JPH0228190A

JPH0228190A - 新規な亜セレン酸白金錯体および該錯体を有効成分とする抗腫瘍剤

Info

Publication number: JPH0228190A
Application number: JP63176828A
Authority: JP
Inventors: Takeshi Miyamoto; 健宮本; Yuichi Fujii; 藤井　祐一
Original assignee: Tsumura and Co
Current assignee: Tsumura and Co
Priority date: 1988-07-15
Filing date: 1988-07-15
Publication date: 1990-01-30
Also published as: AU3800789A; AU627748B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は抗腫瘍活性を有し、抗腫瘍剤等の医薬品として
有用な新規な亜セレン酸白金錯体に関するらのである。

Ｕ従来の技術および課題］白金錯体の中には、シスプラチンに代表されるように、
顕著な抗腫瘍効果を持つものがあり、シスプラチンは多
くの症例に対し適用されている。

しかし、シスプラチンは腎臓毒性等の毒性が極めて強く
、治療を行う上で大きな障害となっている。そこで、従
来の白金錯体よりも毒性が低く、より高い抗腫瘍効果を
持つ薬剤の開発が望まれていた。

［課題を解決するための手段］本発明者等は、上記の課題を解決すべく、種々の亜セレ
ン酸を配位子とする白金錯体について脱色検討した結果
、従来の白金錯体よりら毒性が低く、高い抗腫瘍活性を
有する亜セレン酸白金錯体を見いだすに至った。

すなわち本発明は、下記式（式中、Ｒ，、Ｒ７は同時にＮ　Ｉ−Ｉ　、を意味するか、−緒になっ
てを意味する。）で表される新規な亜セレン酸白金錯体および該錯体を有
効成分とする抗腫瘍剤である。

本発明の新規な亜セレン酸白金錯体（以下、本発明の化
合物という。）は、例えば次のようにして得ることがで
きる。

目的物質に応じてアンモニア、１．２−シクロヘキサン
ジアミンまたは１．２−シクロオクタンノアミンを担体
配位子として有するジニトラト白金錯体を原料とし、こ
れをＯＨ−型陰イオン交換樹脂に接触させて該錯体のニ
トロ基を水酸基に変換し、次に二酸化セレンを作用させ
ることにより得ることができる。

担体配位子の他の具体例としてはアミノメチルピロリジ
ン、アミノメチルピペリジンまたはジアミノペンクン等
ら用いることができる。

ノニトラト白金錯体の具体例としてはジニトロジアミノ
白金、ジニトロンクロヘキサンジアミノ白金、ノアミノ
ンクロオクタンジアミノ白金等が挙げられる。

ＯＨ−型陰イオン交換樹脂の具体例としてはダイヤイオ
ンＳＡ　Ｉ　０ＡＯＨ（三菱化成社製）等を用いること
ができる。

接触させる方法は、バッチ法、カラム法等、樹脂と白金
錯体が接触する方法であればいかなる方法を用いてらよ
く、効率面を考慮してカラム法によるのが好ましい。

二酸化セレンを作用させるには、二酸化セレンを加えて
溶解し、１２〜３６時間程度放置するのが好ましい。反
応終了後はメタノール等を加えて沈澱させ、濾取し、乾
燥することにより得ることができる。

本発明の化合物は、元素分析、赤外線吸収スペクトル等
で構造を確認した。

次に本発明の化合物の抗腫瘍効果について実験例を挙げ
て説明する。

実験例（マウス白血病Ｌ１２１０細胞に対する抗腫瘍性
試験）マウス白血病ＬＩ２１０．ｉ胞１　ｘ　［０５ｕを６週
令の雄性ＣＤＦ、マウスの腹腔内に移植し、その翌日か
ら４日おきに１日３回、後記実雀例２および３で得た化
合物を腹腔内に投与した。コントロール群は生理食塩水
のみを同様に投与した。後記実施例２および３で得た化
合物投与群およびコントロール群の平均生存日数から延
命率を求めた。

各投与量における延命率を第１表に示す。

第１表以上の結果より、本発明の化合物に優れた抗腫１α活性
か認められた。また、本実験において腎毒性等の副作用
は発現しなかった。

すなわち、本発明の化合物は優れた抗腫瘍作用を示し、
抗腫瘍剤として有用である。

本発明の化合物の急性毒性試験をｌＣＲ系マウスを用い
て行ったところ、腹腔的投与の場合、後記実施例２で得
た化合物のＬＤｓｏは３０．６ｍｇ／に９、後記実施例
３で得た化合物のＬＤ！。は２３．４ｍｇ／ｋｇであっ
た。

次に、本発明の化合物の投与量および製剤化について説
明する。

本発明の化合物はそのまま、あるいは慣用の製剤担体と
共に動物および人に投与することができる。投与形態と
しては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選択して使用
され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経
口剤、注射剤、串刺等の非経口剤が挙げられる。

経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年
令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で本発
明の化合物の重量としてｌＯ〜６００　ｒｐ、９を１日
数回に分けての服用が適当と思われる。

経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、
カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩
類等を用いて常法に従って製造される。

この種の製剤には、適宜面記賦形剤の他に、結合剤、崩
壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着
色剤、香料等を使用することができる。それぞれの具体
例は以下に示す如くである。

［結合剤］デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、
ヒドロキンプロピルスターチ、メチルセルロース、カル
ボキンメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、マクロゴール。

［崩壊剤］デンプン、ヒドロキンプロピルスターチ、カルボキンメ
チルセルロースナトリウム、カルボキンメチルセルロー
スカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒ
ドロキソプロピルセルロース。

［界面活性剤］ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レンチン、ノヨ塘脂肪酸
エステル、ポリソルベート　８０゜「滑沢剤］タルク、ロウ類、水素添加植物油、ソヨ糖脂肪酸エステ
ル、ステアリン酸マグネンウム、ステアリン酸カルノウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコー
ル。

゛流動性促進剤コ軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケ
イ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム。

また、本発明の化合物は、懸濁液、エマルジョン剤、シ
ロップ剤、エリキシル剤としても投与することができ、
これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有して
もよい。

非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の
年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で本
発明の化合物の重量として１日５〜２００　ｍｙまでの
静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思われる
。

この非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤として一
般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブトつ糖水溶液、注射
用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロ
コシ浦、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル等を用いることができる。さらに必要に応じて、殺菌
剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、この非経口
剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常
の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾
燥物から液剤を再調製することらできる。さらに、必要
に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等
を加えても良い。

その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布剤
、直腸内投与のための平削等が挙げられ、常法に従って
製造される。

次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明上るが、
本発明はこれによりなんら制限されるものではない。

実施例１担体配位子としてアンモニアを持つシスジニトロジアミ
ノ白金２．５９を蒸留水１５０７に加熱して溶解し、ダ
イヤイオンＳ　Ａ　ｌ　ＯＡ　ＯＨを１００ｄ充填した
カラムに通し、更に蒸留水により流出させｆ二。流出液
に二酸化セレン７８６　ｍ９および亜セレン酸ナトリウ
ムを加えて溶解させた。この溶液的５００−をアルミホ
イルで遮光して一夜放置後、アスピレータ−で減圧下濃
縮し、メタノールを加えて黄色固体を沈澱させた。得ら
れた固体を濾取し、蒸留水でよく洗って風乾することに
より黄色固体を得た。

この黄色固体は、下記の理化学的性質よりシスジアミン
−亜セレン酸白金（ＩＩ　）［Ｃｉｓ−ｄｉａｍｉｎｅ
ｓＣ１５−ｄｉａ　ｐｌａｔｉｎｕｍ　（ＩＩ　）］と
決定した。

収　　　　’ｆｋ　　　　　２．１５　ｇ（８５％）元
素分析計算値（％）　Ｃ１０・）（，１，７０：Ｎ、７．８７実測値（％）：　Ｃ，０：　Ｈ，１，７８：Ｎ、７．６
１赤外線吸収スペクトル（ＦＴ−ＩＲ）Ｆ３３０，７４７，７１５，５２７ぼ実施例２担体配位子としてシクロヘキサンジアミンを持つノニト
ロー（Ｒ，Ｒ）−シクロヘキサンジアミノ白金３．７２
ｇを蒸留水１００Ｉ／１１に加熱して溶解し、ダイヤイ
オンＳ　Ａ　１０　Ａ　ＯＨを１６０．ｄ充填したカラ
ムに通し、更に蒸留水により流出させた。流出液に二酸
化セレン８９５　ｘ９を加えて溶解させ、−夜放置後ア
スピレーターで減圧下濃縮した。黄色の固体がわずかに
生じたところで濃縮をやめ、メタノールを加えて黄色固
体を沈澱させた。得られた固体を蒸留水でよく洗って風
乾することにより黄色固体を得た。

この黄色固体は下記の理化学的性質より（ＩＲ９２Ｒ）
−シクロヘキサンジアミンー亜セレン酸白金（ＩＩ　）
［（ＩＲ，２Ｒ）−ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅｄｉａｍｉ
ｎｅ　５ｅｌｅｎｉｔ。

ｐｌａＬｉｕ＋ｎ（ＩＩ　）］と決定した。

収　　　１　　　２．６０９（６９％）元素分析計算値（％）　：　Ｃ，ｌ　６．５２　：　Ｈ，３，２
３実ｆ則（直　（％　）：　　Ｃ，Ｉ　　６．２　３　
　：　　Ｈ７３，４５Ｎ６．３１赤外線吸収スペクトル（ＦＴ−ＩＲ）８３３　７２２　６９２．５１９゜実施例３担体配位子としてシクロオクタンジアミンを持つトラン
スノニトロンクロオクタンジアミノ白金２．００ｙを蒸
留水１００−に加熱して溶解し、ダイヤイオン５ＡＩＯ
ＡＯＨを１６０歳充填したカラムに通し、更に蒸留水に
より流出させた。流出液に二酸化せレン４８１１１１９
を加えて溶解させ、夜放置後アスピレータ−で減圧下濃
縮した。黄色の固体がわずかに生じたところで濃縮をや
め、メタノールを加えて黄色固体を沈澱させた。得られ
た固体を濾別し、蒸留水でよく洗って風乾することによ
り黄色固体を得た。

この黄色固体は下記の理化学的性質よりトランス刊、２
−ンクロオクタンジアミンー亜セレン酸白金（ＩＩ　）
［ｔｒａｎｓ−１，２−ｃｙｃｌｏｏｃｔａｎｅｄｉａ
ｍｉｎｅ　５ｅｌｅｎｉｔ。

ｐｌａｔｉｎｕｍ　（［）］と決定した。

収　　　　ｆｉｔ　　　　　ｌ　　、１　２９Ｃ５６％
）元素分析計算値（％）　：　Ｃ，２０，７０：　Ｈ，３，９１Ｎ
６：０３実測値（％）　：　Ｃ，２０，５１：　Ｈ，３，８５赤
外線吸収スペクトル（ＦＴ−ＩＲ）８３８　７３０．６９３．５２０゜実施例４ ■コーンスターチ　　　　　　　５２９■結晶セルロー
ス　　　　　　４０９ ■カルボキシメチルセルロースカルシウム　　　５９ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０．５９■ステアリン酸
マグネシウム　０．５２■実施例２で得た化合物　　　
　２ｇ計　　　　　１００９上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、打鍵機にて
圧縮成型して一部２００１！９の錠剤を得た。

この錠剤−錠には、実施例２で得た化合物４〜が含有さ
れており、成人１日３〜５０錠を数回にわけて服用する
。

実施例５ ■結晶セルロース　　　　　９２．５９■ステアリン酸
マグネシウム　０．５７■カルボキシメチルセルロースカルシウム　　　　５９計　　　　　１００９上記の処方に従って■、■および■の一部を均一に混合
し、圧縮成型した後、粉砕し、■および■の残量を加え
て混合し、打錠機にて圧縮成型して一部２００１１９の
錠剤を得た。

この錠剤−錠には、実施例３で得た化合物４Ｔ１ｇが含
有されており、成人１日３〜５０錠を数回にわけて服用
する。

実施例６ ■結晶セルロース　　　　　４２．５９■１０％ヒドロ
キシプロピルセルロースエタノール溶液　５０９ ■カルボキシメチルセルロースカルシウム　　　５９ ■ステアリン酸マグネシウム　０．５９計　　　　　１
００９上記の処方に従って■、■および■を均一に混合し、常
法によりねつ和し、押し出し造粒機により造位し、乾燥
・解砕した後、■および■を混合し、打錠機にて圧縮成
型して一部２００　ｚｔｉの錠剤を得た。

この錠剤−錠には、実施例２で得た化合物４１Ｎ９が含
有されており、成人１日３〜５０錠を数回にわけて服用
する。

実施例７ ■コーンスターチ　　　　　　　９３１Ｆ■ステアリン
酸マグネシウム　０，５９■カルボキンメチルセルロースカルシウム　　　５ｇ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０．５ｇ■実施例３で得
た化合物　　　　Ｉ９計　　　　　１００９上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、圧縮成型機
にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤
を得た。

このｇ粒剤１１９には、実施例３で得た化合物１（１！
７が含有されており、成人１日１〜２０ｇを数回にわけ
て服用する。

実施例８ ■結晶セルロース　　　　　　６９９ ■１０％ヒドロキンプロピルセルロースエタノール溶液　３０９計　　　　　１００９上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、ねっ和した
。押し出し造粒機に上り造粒後、乾燥し、篩別して顆粒
剤を得た。

この顆粒剤１９には、実施例２で得た化合物１０Ｑが含
有されており、成人１日１〜２０ｇを数回にわけて服用
する。

実施例９ ■コーンスターチ　　　　　９７．５ｇ■軽質無水ケイ
酸　　　　　　０．５９計　　　　　１００９上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、２００　′
Ｒ９を２号カプセルに充填した。

このカプセル剤ｌカプセルには、実施例３で得た化合物
４　ｍｇが含有されており、成人１日３〜５０カプセル
を数回にわけて服用する。

実施例１Ｏ ■注射用蒸留水　　　　　　　　適■ ■ブドウ糖　　　　　　　　　２００　ｒｑ■実施例２
で得た化合物　　１００　ｙ９全量　　　　　　　　　
５歳注射用蒸留水に■および■を溶解させた後、５ｄのアン
プルに注入し、Ｉ　２１０Ｃで１５分間加圧滅菌を行っ
て注射剤を得た。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２は同時にＮＨ＿３を意味するか
、一緒になって ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ を意味する。）で表される新規な亜セレン酸白金錯体。
（２）下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２は同時にＮＨ＿３を意味するか
、一緒になって ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ を意味する。）で表される新規な亜セレン酸白金錯体を有効成分とする
抗腫瘍剤。