JPH02237937A - 有意に低減した量の酵素阻害剤を循環血流中に連続供給する薬剤供給装置 - Google Patents
有意に低減した量の酵素阻害剤を循環血流中に連続供給する薬剤供給装置Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
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Description
【発明の詳細な説明】
及匪凶ヱ遣
高コレステロール血症は、西側諸国における死亡及び廃
疾に至る主因であるアテローム性動脈硬化症及び冠動脈
心疾患に関する主要危険因子の１つであることが知られ
ている． しかしながら、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡを活性阻害してコレ
ステロールの生合成を制限するという機序で作用する、
非常に活性の高い抗高コレステ口ール血症剤が知られて
いる．これらの薬剤としては、メパスタチン、ロバスタ
チン、及びプラバスタチンのような天然発酵産物、並び
にシムバスタチンのような半合成類縁体があげられる．
活性剤としてロバスタチンを含有するメバ］−ルＭＥＶ
ＡＣＯＲ１及び活性剤としてシムバスタチンを含有する
ゾ］−ルＺＯＣＯＲＲが、抗高コレステロール血症剤と
して現在市販されている．薬剤使用に伴う副作用軽減が
期待される用量の低減は、これら薬剤が高コレステロー
ル血症治療のため生涯に亘り使用される関係からして、
格別有効であることが理解されよう． 抗高コレステロール血症剤は、ヒトの動脈硬化症、アテ
ローム性動脈硬化症、高脂血症、家系性高コレステロー
ル血症等の治療に有用である．経口的又は非経口的に、
カプセル、錠剤、注射用剤等の形態でそれらを投与し得
る．通常は、経口的に用いるのが好ましい．ヒト患者の
年齢、高コレステロール血症の症状、体重及びその他の
条件により用量を変えることができるが、成人の１日投
与量は、約２■〜２０００■（好ましくは１０〜１００
■）の範囲内であって、２〜４回に分けて投与してもよ
い．必要に応じ、より高い用量を用いるのがよい場合も
ある． 制御放出ないし徐放性の手法を用いた場合、１日の指示
用量を一回で投与することにより、比較的長い時間（即
ち、６〜２４時間）に亘って患者に薬剤を供給し続け、
同等、又は改良治療効果を生ゼしぬる一方、薬剤のピー
ク血漿値は低下する．その結果、肝臓がこれら抗高コレ
ステロール血症剤の作用部位であることから明らかなよ
うに、肝臓での薬剤吸収が改善される．この手法の別の
利点は、薬剤厖環に関連する副作用の低減が期待できる
ことである． 治療活性薬剤の持続性放出のための制御供給装置は当業
界ではよく知られている．全般的に、これらの装置は、
拡散制御システム、浸透分散装置、溶解制御基質、又は
侵食性／崩壊性基質であることを特徴とする． 米国特許第３．５３８，２１４号は、消化管中で外液に
可溶性の薄膜改質剤を含有する水不溶性被膜が活性成分
含有錠剤コアを取り囲む拡散制御装置を開示している． 米国特許第３，８４５，７７０号及び第３，９１６，８
９９号には浸透装置の一例が記載されているが、それは
、活性成分のコア組成物と、放出手段を有する半透性壁
に密閉された浸透的に有効な溶質である．この種の供給
装置の改変が、放出特性改良法として文献に多数記載さ
れている．例えば、米国特許第４，２５６，１０８号，
第４， １６０， ４５２号、第４， ２００， ０９
８号、第４．２８５，９８７号、第４，３２７．７２５
号、および第４，６１２，００８号は、このような改良
供給装置を開示している． 米国特許第４，７５５，１８０号は、有益な薬剤と、該
所望薬剤の溶解性を調節するための、ポリマーを］−ト
した浸透的有効溶質より成る製剤を開示している． 拡散制御装置及び侵食性／崩壊性装置の多数の実施例が
、［制御薬剤供給二基礎と応用」（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅ
ｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ： Ｆｕｎ
ｄａｎｅｎｔａｌｓ ａｎｄＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ
ｓ，第２版， Ｊ，Ｒ，ＲｏｂｉｎｓｏｎとＶ．Ｈ．Ｌ
．Ｌｅｅ 編， Ｈａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，
Ｉｎｃ．， Ｎｅａ＊ Ｙｏｒｋ ａｎｄＢ
ａｓｅｌ ， １９．９７）及び「制御薬剤供給：基礎
概念Ｊ（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ
ｅｒｙ： Ｂａｓｉｃ Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，第■巻及び
第■巻， Ｓ． Ｄ． Ｂｒｕｎｋ編， ＣＲＣ Ｐｒ
ｅｓｓ Ｉｎｃ．Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＩ．，１９
８３）に詳細に記載されている。
疾に至る主因であるアテローム性動脈硬化症及び冠動脈
心疾患に関する主要危険因子の１つであることが知られ
ている． しかしながら、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡを活性阻害してコレ
ステロールの生合成を制限するという機序で作用する、
非常に活性の高い抗高コレステ口ール血症剤が知られて
いる．これらの薬剤としては、メパスタチン、ロバスタ
チン、及びプラバスタチンのような天然発酵産物、並び
にシムバスタチンのような半合成類縁体があげられる．
活性剤としてロバスタチンを含有するメバ］−ルＭＥＶ
ＡＣＯＲ１及び活性剤としてシムバスタチンを含有する
ゾ］−ルＺＯＣＯＲＲが、抗高コレステロール血症剤と
して現在市販されている．薬剤使用に伴う副作用軽減が
期待される用量の低減は、これら薬剤が高コレステロー
ル血症治療のため生涯に亘り使用される関係からして、
格別有効であることが理解されよう． 抗高コレステロール血症剤は、ヒトの動脈硬化症、アテ
ローム性動脈硬化症、高脂血症、家系性高コレステロー
ル血症等の治療に有用である．経口的又は非経口的に、
カプセル、錠剤、注射用剤等の形態でそれらを投与し得
る．通常は、経口的に用いるのが好ましい．ヒト患者の
年齢、高コレステロール血症の症状、体重及びその他の
条件により用量を変えることができるが、成人の１日投
与量は、約２■〜２０００■（好ましくは１０〜１００
■）の範囲内であって、２〜４回に分けて投与してもよ
い．必要に応じ、より高い用量を用いるのがよい場合も
ある． 制御放出ないし徐放性の手法を用いた場合、１日の指示
用量を一回で投与することにより、比較的長い時間（即
ち、６〜２４時間）に亘って患者に薬剤を供給し続け、
同等、又は改良治療効果を生ゼしぬる一方、薬剤のピー
ク血漿値は低下する．その結果、肝臓がこれら抗高コレ
ステロール血症剤の作用部位であることから明らかなよ
うに、肝臓での薬剤吸収が改善される．この手法の別の
利点は、薬剤厖環に関連する副作用の低減が期待できる
ことである． 治療活性薬剤の持続性放出のための制御供給装置は当業
界ではよく知られている．全般的に、これらの装置は、
拡散制御システム、浸透分散装置、溶解制御基質、又は
侵食性／崩壊性基質であることを特徴とする． 米国特許第３．５３８，２１４号は、消化管中で外液に
可溶性の薄膜改質剤を含有する水不溶性被膜が活性成分
含有錠剤コアを取り囲む拡散制御装置を開示している． 米国特許第３，８４５，７７０号及び第３，９１６，８
９９号には浸透装置の一例が記載されているが、それは
、活性成分のコア組成物と、放出手段を有する半透性壁
に密閉された浸透的に有効な溶質である．この種の供給
装置の改変が、放出特性改良法として文献に多数記載さ
れている．例えば、米国特許第４，２５６，１０８号，
第４， １６０， ４５２号、第４， ２００， ０９
８号、第４．２８５，９８７号、第４，３２７．７２５
号、および第４，６１２，００８号は、このような改良
供給装置を開示している． 米国特許第４，７５５，１８０号は、有益な薬剤と、該
所望薬剤の溶解性を調節するための、ポリマーを］−ト
した浸透的有効溶質より成る製剤を開示している． 拡散制御装置及び侵食性／崩壊性装置の多数の実施例が
、［制御薬剤供給二基礎と応用」（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅ
ｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ： Ｆｕｎ
ｄａｎｅｎｔａｌｓ ａｎｄＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ
ｓ，第２版， Ｊ，Ｒ，ＲｏｂｉｎｓｏｎとＶ．Ｈ．Ｌ
．Ｌｅｅ 編， Ｈａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，
Ｉｎｃ．， Ｎｅａ＊ Ｙｏｒｋ ａｎｄＢ
ａｓｅｌ ， １９．９７）及び「制御薬剤供給：基礎
概念Ｊ（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ
ｅｒｙ： Ｂａｓｉｃ Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，第■巻及び
第■巻， Ｓ． Ｄ． Ｂｒｕｎｋ編， ＣＲＣ Ｐｒ
ｅｓｓ Ｉｎｃ．Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＩ．，１９
８３）に詳細に記載されている。
１匪二且皇ｌ盈朋
本発明は、時間制御投与に用いる血漿コレステロール値
低下に有用な薬剤であって、慣用的迅速放出投与形態の
経口投与に比して、被験者の血流中を循環するＨＭＧ−
ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の量を有意に低減しても、血
漿コレステロール値低下が等しいか又はさらに改良され
ている製剤であって、それにより被験者の末梢ないし非
肝臓部位が、慣用的迅速放出投与形態の経口投与の場合
よりも、阻害剤に曝されるのを低減するような製剤に向
けた、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の用途に関す
る． 北！レＬ襄茜ｊ」皮朋 本発明は、時間制ａＩＩ投与に用いる、血漿コレステロ
ール値低下に有用な薬剤であって、迅速放出の経口投与
に比して、被験者の血流中を循環するＨＭＧ−ＣｏＡレ
ダクターゼ阻害剤の量を有意に低減しても、血漿コレス
テロール値低下が等しいか又はさらに改良されている製
剤に関するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の用途に
関する．該製剤は、使用環境への治療活性成分の制御放
出用の薬剤供給装置であってもよい． 本明細書で広範に用いるｒ時間制御投与』という表現は
、活性形態又は薬剤前駆物質形態での、使用環境への６
〜１２時間に亘るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の
制御放出を示す．治療有効量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクタ
ーゼ阻害剤の時間制御投与は、当業者に公知の種々の製
剤手法により行なうことができる．これらの手順の中に
は、拡散制御システム、浸透装置、溶解制御基質、及び
侵食性／崩壊性基質があるが、それらに限定されるもの
ではない． 本発明に用いるある種順の薬剤供給装置としては、 （Ａ）拡散性水溶性ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤
、並びに （Ｂ） （ａ）（ｉ）水透過性であるがしかし事実上溶
質が不透性であるポリマー物質、並びに（ ｉｉ ＞（
ｉ）及び（ ｉｉ ）の合計重量の０．１〜７５重量％
の、上記壁を通して分散される少なくとも１つの水浸出
性孔形成性添加物から調製される上記壁により、又は（
１））コア組成物を取り囲み、コア組成物が事実上不透
性で且つ使用環境における外液は通過させる半透性物質
から″Ａ製される事実上無孔性の水不溶性壁であって、
水不溶性壁を通過する治療薬の放出手段を有する上記壁
によって取り囲まれる浸透的に有効な薬剤より成るコア
組成物 を包含する薬剤供給装置が挙げられる．この種の薬剤供
給装置の実例としては、薬剤供給装置のコア組成物が、
（ａ）水不溶性非拡散性宵電樹脂体、及び（ｂ）上記樹
脂体と同一電荷を有する拡散性水溶性イオン化可能ＨＭ
Ｇ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を包含する装置がある．
さへにこの種の薬剤供給装置の実例としては、薬剤供給
装置のコア組成物が、（ａ）（ｉ）全体に分散された少
なくとも１つの孔形成添加物を含有する水不溶性被膜に
取り囲まれるか、又は（１１）基質に分散される溶解度
調整剤、並びに（ｂ）拡散性水溶性ＨＭＧ−ＣｏＡレダ
クターゼ阻害剤を包含する装置がある。
低下に有用な薬剤であって、慣用的迅速放出投与形態の
経口投与に比して、被験者の血流中を循環するＨＭＧ−
ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の量を有意に低減しても、血
漿コレステロール値低下が等しいか又はさらに改良され
ている製剤であって、それにより被験者の末梢ないし非
肝臓部位が、慣用的迅速放出投与形態の経口投与の場合
よりも、阻害剤に曝されるのを低減するような製剤に向
けた、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の用途に関す
る． 北！レＬ襄茜ｊ」皮朋 本発明は、時間制ａＩＩ投与に用いる、血漿コレステロ
ール値低下に有用な薬剤であって、迅速放出の経口投与
に比して、被験者の血流中を循環するＨＭＧ−ＣｏＡレ
ダクターゼ阻害剤の量を有意に低減しても、血漿コレス
テロール値低下が等しいか又はさらに改良されている製
剤に関するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の用途に
関する．該製剤は、使用環境への治療活性成分の制御放
出用の薬剤供給装置であってもよい． 本明細書で広範に用いるｒ時間制御投与』という表現は
、活性形態又は薬剤前駆物質形態での、使用環境への６
〜１２時間に亘るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の
制御放出を示す．治療有効量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクタ
ーゼ阻害剤の時間制御投与は、当業者に公知の種々の製
剤手法により行なうことができる．これらの手順の中に
は、拡散制御システム、浸透装置、溶解制御基質、及び
侵食性／崩壊性基質があるが、それらに限定されるもの
ではない． 本発明に用いるある種順の薬剤供給装置としては、 （Ａ）拡散性水溶性ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤
、並びに （Ｂ） （ａ）（ｉ）水透過性であるがしかし事実上溶
質が不透性であるポリマー物質、並びに（ ｉｉ ＞（
ｉ）及び（ ｉｉ ）の合計重量の０．１〜７５重量％
の、上記壁を通して分散される少なくとも１つの水浸出
性孔形成性添加物から調製される上記壁により、又は（
１））コア組成物を取り囲み、コア組成物が事実上不透
性で且つ使用環境における外液は通過させる半透性物質
から″Ａ製される事実上無孔性の水不溶性壁であって、
水不溶性壁を通過する治療薬の放出手段を有する上記壁
によって取り囲まれる浸透的に有効な薬剤より成るコア
組成物 を包含する薬剤供給装置が挙げられる．この種の薬剤供
給装置の実例としては、薬剤供給装置のコア組成物が、
（ａ）水不溶性非拡散性宵電樹脂体、及び（ｂ）上記樹
脂体と同一電荷を有する拡散性水溶性イオン化可能ＨＭ
Ｇ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を包含する装置がある．
さへにこの種の薬剤供給装置の実例としては、薬剤供給
装置のコア組成物が、（ａ）（ｉ）全体に分散された少
なくとも１つの孔形成添加物を含有する水不溶性被膜に
取り囲まれるか、又は（１１）基質に分散される溶解度
調整剤、並びに（ｂ）拡散性水溶性ＨＭＧ−ＣｏＡレダ
クターゼ阻害剤を包含する装置がある。
本発明に用いるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とし
ては、以下の構造式（Ｉ）及び（ＩＩ）：（式中、 Ｒ１は： １）ＣＩ−１０アルキル； ２）その１つ又はそれ以上の置換基が （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）Ｃ１−５アルコキシ力ルボニル、（Ｃ） Ｃ１−
５アシ口キシ、 （ｄ） Ｃ シクロアルキル、及び（ｅ）フェニル である置換Ｃ１−１０アルキル、並びに３） Ｃ
シクロアルキルであり：Ｒ２は： １）メチル、 ２）その置換基が （ａ）ヒドロキシ、又は （ｂ） ｃ，，アシ口キシ である””１−１０アルキル、 ３） ＣＩ−５アルコキシ力ルボニル、及び４） ヒ
ドロキシであり、 Ｒ３は： （ａ）水素： （ｂ） ＣＩ−５アルキル； （Ｃ）その置換基が （ｉ）フェニル （ｉｉ）ジメチルアミノ、及び （ｉｉ）アセチルアミノ である置換化Ｃ１−５アルキル、並びに（ｄ） ２．３
−ジヒドロキシブ口ビルであって：ａ， ｂ， ｃ及び
ｄの各々は単結合を表わすか、あるいはａ， ｂ， ｃ
及びｄの１つが二重結合を表わすか、あるいはａとＣ又
はｂとｄが二重結合を表わし、ａが二重結合である場合
はＲ２がメチル、置換Ｃ１−１０アルキルスはＣ１−５
アルコキシ力ルボニルである） で表わされる化合物、あるいは製薬上容認可能なその塩
が挙げられる。
ては、以下の構造式（Ｉ）及び（ＩＩ）：（式中、 Ｒ１は： １）ＣＩ−１０アルキル； ２）その１つ又はそれ以上の置換基が （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）Ｃ１−５アルコキシ力ルボニル、（Ｃ） Ｃ１−
５アシ口キシ、 （ｄ） Ｃ シクロアルキル、及び（ｅ）フェニル である置換Ｃ１−１０アルキル、並びに３） Ｃ
シクロアルキルであり：Ｒ２は： １）メチル、 ２）その置換基が （ａ）ヒドロキシ、又は （ｂ） ｃ，，アシ口キシ である””１−１０アルキル、 ３） ＣＩ−５アルコキシ力ルボニル、及び４） ヒ
ドロキシであり、 Ｒ３は： （ａ）水素： （ｂ） ＣＩ−５アルキル； （Ｃ）その置換基が （ｉ）フェニル （ｉｉ）ジメチルアミノ、及び （ｉｉ）アセチルアミノ である置換化Ｃ１−５アルキル、並びに（ｄ） ２．３
−ジヒドロキシブ口ビルであって：ａ， ｂ， ｃ及び
ｄの各々は単結合を表わすか、あるいはａ， ｂ， ｃ
及びｄの１つが二重結合を表わすか、あるいはａとＣ又
はｂとｄが二重結合を表わし、ａが二重結合である場合
はＲ２がメチル、置換Ｃ１−１０アルキルスはＣ１−５
アルコキシ力ルボニルである） で表わされる化合物、あるいは製薬上容認可能なその塩
が挙げられる。
構造式（Ｉ）と、Ｒ３が水素以外のものである構造式（
ＩＩ＞で表わされる化合物は、Ｒ３が水素である構造式
（ＩＩ）で表わされる化合物である活性成分の薬剤前駆
物質であるとされている。
ＩＩ＞で表わされる化合物は、Ｒ３が水素である構造式
（ＩＩ）で表わされる化合物である活性成分の薬剤前駆
物質であるとされている。
これらＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の中に、式（
Ｉ）又は（ＩＩ）（式中、Ｒ１がＣ アルキルであり
、Ｒ２が１）メチル又は２）ヒドロキシである）の化合
物がある． この種の化合物の実例としては、 １） ７−［１，２，６，７，８，８ａ（１？）−ヘ
キサヒドロ−２（Ｓ）．６（Ｒ）−ジメチル−８（Ｓ）
− （２．２−ジメチルブチリルオキシ）一ナフタレニ
ル＝１（Ｓ）］ −３（Ｒ）， ５（Ｒ）−ジヒドロキ
シヘプタン酸： ２） ７−［１，２．６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキ
サヒドロ２（Ｓ），６（１？）一ジメ＋ル−８（Ｓ）
− ＜ ２（Ｓ） −メチルプチリルオキシ）一ナフタ
レニル−１（Ｓ）］ −３（Ｒ）， ５（Ｒ）−ジヒド
ロキシヘプタン酸： ３） ７−［１，２，６，７，８．８ａ（Ｒ）−ヘキ
サヒドロ−２（Ｓ］ − メチル６（Ｒ） − ヒトＯ
キシ−８（Ｓ）＝（２（Ｓ）−メチルブチリルオキシ
）−ナフタレニル−１（Ｓ）］ −３（Ｒ）， ５（Ｒ
）一ジ辷ドロキシへブタン酸、及び ４） ７−［１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキ
サヒドロ−２（Ｓ） ）チル６（Ｓ）−ヒトｏキシ−
８（Ｓ） −（２（Ｓ）−メチルブチリルオキシ）−ナ
フタレニル−１（Ｓ）］ −３（Ｒ）， ５（Ｒ）−ジ
ヒドロキシヘプタン酸 より成る群から選択する化合物、又は製薬上容認可能な
その塩、特にトリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモ
ニウム塩がある． さらに、この種の化合物の実例としては、１） ６（
Ｒ）−［２ − ［８（Ｓ） − （２（Ｓ）”メチル
ブチリルオキシ） −２（Ｓ）， ６（Ｒ）一ジメチル
ー１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフ
チル−１（Ｓ）コエチルコ−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３
，４，５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン２一オン（
一般名口パスタチンとして公知）：及び ２） ６（Ｒ）−［２． ［８（Ｓ）− （２．２−
ジメチルブチリルオキシ） −２（Ｓ）， ６（Ｒ）−
ジメチル−１．２，６，７．８．８ａ（Ｒ）−ヘキサヒ
ドロナフチル−１（Ｓ）コエチル］−４（Ｒ）−ヒドロ
キシ−３，４，．５．６−テトラヒドロ−２日−ピラン
２−オン（一殻名シムバスタチンとして公知） より成る群がら遷゜訳する化合物が挙げられる．本発明
に使用するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、文獄
記載の公知手順に従って便宜的に調製する。例えば、米
国特許第４，２３１，９３８号、第４，３４２，７６７
号、第４，４４４， ７８４号及び第４，３４６，２２
７号は、ロバスクチン，シムバスタチン，及びその間環
ジオキシ酸、並びにブラバスタチンを開示する． 本発明に利用する薬剤供給装置は、活性剤として上記Ｈ
ＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を用い、文献公知の手
順に従って調製できる．例えば、米国特許第３，８４５
，７７０号、第３，９１６，８９９号、第４，２５６，
１０８号、第４，１６０，４５２号、第４．２００，
０９８号、第４．２８５，９８７号、第４，３２７，７
２５号及び第４，６１２，００８号． 以下の実施例により、ある種の薬剤供給装置の製造につ
いて説明するが、本発明はそれらに限定されるものでは
ない． 太』Ｕ殊ユ ７−［１，２，６，７，８．８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドｏ
−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−８（Ｓ）− （２．
２−ジメチルブチリルオキシ）−ナフタレニル−１（Ｓ
）］ −３（Ｒ）， ５（Ｒ）−ジヒドロキシヘプタン
酸、即ちシムバスタチンの開環式ジオキシ酸であるＨＭ
Ｇ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を、経口大量投与（迅速
放出）又は２４時間連続胃注（Ｍ御放出の代用）により
、アンモニウム塩としてイヌに投与した．両者とも、各
々のイヌは上記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を２
８日間、１０■／ ｋｇ ／日の用量で摂取した。全試
験期間中、各イヌに関して血漿コレステロール値を測定
し、薬剤処理による値と対照コレステロール値（投与前
）とを対比した．上記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害
剤の循環中血漿値を、投与期間の１６日目に各イヌで測
定した．その結果を表１に示す． 表１：イヌにおける経口迅速放出後及び胃注後の血漿コ
レステロール及び阻害剤値 血漿コレストロー ルの平均最大減少 （％） ピーク循環 血漿中薬剤値 （ｎｇ／ｍｌ） 迅速放出 胃 注 ６０±４．０ｂ ３５７５ａ ７５±１２．５ｂ ８イヌ１匹についての測定 ｂイヌ４匹についての測定、平均士標準偏差で示す 迅速放出投与と比較した場合、上記ＨＭＧ−ＣｏＡレダ
クターゼ阻害剤の胃注（制御放出の代用）はコレステロ
ール値を低減し、その結果、薬剤循環レベルを低下させ
たことは、結果（表１》から明らかである． え族■ユ 実施例１と同一のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を
、経口大量投与（乾燥充填カプセル、迅速放出）か又は
経口制御放出製剤として、イヌに投与した．いずれの場
合にも、各々のイヌは毎日１００ＩＩＩｒ当量の上記Ｈ
ＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を摂取した．以下の実
施例３で調製するものと同様の浸透調整樹脂製薬剤供給
装置を利用して、６〜１０時間にわたり薬剤をｉｎ ｖ
ｉｔｒｏにて放出するよう制御した． 全試験中、血清コレステロール値を測定し、各イヌに関
して、薬剤処理後のレベルと対照コレステロールレベル
（投与前）とを対比した．投与期間中の１６日目に、各
イヌの循環阻害剤レベルを測定した。得られた結果を表
２に示す。
Ｉ）又は（ＩＩ）（式中、Ｒ１がＣ アルキルであり
、Ｒ２が１）メチル又は２）ヒドロキシである）の化合
物がある． この種の化合物の実例としては、 １） ７−［１，２，６，７，８，８ａ（１？）−ヘ
キサヒドロ−２（Ｓ）．６（Ｒ）−ジメチル−８（Ｓ）
− （２．２−ジメチルブチリルオキシ）一ナフタレニ
ル＝１（Ｓ）］ −３（Ｒ）， ５（Ｒ）−ジヒドロキ
シヘプタン酸： ２） ７−［１，２．６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキ
サヒドロ２（Ｓ），６（１？）一ジメ＋ル−８（Ｓ）
− ＜ ２（Ｓ） −メチルプチリルオキシ）一ナフタ
レニル−１（Ｓ）］ −３（Ｒ）， ５（Ｒ）−ジヒド
ロキシヘプタン酸： ３） ７−［１，２，６，７，８．８ａ（Ｒ）−ヘキ
サヒドロ−２（Ｓ］ − メチル６（Ｒ） − ヒトＯ
キシ−８（Ｓ）＝（２（Ｓ）−メチルブチリルオキシ
）−ナフタレニル−１（Ｓ）］ −３（Ｒ）， ５（Ｒ
）一ジ辷ドロキシへブタン酸、及び ４） ７−［１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキ
サヒドロ−２（Ｓ） ）チル６（Ｓ）−ヒトｏキシ−
８（Ｓ） −（２（Ｓ）−メチルブチリルオキシ）−ナ
フタレニル−１（Ｓ）］ −３（Ｒ）， ５（Ｒ）−ジ
ヒドロキシヘプタン酸 より成る群から選択する化合物、又は製薬上容認可能な
その塩、特にトリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモ
ニウム塩がある． さらに、この種の化合物の実例としては、１） ６（
Ｒ）−［２ − ［８（Ｓ） − （２（Ｓ）”メチル
ブチリルオキシ） −２（Ｓ）， ６（Ｒ）一ジメチル
ー１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフ
チル−１（Ｓ）コエチルコ−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３
，４，５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン２一オン（
一般名口パスタチンとして公知）：及び ２） ６（Ｒ）−［２． ［８（Ｓ）− （２．２−
ジメチルブチリルオキシ） −２（Ｓ）， ６（Ｒ）−
ジメチル−１．２，６，７．８．８ａ（Ｒ）−ヘキサヒ
ドロナフチル−１（Ｓ）コエチル］−４（Ｒ）−ヒドロ
キシ−３，４，．５．６−テトラヒドロ−２日−ピラン
２−オン（一殻名シムバスタチンとして公知） より成る群がら遷゜訳する化合物が挙げられる．本発明
に使用するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、文獄
記載の公知手順に従って便宜的に調製する。例えば、米
国特許第４，２３１，９３８号、第４，３４２，７６７
号、第４，４４４， ７８４号及び第４，３４６，２２
７号は、ロバスクチン，シムバスタチン，及びその間環
ジオキシ酸、並びにブラバスタチンを開示する． 本発明に利用する薬剤供給装置は、活性剤として上記Ｈ
ＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を用い、文献公知の手
順に従って調製できる．例えば、米国特許第３，８４５
，７７０号、第３，９１６，８９９号、第４，２５６，
１０８号、第４，１６０，４５２号、第４．２００，
０９８号、第４．２８５，９８７号、第４，３２７，７
２５号及び第４，６１２，００８号． 以下の実施例により、ある種の薬剤供給装置の製造につ
いて説明するが、本発明はそれらに限定されるものでは
ない． 太』Ｕ殊ユ ７−［１，２，６，７，８．８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドｏ
−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−８（Ｓ）− （２．
２−ジメチルブチリルオキシ）−ナフタレニル−１（Ｓ
）］ −３（Ｒ）， ５（Ｒ）−ジヒドロキシヘプタン
酸、即ちシムバスタチンの開環式ジオキシ酸であるＨＭ
Ｇ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を、経口大量投与（迅速
放出）又は２４時間連続胃注（Ｍ御放出の代用）により
、アンモニウム塩としてイヌに投与した．両者とも、各
々のイヌは上記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を２
８日間、１０■／ ｋｇ ／日の用量で摂取した。全試
験期間中、各イヌに関して血漿コレステロール値を測定
し、薬剤処理による値と対照コレステロール値（投与前
）とを対比した．上記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害
剤の循環中血漿値を、投与期間の１６日目に各イヌで測
定した．その結果を表１に示す． 表１：イヌにおける経口迅速放出後及び胃注後の血漿コ
レステロール及び阻害剤値 血漿コレストロー ルの平均最大減少 （％） ピーク循環 血漿中薬剤値 （ｎｇ／ｍｌ） 迅速放出 胃 注 ６０±４．０ｂ ３５７５ａ ７５±１２．５ｂ ８イヌ１匹についての測定 ｂイヌ４匹についての測定、平均士標準偏差で示す 迅速放出投与と比較した場合、上記ＨＭＧ−ＣｏＡレダ
クターゼ阻害剤の胃注（制御放出の代用）はコレステロ
ール値を低減し、その結果、薬剤循環レベルを低下させ
たことは、結果（表１》から明らかである． え族■ユ 実施例１と同一のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を
、経口大量投与（乾燥充填カプセル、迅速放出）か又は
経口制御放出製剤として、イヌに投与した．いずれの場
合にも、各々のイヌは毎日１００ＩＩＩｒ当量の上記Ｈ
ＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を摂取した．以下の実
施例３で調製するものと同様の浸透調整樹脂製薬剤供給
装置を利用して、６〜１０時間にわたり薬剤をｉｎ ｖ
ｉｔｒｏにて放出するよう制御した． 全試験中、血清コレステロール値を測定し、各イヌに関
して、薬剤処理後のレベルと対照コレステロールレベル
（投与前）とを対比した．投与期間中の１６日目に、各
イヌの循環阻害剤レベルを測定した。得られた結果を表
２に示す。
表２＝イヌにおける経口迅速放出後及び制御放出後の血
清コレステロール値及び血漿薬剤値血清コレステ口
循環血漿中薬剤 −ルの減少（％） ピーク値（０ｇ／■）表２のうち、
いずれの欄でも２列に示された数値のうち、左側は迅速
放出を、 右側は制御放出を 示す。
清コレステロール値及び血漿薬剤値血清コレステ口
循環血漿中薬剤 −ルの減少（％） ピーク値（０ｇ／■）表２のうち、
いずれの欄でも２列に示された数値のうち、左側は迅速
放出を、 右側は制御放出を 示す。
これらの結果（表２）は、
上記ＨＭＧ−ＣｏＡ
レダクターゼ阻害剤を制御放出することにより、コレス
テロール低下は各イヌを通じて改良され、しかも慣用的
迅速放出経口大量投与に比して、循環薬剤レベルは有意
に低減することを示している．Ｘ臣■ユ ７ − ［１，２，６，７，８．８ａ（Ｒ）−ヘキサヒ
ドｃｙ−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−８（Ｓ）−
（２．２−ジメチルブチリルオキシ）−ナフタレニル−
１（Ｓ）］−３（Ｒ），５ （ Ｒ） −ジヒドロキシ
へブタン酸トリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニ
ウム塩をＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とし、Ｄｏ
ｗｅｘ ５０Ｘ ８−１００及び負に荷電した樹脂を
含有する一連の薬剤供給システムを調製した． 上記薬剤：トロメタミン遊離塩基；マニトール：Ｄｏｖ
ｅｘ ５０Ｘ ８−１００ ：ボリビニノレピ口リドン
ニブチル化ヒドロキシアニソールを、１ ： ４．１３
： ３．９４ ：１．９７ ： ０．９８ ： ０．
００２４の割合で混合したものを、湿式にて顆粒化した
．乾燥した顆粒をステアリン酸マグネシウム（０．５％
， Ｗ／Ｗ）を潤滑剤とし、ＳｔＯｋｅＳＦ一打錠機で
３７８″標準錠剤凹型中に圧縮して３０５■のコアとし
た． 次いで、３５０μｍ厚さの微小孔被膜を以下のようにし
て前記コアにかぶせた．アセチル基含量３９％の酢酸セ
ルロース（５４ｇ）と、アセチル基含量３２％の酢酸セ
ルロース１８ｇをジクロ口メタン／メタノール混合溶剤
に溶解した．これに、水／メタノール混液に溶解したソ
ルビトール５２１Ｆ及び１４．４ｇのボリエチレングリ
］−ル４００を添加した．添加後の溶媒組成は、水：メ
タノール：ジクロ口メタンが約１：１０：１５であった
．この溶液を、Ｕｎｉ−Ｇｌａｔｔ流動床］−ター中で
コアに噴霧した．このようにして得られた制御放出装置
から、３７℃において９０００１１の容量のｐＨ １．
２の塩酸緩衝液及びｐＨ ８．０のリン酸塩緩衝液（両
者とも塩化ナトリウムで等張にされる）へ前記薬剤がｉ
ｎ ｖｉｔｒｏ放出される状況を、ＵＳＰ溶解法＃２装
置を用いて、５０ｒｐｍで常時撹拌しながら追跡した．
ｐＨ １．２で評価した装置を４時間後にｐＨ ８の媒
質に移して、ヒト消化器の変わり易いｌ）Ｈ状態をシミ
ュレートした，ＨＰＬＣを用いて薬剤を検定した．前記
薬剤の放出は、１４時間以上にも亘って行なわれ、その
間ほぼ一定の割合で全体の約７０％が放出された． Ｋ隻１１ｕＪ ４ Ｄｏｖｅｘ ５０Ｘ ８−１００を陰イオン樹脂アン
バーライトＩＲＰ−６４に代えて、実施例３と同様にコ
ア錠剤を調製した。コア（３００■）をＳｔＯｋｅＳ
Ｆ一打錠機で３７８″標準錠剤凹型に圧縮した．流動床
］−ティング法により微孔性被膜をコアにかぶせた．］
−ティング溶液は、５４ｇの酢酸セルロース３９８−３
０、１８ｇの酢酸セルロース３２０Ｓ、５２ｇのソルビ
トール及び７．２ｇのボリエチレングリ］−ル４００を
含有する、水：メタノール：塩化メチレン（１：１０：
１５）であった．約３７０μｍ厚の微孔壁が得られた．
夫藤ＪＬＵ 負に荷電した樹脂としてアンバーライトＩＲＰ−６４を
含有する一連の薬剤供給システムを以下のように調製す
る，ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤としては実施例
３におけるものと同じ物を選び、この阻害剤、トロメタ
ミン、マニトール、アンバーライトＩＲＰ−６４、ポリ
ビニルピロリドン及びブチル化ヒドロキシアニソールを
、それぞれ１：４：４：２：１：０．００３の割合で混
合し、湿式にて顆粒化する。乾燥した顆粒の３００■を
とり、一点式のＳｔＯｋｅＳ Ｆ一打錠機で３７８″標
準錠剤凹型中に圧縮してコア錠剤とする． 次いで、これらのコアに以下のようにして半透性壁をか
ぶせる．アセチル基含有３２％の酢酸セルロース（１１
３ｇ）とアセチル基合有３９％の酢酸セルロース５４ｇ
とを、ジクロ口メタン／メタノール混液中に溶解する．
これに融剤増強剤／可塑剤として、水／メタノール混液
に溶解した２０Ｉｒのボリエチレングリ］−ル４００を
添加する，この混合液は、水：メタノール：ジクロ口メ
タンを約１二１０：１５の割合で含有する．この溶液を
市販のＵｎｉ−Ｇｌａｔｔ流動床］−ター中でコアに噴
霧する．１００〜２００ミクロンの厚さの壁が得られる
。直径０．１５ａ＋ｓｎの孔を半透性壁に開け、コア組
成物がそこから放出され得るようにする． 実施例６ ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤としては実施例３に
おけるものと同じ物を選び、負に荷電した不溶性樹脂ア
ンバーライトＩＲＰ−６４を用いて、一連の薬剤供給装
置を調製する．前記薬剤、トロメタミン、マニトール、
アンバーライトＩＲＰ−６４、ポリビニルピロリドン及
びブチル化ヒドロキシアニソールを、それぞれ１：４：
４：２：１：０．００３の割合で混合し、湿式にて顆粒
化する．実施例３と同様に、乾燥した顆粒の３００■ず
つを、３／８″ａ準錠剤凹型中で圧縮してコア部分を作
成する．次いで、微孔壁をこれに施す．アセチル基含有
３９％の′＃酸セルロース＜３６ｇ）とアセチル基含有
３２％の酢酸セルロース３６．とを、アセトン／メタノ
ール混液中に溶解する．これに、小孔形成剤としてニコ
チンアミド５４．及び融剤増強剤／可塑剤として４０ｇ
のポリエチレングリ］−ル４００をメタノール中に溶解
したものを添加する。この溶液をＵｎｉ−Ｇｌａｔｔ流
動床］−ター中でコアに９霧して、１００ミクロンの厚
さの微孔壁を形成する。次いで、この微孔壁と半透性壁
の両方を貫通するようにしながら、実施例５と同様に直
径０． １５Ｍの穴を開ける． Ｘ』Ｕ辻ユ 実施例３と同様にして、多数のコア錠剤を調製する．こ
れらのコアを、実施例５と同様にして直径０． １５ｗ
の開孔を有する ２００ミクロンの厚さの半透性壁で覆
う．次いで、このものにポリビニルビロリドンとソルビ
トールを１：２５の重量比で混合した水溶性混合物を噴
霧して、１００ミクロン厚の層を付与する．この層に、
アセチル基含有３２％の酢酸セルロース、アセチル基含
有３９％の酢酸セルロース及びソルビトールの等量混合
物のジクロ口メタン：メタノール：水溶液を噴霧するこ
とにより、さらに１００ミクロン厚の微孔性層を付与す
る．ソルビトールは、微孔形成剤として用いられるもの
である． 代埋人弁理士 刊Ｓ 山 武
テロール低下は各イヌを通じて改良され、しかも慣用的
迅速放出経口大量投与に比して、循環薬剤レベルは有意
に低減することを示している．Ｘ臣■ユ ７ − ［１，２，６，７，８．８ａ（Ｒ）−ヘキサヒ
ドｃｙ−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−８（Ｓ）−
（２．２−ジメチルブチリルオキシ）−ナフタレニル−
１（Ｓ）］−３（Ｒ），５ （ Ｒ） −ジヒドロキシ
へブタン酸トリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニ
ウム塩をＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とし、Ｄｏ
ｗｅｘ ５０Ｘ ８−１００及び負に荷電した樹脂を
含有する一連の薬剤供給システムを調製した． 上記薬剤：トロメタミン遊離塩基；マニトール：Ｄｏｖ
ｅｘ ５０Ｘ ８−１００ ：ボリビニノレピ口リドン
ニブチル化ヒドロキシアニソールを、１ ： ４．１３
： ３．９４ ：１．９７ ： ０．９８ ： ０．
００２４の割合で混合したものを、湿式にて顆粒化した
．乾燥した顆粒をステアリン酸マグネシウム（０．５％
， Ｗ／Ｗ）を潤滑剤とし、ＳｔＯｋｅＳＦ一打錠機で
３７８″標準錠剤凹型中に圧縮して３０５■のコアとし
た． 次いで、３５０μｍ厚さの微小孔被膜を以下のようにし
て前記コアにかぶせた．アセチル基含量３９％の酢酸セ
ルロース（５４ｇ）と、アセチル基含量３２％の酢酸セ
ルロース１８ｇをジクロ口メタン／メタノール混合溶剤
に溶解した．これに、水／メタノール混液に溶解したソ
ルビトール５２１Ｆ及び１４．４ｇのボリエチレングリ
］−ル４００を添加した．添加後の溶媒組成は、水：メ
タノール：ジクロ口メタンが約１：１０：１５であった
．この溶液を、Ｕｎｉ−Ｇｌａｔｔ流動床］−ター中で
コアに噴霧した．このようにして得られた制御放出装置
から、３７℃において９０００１１の容量のｐＨ １．
２の塩酸緩衝液及びｐＨ ８．０のリン酸塩緩衝液（両
者とも塩化ナトリウムで等張にされる）へ前記薬剤がｉ
ｎ ｖｉｔｒｏ放出される状況を、ＵＳＰ溶解法＃２装
置を用いて、５０ｒｐｍで常時撹拌しながら追跡した．
ｐＨ １．２で評価した装置を４時間後にｐＨ ８の媒
質に移して、ヒト消化器の変わり易いｌ）Ｈ状態をシミ
ュレートした，ＨＰＬＣを用いて薬剤を検定した．前記
薬剤の放出は、１４時間以上にも亘って行なわれ、その
間ほぼ一定の割合で全体の約７０％が放出された． Ｋ隻１１ｕＪ ４ Ｄｏｖｅｘ ５０Ｘ ８−１００を陰イオン樹脂アン
バーライトＩＲＰ−６４に代えて、実施例３と同様にコ
ア錠剤を調製した。コア（３００■）をＳｔＯｋｅＳ
Ｆ一打錠機で３７８″標準錠剤凹型に圧縮した．流動床
］−ティング法により微孔性被膜をコアにかぶせた．］
−ティング溶液は、５４ｇの酢酸セルロース３９８−３
０、１８ｇの酢酸セルロース３２０Ｓ、５２ｇのソルビ
トール及び７．２ｇのボリエチレングリ］−ル４００を
含有する、水：メタノール：塩化メチレン（１：１０：
１５）であった．約３７０μｍ厚の微孔壁が得られた．
夫藤ＪＬＵ 負に荷電した樹脂としてアンバーライトＩＲＰ−６４を
含有する一連の薬剤供給システムを以下のように調製す
る，ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤としては実施例
３におけるものと同じ物を選び、この阻害剤、トロメタ
ミン、マニトール、アンバーライトＩＲＰ−６４、ポリ
ビニルピロリドン及びブチル化ヒドロキシアニソールを
、それぞれ１：４：４：２：１：０．００３の割合で混
合し、湿式にて顆粒化する。乾燥した顆粒の３００■を
とり、一点式のＳｔＯｋｅＳ Ｆ一打錠機で３７８″標
準錠剤凹型中に圧縮してコア錠剤とする． 次いで、これらのコアに以下のようにして半透性壁をか
ぶせる．アセチル基含有３２％の酢酸セルロース（１１
３ｇ）とアセチル基合有３９％の酢酸セルロース５４ｇ
とを、ジクロ口メタン／メタノール混液中に溶解する．
これに融剤増強剤／可塑剤として、水／メタノール混液
に溶解した２０Ｉｒのボリエチレングリ］−ル４００を
添加する，この混合液は、水：メタノール：ジクロ口メ
タンを約１二１０：１５の割合で含有する．この溶液を
市販のＵｎｉ−Ｇｌａｔｔ流動床］−ター中でコアに噴
霧する．１００〜２００ミクロンの厚さの壁が得られる
。直径０．１５ａ＋ｓｎの孔を半透性壁に開け、コア組
成物がそこから放出され得るようにする． 実施例６ ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤としては実施例３に
おけるものと同じ物を選び、負に荷電した不溶性樹脂ア
ンバーライトＩＲＰ−６４を用いて、一連の薬剤供給装
置を調製する．前記薬剤、トロメタミン、マニトール、
アンバーライトＩＲＰ−６４、ポリビニルピロリドン及
びブチル化ヒドロキシアニソールを、それぞれ１：４：
４：２：１：０．００３の割合で混合し、湿式にて顆粒
化する．実施例３と同様に、乾燥した顆粒の３００■ず
つを、３／８″ａ準錠剤凹型中で圧縮してコア部分を作
成する．次いで、微孔壁をこれに施す．アセチル基含有
３９％の′＃酸セルロース＜３６ｇ）とアセチル基含有
３２％の酢酸セルロース３６．とを、アセトン／メタノ
ール混液中に溶解する．これに、小孔形成剤としてニコ
チンアミド５４．及び融剤増強剤／可塑剤として４０ｇ
のポリエチレングリ］−ル４００をメタノール中に溶解
したものを添加する。この溶液をＵｎｉ−Ｇｌａｔｔ流
動床］−ター中でコアに９霧して、１００ミクロンの厚
さの微孔壁を形成する。次いで、この微孔壁と半透性壁
の両方を貫通するようにしながら、実施例５と同様に直
径０． １５Ｍの穴を開ける． Ｘ』Ｕ辻ユ 実施例３と同様にして、多数のコア錠剤を調製する．こ
れらのコアを、実施例５と同様にして直径０． １５ｗ
の開孔を有する ２００ミクロンの厚さの半透性壁で覆
う．次いで、このものにポリビニルビロリドンとソルビ
トールを１：２５の重量比で混合した水溶性混合物を噴
霧して、１００ミクロン厚の層を付与する．この層に、
アセチル基含有３２％の酢酸セルロース、アセチル基含
有３９％の酢酸セルロース及びソルビトールの等量混合
物のジクロ口メタン：メタノール：水溶液を噴霧するこ
とにより、さらに１００ミクロン厚の微孔性層を付与す
る．ソルビトールは、微孔形成剤として用いられるもの
である． 代埋人弁理士 刊Ｓ 山 武
Claims (11)
- （１）時間制御投与に用いる血漿コレステロール値低下
に有用な製剤であって、慣用的迅速放出投与形態の経口
投与に比して、被験者の血流中を循環するＨＭＧ−Ｃｏ
Ａレダクターゼ阻害剤の量を有意に低減しても、血漿コ
レステロール値低下が等しいか又はさらに改良されてい
る製剤の製造のための、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻
害剤の用途。 - （２）該時間制御投与が、６〜２４時間の範囲に亘る使
用環境へのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の連続供
給である請求項１記載の用途。 - （３）該製剤が使用環境への治療活性成分の該制御放出
のための薬剤供給装置をなす請求項２記載の用途。 - （４）該薬剤供給装置を、拡散制御システム、浸透装置
、溶解制御基質、及び侵食性／崩壊性基質から成る群よ
り選択する請求項３記載の用途。 - （５）該薬剤供給装置が、 （Ａ）以下の （ａ）拡散性水溶性ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤
、及び （ｂ）浸透的に有効な薬剤 より成るコア組成物、並びに （Ｂ）上記コア組成物を取り囲む水不溶性壁であって、 （ｉ）水透過性であるがしかし事実上溶質が不透性であ
るポリマー物質、並びに （ｉｉ）（ｉ）及び（ｉｉ）の合計重量の０．１〜７５
重量％の、上記壁を通して分散され る少なくとも１つの水浸出性孔形成性 添加物 から調製する上記水不溶性壁、あるいは （Ｃ）上記コア組成物を取り囲み、コア組成物が事実上
不透性で且つ使用環境における外液は通過させる半透性
物質から調製される事実上無孔性の水不溶性壁であって
、水不溶性壁を通じての治療薬の放出手段を有する上記
壁 から成る請求項４記載の用途。 - （６）該薬剤供給装置の該コア組成物が： （ａ）水不溶性非拡散性荷電樹脂体、及び （ｂ）上記樹脂体と同一電荷を有する拡散性水溶性イオ
ン化可能ＲＭＧ−ＣｏＡレダク ターゼ阻害剤 から成る請求項５記載の用途。 - （７）該薬剤供給装置の該コア組成物が、 （ａ）（ｉ）全体に分散された少なくとも１つの孔形成
添加物を含有する水不溶性被膜 に取り囲まれるか、又は（ｉｉ）基質に分 散される溶解度調節剤、並びに （ｂ）拡散性水溶性ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤 から成る請求項６記載の用途。 - （８）該ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が以下の構
造式（ I ）及び（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）▲数式、化
学式、表等があります▼（II） （式中、 Ｒ＾１は： １）Ｃ＿１−＿１＿０アルキル； ２）その１つ又はそれ以上の置換基が （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）Ｃ＿１＿−＿５アルコキシカルボニル、（ｃ）Ｃ
＿１＿−＿５アシロキシ、 （ｄ）Ｃ＿３＿−＿８シクロアルキル、及び（ｅ）フェ
ニル である置換Ｃ＿１＿−１＿０アルキル、並びに３）Ｃ＿
３＿−＿８シクロアルキルであり；Ｒ＾２は： １）メチル、 ２）その置換基が （ａ）ヒドロキシ、又は （ｂ）Ｃ＿１−＿５アシロキシ である置換Ｃ＿１＿−＿１＿０アルキル、 ３）Ｃ＿１＿−＿５アルコキシカルボニル、及び４）ヒ
ドロキシであり、 Ｒ＾３は： （ａ）水素； （ｂ）Ｃ＿１＿−＿５アルキル； （ｃ）その置換基が （ｉ）フェニル （ｉｉ）ジメチルアミノ、及び （ｉｉｉ）アセチルアミノ である置換化Ｃ＿１＿−＿５アルキル、並びに（ｄ）２
，３−ジヒドロキシプロピルであって；ａ、ｂ、ｃ及び
ｄの各々は単結合を表わすか、あるいはａ、ｂ、ｃ及び
ｄの１つが二重結合を表わすか、あるいはａとｃ又はｂ
とｄが二重結合を表わし、ａが二重結合である場合はＲ
＾２がメチル、置換Ｃ＿１＿−＿１＿０アルキル又はＣ
＿１＿−＿５アルコキシカルボニルである） の化合物であるか、あるいは製薬上容認可能なその塩で
ある請求項１記載の用途。 - （９）Ｒ＿１がＣ＿１＿−＿１＿０アルキル、及びＲ＿
２がメチル又はヒドロキシである 請求項８記載の用途。 - （１０）該ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を、１）
７−［１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロ
−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−８（Ｓ）−（２，２
−ジメチルブチリルオキシ）−ナフタレニル− １（Ｓ）］−３（Ｒ），５（Ｒ）−ジヒドロキシヘプタ
ン酸； ２）７−［１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒ
ドロ−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−８（Ｓ）−（２
（Ｓ）−メチルブチリルオキシ）−ナフタレニル −１（Ｓ）］−３（Ｒ），５（Ｒ）−ジヒドロキシヘプ
タン酸； ３）７−［１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒ
ドロ−２（Ｓ）−メチル６（Ｒ）−ヒドロキシ−８（Ｓ
）−（２（Ｓ）−メチルブチリルオキシ）−ナフタレニ
ル−１（Ｓ）］−３（Ｒ）、５（Ｒ）−ジヒドロキシヘ
プタン酸、及び ４）７−［１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒ
ドロ−２（Ｓ）−メチル６（Ｓ）−ヒドロキシ−８（Ｓ
）−（２（Ｓ）−メチルブチリルオキシ）−ナフタレニ
ル−１（Ｓ）］−３（Ｒ），５（Ｒ）−ジヒドロキシヘ
プタン酸、 から成る群より選択する請求項９記載の用途。 - （１１）該ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を、１）
６（Ｒ）−［２−〔８（Ｓ）−（２（Ｓ）−メチルブチ
リルオキシ）−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−１，２
，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１
（Ｓ）］エチル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５
，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン；及び、 ２）６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２，２−ジメチル
ブチリルオキシ）−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−１
，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル
−１（Ｓ）］エチル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４
，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン； から成る群から選択する請求項９記載の用途。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US274,173 | 1988-11-21 | ||
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