JPH02234767A - 抗感染性および抗血栓形成性医療用品ならびにそれらの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分釣〕 本発明は医療用品、より詳細にｊま使用中に生体内で細
菌の増殖および血栓の形成が抑制され，またｉ工低下す
る物品、ならびにそれらの製法に関する。

（４〕 （従来の技術） 患者に挿入するためのグラステック製医療用品は患者の
不快感な最小限に抑えるために平滑な表面をもたなけれ
ばならない。この種の物品に望ましい他の特色ｉ工感染
を抑制するための何らかの処置である。感染は身体組織
または体液と接触する医療用品の使用中にしはしは起こ
る合併症である。

たとえば感染（ま依然として人工血管移植の致死的合併
症である。動脈および静脈双方の血管に達するために用
いられるカテーテル、腹腔用チューブ、ド′ナージノ９
ッグ、ならびに各種のコネクター１ま一般的な感染源で
ある。特に長期尿道カテーテルを必要とする患者のうち
高い割合の者が、しばしば発熱、悪寒および側腹痛のエ
ピソードと同時に慢性尿路感染症を発現する。これらの
患者は酌血症または慢註腎孟腎炎など、罹病率および死
亡率の高い症状を発現する危険注がある。

医療用品はしばしばポリウレタンから成形法および押出
し法により製造される。特に押出しに際してしばしば生
じる問題は、押出し製品の表面の（５つ 平滑註に不都合な影響を与えるゲル粒子を含まない久均
漬な溶融物を得るのか困難なことである。

これらの問題についての考察は米国特許第４，３７１，
６８４号町細書（クワイアリングら）に示されている。

感染の問題を解決するための多くの試みが、フラスチッ
ク製品に抗菌薬？付着させる方向に向けられた。ゴウル
ドらは米国特許第３．６９５９２１号明細書に抗生物貿
を吸収させた親水性ポリマーの層でカテーテルを被覆す
ることを示している。

欧州特許出願公開第２　２　９，　８　６　２号明細書
には表面に抗菌薬を含む熱町塑性ポリウレタン製医療用
具が教示されている。

フオンクスらは米国特許第４，５８１，０２８号明細書
に、抗菌薬，たとえば銀スルファダイアジンおよびピペ
リシリンを含有させた感染抵抗性プラステック製医療用
品、たとえば人口血管な教示する。

これらの物品は浸漬法により製造される。

マスタシテらは米国特許第４，４７９，７９５号明細書
に、カルボキシレート系抗菌薬を放出川能な状（６つ 態で含有する被ｌｌ！ｊ！な含む透過註ポリマー製医療
用具？示しており、この薬剤は用具の表面へ拡散して抗
菌註バリャーを形成する。

％願昭６口−３６口６４号明細書においては、ポリウレ
タン製また１まシリコーン製のカテーテルをクロルヘキ
シジンの水溶液に浸漬してクロルヘキシジンをポリマー
に吸収させる，次いで酸の溶液に浸漬することによりク
ロルヘキシジンが水不溶性の形に変えられる。日本国特
許第５９．２２８，８５６号明細書には水不溶註ビグア
ニドまたはその塩類をカテーテル表面の薄い被膜として
含有する弾性カテーテルか示されている。

国際特計出願公開ＷＯ　８６／０２５６１号明細書には
，１％までのクロルヘキシジン塩基が塗布または含有さ
れた疎水註熱町塑性ポリマー製の医療用品か教示されて
いる， 英国特許出願第２，０８４，４６６Ａ＠明細書に１ヱク
ロルへキシジン塩基によって殺菌性を付与されたポリプ
ロピレン製品が示されており、他のプラスチックからも
物品？製造しうろことが示唆されている。

ソロモンらは米国特許第４，７　１　３，４　０　２号
明細書に，ポリマー製品の表面に第四塩を付着させ、こ
の塩に抗生物質または抗血栓形成薬を固着させる方法を
示している。

米国特許第４，５２１，５６４および４　６　４　２．
２　４　２号明細書（ソロモンら）には、物品表面のア
ミン残基に共有結合した抗血栓形成薬を含むポリウレタ
ン製物品が示されている。

マクガリーらは米国特許第４６７８．６６口号明細書に
第四塩と抗血栓形成薬または抗生物質との複合体を分散
含有するポリウレタンアロイの層な塗布したポリウレタ
ン製品を示している。

（発明が解決しようと丁る課題〕 以上の記載（ますべて医療用品の使用に際しての感染お
よび血栓形成の問題に向けられたものであるか、体内通
路に導入し、前進させる医療用品、たとえばカテーテル
について（ま特に、満足すべき解決策がまだ＃られてい
ない。本発゛明は解決策を提供することを目的とする。

（８〕 （課題を解決丁るための手段） 本発明の抗感染性医療用品の製法１ま、実質的に親水性
のポリマーおよび抗感染薬の均質な溶融物を調製し、こ
の溶融物をダイから押出して、抗感染薬がポリマーのバ
ルク全体に夷質釣に均一に分布した（以下、バルク分布
と呼ぶ）医療用品ケ製造することを含む。ここで抗感染
薬という語は細菌の増殖を抑制するいかなる薬剤をも意
味するものとし、従って抗生物質、抗菌薬、抗ウイルス
薬および抗倣生物薬な含む。押出品をクロルヘキシジン
溶液に浸漬して（ｓｔｅｅｐ）、物品の表面に浸透した
被膜としての付加的クロルヘキシジンを付与することも
できる。溶融物は、好ましくはポリマーペレットトクロ
ルヘキシジンをポリマー上に均一なクロルヘキシジンの
被膜が得られるまでブレンドし、次いで加熱して均質な
溶融物となすことにより調製される。きわめて好まし＜
ｉ＋．．ポリマーペレヴトとクロルヘキシジン粉末を二
軸スクリュー配合法により同時にブレンドおよび溶融し
℃、均質な溶融物を調製する。次いでこの溶融物を配（
９〕 合機から押出し、チップ化する。

本発明方法の他の実施態様においで（′！−、少なくト
モ一方がバルク分布クロルヘキシジンを含有する２種の
ポリマー溶融物を調製する。次いで２種ノＦＪ融物を同
時押出しして、クロルヘキシジンバルクがベース層また
Ｉ工積層層の少なくとも一方に分布した積層品を得る。

本発明は、バルク分布クロルヘキシジンな含有丁る物品
を第四アンモニウム塩で被覆し、この塩の被膜を抗血栓
形成薬と反応させることによりこの物品を抗血栓形成注
となす方法を包含する。

好ましいポリマーはシロキサンーウレタンコポリマー、
またＩマきわめて好ましくはポリウレタンおよびポリウ
レタン尿素である。クロルヘキシジン（ま遊離塩基の形
、または好ましくは塩類、たとえば塩酸塩、酢酸塩およ
びグルコン酸塩の形である。

本発明の他の観点１ま、クロルヘキシジン塩基またはそ
の塩類が物品全体にバルク分布した医療用品である。好
ましい物品ｋ！さらに物品の表面に浸（ＩＯ） 透したクロルヘキシジン、好ましくはクロルヘキシジン
塩の層を含む。本発明物品の他の形態は、２層のポリマ
ー層を含む積層品であり、少なくともその一方がバルク
分布クロルヘキシジンを含有する。あるいＩまバルク分
布クロルヘキシジンを含む物品はベース層または積層層
上に抗感染薬または抗血栓形成薬の被ｌＩｇヲ備え℃い
てもよい。好ましい本発明物品はテユーフ、きわめて好
ましくはカテーテルである。

従って本発明をま、高融点親水性ポリマーから、疎水註
ポリマーにより得られない利点を与える機械的特注を備
えた抗感染性物品を製造する方法を提供する。好ましい
物品は速やかに放出される表面層のクロルヘキシジン、
および徐々に放出されて長期的な感染防止効果を与える
バルク分布クロルヘキシジンを含む。

図面について簡単に説明する。

第１図は本発明の一般的なポリマーテユープの透視図で
ある。

第２〜５図は第１図のテユープの＆ｌ２−２に浴って得
た断面図であり、クロルヘキシジン付与後の各種形態の
テユーフを示す。

第６図は本発明の槓層チューブの透視図である。

第７〜９図Ｉ′ｆ．第６図のテユーブの線７−７に清っ
て得た断面図であり，付与された杭感染薬を示丁。

本発明は多種多様な形態により満たされるが、ここに！
土本発明の好ましい形態につき詳述する。

ただしこの記述は本発明の原理の一例と考えるべきであ
り、本発明なここに図示および説明した形態に限定する
ためのものではない。本発明の範囲シエ特許請求の範囲
およびそれらの均等物によって判断されるであろう， 本発明によれは、物品に抗感染薬を組合わせることによ
り、医療用品の使用に伴う感染か著しく減少する。抗感
染薬か塩を形成しうる場合、本発明の物品は母体（非塩
〕のほか塩形の薬剤を含むものと丁ろ。当技術分野で知
られていろ各種の抗感染薬を使用することができ、これ
に（ま抗生物淘、たとえばペニシリンおよび抗菌薬，た
とえば銀ス（１２〕 ルファダイアジン（　ｓｉｌｖｅｒ　ｓｕｌｆ’ａｄｉ
ａｚｉｎｅ）が含まれる。場合により２種以上の薬剤に
より二重の感染防止作用ケ付与することか望ましい。安
全であり、ダラム陰注菌および陽性菌ならびに酵母ケ含
む多種多様な微生物に対して高い活性をもつことが知ら
れている１種のビグアニド類である好マシイクロルヘキ
シジンについて本発明を記述するが，本発明１″ｒ．本
発明方法によりポリマー中にバルク分布しうるいかなる
抗感染薬乞も包含すると解される。

本発明の医療用品ｋ！、クロルヘキシジンヲ含マない場
合身内糾織また１ま体液と接触した際に感染を生じろ町
龍性のある、クロルヘキシジンと相溶性のいかなる医療
用品であってもよい。この種の物品の例一これらに限定
されない一は血管用（動脈および静脈）カテーテル，誘
導針、人工血管、尿管カテーテルならひに付属品、たと
えばドレナージバノグおよびコネクター、ならびにあら
ゆる腹腔ドレナージテユーフ，バッグおよびコネクター
で友・る。好ましい物品はポリマー製の、きわめて好ま
しく１丁親水性ポリマー製の血管用カテーテルである。

カテーテル作製に用いられるポリマーの選択には幾つか
の特注のバランスをとることか必要である。第１にカテ
ーテルはよじれることなく、たとえは血流中へ挿入する
のに十分なほど剛註でなければならない。しかしいった
ん血液と陸触すると、これは好ましくは軟化し，血管の
蛇行路を通過して曲かりかつｆｉＴ進丁るのに十分なほ
ど朱軟になるべきである。

本発明のカテーテルの作製に適した機械的および親水性
挙動を示すポリマーは、たとえば実質的に親水性のポリ
ウレタン、ポリウレタン尿素、およびシロキサンーウレ
タンブロックコポリマーである。好ましいポリマーは、
栃脂１＄度約５０Ａ〜７５Ｄ　　−　２３℃および相対
湿度５０％の標準的室内条件下で測定−および吸水能約
１口〜６口％、好ましくは約１５〜６．０％（ここに挙
げた％１ま特に指示しない限り重量による）なもつポリ
ウレタンまたはポリウレタン尿素である。適切なポ（ｌ
４） リマーの例ならびにそれらの硬度および吸水率（まポリ
ウレタン８０Ａ（’１．８５％）、ポリウレタン５５Ｄ
（１．６６％）、ポリウレタン尿素７０　Ａ（１９４％
）、シリコーンーウレタンコポリマー７０Ａ（１．８７
％）およびシリコーンーウレタンコボリマ−６５Ｄ（１
８８％〕である。とれに対しポリオレフィンシマ疎水性
であり、水の吸収は約０．０４〜０４％であり、本発明
には不適当である。

参考例に示すようにそれらシま硬質、非柔軟註のままで
あり、よじれるか、または血管壁をこすって刺激．患者
の不快感および恐う＜ｔ′！．静脈炎をひき起こすこと
なく蛇行血管内を前進することは不町能だからである。

バルク分布クロルヘキシジンを含む各種形態の物品か本
発明の範囲に含まれると考えられる。たとえばポリマー
物品がその表面をクロルヘキシジンの層で被覆されてい
てもよく、また１′！．クロルヘキシジンか物品中にバ
ルク分布していてもよい。

ホリマーベース層ハハルク分布したクロルヘキシジンを
含む場合または含まない場合のいずれでも，（１５〕 １層または２層以上の積層した同一種または異種ポリマ
ーを保有しうる。異種ポリマーの使用によって異なる特
性を物品に与えることが望ましい場合かある。これらの
積層したＩｖ１まバルク分布クロルヘキシジンを含んで
も含まなくてもよい。これらの層は異なるｊ享さのもの
であってもよく、異なる６度のバルク分布クロルヘキシ
ジンを含有してもよく、また！工２種以上の異なる抗感
染薬な含有してもよい。本発明の好ましい物品は物品の
表面を被覆したクロルヘキシジンの層、および内部にバ
ルク分布したクロルヘキシジンな含む。

バルク分布クロルヘキシジンを含む本発明物品はポリマ
ーおよびクロルヘキシジンの溶融物をダイから押出すこ
とにより製造できる。クロルヘキシジンは溶融している
か、また１まポリマー溶融物中に均一に分布した固内で
ある。押出すべき溶融物１ま約０．０５〜１０％、好ま
しくは約１〜５車量％のクロルヘキシジンを含有し、適
切ないかなる方法によっても調製できる。たとえばポリ
マーおよびクロルヘキシジンを溶融し、溶融物を合わせ
て十分に混合する。しかし別個の溶融物なブレンドする
ことはできるが、溶融物の粘度が高いため均一なブレン
ディングが困難であり、その結果粗い表面をもつ物品か
得られるので５この方法ｌマ好ましくない。

押出しに用いる溶融物を調製するための好ましい方法は
ポリマーおよびクロルヘキシジンを溶融前に粒状でブレ
ンドするものである。一般に粒状物のブレンディングは
いすれかの適切な混合法により、たとえばポリマーペレ
ットおよびクロルヘキシジン粉末ケ合わせて撹拌するこ
とにより、または好ましくはタンブリングにより行うこ
とができる。この方法は直接的であり、ポリウレタンお
よびクロルヘキシジン塩基の溶融物の調製に適した方法
である。しかし粒状クロルヘキシジン塩およびポリウレ
タンペレットハ塩の濃度が約１重量％以上である場合に
はこの常法によって均質なブレンドを形成しないことか
分かった。塩およびペレットが溶融前に均一にブレンド
されない場合５溶融物、従って押出品は不均一に分布し
た塩を含（ｌ７） 有し、結果的に塩をほとんど、または全く含有しない粗
而領域を明らかに含むであろうウ塩濃度が比較的商い均
質なブレンドを調製するためには、ポリマーペレット７
ｒ約０１〜２屯量％のポリオールと十分に混合すること
により、まずペレットの表面をぬらす。いずれかの適切
なポリエーテルまたはポリエステルボリオール、たとえ
ば分子通約５０口〜３０００のポリテトラメテレンオキ
シド（ＯＴＭ○〕を用いることができるっこれもの製品
は筒知であり、市販されている。

クロルヘキシジン塩をポリマーペレットト均一にブレン
ドするための好ましい方法は、成分を二軸スクリュー配
合機で溶融および再ペレット化するものである。ポリマ
ーペレット、クロルヘキシジン塩、ならびに他の成分、
たとえば充填剤および顔料を適度な割合で配合機に供給
する，配合機中で成分が溶融およびブレンドされ、スト
ランド状に押出される。このストランドケ後続処理の前
にペレソト化し、乾燥することができる。同時回転式か
み合い二軸スクリ一一押出機、たとえばウエルナー・ア
ンド・フライデンル社（ニュージャージー州ローウェイ
）のモデルＺＤＳＫ−２８が用いられる。

上記により製造された均質なポリマーおよびクロルヘキ
シジンのペレットを再溶融し、目的とする医療用品の形
状に成形または押出しすることができる。本発明の好ま
しいカテーテルについては、溶融物を通常の装置、たと
えば直径２．５４ｍ（１インチ）のバレルおよび２４：
１（１／ｄ）のスクリューな備えたキリオン押出機によ
り押出し℃チューブと・することかできる。

粒状クロルヘキシジンとポリマーを均質にブレンドする
だめの温度処理領域は，押出されるポリマーに依存丁る
。一般に溶融および押出しは約１６０〜２５０℃、好ま
しくは約２００〜２３５℃の温度範囲にわたって行われ
る。

バルク分布したクロルヘキシジンを含有する本発明の物
品をクロルヘキシジンの溶剤溶液に浸漬して、クロルヘ
キシジン層を物品表面に浸透させることができる。浸漬
溶液が約１〜２５％、好ましくは５〜１５％のクロルヘ
キシジンを含有する場合、クロルヘキシジンの有効な被
膜が得られろ。

従っ℃溶剤の選択ハ塗布されろクロルヘキシジンの形態
および浸漬溶液に意図される温度に依存する。クロルヘ
キシジン塩基の浸Ｕ媒質として用いるのに適した溶剤は
水、塩化メテレンおよび好ましくはメタノールである。

クロルヘキシジン塩、たとえば塩酸塩、酢酸塩、または
好ましく１まグルコン酸塩については、適切な溶剤はメ
タノール、エタノール、および好ましくは水である。

浸漬は約１５〜１６℃の温度で約２分〜２時間行うこと
ができる。一般に約５口℃で約１５〜３０分間の浸漬に
よって血管または他のカテーテル処置に対し約１〜１４
日間の抗感染保護を与えるのに十分なクロルヘキシジン
の表面浸透被膜を与えることが見出された。目的とする
壁面を浸漬溶液と接触させるだけでカテーテルの外壁お
よび内腔壁の一方または双方にクロルヘキシジン被膜を
形成しうろことはもちろん明らかである。たとえば浸漬
溶液を内腔壁とのみ接触させるために内腔内へ導入する
ことができ、または浸漬溶液が外壁とのみ接触するよう
に中実棒を内腔壁に充填することもできる。

本発明の他の形態は、バルク分布クロルヘキシジンを含
有するポリマー層で被覆されたベースポリマーを含む積
層カテーテルである。所望によりクロルヘキシジン１ま
ベースポリマー中に分布してもよい。本発明のこの形態
の積層カテーテルは、前記に従っ℃調製されたバルク分
布クロルヘキシジンを含有するポリマー溶融物の同時押
出しにより製造できる。たとえば米国特許第４，５８１
，３９０号明細書（フライン〕に示された同時押出しユ
ニットを使用しうる。あるいは適切な三層ダイか５３層
を同時押出しすることにより、ベース層の両側に積層ポ
リマー層を有するカテーテルを製造することができる。

この種の三層テユープは１層、２層またｋ！　３層すべ
てにクロルヘキシジンがバルク分布していてもよく、こ
れらは異なる厚さであってもよく、または所望により異
なる薬剤が積層した層の一方もしくは双方にバルク分布
し、もしくは表面被覆されていてもよい。

本発明の好ましいカテーテルには、バルク分布クロルヘ
キシジンおよびクロルヘキシジン被膜の双方な有するポ
リマーか含まれる。本発明のこの形態は二重の抗感染活
性を生じる。表面被膜（ま直ちに利用できる速放註のク
ロルヘキシジンを供給する。バルク分布クロルヘキシジ
ンはポリマーの親水性のため、体液と接触した際に徐々
に表面へ移行し、長期的な感染防止活性？生じる。

本発明の抗感染注物品のある種の用途には、抗血栓形成
薬を含有させることが望ましいであろう。

従って、他の好ましい物品はポリマー中にバルク分布し
たクロルヘキシジン、およびそれに被覆された抗血栓形
成薬、たとえば硫酸デキストランまたは好ましくはヘパ
リンを含む。ヘバリンをイオン結合させるだめの適切な
方法（まグローデ（Ｇｒｏｄｅ）　ラ（Ｊｏｕｒｎａｌ
　ｏｆ’　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｍａｔｅ−ｒｉａｌ
Ｓ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，　３　．
　７　７　（　１　９７２）　）の方法であり、この場
合、第四アンモニウム塩型界面活性剤、たとえばトリド
デシルメチルアンモ（２２〕 ニウムクロリドをポリマーの表面に浸透させ、次いでヘ
パリンナトリウムと反応させる。他の適切な方法はソロ
モンら（米国特許第４，５２１，５６４号明細書参照〕
の方法であり、この眉１合ヘバリンをまアミン基を含む
ポリマーの表面に共有結合する。

以上、本発明を好ましいクロルヘキシジンについて述べ
たか、他の抗感染薬も本発明のカテーテルに目的特ｈ’
ｒ付与する。たとえばバルク分布クロルヘキシジンを含
む物品に抗生物質な表面被覆することかできる。この種
の物品の製造（ま前記のようにポリマーに第四アンモニ
ウム塩を浸透させ、これによりポリマー表面に固着した
この塩を目的の抗生物餉と反応させろことにより行われ
る。本発明の物品に固着させるのに適した抗生物質の例
１′！．ヘニシリン、オキサシリン、クリンダマイシン
、カルペニシリン、セファロスポリン、セフォキシテン
，セファソリン，ジクロキサシリン、クロキサシリンお
よびクラプラン酸（　ｃｌａｖｕｌａｎ　ｉ　Ｃａｃｉ
ｄ）　　およひそれらの混合物である。

本発明方法により製造される抗感染註カテーテルについ
℃図面によってより詳細に説明する。以下の図面に関す
る考察において、先に述べた素子と等しいか、また（ま
実質的に等しい素子には同一の参照番号馨用い、添字ケ
例与する。第１図（工外壁１２、内腔１４，および内腔
壁１６ケ倫えたポリマーカテーテルテユープ１０を示す
。第２図はクロルヘキシジン分子１８が浸漬により外壁
１２０表面内へ浸透したテユープ１０な示し、第６図ハ
内腔壁１６の表面内へ浸透したクロルヘキシジン分子１
８を示″ｆＯ 第４図｝ま外壁部分１２ａ、内腔１４ａ、および内１陛
壁１６ａ’￥備えたポリマーテー−ブ１口ａな示丁。ク
ロルヘキシジン分子２０（まポリマー全体にバルク分布
している。

第５図は本発男の好ましいカテーテル１０ｂを示す。カ
テーテル１口ｂｉま外壁１２ｂ、内腔１４ｂ、および内
腔壁１６ｂ’ｌ！ｌ’備えている。壁１２ｂおよひ１６
ｂの表面内へクロルへキシジン分子１８ｂか反透してい
る。クロルヘキシジン分子２０ｂをまカテーテルにバル
ク分布している。

（２り 本発明による積層抗感染註カテーテルを第６〜９図に示
す。第６および７図においてカテーテル２１は外壁部分
２４、内腔２６、および内腔壁２８を備えたベースポリ
マーチューブ２２を含む。

表面６２を備えたポリマー積層層３０がベースチューブ
２２に被覆されている。クロルヘキシジン分子２口Ｃか
層２２および６０にバルク分布し，かつクロルヘキシジ
ン分子１８０が層３口の表面内へ浸透している、 第８図はクロルヘキシジン分子２０ｄが外側ポリマー１
韓３　０　ｄにバルク分布し、かつ文字Ａで表わされる
抗生物質分子６６が外側および内腔表面内へ浸透した積
層カテーテルチューブを示す。

第９図に示す積層力テーテルテー−プ１ま、内側ベース
層２２ｅにバルク分布したクロルヘキシジン分子２口ｅ
、および積層した層６Ｏｅ内に文字Ｓで表わされるビく
ルク分布した銀スルファダイアジ・の分子３８ｆＸ：含
む。

以下の例は本発明の一般的なカテーテルの製造、ならび
にそれらの抗感染性を測定するためのイン（２５〕 ビトロおよびインビボ双方の方法をより詳細に説明する
ために示したものである。

実施例　１ ポリウレタンベレットと５％のジ酢酸クロルヘキシジン
粉末をウェルナー・アンド・フライテレル、ＺＤＳＫ−
２８型二軸スクリュー配合機によりブレンドし、十分に
ブレンドされた混合物なキリオン２．５４ｃｒｎ（１イ
ンテ〕押出機により約１７５℃で押出して、１６ゲージ
のテユープな得た。

実施例　２ 抗感染活性の試験（インビトロ〕 本発明の抗感染註テユープのインビトロ抗菌活性を標準
的な■止域試験法により測定した。被験生物、たとえば
黄色ブドウ球菌（　ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏ−ｃｃｕｓ　
ａｕｒｅｕｓ　）のフロスＩまトリプチケースソイブロ
ス（ＴＳＢ）中の標準ディスク（バクトロール〕から開
始し，一夜増殖させた。一夜増殖ブロスの０．　２　ｍ
ｌアリコートを新たなＴＳＢ溶液に移し（２６〕 て，溶液の濁り度が１％硫酸バリウム標準液のものと等
しくなるまで２〜５時間増殖させた。このプロスの０．
　２　ｍｌアリコートをミュラー−ヒントン（Ｍ−Ｈ）
寒天乎板に移し、表面に均一に広げた。

本発明の医療用チューブを適宜１．５ｍ長さに切断し、
寒天表面に埋め込んだ。次いで平板を１６時間（一夜）
培養した。平板を細菌増殖の抑制につき肉眼で評価した
．，明止域はテー−ブの軸を横切ってｍｘで測定され、
この測定には医療用物品の直径か含まれる。

上記実施例１の記載に従って製造されたテユーブはイン
ビトロで下記の抗菌活１１’示した。

た寒天平板に乗せた。前記と同様に附止域を測定し、保
持されていた抗酌活性を測定したつ下記の結果が得られ
た。

浸出期間 時間 実施例　３ 黄色ブドウ球酌の 附止域　　ｍｙｎ １１６±１．６ １０７　±　１．２ ９６±１．２ ８７±０．６ ７７±　１Ｓ 黄色ブトウ球菌（　Ｓ．　ａｕｒｅｕｓ　）　　　　　
　　　　８．６±１．６カンジダ・アルビカンス（Ｃ．
ａｌｂｉｃａｎｓ）　　　　　１　２．８±０，５クロ
ルヘキシジンの持続註を食塩液浸出試験により評価した
。実施例１のテー−ブを種々の時間、６７℃の標準食塩
液に浸漬した。適宜な間隔の時点で試料を賞塩液から朋
出し、前記により調製し（２７〕 ポリウレタンペレントを二軸スクリュー配合機により４
．０．６．０または８０％のジ地酸クロルヘキシジンと
ブレンドした。ブレンドした材料を次いで押出してチュ
ーブとなし、実施例２に記載のμ月止域試験法により黄
色ブドウ球菌に対するインビトロ抗菌活ＩＱ評価した。

下記の結果が得られた。

チューブの 附止域 ４口 ６４口 ８．０ 実施例　４ ４７±０．６ ６．０十００ ６０±１０ ポリウレタンポリマーベレットおよび６％のジ塩酸クロ
ルヘキシジン馨まず二軸スクリュー配合機により約２０
０℃でブレンドした。ブレンドした材料？次いで標準テ
ユーブ押出機により約１７５℃０）温度で押出した。ク
ロルヘキシジンの表面被＋１ｆ［ポリウレタンテユープ
をジグルコン酸クロルヘキシジンの１０％水溶液に５０
℃で１０分間浸漬することにより施された。最終テユー
ブは実施例２に従って評価した際に下記の１泪止域を生
じた。

実施例　５ 杭感染活性のインビボ試験 実施例１の抗菌薬含有チューブを皮下家兎モデルを用い
てインビボ効力につき評価したつ洗浄し、防腐剤で清浄
にした家兎の除毛背面に外科的に形成されたボケノトに
無菌チューブ試料を入れた。

家兎か取りはずすのを防止丁るために、テー−フを適所
に縫合したっ　１×１０コロニー形成単位（ＣＦＵ）の
黄色ブドウ球菌接種物をチューブ挿入時に皮下ポケット
に注入して試験を開始した。

次いでチューブ試料ケ一定の期間で家兎から取出した，
回収した試料を次いで黄色ブドウ球閑の存在量につきン
ロモン（Ｓ○ｌｏｍｏｎ）およびシェレルツ（Ｓｈｅｒ
ｅｒｔｚ）　Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｒｅｌｅａｓ
ｅ　．　ｔ５（１９８７）３４３−３５２　　の方法に
より定用分析した。対照として非処理テユープ試料を同
時に試験した。下記の結果が得られた。

黄色ブドウ球酌　　　　　　　１５．口±１口カンジダ
・アルビカンス　　　　　５８士６６（２９〕 テユーフ 土○ｇｃＦＵ．　　留置期間 対照２．６７±２．９９　３．１７±３．４８　３．４
４±６．８６実施汐１Ｊ１　口０１十０．０口　０．７
２±１４９　　１．１０士上４８実施例　６ ポリウレタンおよびボリウレクン尿素ポリマー柾脂を別
個にそれぞれ４％および６％ジ塩酸クロルヘキシジンと
共に二軸スクリュー配合機により実施例４に記載したと
同様に処理し、両ポリマー中ニクロルヘキシジンをバル
ク分布させた。次いで抗菌薬を含有でるこれらの樹脂？
標準的装置により同時押出ししてチューブを得た。得ら
れたテユーブ１まチューブ内面および外面から下記のク
ロルヘキシジン放出速度（実施例２に従って測定）を示
し，これらハ位：脂のクロルヘキシジン含量に比例し℃
いた。

（３リ 時間 放出速度、 馴止帯域の ４％ ４，０ ２，７ ２，６ ６％ 実施例　７ ポリウレタンポリマーペレットと５％のジ塩酸クロルヘ
キシジンなます実施例４に記載したと同様に二軸スクリ
ュー配合機によりブレンドした。

次いでこの抗菌薬を含有する樹脂を、抗菌薬を含有しな
い樹脂と共に同時押出しして、テユーブの内腔表面が抗
菌薬を含まない状態にした。従ってチューブ外層はカテ
ーテルにより傷つけられたトンネルを通して倣生物が移
行するのを防止し、また（工減少させろためσ）抗菌活
性？備え、一方内腔はクロルヘキシジンを含まず、とれ
により潜在的に不利な反応２たとえば静脈内注入薬物−
クロルヘキシジンの相互作用か除かれた。

実施例　８ ポリウレタンポリマーベレントと６％のジ塩酸クロルヘ
キシジンをまず笑施例４に記載したと同様に二軸スクリ
ュー配合機によりブレンドした。

次いでバルク分布抗菌薬を含む槽脂を標準的装置により
押出して１６ゲージのテユーフケ得た。次いでこのチュ
ーブをグローデら（前掲）の方法に従ってトリドデシル
（メチルアンモニウムクロリド〕により処理して、チュ
ーブ内表面および外表面の双方にイオン結合したヘハリ
ン被膜を施し、これにより抗酌註および抗血栓形成注の
双方を備えたカテーテルを得た。このチューブ（工下記
の抗菌効果を与えた。

黄色ブドウ球菌　　　　　６．５±０６カンジダ・アル
ビカンス　　　６３±１．２（３３〕 このテユーブはブラウン（　Ｂ．Ａ．ＢｒＯＷｎ　）Ｈ
ｅｍａｔｏｌｏｇｙ　ＰｒｉｎｃＩｐｌｅｓ　ａｎｄ　
Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ，第６版、り−・アンド・ファビ
ガー社、１９８０年、の方法により測定した場合、１８
００秒以上の部分トロンポプラステン時間延長に示され
るように、抗血栓形成効果をも示した。

実施例　９ の製造 ポリウレタンポリマーペレントと５％のジ酢酸クロルヘ
キシジンな実施例８に記載したと同様に二軸スクリュー
配合機によりブレンドし，押出してテユープを得た．次
いでテユープをソロモンら（前掲〕の方法により処理し
て、内腔内表および外表の双方にヘパリンの共有結合層
を施した。このチューブは実施例８のテユーブと同様に
抗菌活性および抗血栓形成注の双方を示した。

実施例　１０ バルク分布クロルヘキシジンおよび表面結合抗生物質の
双方を含むポリウレタンチューブの製造ポリウレタンポ
リマーペレットと５％のジ塩酸クロルヘキシジンを実施
例８に記載したと同様に二軸スクリュー配合機でブレン
ドし，押出してチューブ乞得た。次いでこのチューブを
ソロモンおよびシェレルツ（前掲）の方法によりチュー
ブ内表および外表の双方にイオン結合したジクロキシシ
リンで被覆した。得られたチューブはバルク分布した広
域スペクトル抗菌薬（クロルヘキシジン）およびテユー
プ表面に比活性をもつ狭い抗生物質層を含んでいた。特
定の微生物を標的と丁ろ他の抗生物質も使用できる。

実施例　１１ テユープ外層にバルク分布クロルヘキシジンな含むポリ
ウレタンチューブを実施例７の記載と同様にして製造し
た。チューブの押出し後に、チューブを実施例１口に記
載したと同様に処理して、テユーブ内表および外表の双
方にイオン結合したジクロキシシリン被膜を施した。こ
れによって、特異的かつ広域の抗菌作用をもつが、注入
液通路と直接に接触するクロルヘキシジン（ま存在しな
いテユーブを得た， 実施例　１２ 製造 ポリウレタンポリマーペレントに二軸スクリュー配合に
より５％のジ塩酸クロルヘキシジンなバルク分布させた
。実施例７に記戟したと同様にこの溶融物を抗菌薬不含
の挽脂と同時押出しして、クロルヘキシジンを含む内層
、およびクロルヘキシジン不含のテユープ外層を得た。

押出し後に、チューブを実施例１口に記載したと同様に
処理し、チューブ内表および外表の双方にイオン結合し
たクリンダマイシン被膜を得た。

実施例　１３ 製造 Ａ．ポリウレタンポリマーペレットと５％のジ塩酸クロ
ルヘキシジンを二輔スクリュー処理により配合した。他
のポリウレタンベレットに２％の銀スルファダイアジン
を配合した。次いでこれら２種の配合拉１脂を、内層か
ノくルク分布クロノレヘキシジンな含有し、外層かバル
ク分布銀スルファダイアジンを含有する状態に押出して
テユープを得た。このテユープは外層に存在する１種の
抗菌薬．および内層に存在する異なる抗菌薬を含んでい
た。

Ｂ．　　Ａと同様にしてポリウレタン樹脂を調製し、こ
れらを内層がバルク分布銀スルファダイアジンを含有し
、外層かバルク分布クロルヘキシジンを含有する状態に
同時押出ししてテユーブを得た。

実施例　１４ の製造 ポリウレタンベレヴトと５％のジ塩酸クロルヘキシジン
の溶融物を二軸スクリュー配合により調製し，抗菌薬を
含まない位ｌ脂と三重押出しして、抗菌薬不含の２層に
はさまれた抗菌註テユープを得た。

参考例 ポリオレフィンとウレタンポリマーの柔軟注の比較 ドラーラ（　Ｚｄｒａｈａｌａ　）　５　０）　方法（
　Ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅｓ　　ｉｎ　Ｂｉｏｍｅｄ
ｉｃａｌ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，　ＴＩ　，ブラン
ク（　Ｈ　．　Ｐｌａｎｃｋ　）ら編、エルザビール・
サイエンスｅバブリッシャーズＢ．Ｖ．アムステルダム
、１９８７年、１−１８頁）により、１６ゲージのポリ
ウレタン（６５Ｄ）およびポリプロピレンチューブ片に
つき、吸着された水がチューブの剛性に与える影響をイ
ンストロン１１２２型ユニバーサル試験機により調べた
。２６℃および相対湿度５０％の周囲条件下で２４時間
後、ならびに標準食塩液に２６℃で２４時間浸漬後に曲
げ刀僚｝を唄１］定した。下記の結果が得られた。

曲げ力．１ 尚囲条件　　浸　漬 ポリグロビレン　　　３３１　　　　３６８ポリウレタ
ン　　　　２２４　　　　　８４２４時間の浸漬はポリ
ウレタンテー−プの剛性には実質市に影響ケ与えなかっ
たが、ポリウレタンの剛註は６２％低下させたことが分
かる。

（発明の効果〕 以上のように本発明は１０％までのクロルヘキシジン塩
がポリマー全木にバルク分布した高融点親水性ポリマー
から製造された抗感染性医療用品を提供する。これらの
物品を製造するための好ましい方法には、ポリマーおよ
び上記の塩を二軸スクリュー配合によりブレンドし、そ
して高温で押出すことか含まれる。

【図面の簡単な説明】

第１図１″ｌ：本発明の一般的なポリマーテユープの透
視図である。 第２〜５図の各図１１第１図のテユープの線２２に清っ
て得た断面図である。 （３９〕 第６図は本発明の積層チューブの透視図である。 第７〜９図の各図（ま第６図のテユープの線７７に清っ
て得た断面図である。 各図において記号は下記のものな意味丁る。 １口，１口ａ，１口ｂ＝カテーテルテユーブ、１　２．
１　２ａ，１　２ｂ：外壁、　　１４．１４ａ．１４ｂ
：内腔、　　１６．１６ａ，１６ｂ：内腔壁、１８．１
８ｂ：クロルヘキシジン分子（表面）．２０．２０ｂ．
２口ｃ．２０ｄ，２０ｅ：ク０　／Ｉｚへキシジン（バ
ルク分布〕、　　２１：カテーテル、２２．２２ｅ：ベ
ースポリマーテユープ、　　２４：外壁、　２６：内腔
、　２８：内腔壁，　６口，３０ｄ，３０ｅ　：積層層
、　３２：３０の表面、３６：抗生物質分子、　　６８
：銀スルファダイアジンの分子。 （４０〕

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（ａ）クロルヘキシジンおよび実質的に親水性のポ
   リマーのペレットのブレンドを調製し；（ｂ）クロルヘ
   キシジンが均一に分布した上記ポリマーの均質な溶融物
   が形成されるのに十分な温度で、それに十分な期間、上
   記ブレンドを加熱し；そして （ｃ）上記溶融物をダイから押出して、クロルヘキシジ
   ンがポリマー全体にバルク分布した医療用品を製造する ことよりなる、医療用品の製法。 ２、さらに、物品の表面に第２加量のクロルヘキシジン
   、界面活性剤および抗血栓形成薬よりなる群から選ばれ
   る薬剤の被膜を施すことよりなる、請求項１に記載の方
   法。 ３、さらに、抗生物質および抗血栓形成薬よりなる群か
   ら選ばれる薬剤を界面活性剤にイオン結合させることよ
   りなる、請求項２に記載の方法。 ４、実質的に親水性のポリマーおよび抗感染薬の均質な
   溶融物を調製し、この溶融物をダイから押出して、上記
   薬剤がポリマー全体にバルク分布した医療用品を製造す
   ることよりなる、医療用品の製法。 ５、（ａ）ウレタン基を含む実質的に親水性のポリマー
   のペレット、および約１〜１０重量％の、第１加量のク
   ロルヘキシジン塩のブレンドを調製し；（ｂ）該ブレン
   ドを少なくとも１６０℃の温度で二軸スクリュー配合す
   ることにより均質な溶融物を調製し； （ｃ）該溶融物をダイから押出して、クロルヘキシジン
   塩がポリマー全体にバルク分布した医療用品を製造し； （ｄ）該医療用品を界面活性剤および第２加量のクロル
   ヘキシジン塩よりなる群から選ばれる薬剤の溶液に浸漬
   して、該医療用品上に被膜を形成し；そして （ｅ）抗生物質および抗血栓形成薬よりなる群から選ば
   れる薬剤を界面活性剤にイオン結合させる ことよりなる、医療用品の製法。 ６、（ａ）クロルヘキシジンおよび実質的に親水性のベ
   ースポリマーのブレンドを調製し； （ｂ）該ブレンドから均質な第１溶融物を調製し； （ｃ）実質的に親水性の積層用ポリマーの第２溶融物を
   調製し； （ｄ）第１および第２溶融物をダイから同時押出して、
   ベースポリマー上に積層用ポリマーの被膜を有し、該ベ
   ースポリマー全体にクロルヘキシジンがバルク分布して
   いる医療用品を製造することよりなる、医療用品の製法
   。 ７、第２溶融物が第２加量のクロルヘキシジンを含有し
   、これにより医療用品がさらに積層用ポリマー全体にバ
   ルク分布した第２加量のクロルヘキシジンを含む、請求
   項５に記載の方法。 ８、実質的に親水性のベースポリマー層およびその上の
   被膜からなり、ベース層が全体にバルク分布した第１加
   量のクロルヘキシジンを含み、該被膜が第２加量のクロ
   ルヘキシジン、抗生物質および抗血栓形成薬よりなる群
   から選ばれる、医療用品。 ９、全体にバルク分布した抗感染薬を含む実質的に親水
   性のポリマーからなる医療用品。 １０、被膜層を有する実質的に親水性のポリウレタンベ
   ース層からなり、該ベース層は全体にバルク分布したク
   ロルヘキシジン塩約０．１〜１０重量％を含み、該被膜
   層はクロルヘキシジン塩、抗生物質、抗血栓形成薬およ
   び実質的に親水性の積層用ポリマーよりなる群から選ば
   れる医療用品。