施例 例　　１ 膜の菌密性の試験はＩ）ＩＮ　５８９５３により水滴中
の微生物を試験片上へ設けかつ水滴の乾燥後微生物が試
験片の下側に分離されているかどうかを試験するという
ように実施した。

試験すべき膜シートは約５０ｎ四方の正方形に切断され
た。試験片を滅菌および乾燥した。

滅菌された膜の各々の試験片を適用の際接触する側で、
上から滅菌されたベース上に置きかつ試験片を２０〜２
５℃の室温で４０〜６０チの相対湿度下に配置した。滴
は６時間内に完全に乾燥しなげればならない。各々の試
験片は接種された面で上から血液寒天板（寒天１．５％
）の表面上へ配置し、そこで全７一ト面が寒天と接触し
た。５〜６秒後紙を除去した。板を６７°Ｃで１６〜２
５時間恒温保持した。このようなシート試料で処理され
た寒天板は生長を示さず、シートが十分に菌密であるこ
とを表わす。膜の菌密性の試験に関する他の記載、殊に
試験菌懸濁液の製造はＤＩＮ　−Ｎｏｒｍ　５８９５３
の部分６にみてとれる。

例　　２ ペプトン１０ｇ１グルコース５９　％　ＮｅＬＣＪ−５
９％ＫＨ２ＰＯ４０，０８４ｇ、Ｎａ２−　ＨＰＯ，Ｘ
　２Ｈ２００，１８７および１．Ｏ１！になるまで添加
した発熱物質不含の水から成る栄養ｇｉを製造しかつ−
７，０に調節した。引続き封鎖された透明びん中で最終
滅菌した。

無菌の、親液性にすべき栄養溶液の受は入れのために透
明シートおよび好適な紙から成る透明無菌袋を製造した
。このために管状の、即ち開いているにもかかわらず両
側で溶接され、ロール（ロール幅４００１１１）上にあ
る、ＷｉｐａｋＭｅｄｉｃａ１社の、タイプＳｅｒｉ−
Ｋｉｎｇ　Ｒ４７の市販の透明無菌袋シートから片が８
００Ｈの長さに切断された。この管は双方の側で袋に市
販のシート装置で溶接される。引続きこの袋はオートク
レーブ中で１２３℃および蒸気圧２バールのフィルター
プログラムで滅菌され、下へ透明シートを有する無菌袋
をより良い取扱いのために滅菌されていない薄板おけ（
Ｖ　Ａ　−Ｂｌｅｃｈ、寸法：長さ８００冨纂、幅４０
０關、高さ３０　ｍ　）中に置きかつＬａｍ１ｎａｒ　
−Ｆｌｏｗｂｏｘ中で無菌条件下に殺菌されたはさみで
角を切りとることにより開いた。シートと紙の間を約６
０冨冨このように開くことにより滅菌栄養溶液１．５７
が開口中に押し進められた無菌管を介して充填される。

このようにして充填された袋をなおＬａｍ１ｎａｎ　−
Ｆ’ｌｏｗｂｏｘ中無菌条件下に市販のシート溶接装置
を用いて角を溶接することにより封鎖した。

線配置（薄板おけ、袋および無菌栄養溶液）を１．５ｍ
２の線配置面積を有するＥｄｗａｒｄｓ　＋Ｋｎｉｅｓ
ｅ社の市販の、滅菌可能でない凍結乾燥装置の一４５°
Ｃに予冷された板上へもたらしかつ溶′ｒＬを凍結した
。無菌でない条件下の溶液の完全な凍結後１０−１　）
ルの圧力および２２°Ｃの板温度で凍結乾燥しかつ生成
物をｉ　ｏ−”　トルで同様に無菌でない条件下に後乾
燥した。総乾燥時間は約７２時間であった。

こうして得られた、明褐色の粉末として透明無菌袋中に
存在する凍結乾燥物は袋を含めてＬａｍ１ｎａｎ−Ｆｌ
ｏｗｂｏｘ中にもたらされかつ１．５１３滅菌水に溶解
された。このために紙側で企図された穿刺箇所をアルコ
ールで殺菌し、無菌カニユーレおよび好適な無菌注射器
を用いてあわせて１．５１の滅菌水を袋中へ与え、乾燥
物を溶解しかつ溶液を無菌びんに移した。この溶液ヲ６
７°Ｃで４日間恒温保持しかつ引続き恒温保持された溶
液の菌数ｔ−膜フィルタ一方法により確定した。

凍結乾燥により菌が持ち込まれていないことが示された
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、無菌条件下に生物学的または薬学的物質を凍結乾燥
   する方法において、乾燥すベき物質を、その側が少なく
   とも部分的に疎水性の、多孔性の、菌密な、水蒸気透過
   性の膜から成る容器中へ導入し、容器を気密に封鎖しか
   つ物質を引続き封鎖された容器中で通常の条件下に凍結
   乾燥することを特徴とする、生物学的または薬学的物質
   を凍結乾燥する方法。２、その孔が≦０．５μｍの大き
   さを有する膜を使用する、請求項１記載の方法。 ３、その孔が≦０．２μｍの大きさを有する膜を使用す
   る、請求項１又は２記載の方法。４、膜としてＤＩＮ５
   ８９５３による特性を有するシートを使用する、請求項
   １から３までのいずれか１項記載の方法。 ５、半透過性の紙、特にセルロースおよびセルロース誘
   導体から成る膜を使用する、請求項１から４までのいず
   れか１項記載の方法。 ６、酢酸セルロースから成る膜を使用する、請求項５記
   載の方法。 ７、膜としてポリマー化合物、特にポリテトラフルオル
   エチレンまたはポリプロピレンから成るシートを使用す
   る、請求項１から４までのいずれか１項記載の方法。 ８、容器として特に他の、膜から形成された壁と気密に
   結合されている、水弁透過性の壁を有する管または袋を
   使用する、請求項１から７までのいずれか１項記載の方
   法。 ９　容器として膜で封鎖されている、びん、アンプルま
   たはフラスコを使用する、請求項１から７までのいずれ
   か１項記載の方法。 １０、容器として、覆いとしての膜と気密に結合されて
   いるおけを使用する、請求項１から７までのいずれか１
   項記載の方法。