JPH02251A - マヌマイシン誘導体及びその製造方法 - Google Patents
マヌマイシン誘導体及びその製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、次の一般式■
(式中、R1ばHまたばOHテあり:R2はH″または
OHテあl:> : R5はH,OH,OCH3、CH
sまた#iNH,2であり: R4FiH,OH,OC
H3、NH2まのマヌマイシン誘導体に関する。
OHテあl:> : R5はH,OH,OCH3、CH
sまた#iNH,2であり: R4FiH,OH,OC
H3、NH2まのマヌマイシン誘導体に関する。
本発明は、また一般式Iの化合物の製造方法にも関し、
それは適当な栄養培地中で、次の式(式中R1はHまた
tiOHであシ:R2はHまたはOHであり:R3はH
loH,OCH3、CH3またはNH2であシ: R’
FiH10Hs OCH3またはNH2である) の置換された安息香酸の存在下で、菌株Strepto
−myces parvulus Tii 64 (D
SM 40722 )を発酵させることからなる。
それは適当な栄養培地中で、次の式(式中R1はHまた
tiOHであシ:R2はHまたはOHであり:R3はH
loH,OCH3、CH3またはNH2であシ: R’
FiH10Hs OCH3またはNH2である) の置換された安息香酸の存在下で、菌株Strepto
−myces parvulus Tii 64 (D
SM 40722 )を発酵させることからなる。
一般式Iの化合物は、F、Buzzettiらによシ文
献に記載されていて(「Phar、Acta、 He1
v、 J (1963)38.871) その構造及
び絶対配置がA 、 Zeeakらにより決定されてい
る( r J 、Antibiotics J (19
87)40.1530及び1549 )マヌマイシン(
式■)から誘導される。
献に記載されていて(「Phar、Acta、 He1
v、 J (1963)38.871) その構造及
び絶対配置がA 、 Zeeakらにより決定されてい
る( r J 、Antibiotics J (19
87)40.1530及び1549 )マヌマイシン(
式■)から誘導される。
マヌマイシンの中心m −07Nスターターユニツトの
通常の生合成を防止するために、非生理学的量のその他
の07プレ力−サー分子を、8trepto−myce
s parvulus (DSM 40722 )の成
長の安定期に、培地へ加える。炭素及び窒素源の他に、
上記培養基は慣用の無機塩を含む。水と非混和性かまた
はほんのわずかに混和性の有機溶媒によって菌糸体を抽
出すると、有色の抽出物が得られ、それから脂肪親和性
の成分を除き、粗生成物をクロマトグラフィーによりn
Mした後には、−般式■の化合物が得られた。
通常の生合成を防止するために、非生理学的量のその他
の07プレ力−サー分子を、8trepto−myce
s parvulus (DSM 40722 )の成
長の安定期に、培地へ加える。炭素及び窒素源の他に、
上記培養基は慣用の無機塩を含む。水と非混和性かまた
はほんのわずかに混和性の有機溶媒によって菌糸体を抽
出すると、有色の抽出物が得られ、それから脂肪親和性
の成分を除き、粗生成物をクロマトグラフィーによりn
Mした後には、−般式■の化合物が得られた。
(マヌマイシンの側鎖))の化合物を20優強度のメタ
ノール性KOHで加水分解するととKよシ、一般式l
(R4=NH2)の化合物が得られる。
ノール性KOHで加水分解するととKよシ、一般式l
(R4=NH2)の化合物が得られる。
下記表Iの化合物(1)及び(2)は、A、Zeaak
らによ〕文献記載(rJ、Antibiotics J
(1987)、40.1541)されているような公
知の方法によってマヌマイシン(式If)を還元するこ
とによっても得ることができる。本発明者らは、一般式
■の化合物、特に下記表1中の化合物(1)、(2)、
(3)及び(5)が白血球エラスターゼを阻書すること
を発児した。
らによ〕文献記載(rJ、Antibiotics J
(1987)、40.1541)されているような公
知の方法によってマヌマイシン(式If)を還元するこ
とによっても得ることができる。本発明者らは、一般式
■の化合物、特に下記表1中の化合物(1)、(2)、
(3)及び(5)が白血球エラスターゼを阻書すること
を発児した。
白血球エラスターゼは、1種の中性プロテアーゼであプ
、ヒト及び動物の体内で非常に広範囲の溶性で組織関連
のタンパク質の減成に影響を与えている。
、ヒト及び動物の体内で非常に広範囲の溶性で組織関連
のタンパク質の減成に影響を与えている。
しかし、制御なしのタンパク質分解によれば、重要な調
節タンツク質の減成が起こるので(例えば凝固及び補体
系)、生理的条件下では、生体は酵素と天然の阻害剤(
例えばα1−プロテアーゼ阻害剤、α2−マクログロブ
リン)のfl17)平衡を維持している。様々の病理的
状態において、白血球(好ましくは多形核頌粒性白血球
)からのエラスターぜの分泌が増加するか、または阻害
剤の放出が減少し、それによって重要な調節または組織
タンパク質の破壊が起こ)5る。
節タンツク質の減成が起こるので(例えば凝固及び補体
系)、生理的条件下では、生体は酵素と天然の阻害剤(
例えばα1−プロテアーゼ阻害剤、α2−マクログロブ
リン)のfl17)平衡を維持している。様々の病理的
状態において、白血球(好ましくは多形核頌粒性白血球
)からのエラスターぜの分泌が増加するか、または阻害
剤の放出が減少し、それによって重要な調節または組織
タンパク質の破壊が起こ)5る。
この病因による症候群は多く、シかも様々であり、種々
の器官及び組織に影響を与える。例えば、種々のショッ
ク状態(例えば敗血性のショック)、凝固系の障害、肺
の疾患例えば急性呼吸障害症候群(ARDS)及び肺気
型、外傷後及び術後の合併症、急性及び慢性の種々の炎
症、例えば慢性関節リュウマチ及びその他の膠原病があ
る。
の器官及び組織に影響を与える。例えば、種々のショッ
ク状態(例えば敗血性のショック)、凝固系の障害、肺
の疾患例えば急性呼吸障害症候群(ARDS)及び肺気
型、外傷後及び術後の合併症、急性及び慢性の種々の炎
症、例えば慢性関節リュウマチ及びその他の膠原病があ
る。
さらに、腫瘍細胞から分泌されるエラスターゼは腫瘍の
転移及び侵襲性の成長1cli要な役割を果たし、−次
腫瘍を囲む基底膜を破壊し、その細胞間質を経る腫瘍細
胞の通過を助長する。
転移及び侵襲性の成長1cli要な役割を果たし、−次
腫瘍を囲む基底膜を破壊し、その細胞間質を経る腫瘍細
胞の通過を助長する。
従って、エラスターゼ阻害剤の用途は、上記全ての疾患
において治療学士の利点がある。
において治療学士の利点がある。
以下、本発明を実施例によシさらに詳しく説明する。
実施例 1
64−mABA (上記表1中の化合物(3)の製造)
a)産生菌株の胞子の懸濁液の製造 隔壁入口を有する500M容のエルレンマイキーフラス
コ中の栄養分溶液(#母エキス4f。
a)産生菌株の胞子の懸濁液の製造 隔壁入口を有する500M容のエルレンマイキーフラス
コ中の栄養分溶液(#母エキス4f。
麦芽エキス102、グルコース4f、生水1!、滅菌前
の−=7.3)100mlに菌株DSM 40722を
植え付け、28℃で72時間250 rpmの回転攪拌
器上でインキュベートした。その後培養12ONを、上
記組成の栄養培養基を含み凝固のために11当シ寒天2
0?を加えておいた500mJ容のRouxフラスコへ
均一に分散し、次いで傾瀉した。この培養物を28℃で
10〜14日間インキュベートした。この時よシ後に各
Rowxフラスコ中で産生された胞子を商業的に入手可
能な非イオン性界面活性剤1滴を含む脱イオン水500
m/ですすぎ、さらに直ちに用いるか、または−22℃
で保存した。
の−=7.3)100mlに菌株DSM 40722を
植え付け、28℃で72時間250 rpmの回転攪拌
器上でインキュベートした。その後培養12ONを、上
記組成の栄養培養基を含み凝固のために11当シ寒天2
0?を加えておいた500mJ容のRouxフラスコへ
均一に分散し、次いで傾瀉した。この培養物を28℃で
10〜14日間インキュベートした。この時よシ後に各
Rowxフラスコ中で産生された胞子を商業的に入手可
能な非イオン性界面活性剤1滴を含む脱イオン水500
m/ですすぎ、さらに直ちに用いるか、または−22℃
で保存した。
b)エルシンマイヤーフラスコ中の産生菌株の培養物ま
たは予備培養物の製造 2チの脱脂大豆粉、2俤のマンニトール及び水を加えて
100ゴとした栄養分溶液100M(オートクレーブ前
の−=7.5)を含む隔壁人口付キの5007M容のエ
ルレンマイヤーフラスコに、傾斜管中で成長した培養物
または胞子懸濁液Q、 2 mlを植え付け、次いで2
8℃において250 rpmの攪拌器上にてインキュベ
ートした。
たは予備培養物の製造 2チの脱脂大豆粉、2俤のマンニトール及び水を加えて
100ゴとした栄養分溶液100M(オートクレーブ前
の−=7.5)を含む隔壁人口付キの5007M容のエ
ルレンマイヤーフラスコに、傾斜管中で成長した培養物
または胞子懸濁液Q、 2 mlを植え付け、次いで2
8℃において250 rpmの攪拌器上にてインキュベ
ートした。
10.20.25及び100!の発酵槽への植え付けに
は、同じ栄′!i溶液から得られた48時間齢の液内培
養物(5係)で充分である。
は、同じ栄′!i溶液から得られた48時間齢の液内培
養物(5係)で充分である。
C)発酵
15!容の発酵器は以下のようにして操作する。1分当
り4!の空気を、インキュベーション温度28℃で1分
当り250回転で培養液中を通過させた(培養基:脱脂
大豆粉2憾、マンニトール2チ、滅菌前に溶液の声をN
aOHで7.5に調整)。泡の生成は、数滴のエタノー
ル性ポリオール溶液を繰り返し加えることによって抑え
ることができた。50〜45時間、好ましくは36時間
後に、培養基1!当り3−アミノ安息香酸55mmot
(少量の水中に溶解したもの、声=7)を加えた。さら
に38時間後に、培養物を2MのHCtによりpH4,
5に調整し、10分間Hyflo Ce1ite (5
0f?/i)を用いて攪拌し、次いで濾過した。濾過の
残留物をアセトンによシ(培養液1p当り250mA)
3回抽出し、培養炉液を酢酸エチルによυ3回抽出し;
抽出物を濃縮した。水性−油性残留物を合わせ、クロロ
ホルムによシ4回抽出した(培養液1i当り30m1
)。溶媒蒸発後、合わせた有機相から油性の粗生成物が
得られ、水冷の石油エーテルで処理することによって凝
固した。暗茶色の無定形の粉末をセファデックスLH−
20カラム上で2回クロマトグラフィー処理した( 1
00 x 2.5cIrL、展開及び溶離剤: CHC
l5 )。次いでRP −sシリカゲルカラム上のクロ
マトグラフィー処理(アセトニトリル/水、3 : 1
v/v )をして、最適発酵後に、純粋な黄色無定形
の64−mABA(化合物(3))の培養ブロス123
w1/Aを得た。融点196〜197℃。
り4!の空気を、インキュベーション温度28℃で1分
当り250回転で培養液中を通過させた(培養基:脱脂
大豆粉2憾、マンニトール2チ、滅菌前に溶液の声をN
aOHで7.5に調整)。泡の生成は、数滴のエタノー
ル性ポリオール溶液を繰り返し加えることによって抑え
ることができた。50〜45時間、好ましくは36時間
後に、培養基1!当り3−アミノ安息香酸55mmot
(少量の水中に溶解したもの、声=7)を加えた。さら
に38時間後に、培養物を2MのHCtによりpH4,
5に調整し、10分間Hyflo Ce1ite (5
0f?/i)を用いて攪拌し、次いで濾過した。濾過の
残留物をアセトンによシ(培養液1p当り250mA)
3回抽出し、培養炉液を酢酸エチルによυ3回抽出し;
抽出物を濃縮した。水性−油性残留物を合わせ、クロロ
ホルムによシ4回抽出した(培養液1i当り30m1
)。溶媒蒸発後、合わせた有機相から油性の粗生成物が
得られ、水冷の石油エーテルで処理することによって凝
固した。暗茶色の無定形の粉末をセファデックスLH−
20カラム上で2回クロマトグラフィー処理した( 1
00 x 2.5cIrL、展開及び溶離剤: CHC
l5 )。次いでRP −sシリカゲルカラム上のクロ
マトグラフィー処理(アセトニトリル/水、3 : 1
v/v )をして、最適発酵後に、純粋な黄色無定形
の64−mABA(化合物(3))の培養ブロス123
w1/Aを得た。融点196〜197℃。
他の性質は下記の通シである。
〔α):2=−213°(cm[115cHct5中)
IR(KBr) : 3420.326012940,
2910゜1605.1575 (sh) 1530及
び996 cm−’買スペクトル: λma!(メタノール) = 351 (40800)
、263(25100)13c 、 IH−NMR(2
00MHz 、 CDCl2 ) : cm197.4
(s 。
IR(KBr) : 3420.326012940,
2910゜1605.1575 (sh) 1530及
び996 cm−’買スペクトル: λma!(メタノール) = 351 (40800)
、263(25100)13c 、 IH−NMR(2
00MHz 、 CDCl2 ) : cm197.4
(s 。
C−1“)、174.3(C−3”)、168.7(a
、C−1’)、165.9(s、C−13)、144.
0(d、C’−11)、142.1(d、C−5’)、
141.6(d、C’−9)、138.9(d、C−3
’)、138.8(s、C−2)、137.4(s、C
−4)、136.9(d。
、C−1’)、165.9(s、C−13)、144.
0(d、C’−11)、142.1(d、C−5’)、
141.6(d、C’−9)、138.9(d、C−3
’)、138.8(s、C−2)、137.4(s、C
−4)、136.9(d。
C−7)、130.2(d、C−10)、130.1(
s、C−2’)、129.4(s、c−40,129,
3(d、C−6)、128.5(d、C−8)、123
.o(a、c−5)、120.4(d、C−12)、1
20.1(d、C−1)、11s、0(a、c−s)、
115.3(s。
s、C−2’)、129.4(s、c−40,129,
3(d、C−6)、128.5(d、C−8)、123
.o(a、c−5)、120.4(d、C−12)、1
20.1(d、C−1)、11s、0(a、c−s)、
115.3(s。
C−2”)、37.1(t、C−70,32,8(d、
C−6つ、32.2(t、C−5つ、29.8(t、、
c−8’)、25.7(t、、c−、a’)、22.8
(t、C−90,20,8(QIC−13’)、16.
6 (q。
C−6つ、32.2(t、C−5つ、29.8(t、、
c−8’)、25.7(t、、c−、a’)、22.8
(t、C−90,20,8(QIC−13’)、16.
6 (q。
C−12’)、14.4(q、C−10’)、14.1
(Q 、 c−11’)、δH(CDCl2)、0.
86 (t 、 H6,4Hz 、 10’−H5)、
0.93(d 、J 6.4Hz 、 15’−Hs
)、1.14−1.42(m、幅広。
(Q 、 c−11’)、δH(CDCl2)、0.
86 (t 、 H6,4Hz 、 10’−H5)、
0.93(d 、J 6.4Hz 、 15’−Hs
)、1.14−1.42(m、幅広。
7’−H2、8’−H2、9’−H2)、1.84(d
、J 1.6Hz。
、J 1.6Hz。
12’−Hs )、2.12 (d 、 J 1.6H
z 、 11’−H3)、2.34−2.50(m、幅
広、 6’−H)、2.58−2.60(s、幅広、4
′−H2,5”−H2)、5.36(d、J 10Hz
、5’−H)、6.09(d、J 15Hz 、 12
−H)、6.42 (dd 、 J 13.5及び12
Hz、1O−H)、6.62−6.88(m、7−H,
9−H,6,82を含む、3’−H)、6.90(dd
、J 15.5及び11Hz、8−H)、7.15(d
、[il広 J 7.5Hz 、 5−H)、7.22
−7.46(m、1−H,1l−H)、11−H)、7
.64(s、幅広。
z 、 11’−H3)、2.34−2.50(m、幅
広、 6’−H)、2.58−2.60(s、幅広、4
′−H2,5”−H2)、5.36(d、J 10Hz
、5’−H)、6.09(d、J 15Hz 、 12
−H)、6.42 (dd 、 J 13.5及び12
Hz、1O−H)、6.62−6.88(m、7−H,
9−H,6,82を含む、3’−H)、6.90(dd
、J 15.5及び11Hz、8−H)、7.15(d
、[il広 J 7.5Hz 、 5−H)、7.22
−7.46(m、1−H,1l−H)、11−H)、7
.64(s、幅広。
NH)、7.86(s、3−H)、7.88(a、幅広
、NH)、13.80(s、幅広、OH): マススペクトル: m/z 502(214、M”、
502.2832C!11H38N204として)、4
17(241)、324(11俤)、195(38優)
、123(11憾)、109(64憾):元素分析値:
C,74,04:H,7,81:N、5.49C31
H3aN204として:c、74.06:H,7,62
:N、5.57実施例 2 64−mABAの加水分解による表1中の化合物(4)
の製造 64−mABA 94119を2(1強度のメタノール
性KO)f 50 を中に溶解し、24時間還流処理し
た。
、NH)、13.80(s、幅広、OH): マススペクトル: m/z 502(214、M”、
502.2832C!11H38N204として)、4
17(241)、324(11俤)、195(38優)
、123(11憾)、109(64憾):元素分析値:
C,74,04:H,7,81:N、5.49C31
H3aN204として:c、74.06:H,7,62
:N、5.57実施例 2 64−mABAの加水分解による表1中の化合物(4)
の製造 64−mABA 94119を2(1強度のメタノール
性KO)f 50 を中に溶解し、24時間還流処理し
た。
黄色の反応混合物を水性蓚酸によ!り p)12に調整
し、CHCl5500 ratで2度抽出した0合わせ
た有機抽出物をNa280aで乾燥し、蒸発させ、黄色
の無定形の粉末を得た。この粗生成物をシリカゲル上の
カラムクロマトグラフィー(45cmx 2.5CIn
%CHCLS/’MeOH,9: I V/v )で処
理した後に、3つの主生成物が得られた。
し、CHCl5500 ratで2度抽出した0合わせ
た有機抽出物をNa280aで乾燥し、蒸発させ、黄色
の無定形の粉末を得た。この粗生成物をシリカゲル上の
カラムクロマトグラフィー(45cmx 2.5CIn
%CHCLS/’MeOH,9: I V/v )で処
理した後に、3つの主生成物が得られた。
(a) 出発物質5.8119%RF = 0.60
(CHC15/’MeOH,9: 1 v/v)(b
) 淡黄色油状物3ON9、RF = 0.43 (
CHCts/MeOH。
(CHC15/’MeOH,9: 1 v/v)(b
) 淡黄色油状物3ON9、RF = 0.43 (
CHCts/MeOH。
9 : 1 v/v )
(c)黄色粉状物34.2111P、RF = 0.3
9 (C)TCJJ/MeOH。
9 (C)TCJJ/MeOH。
9 : 1 v/v )
セファデックスLH−20カラム(45cmX2.5傭
、 cHct3)上で(t)lをさらに精製した後、2
,4.6−ドリメチルー2,4−デカジエン酸(式■)
20.0η(54憾)が得られた。
、 cHct3)上で(t)lをさらに精製した後、2
,4.6−ドリメチルー2,4−デカジエン酸(式■)
20.0η(54憾)が得られた。
生成物(C)をセファデックスLH−20カラム(50
crrLX 2.5crrL、 CHCl3)上のクロ
マトグラフィーで処理した後、化合物(4) 502
W (55係)を下記の性質を有する黄色の無定形粉末
として得た。
crrLX 2.5crrL、 CHCl3)上のクロ
マトグラフィーで処理した後、化合物(4) 502
W (55係)を下記の性質を有する黄色の無定形粉末
として得た。
融点;256℃
IR(KBr) : 3440.3380.3260.
1680 (sh)1610.1550及び10010
O8’買スペクトル メタノール中: λ、nax=342(44500)、259(2460
0)15C、II(−NMR(200MHz 、 DM
SO−46) :δ12.09 (s 、 4’−)T
2 )、2.48(s、5“−H2)、3.30(as
幅広、NH,HODと重なシ)、6.43−7.08(
m。
1680 (sh)1610.1550及び10010
O8’買スペクトル メタノール中: λ、nax=342(44500)、259(2460
0)15C、II(−NMR(200MHz 、 DM
SO−46) :δ12.09 (s 、 4’−)T
2 )、2.48(s、5“−H2)、3.30(as
幅広、NH,HODと重なシ)、6.43−7.08(
m。
9プロトン)、7.29(dd、J 15.0及び12
.5 Hz *1l−H)、991(a、幅広、OH)
:δC166,1(S、C−13)、148.8(s、
C−2)、142.5(d、C−11)、137.5(
d、C−9)、136.9(d、C−7)、129.9
(s。
.5 Hz *1l−H)、991(a、幅広、OH)
:δC166,1(S、C−13)、148.8(s、
C−2)、142.5(d、C−11)、137.5(
d、C−9)、136.9(d、C−7)、129.9
(s。
C−4)、114.8(s、C−2“)、28.8(t
、幅広、C−4”) C−5’)、信号129.1(d
)、127.4(d)、121.2((1)、119.
0(d)、114.9(d)、114.6(d)及び1
12.5(d)はc−i、C−3、C−5、c−6、C
−8、C−10及びC−12につ黄色の無定形粉末とし
て得た。
、幅広、C−4”) C−5’)、信号129.1(d
)、127.4(d)、121.2((1)、119.
0(d)、114.9(d)、114.6(d)及び1
12.5(d)はc−i、C−3、C−5、c−6、C
−8、C−10及びC−12につ黄色の無定形粉末とし
て得た。
明確に当てはめられず、並びにC−1′及びC−5“の
信号は望められなかった。
信号は望められなかった。
マススペクトルニ
m/z 310(134,M”、310.1317
C+sH+aN205として)、198(49係)、1
80(15悌)、170(92%)、132(100優
) 実施例 5 64− pABAの製造(表1中の化合物(5))4−
アミノ安息香酸55 mmolμをStreptomy
cesparvulus DSM 40722の36時
間齢の培養物へ送った(上記実施例1 c)と同じ方法
による)。74時間後に菌糸体と培養物炉液の抽出を上
記のように行った。暗茶色の粗生成物をシリカゲル上で
2度カラムクロマトグラフィー処理(30crILX5
cm1CHCIs/Me○H,9: 1v/v) L
、た後に、64−I)ABA (化合物(5) ) 3
5.8η/jを下記の性質を持融点:242℃ IR(KEr): 3440.3350.3240.2
960.2860.1710Sh、1615sh、 1
585、I D OOcm、−1UVスペクトルメタノ
ール中: 392(31500)、261(14400)、2[]
1(15200)+3C、1HNM (200MHz、
DMSO−d6):δ。166.4(81C−13)、
149.6(s、C−1)、14s1(a、c−11)
、142.5(d、C−9)、137.8(d、C−7
)、128.3(d。
C+sH+aN205として)、198(49係)、1
80(15悌)、170(92%)、132(100優
) 実施例 5 64− pABAの製造(表1中の化合物(5))4−
アミノ安息香酸55 mmolμをStreptomy
cesparvulus DSM 40722の36時
間齢の培養物へ送った(上記実施例1 c)と同じ方法
による)。74時間後に菌糸体と培養物炉液の抽出を上
記のように行った。暗茶色の粗生成物をシリカゲル上で
2度カラムクロマトグラフィー処理(30crILX5
cm1CHCIs/Me○H,9: 1v/v) L
、た後に、64−I)ABA (化合物(5) ) 3
5.8η/jを下記の性質を持融点:242℃ IR(KEr): 3440.3350.3240.2
960.2860.1710Sh、1615sh、 1
585、I D OOcm、−1UVスペクトルメタノ
ール中: 392(31500)、261(14400)、2[]
1(15200)+3C、1HNM (200MHz、
DMSO−d6):δ。166.4(81C−13)、
149.6(s、C−1)、14s1(a、c−11)
、142.5(d、C−9)、137.8(d、C−7
)、128.3(d。
C−3及びC−5)、127.3(d、C−10)、1
24.i(s、c−4)、122.9(d、C−8)、
119.4 (d 、 C−12)、114.9(s
、C−2’)、11 !1.8 (d 、 C−2及び
C−6)、28.8(t、幅広、C−4’及びc −5
II )、C−1′及びC−6′の信号は認められなか
った。
24.i(s、c−4)、122.9(d、C−8)、
119.4 (d 、 C−12)、114.9(s
、C−2’)、11 !1.8 (d 、 C−2及び
C−6)、28.8(t、幅広、C−4’及びc −5
II )、C−1′及びC−6′の信号は認められなか
った。
δH2,10(s 、 4“−H2)、2.47(、s
、5“−H2)、3.1(s。
、5“−H2)、3.1(s。
幅広、 NH,HODと重なり)、5.50(S、幅広
、NH)、6.34−6.94(1!!、7プロトン+
6.57 (d 、J B−5Hz 。
、NH)、6.34−6.94(1!!、7プロトン+
6.57 (d 、J B−5Hz 。
2−H及び6−H))を含む、7.23(d、J 8.
5Hz。
5Hz。
3−H及び5−H)、7.30 (dd 、 J 14
.5及び12Hz。
.5及び12Hz。
11−H)、9.94(s、幅広、OH):マススーe
クトル: m/e 310(8,44M” 510.1
5j7C+ aH1aN205として) 198(1
0,4憾)、170(40,7係)、132(100チ
) 実施例 4 多形核顆粒性白血球から得られたエラスターゼ試駆(P
MNエラスターゼ) エラスターゼをFagslbrechtら(Hoppe
−8eyler’sPh、ysiol、 Chem、
363,305〜315(1982))による方法で、
ヒトの白血球から単離した。使用した基質1d Nak
ajimaら(r J、Biol、 Chem、 J
254 、4027〜4032(1979))によるM
eO−8uc−Ala−Ala−Pro−Val−pN
A (Calbiochem )である。15分間の基
質からのp−ニトロアニリンの遊離は、スペクトロメー
ターの405 nmにおける吸収の増加として認められ
た。この吸収を酵素PMNエラスターゼの100優活性
として定義した。PMNエラスターゼの阻害剤は、濃度
を最大100 ttt7稙着で増加して酵素とともに1
時間予備インキュベートし、その酵素反応は基質により
開始した。
クトル: m/e 310(8,44M” 510.1
5j7C+ aH1aN205として) 198(1
0,4憾)、170(40,7係)、132(100チ
) 実施例 4 多形核顆粒性白血球から得られたエラスターゼ試駆(P
MNエラスターゼ) エラスターゼをFagslbrechtら(Hoppe
−8eyler’sPh、ysiol、 Chem、
363,305〜315(1982))による方法で、
ヒトの白血球から単離した。使用した基質1d Nak
ajimaら(r J、Biol、 Chem、 J
254 、4027〜4032(1979))によるM
eO−8uc−Ala−Ala−Pro−Val−pN
A (Calbiochem )である。15分間の基
質からのp−ニトロアニリンの遊離は、スペクトロメー
ターの405 nmにおける吸収の増加として認められ
た。この吸収を酵素PMNエラスターゼの100優活性
として定義した。PMNエラスターゼの阻害剤は、濃度
を最大100 ttt7稙着で増加して酵素とともに1
時間予備インキュベートし、その酵素反応は基質により
開始した。
IC50は、酵素活性を50%阻害する阻害剤濃度であ
ると定義した。100μy/meの最大濃度で阻害効果
を示さない物質を不活性であると定義した。
ると定義した。100μy/meの最大濃度で阻害効果
を示さない物質を不活性であると定義した。
得られたIC50値を表2に示す。対照化合物であるマ
ヌマイシンの活性は、化合物(1)〜(3)と匹敵する
が、化合物(5)は阻害効果が著しく弱い。
ヌマイシンの活性は、化合物(1)〜(3)と匹敵する
が、化合物(5)は阻害効果が著しく弱い。
化合物(4)はこの試験では不活性であった。
表2=マヌマイシン及び本発明のマヌマイシン誘導体の
PMNエラスターゼに与える阻害効果物 質 IC5o(μφj) マヌマイシン(弐■) 4.4 化合物(1) 2.5 化合物(2) 6.1 化合物(3) (−64−mAB人) 3.6 化合物(4) 化合物(5) (−64−pABA) 42.0
PMNエラスターゼに与える阻害効果物 質 IC5o(μφj) マヌマイシン(弐■) 4.4 化合物(1) 2.5 化合物(2) 6.1 化合物(3) (−64−mAB人) 3.6 化合物(4) 化合物(5) (−64−pABA) 42.0
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)次の式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I (式中R^1はHまたはOHであり:R^2はHまたは
OHであり:R^3はH、OH、OCH_3、CH_3
またはNH_2であり:R^4はH、OH、OCH_3
、NH_2または▲数式、化学式、表等があります▼を
示す) の化合物。 ただし、上記式中、R^1=OHでR^2=Hで、R^
3=OHでR^4=▲数式、化学式、表等があります▼
である 化合物(1)と、R^1=Hで、R^2=Hで、R^3
=OHで、R^4=▲数式、化学式、表等があります▼
である化合物 (2)を除く。 2)R^1=R^2=R^3=Hで、R^4が▲数式、
化学式、表等があります▼を示す式 I の化合物。 3)R^1=R^2=R^3=Hで、R^4がNH_2
である式 I の化合物。 4)R^1=R^2=R^4=Hで、R^3がNH_2
である式 I の化合物。 5)次の式II ▲数式、化学式、表等があります▼II (式中R^1はHまたはOHであり:R^2はHまたは
OHであり:R^3はH、OH、OCH_3、CH_3
またはNH_2であり:R^4はH、OH、OCH_3
またはNH_2である) の置換された安息香酸を各場合において streptomyces parvulus DSM
40722の培養物に加えることからなる式 I の化合
物の製造方法。 6)請求項5)に記載の方法において、3−アミノ安息
香酸を加えることからなる請求項2)に記載の化合物の
製造方法。 7)請求項5)に記載の方法において、4−アミノ安息
香酸を加えることからなる請求項4)に記載の化合物の
製造方法。 8)式 I の化合物またはマヌマイシンからなるエラス
ターゼ阻害剤。 9)医薬としての式 I の化合物の用途。
Applications Claiming Priority (2)
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US7794713B2 (en) * | 2004-04-07 | 2010-09-14 | Lpath, Inc. | Compositions and methods for the treatment and prevention of hyperproliferative diseases |
US20090074720A1 (en) * | 2005-10-28 | 2009-03-19 | Sabbadini Roger A | Methods for decreasing immune response and treating immune conditions |
US20080213274A1 (en) * | 2005-10-28 | 2008-09-04 | Sabbadini Roger A | Compositions and methods for the treatment and prevention of fibrotic, inflammatory, and neovascularization conditions of the eye |
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US9274129B2 (en) * | 2006-05-31 | 2016-03-01 | Lpath, Inc. | Methods and reagents for detecting bioactive lipids |
US7862812B2 (en) * | 2006-05-31 | 2011-01-04 | Lpath, Inc. | Methods for decreasing immune response and treating immune conditions |
US8796429B2 (en) * | 2006-05-31 | 2014-08-05 | Lpath, Inc. | Bioactive lipid derivatives, and methods of making and using same |
US9217749B2 (en) * | 2006-05-31 | 2015-12-22 | Lpath, Inc. | Immune-derived moieties reactive against lysophosphatidic acid |
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AU2007329759B2 (en) | 2006-10-27 | 2013-05-30 | Lpath, Inc. | Compositions and methods for binding sphingosine-1-phosphate |
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- 1987-12-04 DE DE19873741056 patent/DE3741056A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-11-25 EP EP19880119640 patent/EP0318849A3/de not_active Withdrawn
- 1988-12-01 FI FI885596A patent/FI885596A/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-12-02 KR KR1019880016048A patent/KR890009962A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-12-02 PT PT89145A patent/PT89145B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-02 JP JP63304268A patent/JPH02251A/ja active Pending
- 1988-12-02 US US07/278,885 patent/US5079263A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-02 AU AU26537/88A patent/AU617391B2/en not_active Ceased
- 1988-12-02 DK DK673988A patent/DK673988A/da not_active Application Discontinuation
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AU2653788A (en) | 1989-06-08 |
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EP0318849A3 (de) | 1990-12-19 |
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DE3741056A1 (de) | 1989-08-24 |
DK673988A (da) | 1989-06-05 |
US5079263A (en) | 1992-01-07 |
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