JPH02231433A - 高エンドセリン症予防・治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １栗上皇五里分１ 本発明は高エンドセリン症予防・治療剤に関する。さら
に詳しくは本発明は血小板活性化因子（Ｐｌａｔｅｌｅ
ｔ　　Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ　　Ｆａｃｔｏｒ，　Ｐ　
Ａ　Ｆ　）拮抗剤を含有する高エンドセリン症予防・治
療剤に関する。

従来の技術及び発明が解決しようとする課題エンドセリ
ン（Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ）は最近発見，同定された内
皮細胞由来の血管収縮性のペプチドであり、２１個のア
ミノ酸基からなり、鎖内に２対のＳＳ結合を有する（４
．　Ｙａｎａｇｉｓａｗａ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｎａｔｕ
ｒｅ３３２，４　１　］（１　９８８））。エンドセリ
ンはヒトを含む各種動物の主要血管（冠動脈，脳底動脈
，腸間膜動脈および大動脈）を強力に収縮させ、その作
用はアンジオテンシン■，バンブレッシン，ニューロベ
プチドＹなどの既知の収縮性ベブチドより１０倍以上強
力でかつその作用は持続的である。

エンドセリンの血管収縮作用は、既知の血管作動物質（
セロトニン，ノルエビネフリン，トロンボキサンＡ　ｔ
＋ロイコトリエン）のレセブター拮抗薬や合成阻害薬で
は影響を受けない。わずかにＣａ”″拮抗薬により抑制
されることが知られているだけである。エンドセリンは
、また、気道狭窄反応を惹起すると報告されている［Ｙ
．　Ｕｃｈｉｄａ　ｅｔ　ａｌ．，Ｅｕｒ．　Ｊ．　Ｐ
ｈａｒｓａｃｏｉ．，　１５４，２２７（１９８８））
。

さらに、エンドセリンは腎血管収縮を惹起し、腎血流量
，糸球体ろ過量，尿量および尿中ナトリウム排泄量を減
少させる（Ｗ．　Ｌ，　Ｍｉｌｌｅｒ　ｅｔ　ａｌ．．
Ｊ．　ＣＩｉｎ．　Ｉｎｖｅｓｔ．　，　８旦，３１．
７（１９８９）；　　Ｋ．Ｆ，Ｂａｄｒ　ｅｔ　ａｌ．
，Ｊ．ＣＩｉｎ．　ｌｎｖｅｓｔ．＋　８　３＋　　３
　３　６　（１　９８９）〕。

本発明者らは意外なことにＰＡＦ拮抗剤が、エンドセリ
ンの作用を抑制することを見出し、本発明を完成するに
至゛った。すなわち、エンドセリンは、細胞内Ｃａ″゛
の濃度を上昇させることが知られているが、ＰＡＦ拮抗
剤は、この細胞内Ｃ　ａ”の上昇を顕著に抑制する。先
に述べたＣａ’″拮抗薬以外には、このような薬剤はこ
れまで知られていなかった。また、エンドセリンがサソ
リ毒と構造が類似していることから、その毒性について
研究をおこなったが、エンドセリンを量を多く投与する
と、動物が死に至ること、およびこの致死作用がＰＡＦ
拮抗剤で防止されることを見出した。

このようにＰＡＦ拮抗剤がエンドセリンの作用を抑制す
ることは、これまで全く知られていなかった。

課題を解決するための手段 本発明はＰＡＦ拮抗剤を含有する高エンドセリン症予防
・治療剤を提供するものである。

本発明で用いられるＰＡＦ拮抗剤はＰＡＦの作用を抑制
するものであればいかなるものであってもよく、このよ
うなＰＡＦ拮抗剤としては、たとえば下記の文献に記載
の化合物を挙げることができる。

（ｉ　）Ｐ．　　Ｂｒａｑｎｅｔ，　　Ｌ．　　Ｔｏｕ
ｑｕｉ，　　Ｔ．　　Ｙ．　　Ｓｈｅｎ，　　ａｎｄＢ
．Ｂ．　　Ｖａｒｇｏｆｔｉｇ，　　Ｐｈａｒ＊ａｃｏ
ｌｏｇｉｃａｌ　　Ｒｅｖｉｅｗｓ，３９．９７（１９
８７） （ｉｉ）工藤一郎，井上圭三，炎症，７，３０９（１（
　ｉｉｉ　）本間浩，実験医学，４．５５（１９８６）
さらに具体的にはたとえば下記の化合物を挙げることが
できる。

１）特開昭６０−２４３０４７号公報に開示されている
化合物 式 ♂ ［式中、Ｒ′はアルキルまたはアルキルカルバモイルを
、Ｒ１は水素，置換されていてもよいヒドロキシ．置換
されていてもよいアミノまたは環状アミンを示し、Ｒ３
は結合手または置換されていてもよいアル牛レンを、Ｒ
４は水素，アルキルまたはアラルキルを示し、Ｘおよび
ＹはそれぞれＯ（酸素原子），Ｓ（硫黄原子）または置
換されていてもよいイミ７基を示し、Ｙがイミ７基であ
る場合、ＹはＸで示されるイミノ基またはＲ４とともに
環を形成してもよく、２は置換されていてもよいイミノ
または含窒素複素環を示す］で表される脂質誘導体また
はその塩。

上記式［ＩＪに関し、Ｒ’で示されるアルキル基として
は直鎖状もしくは分枝状のいずれでもよく、たとえばデ
シル，ウンデシル，トリデシル，テトラデシル，ペンタ
デシル，ヘキサデシル，ヘブタデシル，オクタデシル，
ノナデシル，エイコサニル，ヘネイコサニル，ドコサニ
ル，トリコサニル，テトラコサニル，ペンタフサニル，
ヘキサコサニル，ヘフタコサニル，オクタコサニル，ノ
ナコサニル，トリアコンタニル，ファルネシール，ジヒ
ドロフイチルなど炭素数１０〜３０程度のアルキル基が
あげられ、なかでも炭素数１４〜２０のアルキル基が好
ましく、炭素数１４〜ｌ８のアルキル基がより好ましく
、炭素数１５〜ｌ８のアルキル基がさらに好まし《、炭
素数ｌ６〜１８のアルキル基が最も好ましい。また、Ｒ
１がアルキルカルバモイル基を示す場合には、Ｒｌは式 Ｒ’ＮＨＣＯ−　　　　　　　　　（ｉ）として表わす
ことができ、式（１）中、Ｒ６は上記のＲ’のアルキル
基と同様な炭素数ｌθ〜３０程度のアルキル基をあげる
ことができる。なかでもアルキルカルバモイル基のアル
キル基が炭素数１４〜２０のアル牛ル基であるものが好
ましく、炭素数１４〜ｌ８のアルキル基であるものがよ
り好ましく、炭素数１５〜１８のアル牛ル基であるもの
がさらに好ましく、炭素数１６〜１８のアル牛ル基であ
るものが最も好ましい。

Ｒ１で示される置換されていてもよいヒドロキシ基とし
ては、たとえばヒドロキシ，アルコキン，アラルキルオ
キシ，アシルオキシまたは式［式中、Ｗは酸素原子また
は硫黄原子を示し、Ｒ８およびＲ７はそれぞれ水素また
はアルキルを示すか、または両者が隣接する窒素原子と
ともに環を形成する］で表わされる基などがあげられる
。

Ｒ″で示されるアルコキシ基としては炭素数１〜５程度
の低級アルコキシ基があげられ、たとえばメトキシ，エ
トキシ，プロポキシ，インプロボキシ，プトキシ，イン
ブトキシ，ベントキシなどがあげられる。

Ｒ′で示されるアラルキルオキシ基としてはフｘ　＝　
ルー　低級（Ｃ　，−ｓ）アルコキシがあげられ、たと
えばペンジルオキシ，フエネチルオキシ，α−メチルベ
ンジルオキシ，α−メチルフエネチノレオキシ，β−メ
チルフエネチルオ牛シなどがあげられる。

Ｒ′で示されるアシルオキシ基としてはたとえばホルミ
ルオキシ，アセチルオキシ，プロビオニノレオキシ，プ
チリルオキシ，インブチリノレオキシ，！イレリルオキ
シ，イソバレリルオキシなどの炭Ｘ数１〜５程度の低級
アルカノイルオキシ，ペンゾイノレオキシ，フエノキシ
力ルポニルオキシ，低級（Ｃ　＋−ｓ）アルゴキシ力ル
ポニルオキシ（例、メトキシカノレボニルオキシ，エト
キシカルボニルオキシ，プロポキシカルポニルオキシ，
ブトキシ力ルポニルオキシ）などのアシルオキシ基があ
げられる。

式（ｉｉ）に関して、Ｒ６またはＲ７で示されるアルキ
ル基としてはたとえばメチル，エチル，プロビル，イソ
ブロビル，ブチル，イソブチル，ベンチルなどの炭素数
１〜５程度の低級アルキル基があげられる。

Ｒ６およびＲ７が隣接する窒素原子とともに構成する環
としては、該窒素原子の他に窒素原子，酸素原子，硫黄
原子などの異種原子を有していてもよい３ないし７員の
複素環があげられ、たとえばｌアジリジニル，１−アゼ
チジニル，ｌ−ビロリジニル，ビベリジノ，ｌ−パーヒ
ドロアゼビニル，１−ピベラジニル，モルホリノ，チオ
モルホリノ．１−パーヒドロジアゼビニル，４−バーヒ
ドロオキサゼビニル，４−パーヒドロチアゼビニルなど
があげられる。

Ｒｔで示される置換されていてもよいアミノとしてはた
とえばアミノ，アシルアミノなどがあげられる。

Ｒ１で示されるアシルアミ７基としてはたとえばホルム
アミド，アセトアミド，プロピオンアミド，ブタンアミ
ド，イソブタンアミド，ノクレノレアミド，イソバレル
アミドなどの炭素１ｔ〜５程度０）　低級７ルカノイル
アミノやベンゾイルアミノなどのアシルアミノ基があげ
られる。

Ｒ″で示される環状アミノとしてはたとえｌｆｌ−アジ
リジニル，ｌ−アゼチジニノレ，１−ピロ１ノジニノレ
，ピペリジ／，１−バーヒドロアゼビニノレ，■−ピベ
ラジニル，モルホリムチオモルホリムｌ　　／｛−ヒド
ロジアゼビニル，４−バーヒドロオキサゼピニノレ，４
バーヒドロチアゼビニルなどの３なＩ．ＸＬ，　７員の
単ｍ式複素環，たとえば２−イソインドリニノレなどの
炭素数８〜９程度の縮合環があげられる。該単環式複素
環および縮合環は置換可能な位置《こ、たとえ（ｆオキ
ソなどの置換基１個または２個を有して（Ｘでもよく、
置換された単環式複素環および縮合環としてはたとえば
２．５−ジオキソピ口リジニノレ，ｌ，３−ジオキソイ
ソインドリニルなどがあげられる。

Ｒ−してはアルコキシであるものがより好ましい。Ｒ３
で示されるアルキレン鎖として｛ま直鎖状もしくは分枝
状の炭素数１〜８程度の低級アルキレン鎖があげられ、
たとえばメチレン，エチレン．トリメチレン，テトラメ
チレン，ペンタメチレン，ヘキサメチレン，ヘブタメチ
レン，オクタメチレンなどがあげられ、該アルキレン鎖
はたとえば低級（ＣＩ−４）アルコキシカルボニル［例
、メトキシ力ルボニル，エトキシカルボニル］，カルボ
キシラートなどで置換されていてもよく、該置換基は基
２と結合する基Ｒ３中の炭素原子の隣接位に結合してい
る場合が望ましい。なかでもＲ３としては好まし《はメ
チレン，エチレン，トリメチレンがあげられ、より好ま
しくはメチレンまたはエチレンがあげられる。Ｒ４で示
されるアルキル基としてはたとえばメチル．エチル，プ
ロビル，イソブロビル，ブチル，イソブチル，　ｓｅｃ
−ブチル，　ｔｅｒｔ−ブチル，ペンチル，ヘキシルな
どの炭素数１〜６程度の低級アルキル基があげられ、該
低級アルキル基は不飽和結合を有していてもよい。該不
飽和低級アルキル基としては、たとえばビニル，アリル
，２−ブテニル１３−ブテニルなどの炭素数２〜６程度
の低級アルケニル基があげられる。

Ｒ４で示されるアラルキル基としてはたとえばベンジル
，フエネチル，フエニルプロビル，フエニルブチル，α
−メチルフエネチル，β−メチルフエネチルなどのフエ
ニルー低級（Ｃ＋−Ｓ）アルキル基があげられる。

Ｘが置換されていてもよいイミ７基である場合、Ｘとし
てはたとえば式 ［式中、Ｒｌ１は水素，置換されていてもよいアルキル
，ア／ルまたは置換されていてもよいカルバモイルを示
すコで表わされる基があげられる。

上記式（ｉｉｉ）中、Ｒｅで示されるアル牛ル基として
はたとえばメチル，エチル，プロビル，プチル，ペンチ
ルなどの炭素数１〜５程度のアルキル基があげられ、該
アルキル基は、たとえばカルボキシル，ｌＵ＆（Ｃ　，
−．）アルコ牛シカルボニル（例、メト＋シカルボニル
，エトキシ力ルボニル，プロボキシカルボニル，ブトキ
シ力ルボニル，ベントキシカルポニル）などで置換され
ていてもよい。

Ｒ８で示されるアシル基としてはたとえば、炭素数Ｉ〜
５程度の低級アルカノイル（例、ホルミル，アセチル，
プロピオニル，ブチリル，インブチリル，バレリル，イ
ンバレリル），ベンゾイル，フエノキシ力ルホニル，低
級（Ｃ　＋−ｓ：）アルコキシカルボニル（例、メトキ
シ力ルボニル，エトキ／カルボニル，プロポキシ力ルボ
ニル，ブトキシ力ルボニル，ベントキシカルボニル）な
どがあげられる。Ｒｌ′で示される置換されていてもよ
いカルバモイル基としてはたとえば、カルバモイル，低
級（Ｃ１−５）アルキルカルバモイル（Ｌメチル力ルバ
モイル，エチルカルバモイル，プロビル力ルバモイルブ
チル力ルバモイル），ジー低級（Ｃ，−Ｓ）アルキルカ
ルバモイル（例、ジメチル力ルバモイル，メチルエチル
力ルバモイル，ジエチル力ルバモイル，メチルブロビル
力ルバモイル），３〜７員環状アミ７カルボニル［例、
（アジリジン−■−イル）カルボニル，（アゼチジン−
１イル）カルボニル，（ビロリジン−１−イル）カルボ
ニル，ビペリジノ力ルボニＪレ，（バーヒドロアゼビン
■−イル）カルボニル，（ビペラジン−１−イル）カル
ボニル，モルホリノカルボニル，チオモルホリ７カルボ
ニル］などがあげられる。

Ｙが置換されていてもよいイミ７基である場合、Ｙとし
てはたとえば式 ルケニレンとしてはたとえば、ｌ一オキソエチレン，３
−オキソブ口ペニレン，■，２−ジオキソエチレンなど
があげられる。具体的には式 −ｘ−ｃ−ｙ− Ｉ１ として表わされる基として、 で表される基があげられる。式（１ｖ）中、Ｒ８で示さ
れる基としてはＲ８と同様な基があげられる。

ＸおよびＹがイミ７基である場合、Ｒ８およびＲ８は同
一であっても、また相異なっていてもよく、また、Ｒ８
およびＲ９は連結してアルケニレン，アルキレンを形成
してもよい。

Ｒ’およびＲ９が連結して形成するアルケニレン，アル
キレン橋としては、たとえばメチレン，エチレン，トリ
メチレン，テトラメチレン，ビニレン，ブロペニレンな
どの炭素数１〜４程度の低級アルケニレン，アルキレン
橋があげられ、置換可能な位置に、たとえばオキソなど
の置換基を１個または２個有していてもよい。置換され
たアルキレン，アなどがあげられる。

また、 Ｙがイミノ基である場合、Ｒ８およびＲ４は連結してア
ルケニレン，アルキレンを形成してもよく、Ｒｌおよび
Ｒ４が連結して形成するアルヶニレン，アルキレン橋と
してはたとえば、メチレン，エチレン，トリメチレン，
テトラメチレン，ビニレン，ブロペニレンなどの炭素数
１〜４程度の低級アルケニレン，アルキレン橋があげら
れ、これらの基は置換可能な位置に、たとえばオキソな
どの置換基を１個または２個有していてもよい。置換さ
れたアルキレン，アルケニレンとしてはたとえば、ｌ一
オ牛ソエチレン．３−オキソブ口ペニレン，１，２−ジ
オキソエチレンなどがあげられる。具体的には式−Ｙ−
Ｒ’−Ｚ−Ｒ’ として表わされる基として、 り などがあげられる。

ＸとしてはＯが好ましい。

Ｙとしては置換されていてもよいイミノ基が好ましく、
置換されたイミノ基がより好ましく、低級アルカノイル
で置換されたイミノ基がさらに好ましい。

２で示される置換されていてもよいイミノ基としてはた
とえば、イミ７基，低級（Ｃ　．．）アルコキシ力ルボ
ニルで置換されていてもよい炭素数１〜６程度の低級ア
ルキル基で置換されたイミノ基（例、メチルイミノ，エ
チルイミ／，プロピルイミ／，イソプロピルイミノ，プ
チルイミノ，インブチルイミノ，Ｓｅｃ−プチルイミノ
，　ｔａｒｔ−ブチルイミ／，ペンチルイミノ，ヘキシ
ルイミノ，エト牛シ力ルポニルメチルイミ／），フェニ
ルー低級（Ｃ　，−６）アルキルなどのアラル＋ル基で
置換されたイミノ基（例、ペンジルイミノ，フェネチル
イミノ，フェニルプロビルイミノ，フェニルプチルイミ
ノ，（α−メチルフエネチル）イミノ，（β−メチルフ
ェネチル）イミノ）があげられる。

Ｒ４が２で表わされる置換されていてもよいイミノ基と
ともに構成する基Ｚ−Ｒ’としては、たとえばアミン，
Ｎ−［低級（Ｃ＋−ａ）アル牛ル］アミノ，Ｎ，Ｎ−［
ジー低級（Ｃ　＋−ｓ）７　Ｊｋ牛ルコ７ミ／，Ｎ−［
低級（Ｃ．−．）アルキル，］−Ｎ−アラルキルアミノ
，Ｎ−アラルキルアミノ，Ｎ，Ｎ−ジーアラルキルアミ
ノなどがあげられる。上記のアラルキル基としてはＲ４
と同様なフェニルー低級（Ｃ　．．）アル牛ルがあげら
れ、上記の低級アル牛ル基はたとえば低級（Ｃ　．，）
アルコ牛シ力ルボニルで置換されてぃてもよく、また、
不飽和結合を有していてもよい［例、低級（Ｃ　，．）
アルケニル基］。また、Ｚで示されるイミ７基は４級化
されてイミニオ基を形成してもよく、該イミニオ基は低
級（Ｃ　，−．）アルコキシ力ルボニルもしくはカルボ
キシラートで置換されていてもよい炭素数１〜６程度の
低級アル牛ル基，アラルキル基［例、フエニル一低級（
Ｃ　．．）アルキル］で置換されていてもよい。該置換
イミニオ基としてはたとえば、ジメチルイミニオ，メチ
ルエチルイミニオ，メチルプロビルイミニオ，メチルブ
チルイミニオ，メチルベンチルイミニオ，メチルヘキシ
ルイミニオ，ジエチルイミニオ，エチルプロビルイミニ
オ，エチルブチルイミニオ，エチルベンチルイミニオ．
エチルヘ牛シルイミニオ，ジブロビルイミニオ，プロビ
ルブチルイミニオ．プロビルベンチルイミニオ．プロビ
ルヘキシルイミニオ，ジブチルイミニオ，プチルベンチ
ルイミニオ，ブチルヘキシルイミニオ，ジペンチルイミ
ニオ，ベンチルヘキシルイミニオ，ジヘキシルイミニオ
，ペンジルメチルイミニオ５ジベンジルイミニオ，フエ
ネチルメチルイミニオ，ジフェネチルイミニオ，Ｎ一エ
トキシカルボニルメチルーＮ−メチルイミニオ，Ｎ一カ
ルポキシラートメチルーＮ−メチルイミニオなどがあげ
られる。

Ｒ４が２で表わされる置換されたイミニオ基とともに構
成する基Ｚ−Ｒ’としては、たとえばＮ，Ｎ，Ｎ−［ト
リ一低級（Ｃ　，−．）アルキル］アンモニオ，Ｎ，Ｎ
−［ジー低級（ＣＩ−６）アルキルコ一Ｎ−アラル牛ル
アンモニオ，Ｎ−「低級（Ｃ　，−．）アルキル］一Ｎ
２Ｎ−ジーアラルキルアンモニオ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリー
アラルキルアンモニオなどがあげられる。上記のアラル
キル基としてはＲ４と同様なフェニル低級（０１−。）
アル牛ルがあげられ、また、低級アルキル基はたとえば
低級（Ｃ　．．）アルコキシヵルポニル１カルポキシレ
ートで置換されていてもよく、また、不飽和結合を有し
ていてもよいＵ例、低級（Ｃｔ−ａ）アルケニルコ。

なかでもＺがジメチルイミニオであり、Ｒ４がメチルで
ある、すなわちＺ−Ｒ’がトリメチルアンモニオ！ある
化合物が好ましい。

Ｚで示される含窒素複素環としては、少なくとも１個の
窒素原子を含む複素環があげられ、たとえば該窒素原子
の他に窒素原子，酸素原子または硫黄原子を環構成原子
として含んでいてもよい単環式もしくは二環式複素環が
あげられる。該複素環は飽和したもの、部分飽和したも
の、あるいは複素芳香環のような最低水素化複素環のい
ずれであってもよく、たとえばアゼチジニル，ビロリジ
ニル，ピベリジニル，パーヒドロアゼビニル，ビロリニ
ル．ビラゾリニル，ピロリル，ピリジル，オキサゾリル
，チアゾリル，ビワダジニル，ビリミジル，ビラジニル
，イミダゾリル，モルホリニル，チオモルホリニル，ピ
ベラジニル，ビラゾリジニル，インドリル，イソインド
リル，ＩＨ−インダゾリル，ブリニル，牛ノリニル，イ
ンキノリニル，　！，　２，　３．　４−テトラヒド口
キノリニル，バーヒドロインドリル，パーヒドロインキ
ノリニルなどの基があげられ、なかでも単環式複素環の
場合には４ないし７員環が好まし《、５または６員環が
さらに好ましく、チアゾリルまたはピリジルが最も好ま
しい。これらの基は置換可能な位置に低級（．Ｃ　．，
）アルキル基（例、メチル，エチル，プロビル，ブチル
）．ヒドロキシ基，アミノ（イミ／）基，モノもしくは
ジ低級（Ｃ　．．）アル牛ルアミノ（例、メチルアミノ
，ジメチルアミノ），カルバモイル基，ウレイド基，ヒ
ドロキシもしくはアミン基で置換された低級（Ｃ，−．
）アルキル基（例、ヒドａ牛シエチル，アミノエチル）
，カルボキシル，カルボキシラー［・，低級（Ｃ　．−
．）アルコキシ力ルボニル（例、メトキシ力ルボニル）
などの置換基を有していてもよく、たとえばＮ−メチル
モルホリニル，Ｎ−メチルビベリジニル，Ｎ−メチルピ
ペラジニル，Ｎ−メチルピロリジニル，Ｎ一エチルビロ
リジニルなどの基があげられる。

該含窒素複素環における窒素原子はＲ゛で４級化されて
いてもよく、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルピロリジニオ，
Ｎ−メチルビリジニオ．Ｎ一エチルピリジニオ．Ｎ−プ
ロビルビリジニオ，Ｎ−プチルビリジニオ，Ｎ−メチル
ーＮ−エチルビロリジニオ，３−メチルチアゾリオ，３
−エチルチアゾリオ，３一プロビルチアゾリオ，３−プ
チルチアゾリオ，Ｎ？アリルビリジニオ，Ｎ一エトキシ
力ルポニルメチルピリジニオなどの基があげられる。ま
た、該窒素原子はＲ３と結合することにより４級化され
ていてもよく、該４級化された窒素原子を含む複素環と
してはたとえば、ピリジニオ−１−イル，オキサゾリオ
−３−イル，チアゾリオ−３−イル，ピリダジニオ−１
−イル，ビリミジニオーｌ−イル，ビラジニオ−１−イ
ル，キメリニオーＩ−イル，イン半ノリニオー２−イル
，４−メチルモルホリニオー４ーイル．ｌ−メチルピペ
リジニオ−１−イル，■−メチルヒヘラジニオ−１−イ
ル，■−メチルビロリジニオ−１〜イル，ｌ一エチルビ
ロリジニオ−１−イル，■−メチルイミダゾリオーｌ−
イル，３−カルポキシラトピリジニオーｌ−イル，３−
メトキシカルボニルビリジニオーｌ−イル，４−ジメチ
ルアミノピリジニオ−１−イルなどの基があげられる。

Ｒ　’ｈ＜低級（ｃ　ｌ−ｅ）アルキル，低級（Ｃ１■
）アルコキシ力ルボニル一低級（Ｃ　Ｉ−．）アルキル
，カルボキシレートー低級（Ｃ＋−Ｓ）アルキルまたは
アラル牛ルの場合１’｛　４と結合するＺで表わされる
含窒素複素環の位置は結合可能な位置であればいずれで
もよいが、Ｒ３と結合する該複素環の位置が窒素原子以
外の場合、Ｒ４と結合する該複素環の位置は該窒素原子
がより好ましい。また、Ｒ３と結合する該複素環の位置
が窒素原子の場合、Ｒ４と結合する該複素環の位置は結
合可能な位置であればいずれでもよい。

Ｚ−Ｒ’で表わされる基としては、たとえば低級（Ｃ，
−．）アルキル（Ｃ　ｔ−＊アルケニル），低級（Ｃ，
４）アルフキシカルボニル一低級（Ｃ　＋−ａ：）アル
キル（Ｃ１−８７ルケニル），カルボキシレー１−　一
低級（Ｃ　，６）アルキル（Ｃｘ−ａアルケニル）Ｌア
ラルキルで置換されていてもよいアゼチジニル２ピロリ
ジニル．ビヘリシニル，バーヒドロアゼビニル，ビロリ
ニル，ビラゾリニル，ビロリル，ビリジル，オキサゾリ
ル，チアゾリル，ピリダジニル，ビリミジル，ピラジニ
ル，イミダゾリル，モルホ＋７　モル，チオモルホリニ
ル，ピペラジニル，ビラゾリジニル，インドリル，イソ
インドリル，ＩＨ−インダゾリル，ブリニル．キノリニ
ル，イソキノリニル，パーヒドロインドリル，パーヒド
ロイソキノリニル，ピリジニオ，オキサゾリオ，チアゾ
リオ，ビリダジニオ，ビリミジニオ，ビラジニオ，キ／
リニオ，イ゛／半／リニオ，モルホリニ才，ビベリジニ
オ，ピペラジニオおよびピロリジニオ基などがあげられ
る。これらの基はさらに、たとえばヒドロキシあるいは
アミノで置換されていてもよい低級（ＣＩ−４）７ルキ
ル，ヒドロ牛シ，アミノ（イミノ），モノあるいはジー
低級（Ｃ　．．）アルキルアミノ，カルバモイル，ウレ
イド，カルボキシ，カルボキシレートまたは低級（Ｃ　
．−．）アルフキシカルボニルで置換されていてもよい
。

また、Ｒ４がＹで示されるイミ７基と連結している場合
の例としては、具体的には式 −Ｙ−Ｒ３−Ｚ−Ｒ◆ で表わされる基として、 などの基があげられる。

Ｚで示される含窒素複素環としては、４級化された窒素
原子を含む攻素環がより好ましい。

Ｒ３と結合する複素環の位置は結合可能な位置であれば
いずれでもよい［例、２−ビリジル，チアゾール−２−
イル，チアゾール−４−イル，Ｎ−メチルビリジニオ−
２−イル，Ｎ−メチルピリジニオ−３−イル，Ｎ一エチ
ルビリジニオ−２−イル，Ｎ−プチルビリジニオ−２−
イル，Ｎ−メトキシ力ルポニルメチルビリジニオ−２−
イル，Ｎ一エチルビロリジン−２−イル．Ｎ−メチルー
Ｎ一エチルビロリジニオ−２−イル，Ｎ一エチルビベリ
ジン−３−イル，Ｎ−メチルーＮ−エチルピペリジニオ
−３−イル，３−メチルチアゾリオ−２イル，３−エチ
ルチアゾリオー２−イル，３−プロビルチ７′ゾリオー
２−イル，３−プチルチアゾリオ−２−イル，３−メチ
ルチアゾリオ−４−イル，３−エチルナアゾリオ−４−
イル，３，４−ジメチルチアゾリオ−５−イル，Ｎ−ア
リルビリジニオ−２−イル］が、窒素原子またはその隣
接位（窒素原子の隣の位置）がより好ましい。

化合物［Ｔ，ｌの塩としては、たとえば塩酸塩，臭化水
素酸塩，ヨウ化水素酸塩，硫酸塩，硝酸塩，リン酸塩な
どの薬理学的に許容されうる塩があげられ、なかでも酸
付加塩が好ましい。Ｚが４級化された窒素原子を有する
場合には、塩素イオン，臭素イオン，ヨウ素イオン，硫
酸イオン．硝酸イオン，リン酸イオン，酢酸イオンなど
の酸のアニオンや水酸イオンなどの薬理学的に許溶され
うるアニオンと塩を形成してもよく、また、分子内で塩
を形成してもよい。

なお、上記した薬理学的に許容されうるアニオンとの塩
および分子内での塩は薬理学的に許容されつる塩に包含
されるものである。

化合物［１］はＲｔで示される置換基の種類により分子
内に不斉炭素を有することもあるが、Ｒ一配位，Ｓ一配
位の２種の立体異性体が存在する場合、その各々あるい
はその混合物のいずれも本発明に包含されるものである
。

化合物［１］およびその塩はＰＡＦ拮抗剤とじて知られ
ており、文献［例、特開昭６０−２４３０４７号公報］
に記載の方法またはそれに準ずる方法により合成するこ
とができる。

この中で代表的な化合物としては、Ｊ．　Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｔ．　Ｅｘｐ．　Ｔｈｅｒａｐ．＋　　２土２，２
６３（１９８７）に記載のＣＶ−６２０９を挙げること
ができ，る。

ＣＨｚＯＣＯＮＨＣ＋ｓＨｔ， （ＣＶ−６２０９） ２ａ）特願昭６３−６４８８４号（昭和６３年３月１７
日出願）に添付の明細書またはヨーロッパ特許公開ＥＰ
−Ａ−０２８４３５９号公報に記載の下記の化合物 式 ［式中、Ａは縮合多環式炭化水素基を示ｌ，、Ｒは低級
アルコキシ基で置換されたフェニル基を示し、Ｘはメチ
レン基，カルボニル基またはチオ力ルボニル基を示し、
瓜は２または３を示すコで表わされる化合物およびその
塩。

式［ＩＩ１　ａ］に関し、八で示される縮合多環式炭化
水素基としては、部分飽和されていてもよい二環式もし
くは三環式炭化水素基があげられ、具体的には、ペンタ
レニル，インデニル（ＩＨ−インデニル，２Ｈ−インデ
ニル），インダニル，ナフチル，ジヒドロナフチル（１
．２〜ジヒドロナフチル，２，３−ジヒドロナフチル）
，テトラヒド口ナフチル（１，２，３．４−テトラヒド
口ナフチルなど），ヘキサヒド口ナフチル（１，２，３
，４，５．６−へキサヒド口ナフチルなど）２アズレニ
ル，ヘブタレニル，ビフェニレニル，インダセニル（ａ
Ｓ−インダセニル，Ｓ−インダセニル），アセナフチレ
ニル，アセナフテニル，フェナレニル，フエナントリル
，ジヒドロフエナントリル（１，２−ジヒドロフエナン
トリル），テトラヒドロフェナントリル（１，２，３．
４−テトラヒドロフエナントリルなど），ヘキサヒドロ
フエナントリル，アントリル，ジヒドロアントリル（９
．１０ジヒドロアントリルなど），テトラヒドロアント
リル，ヘキサヒドロアントリル，オクタヒドロアントリ
ル．フルオレニル（３Ｈ−フルオレニル，９Ｈ−フルオ
レニルなど），ジヒドロフルオレニル，テトラヒド口フ
ルオレニル，ペンゾンク口へブテニル（５Ｈ　−　ペン
ゾシクロへブテニルなど），ジヒドロペンゾシクロへブ
テニル（６．７−ジヒドロ−５Ｈ〜ペンゾシクロへブテ
ニルなど）．テ１・ラヒドロペンゾシク口へブテニル（
６，７，８．９−テトラヒドロ５Ｈ−ペンゾシクロへブ
テニルなど），ジベンゾシク口へブテニル（５Ｈ−ジベ
ンゾ［ａ，　ｂ］シクロヘプテニル，５Ｈ−ジベン７’
［ａ，ｃ］シクロへプテニルなど），ナフトシク口へプ
テニル（６Ｈ−ナント［ｂ］シクロへブテニルなど），
ジヒドロナフトシク口へブテニル（７，８−ジヒドロ−
６Ｈ−ナフト［ｂ］シクロへブテニルなど），ペンゾシ
ク口オクテニル，ジヒドロペンゾシク口オクテニル（５
．６−ジヒドロペンゾシク口オクテニルなど），テトラ
ヒド口ベンゾ／クロオクテニル（５，６．７．８−テト
ラヒド口ペンヅシク口オクテニルなど），ヘキサヒド口
ペンゾシク口オクテニル，オクタヒド口ペンゾシクロオ
クテニルなどの５〜８員環が２または３個縮合して形成
する炭化水素基があげられる。

上記八で示される縮合多環式炭化水素基には、たとえば
低級アルキル基，ハロ低級アル牛ル基．ヒドロキシ低級
アルキル基，アシルオ牛シ低級アルキル基，低級アルコ
キシ低級アルキル基，低級アルコキシ基，ハロ低級アル
コキシ基，低級アルコ牛シ力ルボニル低級アルコキシ基
，低級アルケニルオ牛シ基，アラルキルオ牛ン基，低級
アルコキシ低級アルコキシ基，低級アルコキシ力ルボニ
ル基，カルボキシ基，カルバモイル基，Ｎ，Ｎ−ジ低級
アルキルカルバモイル基，Ｎ−低級アルキルヵルバモイ
ル基，ハロ基，／アノ基，ニトロ基，ヒドロ牛シ基，ア
／ルオキシ基，アミ７基，低級アルキルスルホニルアミ
ノ基，アシルアミノ基，低級アルコキシカルボニルアミ
ノ基，アシル基，メルカブト基．低級アルキルチオ１＆
Ａｆ！ｓｍアルキルスルフィニルＬ　低級アルキルスル
ホニル基，オ牛ソ基などの置換基を１個以上（好まし《
は４個以下）有する縮合多環式炭化水素基も当然包含さ
れる。縮合多環式炭化水素基が２個以上の置換基を有す
る場合の置換基の種類は同一であっても、または相異っ
ていてもよい。

上記置換基としての低級アル牛ル基としてはたとえば、
メチル，エチル，プロビル，イソプロビル，ブチル，イ
ソブチル，　ｓｅｃ−ブチル，　ｔｅｒｔ−ブチルなど
の炭素数１〜４程度のアルキル基があげられる。

ハロ低級アルキル基としてはたとえばトリフルオロメチ
ル，フル才ロメチル，クロロメチル，クロロエチル，フ
ルオロエチルなどの１〜３個の八ロ基により置換された
、炭素数１〜４程度のアルキル基があげられる。ヒドロ
キシ低級アルキル基としてはたとえば、ヒドロキシメチ
ル，ヒドロキシエチル，ヒドロ亭シブロビル，ヒドロキ
シブチルなどの炭素Ｉｔ〜４程度のヒドロキシアルキル
基があげられる。アシルオキシ低級アルキル基としては
たとえば、アセトキシエチル，ペンゾイルオキシエチル
などの炭素数２〜５程度の低級アルカノイルオキシ基も
しくはベンゾイルオキシ基で置換された、炭素数１〜４
程度のアルキル基があげられる。低級アルコキシ低級ア
ルキル基としてはたとえば、メ１・キシエチル，エトキ
シエチル，ブロボキシエチル，ブトキシエチル，メトキ
シブ口ビル，メトキシブチル，エトキシブ口ビル，エト
キシブチルなどの炭素数１〜４程度のアルコキシ基で置
換された、炭素数１〜４程度のアルキル基があげられる
。低級アルコキシ基としてはたとえば、メトキシ，エト
キシ，ブロポキシ，インブロボキシ，ブトキシ，インブ
トキシ，　Ｓｅｃ−ブトキシ，　ｔｅｒｔ−ブトキシな
どの炭素数１〜４程度のアルコキシ基があげられる。ハ
ロ低級アルコキシ基としてはたとえば、クロロエトキシ
，フルオロエトキシ，ジフルオ口エトキシ，トリフルオ
ロエトキシ，クロロブロボキシ，クロロブトキシなどの
１〜３個のハロ基で置換された、炭素数１〜４程度のア
ルコキシ基があげられる。低級アルコキシカルボニル低
級アルコキシ基としてはたとえば、メトキシ力ルポニル
メトキシ，エトキシ力ルポニルメト牛シ，ブトキシ力ル
ポニルメトキシ，メトキシ力ルポニルブロボキシ，エト
キシカルボニルエトキシなどのアルコキシ部の炭素数が
１〜４程度のアルコキシカルボニル基で置換された、炭
素数１〜４程度のアルコキシ基があげられる。低級アル
ケニルオキシ基としてはたとえば、ビニルオキシ，アリ
ルオキシ（ａｌｌｙｌｏｘｙ），ブテニルオキシなどの
炭素数２〜５程度のアルケニルオキシ基があげられる。

アラル牛ルオ牛シ基としてはたとえば、ペンジルオキシ
，フェネチルオキシ，３−フェニルブロビルオキシ，α
−メチルフェネチルオキシ，α〜メチルベンジルオキシ
，α−エチルベンジルオキシ，β一エチルフェネチルオ
キシ，β−メチルフェネチルオキシなどの低級アルキル
部が炭素数１〜４程度のフエニル低級アルキルオキシ基
があげられる。低級アルコキシ低級アルコキシ基として
はたとえば、エトキシメトキシ，メトキシエトキシ，ブ
トキシエトキシ，エトキシブロボキシなどの炭素数１〜
４程度のアルコキシ基で置換された、炭素数１〜４程度
のアルコキシ基があげられる。低級アルコ牛シカルボニ
ル基としてはたとえば、メトキシカルボニル，エトキシ
力ルボニル，ブロボヰシカルボニル，ブトキシカルボニ
ルなどのアルコキシ部が炭素数１〜４程度のアルコキシ
力ルボニル基があげられる。Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカ
ルバモイル基としてはたとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチル力ル
バモイル，Ｎ，Ｎ−ジエチル力ルバモイル，Ｎ，Ｎ−ジ
ブロピル力ルバモイル，Ｎ，Ｎ−ジブチルカ）レバモイ
ル，Ｎ一エチル−Ｎ−メチルカルバモイルなどの各アル
キル部が炭素数１〜４程度のＮ，Ｎ−ジアルキル力ルバ
モイル基およびジアルキル部が一緒になって５もしくは
６員環構造を形成した基（例、ピロリジニルカルボニル
，ピペリジ７カルボニル）があげられる。

Ｎ一低級アルキルカルバモイル基としてはたとえば、Ｎ
−メチル力ルバモイル，Ｎ一エチル力ルバモイル，Ｎ−
プロビル力ルバモイル，Ｎ−ブチルカルバモイルなどの
アルキル部が炭素数１〜４程度のＮ−アルヰルカルバモ
イル基があげられる。ハロ基としてはたとえば、クロロ
，フルオロ，ブロモ，ヨードなどのハロゲノ基があげら
れる。ア／ルオキシ基としてはたとえば、アセトキシ，
プロパノイルオ牛シ，プチリルオキシ，ビバロイルオキ
シなどの炭素数．２〜５程度のアルカノイルオキシ基お
よびペンゾイルオキシ基があげられる。低級アルキルス
ルホニルアミノ基としてはたとえば、メタンスルホニル
アミノ，エタンスルホニルアミノなどの炭素数１〜４程
度のアルキルスルホニルアミン基があげられる。アシル
アミノ基としてはたとえば、アセチルアミノ，プロバノ
イルアミノ，プチリルアミノ，ピバロイルアミノなどの
炭素数２〜５程度のアルカノイルアミノ基およびペンゾ
イルアミノ基があげられる。低級アルコキシカルボニル
アミノ基としてはたとえば、メトキシカルボニルアミノ
，エトキシ力ルポニルアミノ，プロボキシカルポニルア
ミノ，ブトキシカルボニルアミノなどのアルコキシ部が
炭素数１〜４程度のアルコキシカルボニルアミノ基があ
げられる。アシル基としてはたとえば、アセチル，プロ
パノイル，ブチリル，ピバロイルなどの炭素数２〜５程
度のアルカノイル基およびベンゾイル基があげられる。

低級アルキルチオ基としてはたとえば、メチルチオ．エ
チルチオ，プロピルチオ，ブチルチオなどの炭素数１〜
４程度のアルキルチオ基があげられる。低級アルキルス
ルフィニル基としてはたとえば、メチルスルフィニル，
エチルスルフィニル，プロビルスルフィニル，ブチルス
ルフィニルなどの炭素数１〜４程度のアルキルスルフィ
ニル基があげられる。低級アル牛ルスルホニル基として
はたとえば、メチルスルホニル，エチルスルホニル，プ
ロビルスルホニル，ブチルスルホニルなどの炭素数１〜
４程度のアルキルスルホニル基があげられる。

上記Ａで示される縮合多環式炭化水素基の具体例として
はたとえば、ｌ−ナフチル，２−ナフチル，１−メ１・
キシ−２−ナフチル，３一メトキシ２−ナフチル，６−
メトキシ−２−ナフチル，６，７−ジメｔ・ヰシ−２−
ナフチル，５，６．７−｝リメトキシ−２−ナフチル，
６−ブトキシ−２−ナフチル，６，７−ジブトキシー２
−ナフチル，７一メトキシ−１．２−ジヒドロ−３−ナ
フチル．６．７−ジメトキシー１．２−ジヒドロ−３−
ナフチル，７．８−ジメトキシ−１．２−ジヒドロ−４
−ナフチル．６，７．８−トリメトキシー１．２−ジヒ
ドロ−３−ナフチル，６，７−ジエトキシ−１．２−ジ
ヒドロ−３−ナフチル，６，７−ジブロボキシ−１．２
−ジヒドロ−３−ナフチル，６．７−ジブトキシー１，
２−ジヒドロ−３−ナフチル，７−ペンジルオキシ−１
．２−ジヒドロ−３−ナフチル，７−ヒドロキシ−１．
２−ジヒドロ−３−ナフチル１６．７−ジベンジルオキ
シ−１．２−ジヒドロ−３−ナフチル，６．７−ジヒド
ロキシ−■，２ージヒドロ−３−ナフチル，６−メトキ
シ−■，２，３，４−テトラヒド口−２−ナフチル，７
−アセトキシー１，２−ジヒドロ−３−ナフチル，６．
７−ジアセトキシ−１，２−ジヒドロ−３−ナフチル，
７−ペンゾイルオキシ−１．２−ジヒドロ−３−ナフチ
ル，６．７−ジベンゾイルオキシ−１．２−ジヒドロ−
３−ナフチル，７−メトキシー８−ニトロ−１．２−ジ
ヒドロ−３−ナフチル，７−メトキシ−６−二トロ−１
．２−ジヒドロ−３−ナフチル，６，７−ジメトキシー
８−ニトロ−１，２ジヒドロ−３−ナフチル，７−エト
キシ力ルポニルメトキン−１，２−ジヒドロ−３−ナフ
チル．７（２−メトキシエトキシ）−１．２−ジヒドロ
３−ナフチル．６．８−ジメチル−１．２−ジヒドロ−
３−ナフチル，６−ヒドロキシメチル−７メトキシ−１
．２−ジヒドロ−３−ナフチル，６，８−ジメチル−７
−ニトロ−１．２−ジヒドロー３−ナフチル，７−（２
−ヒドロキシエトキシ）＝１．２−ジヒドロ−３−ナフ
チル，７−（２．３−ジメトキシブロボキシ）−１．２
−ジヒドロ−３−ナフチル，７−（３−メトキシブロボ
キシ）−１．２−ジヒドロ−３−ナフチル，６．７−ビ
ス（２−メトキシエトキン）−１．２−ジヒドロ−３−
ナフチル，５，６−ジメト牛シ−２−インダニル，５，
６−ジメトキシ−ＩＨ−２−インデニル，３，４−ジメ
トキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−８−ペンゾシクロへ
ブテニル，２．３−ジメト牛シー６．７−ジヒドロ−５
８−８−ペンゾシクロへプテニル，２．３−）’ｘトキ
シー６，７−ジヒドロ−５Ｈ−８−ベンゾシクロへプテ
ニル．２．３−ジブロボ牛シー６，７−ジヒドロ−５８
−８−ペンゾシクロへブテニル，２，３−ジブトキシ−
６，７−ジヒドロ−５Ｈ一８−べ冫ゾシクロへブテニル
，２−ペンジルオキシ−３−メトキシ−６，７−ジヒド
ロ−５８−８−ペンゾシクロへプテニル，２−エトキシ
ー３一メトキシ−６．７−ジヒドロ−５Ｈ・−８−ペン
ゾシクロへブテニル，２−プロボキシー３−メトキシ−
６．７−ジヒドロ−５Ｈ−８−べ冫ゾシクロへブテニル
１２−ブトキシ−３−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５
Ｈ−８−ペンゾシクロへブテニル，３−メトキシー６．
７−ジヒドロ−５Ｈ−８−ペンゾシクロへブテニル，３
−エトキシ−６．７−ジヒドロ−５８−８−ペンゾシク
ロへプテニル，３−プロボキシー６．７−ジヒドロ−５
８−８−ペンゾシクロへブテニル，３−ブトキシ−６．
７−ジヒドロ−５Ｈ−８−ペンゾシクロへブテニル，２
，３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−８−ペンゾ
シクロへブテニル．３−ペンジルオキシー６．７−ジヒ
ドロ−５Ｈ−８−ペンゾシクロヘブテニノレ，６．７−
ジヒドロ−５８−８−べ冫ゾシクロへブテニル，ｌ２１
ａ−トリメトキシー６，７一ジヒドロ−５８−８−ペン
ゾシクロへブテニル，７−エトキシ−１，２−ジヒドロ
−３−ナフチル，７−プロポキシー１．２−ジヒドロ−
３−ナフチル，７−ブトキシ−１，２−ジヒドロ−３−
ナフチル，２，３−ジメトキシー５，６，７．８−テト
ラヒドロ−９−ペンゾシク口オクテニル，５，６，７．
８テトラヒド口−９−ペンゾシクロオクテニル，２．３
−ジヒドロ−３−ナフチル，１−インダニル，２−イン
ダニル，ＩＨ−２−インデニル，２．３−ジメトキシー
６，７，８．９−テトラヒド口−５Ｈ６−ペンゾシクロ
へブテニル，６，７−ジメトキシ−１−ヒドロキシ−２
−ナフチル，６−メルカブト−２−ナフチル，６−メチ
ルチオ−２−ナフチル．６−メタンスルホニル−２−ナ
フチル，ｌオ牛ソー１．２，３．４−テトラヒドロ−６
−ナフチル，１−オキソー１．２，３．４−テトラヒド
ロ７−ナフチル，１−オキソー５−インダニル，ｔ−オ
キソー６−インダニル，■−ヒドロキシ−１．２，３，
４−テトラヒド口−６−ナフチル，■−ヒドロキシ−１
．２，３．４−テトラヒド口−７−ナフチル，■−ヒド
ロキシ−５−インダニル，ｌ−ヒドロキシ−６−インダ
ニル，９−オキソー２−フルオレニル，９−ヒドロキシ
−２−フルオレニル，２一アントラキノニルなどの基が
あげられる。

Ａとしては、式 Ｒ２ Ｒ８ ［式中、破線は二重結合が存在してもよいこと（さらに
好ましくは二重結合の存在）を示し、ｎは１〜４の整数
（さらに好ましくは２または３）を示し、Ｒ　３，　Ｒ
　’，　Ｒ　６およびＲ６はそれぞれ水素．低級アルキ
ル基，八口低級アルキル基，ヒドロキシ低級アルキル基
，アシルオキシ低級アルキル基，低級アルコキシ低級ア
ルキル基，低級アルコ牛シ基，ハロ低級アルコキシＬ　
低級アルコキシ力ルボニル低級アルコキシ基，低級アル
ケニルオキシ基，アラルキルオキシ基，低級アルコキシ
低級アルコキシ基．低級アルコキシ力ルボニル基，カル
ボキシ基，カルバモイル基，Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカ
ルバモイル基，Ｎ−低ｍアルキルカルバモイル基，ハロ
基，シアノ基，ニトロ基，ヒドロ牛シ基，アシルオ牛シ
基，アミン基，低級アルキルスルホニルアミノ基，アシ
ルアミノ基，低級アルコキシカルボニルアミノ基，アシ
ル基，メルカブト基，低級アルキルチオ基，低級アルキ
ルスルフィニル基または低級アル牛ルスルホニル基（よ
り好ましくは水素，低級アルコキシ基，アラル＋ルオキ
シ基，低級アルコ牛シ低級アルコヰシ基，ヒドロキシ基
またはアシルオキシ基）を示す］で表わされる縮合多環
式炭化水素基が好まし《、なかでも上記式中Ｒ３および
Ｒ６が水素である縮合多環式炭化水素基が好ましい。

Ａとしては、式 ［式中、破線は二重結合が存在してもよいこと（さらに
好まし《は二重結合の存在）を示し、Ｒ１は低級アルコ
キシ基（より好ましくはメトキシ基またはエト牛冫基）
を示し、ｎは１〜４の整数（さらに好ましくは２または
３）を示すコで表わされる縮合多環式炭化水素基がさら
に好ましい。

Ｒで示される低級アルコ牛シ基で置換されたフエニル基
としてはたとえば、２−メトキシフェニル３−メトキシ
フエニル，４−メトキシフェニル，２，３−ジメトキシ
フェニル，２，４−ジメトキシフェニル，２．５−ジメ
トキシフェニル．２．６−ジメトキシフエニル．３ｌ４
−ジメトキシフエニル，３．５−ジメト牛シフェニル．
３，４−ジエトキシフェニル，３．４−ジブロポキンフ
ェニル，３，４−ジブトキシフェニル，２，３．４−ト
リメトキシフェニル、２，４．５−｝リメトキシフェニ
ル，２，５．６−トリメトキシフェニル，３，４．５−
　トリメトキシフェニル，３．５−ジメトキシ−４−エ
トキシフエニル，３，５−ジメトキシー４−プロボキシ
フェニル，３，５−ジメトキン−４−ブト牛シフェニル
．２．３．４，５−テトラメトキシフェニル，２，３，
４，５．６−ベンタメトキシフエニルなどの１〜５個の
炭素数１〜４程度の低級アルコ牛シ基で置換されたフエ
ニル基があげられる。

Ｒとしては、３個の低級アルコキシ基で置換されたフエ
ニル基が好ましく、なかでも式［式中、Ｒ７およびＲ８
はそれぞれメトキシ基またはエトキシ基を示す］で表わ
される置換フエニル基が好まし《、さらに上記式中Ｒ７
またはＲｅの少なくとも一つがメトキシ基であるフエニ
ル基が好れる置換フエニル基が好ましい。

Ｘはメチレン基（−　Ｃ　Ｈ　１−　），　　カルボニ
ル基（Ｃ　Ｈ　Ｊ ■，４−ピペラジンジイル基（＋＝２）または１．４一
ホモビペラジンジイル基（ｓ−３）を形成する。ｍは２
が好ましい。

式［Ｉ１１　ａ］中、Ｘがメチレン基である化合物はた
とえば塩化水素，臭化水素１硫酸，硝酸，燐酸などの無
機酸，たとえば、酢酸，酒石酸，クエン酸，フマール酸
，マレイン酸，トルエンスルホン酸，メタンスルホン酸
などの有機酸などと塩を形成してもよく、また、アルキ
ル部が炭素数１〜４程度の低級アルキルハライド（例、
ヨウ化メチル，ヨウ化エチル，ヨウ化プロビル）などと
の４級塩を形成してもよい。化合物［１１１　ａ］の塩
としては薬理学的に許容されうる塩が好ましく、薬理学
的に許容されうる酸付加塩がさらに好ましい。また、化
合物［ＩＩ［　ａ］は水和物であってもよい。

上記化合物［［［１　ａ］のなかでも、式［式中、破線
は二重結合が存在してもよいこと（さらに好ましくは二
重結合の存在）を示し、Ｘは前記と同意義、Ｒ１は低級
アルコキシ基（より好ましくはメトキシ基またはエトキ
ン基）を示し、ｎは１〜４の整￥ｉ（さらに好ましくは
２または３）を示す］で表わされる化合物およびその薬
理学的に許容されうる酸付加塩（Ｘ−メチレン基の場合
）が好ましい。

化合物［［［　ａ］およびその塩はたとえば特願昭６３
−６４８８４号に添付の明細書やヨーロ・，／ｆ特許公
開ＥＰ−Ａ−０２８４３５９号公報に記載の方法により
合成できる。

代表的化合物としては、たとえば を挙げることができる。

２ｂ）特願昭６２−２９６８８７号（昭和６２年１１月
２５日出願）または特願昭６３−２９５２４４号（昭和
６３年１１月２２日出願）に添付の明細書あるいはヨー
ロッパ特Ｆｆ公開Ｅ　Ｐ−Ａ−Ｑ　３１８２３５号公報
に記載の化合物 式 ［式中、Ａは置換されていてもよいフェニル基または置
換されていてもよいヘテロ環基を示し、Ｘはメチレン基
（　　ＣＨｔ−），カルボニル基（−　Ｃ　Ｏ一）また
はチオカルボニル基（一ＣＳ−）を示し、Ｒ　ｌ，　Ｒ
　ｊおよびＲ３はそれぞれ低級アルキル基を示す］で表
わされる化合物またはその塩。

式［ＩＩ［　ｂ］に関し、Ａで示されるヘテロ環基とし
ては、部分飽和されていてもよい単環式，二環式および
三環式へテロ環基があげられる。単環式へテロ環基とし
ては、たとえばビリジル（２−ビリジル，３−ビリジル
，４−ビリジル），チェニル（２チェニル，３−チェニ
ル），フリル，チアゾリル（２チアゾリルなど）などの
、窒素，酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を１〜
３個含有する５〜８員へテロ環基などがあげられる。

部分飽和されていてもよい二環式へテロ環基としては、
キノリル（２−キノリル，３一キノリル，４−キノリル
，５−キノリル，６−キノリル，７ーキノリル），イソ
キノリル（３−イソキノリルなど），インドリル（５−
インドリルなど），ペンゾチアゾリル（２−ペンゾチア
ゾリルなど），ｌ，３−ペンゾジオキソリル（１．３−
ペンゾジオソール−５−イルなど），ペンゾフラニル（
２−ペンゾフラニルなど），２．３−ジヒドロペンゾフ
ラニル，ペンゾピラニル（２−ペンゾビラニル，３−ペ
ンゾピラニルなど），８．４−ジヒドロペンゾピラニル
＋１−ペンゾォキセビニル（１−ペンゾオキセビン−４
−イル，ｌ−ペンゾオキセビン−８−イルなと），２．
３−ジヒドロ−１−ペンゾオキセビニル（２．３−ジヒ
ドロ−１−ペンゾオキセビン−４−イルなど），２，３
，４．５−テトラヒドローｌ−ペンゾオキセビニル，ｌ
−ベンゾチェビニル，２．３−ジヒドローｌベンゾチェ
ビニル（２．３−ジヒドローｌ−ペンゾチェピン−４−
イルなど），２，３，４．５−テ１・ラヒドロ−１−ベ
ンゾチェビニル，３．４−ジヒドヮ−２８−１．５−ペ
ンゾジオキセビニル，２，３ジヒドロ−１，４−ペンゾ
ジオキシニル［１．４−ペンゾジオキサニル］（２．３
−ジヒドロ−１．４−ペンゾジオキシン−６−イルなと
），クロメニル（２Ｈ−クロメン−３−イルなど），ク
ロマニル（３−クロマニルなど）などの、窒素，酸素お
よび硫黄から選ばれるペテロ原子を１〜３個含有する５
〜８員へテロ環とベンゼン環とが縮合して形成する縮合
二環式へテロ環基などがあげられる。

また部分飽和されていてもよい三環式へテロ環基として
は、ジベンゾフラニル（２−ジベンゾフラニルなど），
３．４−ジヒドロジベンゾフラニル（３，４−ジヒドロ
ジベンゾフラン−２−イルなど），１，２，３．４−テ
トラヒド口ジベンゾフラニル，ジペンゾチオフェニル（
２　−　シベンゾチオフェニルなど），３．４−ジヒド
ロジベンゾチオフェニル（３，４−ジヒドロペンゾチオ
フェン−２−イルなど），１，２，３．４−テトラヒド
口ジベンゾチオフェニル（１．２，３．４−テトラヒド
口ペンゾチオフエン−２−イルなど），ナフト［２．　
３　−ｄ］−　１　．　３−ジオキソリル，５，６−ジ
ヒドロナフト［２．３−ｄ］１，３−ジオキソリル（５
，６−ジヒドロナフト［２，３−ｄ］−１．３−ジオキ
ソール−７−イルなど），５，６，７．８−テトラヒド
ロナフト［２．３−ｄ］−１，３−ジオキソリル，ナン
ト［２．　３　−ｂ］−　１．　４−ジオキサニル，６
．７−ジヒドロナフト［２．３−ｂ］−１．４−ジオキ
サニル（６，７−ジヒドロナフト［２，３−ｂコー１，
４−ジオキサン−８−イルなど），５Ｈ−シクロへブタ
［ｆ］−１．３−ペンゾジオキンリル，６，７−ジヒド
ロ−５Ｈ一冫クロへブタ［ｆ］−１．３−ペンゾジオキ
ソリル（６，７−ジヒド口−５Ｈ−シクロへブタ［ｆ］
−１．３−ペンゾジオキソール−８−イルなど），　６
　Ｈ−シクロへブタ［ｇ］＝１，４−ペンゾジオキサニ
ル，７．８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロヘブタ［ｇ］−１
．４−ペンゾジオキサニル（７，’８−ジヒドロ−６Ｈ
−シクロへブタ［ｇ］−１．４−ペンゾジオキサン−９
−イルなど），ジベンゾーｐ−ジオキシニル，牛サンテ
ニル，１．２ジヒドロヰサンテニル．ナフト［２．１−
ｂ］フラニル，ｌ，２，８．９−テトラヒドロナフト［
２．１−ｂ］フラニル，２，３，５．６−テトラヒドロ
ナフト［２，１−ｂ］フラニル，スビロ［ペンゾフラン
−２（３Ｈ），１゛−シクロブロバン］一イル（スピロ
［ペンゾフラン−２（３Ｈ），１’−シクロプロパン］
一５−イルなど）などの、（ｉ）窒素，酸素および硫黄
から選ばれるヘテロ原子を１〜３個含有する５〜８員へ
テロｆｆｌ，（ｉｉ）ベンゼン環および（ｉｉｉ）ペン
−ｔ；ン環，３〜８員シクロアルカン，４〜８員シクロ
アルケンまたは窒素，酸素および硫黄から選ばれるペテ
ロ原子を１〜３個含有する５〜８員へテロ環とが縮合し
て形成して形成する縮合三環式へテロ環基および（１）
および（ｉｉ）との縮合環に３〜８員シクロアルカンが
スビロ結合して形成するスビロへテロ環基などがあげら
れる。

上記Ａで示されるフエニル基またはへテロ環基には、た
とえば低級アルキル基，ハロ低級アルキル基，ヒドロキ
シ低級アルキル基，アシルオキシ低級アルキル基．低級
アルコキシ低級アルキル基，低級アルコ牛シ基，ハロ低
級アルコ牛シ基，低級アルコキシ力ルボニル低級アルコ
キシ基，低級アルケニルオキシ基，アラルキルオキシ基
，低級アルコキシ低級アルコキシ基，低級アルコキシカ
ルボニル基．カルボキシ基，カルバモイル基，　Ｎ　，
　Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基，Ｎ一低級アルキ
ルカルバモイル基，ハロ基，シア／基，ニトロ基，ヒド
ロ牛シ基，アシルオ牛シ基，アミ７基，低級アルキルス
ルホニルアミノ基，アシルアミノ基，低級アルコキシ力
ルポニルアミノ基，アシル基，メルカプト基，低級アル
キルチオ基，低級アルキルスルフィニル基，低級アルキ
ルスルホニル基，オキソ基などの置換基を１個以上（好
ましくは４個以下）有していてもよく２個以上の置換基
を有する場合の置換基の種類は同一であっても、または
相異っていてもよい。

上記置換基としての低級アルキル基としてはたとえば、
メチル．エチル，プロビル，イソブロビル，ブチル，イ
ソブチル，ｓｅｃ−ブチル，　ｔｅｒｔ−プチルなどの
炭素数１〜４程度のアルキル基があげられる。

ハロ低級アルキル基としてはたとえばトリフルオロメチ
ル，フルオロメチル，クロロメチル，クロロエチル，フ
ルオロエチルなどの１〜３個のハロ基により置換された
、炭素数１〜４程度のアルキル基があげられる。ヒドロ
キシ低級アルキル基としてはたとえば、ヒドロキシメチ
ル，ヒドロキシエチル，ヒドロキシブ口ピル，ヒドロキ
シブチルなどの炭素数１〜４程度のヒドロキシアルキル
基があげられる。アシルオキシ低級アルキル基としては
たとえば、アセトキシエチル，ベンゾイルオキシエチル
などの炭素数２〜５程度の低級アルカノイルオキシ基も
しくはペンゾイルオキシ基で置換された、炭素数１〜４
程度のアルキル基があげられる。低級アルコキシ低級ア
ルキル基としてはたとえば、メトキシエチル，エトキシ
エチル，プロポキンエチル，ブト牛冫エチル，メトキン
ブａビル，メ゜トキシブチル，エトキシブ口ピル，エト
キシブチルなどの炭素数１〜４程度のアルコキシ基で置
換された、炭素数１〜４程度のアルキル基があげられる
。低級アルコ牛シ基としてはたとえば、メトキシ，エト
キシ，プロボキシ，インブロポキシ，ブトキシ，インブ
トキシ＋ｓｅｃ−ブトキシ，　ｔｅｒｔ−ブトキシなど
の炭素数１〜４程度のアルコキシ基があげられる。八口
低級アルコキシ基としてはたとえば、クロロエト牛シ，
フルオロエトキシ，ジフルオ口エトキシ，トリフルオロ
エト牛シ，クロロブロポキシ，．クロロブトキシなどの
１〜３個のハロ基で置換された、炭素数１〜４程度のア
ルコキシ基があげられる。低級アルコキシカルボニル低
級アルコキシ基としてはたとえば、メトキシ力ルポニル
メト牛シ，エトキシ力ルポニルメト牛シ，ブトキシ力ル
ボニルメト牛冫２メトキン力ルポニルブロボ牛シ，エト
キシカルボニルエトキシなどのアルコキシ部の炭素数が
１〜４程度のアルフキシカルボニル基で置換された、炭
素数１〜４程度のアルコキシ基があげられる。低級アル
ケニルオ牛シ基としてはたとえば、ピニルオキシ，アリ
ルオキシ（ａｌｌｙｌｏｘｙ），ブテニルオキシなどの
炭素数２〜５程度のアルケニルオキシ基があげられる。

アラルキルオキシ基としてはたとえば、ペンジルオキシ
，フェネチルオキシ，３−フエニルプロピルオキシ，α
−メチルフェネチルオキシ，α−メチルベンジルオキシ
，αーエチルベンジルオキシ，β一エチルフェネチルオ
キシ，β−メチルフェネチルオキシなどの低級アル牛ル
部が炭素数１〜４程度のフエニル低級アルキルオキシ基
があげられる。低級アルコ牛シ低級アルコキシ基として
はたとえば、エトキシメトキシ，メト牛冫エトキシ，ブ
トキシエトキン，エトキシプロポキシなどの炭素数１〜
４程度のアルコキシ基で置換された、炭素数１〜４程度
のアルコキシ基があげられる。低級アルコキシ力ルボニ
ル基としてはたとえば、メト牛シカルボニル，エトキシ
カルボニル，プロボキシ力ルボニル，ブトキシカルボニ
ルなどのアルコキシ部が炭素数１〜４程度のアルコキシ
カルボニル基があげられる。Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカ
ルバモイル基としてはたとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチル力ル
バモイル，Ｎ，Ｎ−ジエチル力ルバモイル，Ｎ，Ｎ−ジ
プロビル力ルバモイル，Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル
，Ｎ一エチルーＮ−メチルカルバモイルなどの各アルキ
ル部が炭素数１〜４程度のＮ，Ｎ−ジアルキル力ルバモ
イル基およびジアルキル部が一緒になって５もしくは６
員環構造を形成した基（例、Ｎ−ビロリジニル力ルボニ
ル，ビベリジ７カルボニル）があげられる。Ｎ一低級ア
ルキルカルバモイル基としてはたとえば、Ｎ−メチル力
ルバモイル，Ｎ一エチル力ルバモイル，Ｎ−プロビルカ
ルバモイル，Ｎ−ブチルカルバモイルなどのアルキル部
が炭素１１〜４程度のＮ−アルキルカルバモイル基があ
げられる。ハロ基としてはたとえば、クロロ，フルオロ
，ブロモ，ヨードなどのハロゲン基があげられる。

アシルオキシ基としてはたとえば、アセトキシ，プロパ
／イルオキシ，プチリルオキシ，ビバロイルオキシなど
の炭素数２〜５程度のアルカノイルオキシ基およびペン
ゾイルオキシ基があげられる。

低級アルキルスルホニルアミ７基としてはたとえば、メ
タンスルホニルアミノ，エタンスルホニルアミノなどの
炭素数１〜４程度のアルキルスルホニルアミノ基があげ
られる。アシルアミノ基としてはたとえば、アセトアミ
ド，プロバ／イルアミノ，プチリルアミノ，ピバロイル
アミノなどの炭素数２〜５程度のアルカノイルアミ７基
およびペンズアミド基があげられる。低級アルコキシカ
ルホニルアミ７基としてはたとえば、メトキシ力ルポニ
ルアミノ，エトキシカルボニルアミノ，プロポキシカル
ポニルアミノ，ブトキ／カルボニルアミノなどのアルコ
キシ部が炭素数１〜４程度のアルコキシ力ルポニルアミ
７基があげられる。アシル基としてはたとえば、アセチ
ル，プロバノイル，ブチリル，ピバロイルなどの炭素数
２〜５程度のアルカノイル基およびベンゾイル基があげ
られる。低級アルキルチオ基としてはたとえば、メチル
チオ，エチルチオ，プロピルチオ，ブチルチオなどの炭
素数１〜４程度のアルキルチオ基があげられる。低級ア
ルキルスルフイニル基としてはたとえば、メチルスルフ
ィニル，エチルスルフイニル，プロビルスルフィニル，
プチルスルフイニルナト０）炭素数１〜４程度のアルキ
ルスルフイニル基があげられる。低級アルキルスルホニ
ル基としてはたとえば、メチルスルホニル，エチルスル
ホニル，プロビルスルホニル，ブチルスルホニルなどの
］素ｔｌｉ　１〜４程度のアルキルスルホニル基があげ
られる。

上記八で示される置換されたフエニル基の具体例として
はたとえば３，４−ジメトキシフエニル３，４．５４リ
メトキシフエニル．３，４．５−トリエトキシフェニル
，３−メトキシー５−ニトロ４−ｎ−プロポキシフエニ
ル，３，４−ジメトキシ−５−メチルスルホニルフエニ
ル，３−クロロ−４，５−ジメトキシフエニルなどがあ
げられる。

置換された単環式．二環式あるいは三環式へテロ環とし
ては、たとえば３−クマリニル，６−メトキシ−３−ク
マリニル，７−メトキシー３−クマＩＪ二゜ル．６−メ
チル−３−クマリニル，７−ｎ−ブト＋シ−３−クマリ
ニル，６−メト牛シー２−ペンゾフラニル，７−エトキ
シ−２−ペンゾフラニル，１−ヒドロキン−１．２，３
．４−テトラヒド口ジベンゾチオフェン−２−イル，３
−オキソスピ口［ペンゾフラン−２（３Ｈ），１゜−シ
クロブロバン］−５−イル，３−ヒドロキシスピ口［ペ
ンゾフラン−２（３Ｈ），ビーシク口ブロバン］−５−
イル．７．８−ジメトキシ−２．３−ジヒドロ−１べ冫
ゾオキセピン−４−イル，７−メトキシ−２，３−ジヒ
ドロ−１−ペンゾオキセピン−４−イル，８−プロボキ
シー２．３−ジヒドロ−１−ペンゾオキセピン−４−イ
ル，７−メトキシー８−メチル−２．３−ジヒドロ−１
−ペンゾオキセピンー４−イル，７，８−ジメトキシ−
２．３，４．５−テトラヒドローｌ−べ冫ゾオキセピン
−４−イル，７−クロロ−８−メトキシ−２，３−ジヒ
ドロ−１−ペンゾオ牛セビン−４−イル．７，ｓ−ジメ
チル−２．３−ジヒドローｌ−ペンゾオキセピン＝４−
イル，７．８−ジメトキシ−２．３−ジヒドロ−ｉ−ペ
ンゾチェビン−４−イル，８−メトキシ２．３−ジヒド
ロ−１−ペンゾチェビン−４−イル，１−オキソー２．
３−ジヒドロ−１−ペンゾチェピン−４−イル，１，ｌ
−ジオ牛ソ−２．３−ジヒドロ−１−ペンゾチェビン−
４−イル，７．８一ジメトキシ−１−オキソー２，３−
ジヒドローｌ−ペンゾチェビン−４−イル，７．８−ジ
メトキシー１．１−ジオキソ−２．３−ジヒドロ−１−
ペンゾチェビン−４−イルなどがあげられる。

Ａとしては低級アルコキシ基（より好ましくはメトキシ
基またはエトキシ基）の２〜３個で置換されたフェニル
基，あるいは置換されていてもよい含酸素縮合二環式ま
たは三環式へテロ環基（ベンゾー１，３−ジオキソリル
，クマリニル．２．３−ジヒドローｌ−ペンゾオキセビ
ニル，ジベンゾフラニル，５．６−ジヒドロナフト［２
．３−ｄ］−１．３−ジオキソリル１６，７−ジヒドロ
シク口へフタ［ｆ］−１．３−ペンゾジオ牛ソリルなど
）が好ましい。

１’｛＋，Ｒ！またはＲ３で示される低級アルキル基と
してはメチル基，エチル基，プロビル基などの炭素数１
〜４程度のアルキル基があげられ、Ｒ　ｌ，　Ｒ　ＺＲ
３はそれぞれ同一もしくは相異っていてもよいが、Ｒ　
ｔ，　Ｒ　”およびＲ３がともにメチル基である場合が
好ましい。

Ｘとしては、カルボニル基が好ましい。

なかでも式 ｐ４ ［式中、Ｒ’，Ｒ”，Ｒ’およびＸは前記と同意義Ｒ　
４Ｒ　６，　Ｒ　ｌ′およびＲ７はそれぞれ水素を示す
か、または前記の八で示されるフェニル基またはへテロ
環基の置換基を示すコで表わされる化合物およびその塩
が好ましい。

式［Ｉ１１ｂ］および［ＩＩＩｂ’］中、Ｘがメチレン
基である化合物はたとえば塩化水素，臭化水素．硫酸．
硝酸１燐酸などの無機酸，たとえば、酢酸，酒石酸，ク
エン酸，フマール酸，マレイン酸，トルエンスルホン酸
，メタンスルホン酸などの有機酸などと塩を形成しても
よ《、また、アルキル部が炭素数１〜４程度の低級アル
キルハライド（例、ヨウ化メチル，ヨウ化エチル．ヨウ
化プロビル）などとの４級塩を形成してもよい。化合物
［１１ｒｂｌの塩としては薬理学的に許容されうる塩が
好ましく、薬理学的に許容されうる酸付加塩がさらに好
ましい。また、化合物［１　ｂ］は水和物であってもよ
い。

化合物［１１ｌ　ｂ］およびその塩はたとえば特願昭６
２−２９６８８７号または特願昭６３−２９５２４４号
に添付の明細書あるいはヨーロッパ特許公開ＥＰ−Ａ−
０３　１８２３５号公報に記載の方法により合成できる
。

３）特開昭５８−３５１１６号公報に記載の下記化合物 式 ［式中、Ｒ１は高級アルキル基を、Ｒ！は低級アルキル
基を、Ａ＋は４級化された窒素を有する異項環基を示す
］で表わされるグリセリン誘導体およびその塩。

上記式中　Ｒｌで示される高級アルキル基としては、た
とえばデシル，ドデシル，トリデシル．テトラデシル，
ペンタデシル，ヘキサデシル，ヘブタデシル，オクタデ
シル，ノナデ／ル，アイコサニル，ドコサニル、ファル
ネシール，ジヒドロフイチルなどの直鎖状もしくは分枝
状の炭素数ｌＯ〜２４のアルキル基があげられ、なかで
も炭素数１４〜２０程度のアルキル基が好ましく、ｎ−
オクタデシル基が最も好ましい。

Ｒ！で示される低級アルキル基としては、たとえばメチ
ル，エチル，プロビル，イソブロビル，プチル，イソブ
チルなどの炭素数１〜４のアルキル基があげられ、なか
でもメチル基が好ましい。

Ａ゜で示される４級化され゛た窒素を有する異項環基と
しては、たとえばビリジニオ，オキサゾリオ，インオキ
サゾリオ，チアゾリオ，イソチアゾリオ，ビリダジニオ
，キノリニオ，インキノリニオなどがあげられ、これら
の異項環基はさらに低級＜Ｃ　．−．）アルキル（Ｌ　
メチル，エチル），ヒドロキシ，ヒドロキシエチル，ア
ミノエチル，アミノ（イミノ），カルバモイル，ウレイ
ドなどの置換基を有しテイてもよい。上記異項環基の中
でもチアゾリオ基が好ましい。

化合物［Ｖ］の塩としては、たとえば式ＣＨ，ＯＣＯＮ
ＨＲ’ ＣＨＯＲ”　　　　　　　　　　　　　　　［Ｖａ］Ｏ ＣＨ，ＯＰ．ＯＣＨ，ＣＨ．Ａ”−Ｘ ！ ＯＨ ［式中、Ｘ一はクロ口，ブロモ，ヨウドなどのアニオン
を示し、他の記号は前記と同意義］あるいは式［式中、
Ｍ゛はアルカリ金属（例、ナトリウム，カリウム）イオ
ンまたはアルカリ土類金属（例、カルシウム，マグネシ
ウム）イオンを示し、他の記号は前記と同意義］で表わ
されるような生理学的に許容されうる塩があげられる。

化合物［Ｖ］およびその塩はＰＡＦ拮抗剤として知られ
ており［例、特開昭５８−３５１１６号公報，ライフ・
サイエンセス（Ｌｉｒｅ　　Ｓｃｉ．　）３２．１９７
５−１９８２（１９８３）］、文献［例、特開昭５８−
３５１１６号公報，特開昭５８３５１９４号公報，ヨー
ロッパ特許（ＥＰ）公開第００３５３７５号公報］に記
載の方法またはそれらに準ずる方法により合成すること
ができる。

代表的化合物としてはＬｉｆｅ　　Ｓｃｉ．，　　３２
．　　１９７５（１９８３）に記載のＣＶ−３９８８を
挙げることができる。

Ｏ−・Ｍ４ ＣＨｔＯＣＯＮＨＣ　ｌｓＨ　３？ ４）特願昭６３−１８６４９４号（昭和６３年７月２５
日出願）に添付の明細書あるいはヨーロッパ特許公開Ｅ
！”Ａ−０３０　１７５　１号公報に記載されている化
合物 式 Ｂ１ｕ ルキル基を示し、Ｒ７およびＲＩＧはそれぞれ水素，低
級アルキル基，アリール基またはアラルキル基を示し、
ＩはＯまたは１を示し、Ｒ５はフェニレン基または置換
されていてもよいアルキレン基を示し、Ｒ”はアルキル
基またはアリール基を示し、Ｘは式 Ｃ　Ｈ　ｔＯ　Ｃ　Ｈ　！ または式 （ＣＨ−Ｒ＠）， （式中、Ｒ６は水素，低級アルキル基または低級アルコ
キシ基を示し、鍋は０〜３の整数を示す）で表わされる
基を示し、Ｕは式 （式中、Ｒ４は水素，低級アルキル基，アリール基また
はアラルキル基を示す）で表わされる基を示ニウム環を
示し、Ｒ１は低級アルキル基又はアラＣ〇一 一Ｓ一および ＳＯ， （式中、 Ｒは水 素，低級アルキル基，アシル基またはアリール基を示す
）で表わされる基から選ばれた１〜６個からなる二価の
鎖状基を示し、その少なくとも１個は式一〇−または一
Ｎ一で表わされる基であり、疼 式−Ｎ−で表わされる基が２個以上あるときはｈ Ｒが同一でもよく、相異っていてもよく、またＲ同志が
環を形成していてもよく、Ｙが式−ＮＩ Ｒ で表わされる基を含む場合、ＲはＲ′と結合していても
よく、２が式一Ｎ−で表わされる基を含Ｒ む場合、ＲはＲｌ１と結合していてもよい。また、Ｗ一
は陰イオンを示す］で表わされる化合物。

式［■コ中、基 ■ は置換されていてもよいピリジニウム環を示す。

ピリジニウム環の１位には基Ｒ１が結合し、２〜６位の
いずれかに側鎖 ＲＩＧ ＣＨ−Ｚ−Ｒ” ／ Ｘ Ｒ′ が結合する。ピリジニウム環はその１位および側鎖の結
合位置以外に、たとえばハロゲン基，低級アルキル基，
低級アルコキシ基，二トロ基，シアン基，低級アルコキ
シ力ルボニル基２カルバモイル基，低級アル牛ルカルバ
モイル基などの置換基を１〜４個（好ましくは１〜２個
）有していてもよく、また芳香環が結合していてもよい
。側鎖は好ましくはピリジニウム環の２〜４位に結合し
、置換基は好ましくはピリジニウム環の３〜５位のうち
の１または２箇所に結合する。

Ｒ　’，　Ｒ　’，　Ｒ　’，　Ｒ　７，　Ｒ　’°ま
たはピリジニウム環への置換基としての低級アルキル基
としてはたとえばメチル，エチル，プロビル，イソブロ
ビル，ブチル，インブチル，　ｓｅａ−ブチル，　ｔｅ
ｒｔ−ブチル，ペンチル，ヘキシルなどの直鎖状もしく
は分技状の炭素数１〜６程度のアルキル基があげられる
。該低級アルキル基は不飽和結合を有していてもよく、
該不飽和低級アルキル基としてはたとえばビニル，アリ
ル（ａｌｌｙｌ），　　２−ブテニル，３−ブテニルな
どの炭素数２〜６程度の低級アルケニル基があげられる
。

Ｒ８またはビリジニウム環への置換基としての低級アル
コキシ基としてはたとえばメトキシ，エトキシ，ブロポ
キシ，インブロポキシ，ブトキシ，ベントキシなとの直
鎖状もしくは分枝状の炭素数１〜６程度のアルコキシ基
があげられる。

Ｒ６としての低級アルコキシ基は置換基を有していても
よく、該置換基は結合して５〜７員へテロ環（例、イミ
ダゾリル，オキサゾリル，インキサゾリル，チアゾリル
など）を形成していてもよく、該ヘテロ環はたとえば低
級アルキル基，アシル基，アリール基，アラルキル基な
どで置換されていてもよい。

ピリジニウム環への置換基としてのハロゲノ基としては
たとえばフルオロ，ブロモ，クロロ，ヨードなどがあげ
られる。

ビリジニウム環への置換基としての低級アルコ牛シ力ル
ボニル基としてはたとえばメトキシカルボニル，エト牛
冫力ルボニル，プロボキシカルボニル，ブトヰシカルボ
ニルなどのアルコ牛シ部の炭素数が１〜６程度であるア
ルコキン力ルボニル基があげられる。

ピリジニウム環への置換基としての低級アルキルカルバ
モイル基としてはたとえばメチル力ルバモイル，エチル
力ルバモイル，プロビル力ルバモイル，ブチルカルバモ
イルなどのアルキル部の炭素数が１〜６程度であるＮ−
アルキルカルバモイル基およびたとえばジメチル力ルバ
モイル，ジエチル力ルバモイル，ジブチルカルバモイル
，メチルエチル力ルバモイ・７などの各アルキル部の炭
素数が１〜６程度であるＮ，Ｎ−ジアルキル力ルバモイ
ル基があげられる。

Ｒ　’，　Ｒ　’またはＲＩＯとしてのアリール基とし
てはたとえばフェニル，■−ナフチル，２−ナフチル，
フェナントリル，アントリル（ａｎｔｈｒｙＩ）などの
芳香族単環式，二環式もしくは三環式炭化水素残基，た
とえばチェニル，フリノレ，べ冫ゾチェニル，ベンゾフ
ラニルなどの芳香族単環式もしくは二環式へテロ環があ
げられる。該アリール基はたとえばハロゲン基．低級ア
ルキル基，低級アルコキシ基，ニトロ基，シアノ基，オ
牛ソ基，ヒドロ牛シ基，アミノ基，低級アルコキシカル
ボニル基，カルバモイル基，低級アルキルカルバモイル
基などの置換基を１〜４個（好ましくは１または２個）
有していてもよい。

ハロゲノ基としてはフルオロ，ブａモ，ク００，ヨード
などがあげられる。低級アルキル基としては炭素数１〜
６程度のアルキル基があげられ、また該低級アルキル基
は不飽和結合を有していてもよい。不飽和結合を有する
低級アルキル基としては炭素数２〜６程度の低級アルケ
ニル基があげられる。炭素数１〜６程度のアルキル基お
よび炭素数２〜６桿度の低級アルケ，−ル基七し″’Ｃ
ｌネＢ体的には上記ピリジニウム環への置換基としての
低級アルキル基と同様な基が例示される。低級アルコキ
シ基としては炭素数１〜６程度のアルコキシ基があげら
れ、低級アルコヰシ力ルボニル基としてはアルコキシ部
の炭素数が１〜６程度であるアルコキシ力ルボニル基が
あげられ、低級アルキル力ルバモイル基としてはアルキ
ル部の炭素数が１〜６程度であるＮ−アルキルカルバモ
イル基および各アルキル部の炭素数が１〜６程度である
Ｎ，Ｎ−ジアルキル力ルバモイル基があげられる。これ
らの基としては具体的には上記のビリジニウム環への置
換基としての低級アルコキシ基．低級アルコ牛シ力ルボ
ニル基および低級アルキルカルバモイル基と同様な基が
例示される。オキソ基を有するアリール基としてはたと
えばベンゾ牛／ニル，ナフトキノニル，アンスラキノニ
ルなどがあげられる。

Ｒ　’，　Ｒ　’，　Ｒ　’またはＲＩＧとしてのアラ
ノレキノレ基としてはたとえばベンジル，フェネチル，
３−フエニルブロビル，４−フェニルプチルなどのアル
キル部の炭素数が１〜６程度であるフエニル一低級アル
キルＬ（１−ナフチル）メチル．２−（１−ナフチル）
エチル，２−（２−ナフチル）エチルなどのアルキル部
の炭素数が１〜６程度であるナフチル低級アルキル基な
どがあげられる。フエニル一低級アルキル基のフェニル
部およびナフチルー低級アルキル基のナフチル部はたと
えばハロゲン基，低級アル牛ル基，低級アルフキシ基，
ニトロ基，シアノ基，オ牛ソ基，ヒドロキシ基，アミ７
基，低級アルコキシカルボニル基，カルバモイル基．低
級アルキルカルバモイル基などの置換基を１〜４個（好
ましくは１または２個）有していてもよい。これらの置
換基としては上記アリール基への置換基と同様な基があ
げられる。

Ｒ６としてのフェニレン基としては。−フェニレン（１
．２〜フェニレン），鵬−フエニレン（１．３−フェニ
レン）およびｐ−フェニレン（１．４−フェニレン）が
あげられる。

Ｒ５としてのアル＋レン基としてはたとえばメチレン，
エチレン．トリメチレン．テトラメチレン，ベンタメチ
レン，ヘキサメチレンなどの炭−Ｘ数１〜６程度のアル
キレン基があげられ、該アルキレン基は炭素数１〜５程
度の低級アルキル基などの置換基を有していてもよい。

Ｒ目としてのアルヰル基としてはたとえばメチル．エチ
ル．プロビル、ブチル．ベンチル，ヘキシル，ヘブチル
，オクチル，ノニル，デシル，ウンデシル，トリデシル
，テトラデシル，ペンタデシル，ヘキサデシル，ヘプタ
デシル，オクタデシル，ノナデシル，エイコサニル，ヘ
ネイコサニル，ドコサニル，トリコサニル，テトラコサ
ニル，ペンタコサニル，ヘキサコサニル，ヘブタコサニ
ル，オクタコサニル，ノナフサニル，トリアコンタニル
，ファルネシール，ジヒドロフィチルなどの直鎖状もし
くは分枝状の炭素数１〜３０程度（好ましくはＣ　＋−
＋Ｓ）のアル＋ル基，たとえばシクロプロビル，シクａ
ブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル．シクロへブ
チル，シクロオクチルなどの炭素数３〜８程度のシクロ
アルキル基，たとえばノルボルニル，ビシクロ［２．２
，２］オクチル，ビシクロ［３，３．１］ノニル，ビシ
クロ［３，３．０］オクチルなどの炭素数７〜１２程度
のビシクロアルキル基，たとえばアダマンチルなどの炭
素数７〜１２程度のトリシクロアルキルＭ，ｔ：とＬＩ
ｉパーヒドロペンタレニル，バーヒドロインデニル，バ
ーヒドロアズレニル，バーヒドロシクロペンタシク口オ
クテニル，バーヒドロナフチル，パーヒドロベンゾシク
口へブテニル，バーヒドロベンゾシク口オクテニル．パ
ーヒドロヘプタレニル，パーヒドロシクロへブタンクロ
オクテニルなどの５〜８員環が縮合して形成する二環式
炭化水素残基，たとえばパーヒドロインダセニル（ａＳ
，Ｓ），パーヒドロアセナフチレニル，パーヒドロフェ
ナントリル，パーヒドロアントリルなどの５〜８員環が
縮合して形成する三環式炭化水素残基などがあげられる
。上記のアルキル基は不飽和結合を有していてもよく、
該不飽和アルキル基としてはたとえばビニル，アリル，
９−オクタデセニルなどの炭素数２〜３０程度のアルケ
ニル基．たとえばシクロベンテニル，シクロヘキセニル
などの炭素数５〜８程度のシクロアルケニル基，たとえ
ばビシクロ［２，２．２］オクトー２−エニルなどの炭
素数７〜１２程度のビシクロアルケニル基，炭素数７〜
１２程度のトリシクロアルケニル基，たとえばインダニ
ル（ｌ−インダニル，２−インダニルなど），インデニ
ル（ＩＨ−インデンー１−イル，ＩＩ］インデン−２−
イル，ＩＨ−インデンー３−イルなど），ジヒドロナフ
チル（１，２−ジヒドロ−１−ナフチル，１．２−ジヒ
ドロ−２−ナフチルなど），テトラヒド口ナフチル（５
，６，７．８−テトラヒドロー】−ナフチル，５，６，
７．８−テトラヒド口−２−ナフチルなど），５Ｈ−ペ
ンゾンクロへブテニル（５　Ｈ　−　５−ペンゾシクロ
へプテニル，　５　１−１８−ペンゾシク口へブテニル
など），ジヒドロー５Ｈ−ペンゾシクロへブテニル（６
．７−ジヒドロ５Ｈ−８−ペンゾシクロへブテニルなど
），テトラヒド口ペンゾシク口オクテニル（５，６，７
．８テトラヒド口−９−ペンゾシク口オクテニルなど）
のベンゼン環と５〜８員環が縮合して形成する二環式炭
化水素残基，アセナフテニル（１−アセナフテニルなど
），テトラヒドロアントリル（１，２，３，４−テトラ
ヒド口−１−アントリルなどの２個のベンゼン環と５〜
８員環が縮合して形成する三環式炭化水素残基などがあ
げられる。

上記炭素数１〜３０程度のアルキル基および炭素数２〜
３０程度のアルケニル基はたとえば炭素数３〜８程度の
シクロアルキル基１フエニル基，ナフチル基，ハロゲノ
基，シアノ基，オキソ基，炭素数１〜６程度の低級アル
コキン基などの置換基を１〜４個程度（好ましくはｌま
たは２個）有していてもよい。アル牛ル基およびアルケ
ニル基への置換基としてのフェニル基は炭素数１〜６程
度の低級アルキル基，炭素数１〜６程度の低級アルコ牛
シ基．ヒドロキシ基，ニトロ基，ハロゲノ基などの置換
基を１〜４個程度有していてもよい。

上記Ｒ”としてのアルキル基に包含されるシクロアルキ
ル基，ビシクロアルキル基，トリシクロアルキル基，二
環式炭化水素残基，三環式炭化水素残基および不飽和結
合を有するそれらの基はたとえば低級アルキル基，ハロ
ゲノ低級アルキル基，ヒドｏ４シ低級アルキル基，アシ
ルオキシ低級アルキル基，低級アルコキシ低級アルキル
基，低級アルコキシ基，ハロゲノ低級アルコキシ基，低
級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基，低級アルケ
ニルオキシ基，アラルキルオキシ基，低級アルフキシ低
級アルコキシ基，低級アルコキシ力ルボニル基，カルボ
キシ基，カルバモイル基，Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカル
バモイル基，Ｎ一低級アルキルカルバモイル基，ハロゲ
ノ基，シアノ基，ニトロ基，ヒドロ牛シ基，ア゜シ゜ル
オキシ基，アミ７基，低級アルキルスルホニルアミ７基
，アシルアミノ基，低級アルコキシ力ルポニルアミ７基
，アシル基，メルカプト基，低級アルキルチオ基，低級
アルキルスルフィニル基，低級アルキルスルホニル基，
オキソ基などの置換基を１〜４個程度（好ましくは１ま
たは２個）有していてもよい。２個以上の置換基を有す
る場合の置換基の種類は同一であっても、または相異っ
ていてもよい。

上記置換基としての低級アルキル基としてはたとえば、
メチル，エチル，プロビル，イソブロビル，ブチル，イ
ソブチル，　Ｓｌ３Ｃ〜ブチル，　ｔｅｒｔ−ブチルな
どの炭素数１〜６程度のアルキル基があげられる。

ハロゲノ低級アルキル基としてはたとえばトリフルオロ
メチル，フルオロメチル，クロロメチル．クロロエチル
，フルオロエチルなどの１〜３個のハロゲノ基により置
換された、炭素数１〜６程度のアルキル基があげられる
。ヒドロキシ低級アルキル基としてはたとえば、ヒドロ
キシメチル，ヒドロ半シエチル，ヒドロ手シブ口ピル，
ヒドロキシブチルなどの炭素数１〜６程度のヒドロキシ
アルキル基があげられる。アシルオキシ低級アルキル基
としてはたとえば、アセトキシエチル，ベンゾイ′ルオ
キシエチルなどの炭素数２〜６程度の低級アルカノイル
オ牛シ基もしくはペンゾイルオキシ基で置換された、炭
素数１〜６程度のアルキル基があげられる。低級アルコ
キシ低級アルキル基としてはたとえば、メトキシエチル
，エトキシエチル，プロポキシエチル，ブトキシエチル
，メトキシプ口ピル，メトキシブチル，エトキシブ口ビ
ル，エトキシブチルなどの炭素数１〜６程度のアルコ牛
シ基で置換された、炭素数１〜６程度のアルキル基があ
げられる。低級アルコキシ基としてはたとえば、メトキ
シ，エトキシ，ブロボキシ，インブロボキシ，ブトキシ
，インブトキシ，　ｓｅｃ−ブトキシ，　ｔｅｒｔ−ブ
トキシなどの炭素数１〜６程度のアルコキシ基があげら
れる。ハロゲノ低級アルコキシ基としてはたとえば、ク
ロロエトヰシ，フルオロエトキシ，ジフルオ口エトキシ
，トリフルオロエトキシ，クロロブロボキシ，クロロブ
トキシなどの１〜３個のハロゲノ基で置換された、炭素
数１〜６程度のアルコキシ基があげられる。低級アルコ
キシ力ルボニル低級アルコキシ基としてはたとえば、メ
トキシ力ルポニルメトキシ，エトキシ力ルポニルメトキ
シ，ブト＋シ力ルポニルメトキシ，メトキシ力ルポニル
ブ口ポキン，エトキシカルボニルエトキシなどのアルコ
牛シ部の炭素数が１〜６程度のアルコキシ力ルボニル基
で置換された、炭素数１〜６程度のアルコキシ基があげ
られる。低級アルケニルオキシ基としてはたとえば、ビ
ニルオキシ，アリルオキシ（ａｌｌｙｌｏｘｙ），ブテ
ニルオキシなどの炭素数２〜６程度のアルケニルオキシ
基があげられる。

アラルキルオキン基としてはたとえば、ペンジルオキシ
，フエ不チルオキシ，３−フエニルブロピルオ牛シ，α
−メチルフェネチルオキシ，α−メチルベンジルオキシ
，α一エチルベンジルオキシ，βエチルフェネチルオキ
シ，β−メチルフェネチルオキシなどの低級アルキル部
が炭素数１〜６程度のフェニル低級アルキルオキシ基が
あげられる。

低級アルコキシ低級アルコキシ基としてはたとえば、エ
トキシメトキシ，メトキシエトキシ，ブトキ／エトキシ
，エト牛シブロボヰンなどの炭素数１〜６程度のアルコ
キシ基で置換された、炭素数１〜６程度のアルコキシ基
があげられる。低級アルコキシ力ルボニル基としてはた
とえば、メトキシカルボニル，エトキシ力ルボニル，プ
ロボキシカルボニル，ブトキシカルボニルなどのアルコ
キシ部が炭素数１〜６程度のアルコキシ力ルボニル基が
あげられる。Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基と
してはたとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチル力ルバモイル，Ｎ，
Ｎ−ジエチル力ルバモイル，Ｎ，Ｎ−ジブロピル力ルバ
モイル，Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル，Ｎ〜エチルー
Ｎ−メチルカルバモイルなどの各アルキル部が炭素数１
〜６程度のＮ，Ｎ−ジアルキル力ルバモイル基およびジ
アルキル部が一緒になって５もしくは６員環構造を形成
した基（例、Ｎ−ピロリジニル力ルボニル，ピペリジノ
力ルボニル）があげられる。Ｎ一低級アルキルカルバモ
イル基としてはたとえば、Ｎ−メチル力ルバモイル，Ｎ
一エチル力ルバモイル，Ｎ−プロビル力ルバモイル．Ｎ
−ブチルカルバモイルなどのアルキル部が炭素数１〜６
程度のＮ−アルキルカルバモイル基があげられる。ハロ
ゲノ基としてはたとえば、クロロ．フルオロ，ブロモ，
ヨードなどのハロゲノ基があげられる。アシルオキシ基
としてはたとえば、アセトキシ，プロバノイルオキシ，
ブチリルオキシ，ピバロイルオキシなどの炭素数２〜６
程度のアルカノイルオキシ基およびペンゾイルオキシ基
があげられる。低級アルキルスルホニルアミノ基として
はたとえば、メタンスルホニルアミノ，エタンスルホニ
ルアミノなどの炭素数１〜６程度のアルキルスルホニル
アミノ基があげられる。アシルアミ７基としてはたとえ
ば、アセトアミド，プロバノイルアミノ，プチリルアミ
ノ，ビバロイルアミノなどの炭素数２〜６程度のアルカ
／イルアミノ基およびペンズアミド基があげられる。

低級アルコキシ力ルポニルアミ７基としてはたとえば、
メト牛シカルポニルアミノ，エトキシカルポニルアミノ
，プロポキシ力ルポニルアミノ，ブトキシカルボニルア
ミノなどのアルコキシ部が炭素数１〜６程度のアルコキ
シ力ルポニルアミ７基があげられる。アシル基としては
たとえば、アセチル，プロバ／イル，ブチリル，ピバロ
イルなどの炭素数２〜６程度のアルカノイル基およびベ
ンゾイル基があげられる。低級アルキルチオ基としては
たとえば、メチルチオ，エチルチオ，プロビルチオ，ブ
チルチオなどの炭素数１〜６程度のアルキルチオ基があ
げられる。低級アルキルスルフィニル基としてはたとえ
ば、メチルスルフィニル，エチルスルフィニル．プロビ
ルスルフィニル，ブチルスルフィニルなどの炭素数１〜
６程度のアルキルスルフィニル基があげられる。低級ア
ルキルスルホニル基としてはたとえば、メチルスルホニ
ル，エチルスルホニル，プロビルスルホニル，ブチルス
ルホニルなどの炭素数１〜６程度のアルキルスルホニル
基があげられる。

Ｒ”としてのアリール基としてはたとえばフエニル基，
たとえばナフチル（ｌ−ナフチル，２−ナフチル），ア
ズレニル，ヘプタレニル，インタセニル（ａＳ，　Ｓ）
，アセナフチレニル，フエナントリル，アントリル，ペ
ンゾシクロオクテニルなどの５〜８員環が縮合して形成
する芳香族縮合二もしくは三環式炭化水素残基，たとえ
ばチェニル，フリルなどのへテロ単環，たとえばペンゾ
チェニル，イソベンゾチェニル，ペンゾフラニル，イン
ベンゾフラニル，ベンゾオキセビニル，ベンゾチェビニ
ルなどのへテロニ環などがあげられる。上記のアリール
基は部分的に飽和されていてもよく、該部分飽和アリー
ル基としてはたとえばインダニル（４−インダニル，５
−インダニルなど），インデニル（ＩＨ−インデンー４
−イル，ＩＨ−インデンー５−イルなど）．ジヒドロナ
フチル（５，６−ジヒドロ〜１−ナフチル，５，６−ジ
ヒドロ−２−ナフチル，７．８−ジヒドロ−１−ナフチ
ル，７，８−ジヒドロ−２一ナフチルなど），テトラヒ
ドロナフチル（５．６．７．８−テトラヒド口−１−ナ
フチル，５．６，７．８テトラヒド口−２−ナフチルな
ど），１，２，３．４−テトラヒド口−１−キノリル，
１，２，３．４−テトラヒド口−２−イソキノリルなど
があげられる。

上記Ｒｌｌとしてのアリール基および部分飽和アリール
基はたとえば低級アルキル基，ハロゲノ低級アルキル基
，ヒドロキシ低級アルキル基，アシルオキシ低級アル牛
ル基，低級アルコキシ低級アルキルＭ．低級アルコキシ
基，ハロゲノ低級アルコ牛シ基，低級アルコキシカルボ
ニル低級アルコキシ基，低級アルケニルオキシ基，アラ
ルキルオキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基，低
級アルコキシ力ルボニル基，カルボキシ基，カルバモイ
ル基，Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基，Ｎ一低
級アルキルカルバモイル基，ハロゲ／基，シアノ基，二
トロ基，ヒドロキシ基，アシルオキシ基２アミノ基，低
級アルキルスルホニルアミノ基，アシルアミノ基，低級
アルコキシ力ルポニルアミ７基５アシル基，メルカプト
基，低級アル牛ルナオ基，低級アルキルスルフィニル基
，　低級アルキルスルホニル基，オキソ基などの置換基
を１〜４個程度（好ま［５くは１または２個）有してい
てもよい。アリール基および部分飽和アリール基が２個
以上の置換基を有する場合の置換基の種類は同一であっ
ても、または相異っていてもよい。上記置換基は具体的
にはＲ１で示されるンクロアルキル基，ビシクロアルキ
ル基，トリシクロアルキル基，二環式炭化水素残基，三
環式炭化水素残基または不飽和結合を有するそれらの基
への置換基と同様な基があげられる。

Ｙで示される二価の鎖状基としては、例えば式２で示さ
れる二価の鎖状基としては、例えば式Ｒ６ Ｒ０ ［式中、ｎはｌまたは２を示し、Ｒ！およびＲ３はそれ
ぞれ水素，低級アルキル基，アシル基またはアリール基
を示し、ＲｔはＲ４と結合して環を形成してもよい］で
表わされる二価の官能基があげられる。

［式中、ｎはＩまたは２を示し、Ｒ６およびＲ８はそれ
ぞれ水素，低級アル牛ル基，アシル基またはアリール基
を示し　ＲｌｌはＲｌｌと結合して環を形成してもよい
コで表わされる二価の官能基があげられる。

Ｒ，Ｒ’，Ｒ３，Ｒ”またはＲ”としての低級アルキル
基としてはたとえばメチル，エチル，プロビル，ブチル
，イソブチル．ｓｅｃ−ブチル，　ｔａｒｔ−プチルペ
ンチル，へ牛シルなどの直鎖状もしくは分枝状の炭素数
１〜６程度のアル牛ル基があげられる。

該低級アルキル基は不飽和結合を有していてもよく、該
不飽和低級アルキル基としてはたとえばビニル，アリル
，２−ブテニル，３−ブテニルなどの炭素数２〜６程度
の低級アルヶニル基があげられる。

Ｒ　，　Ｒ　”，　Ｒ　’，　Ｒ　’またはＲ−しての
アシル基としてはたとえばアセチル，ブＣ７／ｆノイル
１ブチリル，ビバロイルなどの炭素数２〜６程度の低級
アルヵノイルおよび芳香族力ルボニル（例、ベンゾイル
など）があげられる。

Ｒ，Ｒ”，Ｒ’，Ｒ”またはＲ”としてのアリール基と
してはたとえばフェニル，１−ナフチル，２−ナフチル
，フェナントリル，アントリルなどの芳香族単環式，二
環式もしくは三環式炭化水素残基，たと几ハチェニル，
フリル，ペンゾチェニル，ベンソフラニルなどの芳香族
単環式もしくは二環式へテロ環があげられる。該アリー
ル基はたとえばハロゲンＭ．低級アルキル基，低級アル
コキシ基，ニトロ基，シアノ基，オキソ基，ヒドロキシ
基，アミ７基，低級アルコキシ力ルボニル基，カルバモ
イル基，低級アルキルカルバモイル基などの置換基を１
〜４個（好ましくは１または２個冫有していてもよい。

ハロゲノ基としてはフルオロ，ブロモ，クロ０．ヨード
などがあげられる。低級アルキル基としては炭素数１〜
６程度のアル牛ル基があげられ、また該低級アルキル基
は不飽和結合を有していてもよい。不飽和結合を有する
低級アルキル基としては炭素数２〜６程度の低級アルケ
ニル基があげられる。炭素数１〜６程度のアルキル基お
よび炭素数２〜６程度の低級アルケニル基としては具体
的には上記ピリジニウム環への置換基としての低級アル
キル基と同様な基が例示される。低級アルコキシ基とし
ては炭素数１〜６程度のアルコキシ基があげられ、低級
アルコキシ力ルボニル基としてはアルコキシ部の炭素数
が１〜６程度であるアルコキシ力ルボニル基があげられ
、低級アルキルカルバモイル基としてはアルキル部の炭
素数が１〜６程度であるＮ−アルキルカルバモイル基お
よび各アル牛ル部の炭素数が１〜６程度であるＮ，Ｎ−
ジアルキル力ルバモイル基があげられる。これらの基と
しては具体的には上記のピリジニウム環への置換基とし
ての低級アルコキシ基，低級アルコキシ力ルボニル基お
よび低級アルキルカルバモイル基と同様な基が例示され
る。

わされる基である場合、Ｒ１とＲ４は結合して環を形成
してもよい。具体的には −Ｙ−Ｒ’−Ｎ− Ｊ Ｒ４ としては ［式中、ｐおよびｑはそれぞれ２または３を示す〕で表
わされる基があげられる。

Ｒ８とＲ１は結合して環を形成してもよい。

てはたとえば１−アジリジニル，ｌ−アゼチジニル，ピ
ベリジノ，バーヒドロー！−アゼピニル，バーヒドロー
１−アゾシニル，モルホリノ，チオモルホリ／，ｌ−ピ
ベラジニル，３−チアゾリジニルなどの３〜８員単環式
へテロ環，たとえばｌ−イン？リル，パーヒドロー１−
インドリル．２−イソインドリル，バーヒドロー２−イ
ソインドリル＋１＋２■３．４−テトラヒド口−１−キ
ノリル，ｌ，２．３．４−テトラヒド口−２−イソキノ
リル，パーヒドロー１−キノリル，パーヒドロー２−イ
ソキノリル，３−アザビシク口［３．２．２］ノン−３
−イルなどの縮合二環式もしくは架橋二環式へテロ環，
たとえば９−カルバゾリル，１０−アクリダニル５−ジ
ベンズ［ｂ，　ｆｌアゼピニル，５，６．　Ｊ．　１．
　１　２テトラヒド口−５−ジベンズ［ｂ，　ｒ］アゾ
シニル，１．２．３．４−テトラヒドロ−９−カルバゾ
リル，１０−フェノキサジニル，１０−フェノチアジニ
ルなどの縮合三環式へテロ環があげられる。

上記のへテロ環はたとえば低級アルキル基，ハロゲノ低
級アルキル基，ヒドロキシ低級アルキル基，アシルオ牛
シ低級アル牛ル基，低級アルコキシ低級アルキル基，低
級アルコキシ基，ハロゲノ低級アルコキシ基，低級アル
コキシ力ルボニル低級アルコキシ基，低級アルケニルオ
キシ基，アラルキルオキ／基，低級アルコキシ低級アル
コキシ基，低級アルコキシカルボニル基，カルボキシ基
，カルバモイル基，Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイ
ル基，Ｎ一低級アルキルカルバモイル基，ハロゲノ基，
シアン基，ニトロ基，ヒドロキシ基，アシルオキシ基，
アミ７基，低級アル牛ルスルホニルアミノ基，アシルア
ミ７基，低級アルコヰシ力ルポニルアミノ基，アシル基
，メルカブト基，低級アルキルチオ基，低級アルキルス
ルフィニル基，低級アルキルスルホニル基，オキソ基な
どの置換基を１〜４個程度（好ましくはｌまたは２個）
有していてもよい。２個以上の置換基を有する場合の置
換基の種類は同一であっても、または相異っていてもよ
い。

上記置換基としての低級アルキル基としてはたとえば、
メチル，エチル，プロビル，イソブロビル，ブチル，イ
ソブチル，　ｓｅａ−ブチル，　ｔｅｒｔ−ブチルなど
の炭素数１〜６程度のアルキル基があげられる。

ハロゲ／低級アルキル基としてはたとえばトリフルオロ
メチル，フルオロメチル，クロ口メチル，クロロエチル
，フルオロエチルなどの１〜３個のノ＼ロゲノ基により
置換された、炭素数１〜６程度のアルキル基があげられ
る。ヒドロキシ低級アルキル基としてはたとえば、ヒド
ロキシメチル，ヒドロキシエチル，ヒドロキシブ口ピル
，ヒドロキシブチルなどの炭素数１〜６程度のヒドロキ
シアルキル基があげられる。アシルオキシ低級アルキル
基としてはたとえば、アセトキシエチル，ペンゾイルオ
キシエチルなどの炭素数２〜６程度の低級アルカノイル
オキシ基もしくはペンゾイルオキシ基で置換された、炭
素数１〜６程度のアルキル基があげられる。低級アルコ
キシ低級アルキル基としてはたとえば、メトキシエチル
，エトキシエチル，ブロポキシエチル，ブトキシエチル
，メトキシブ口ピルメトキシブチル，エトキシブ口ピル
，エトキンブチルなどの炭素数１〜６程度のアルコキシ
基で置換された、炭素数１〜６程度のアルキル基があげ
られる。低級アルコキシ基としてはたとえば、メトキシ
，エトキン７プロボキシ，インブロボキシ，ブトキシ．
インブトキン，Ｓｅｃ−ブトキシ，　　ｔｅｒｔ　−ブ
トキシなどの炭素数１〜６程度のアルコキシ基があげら
れる。ハロゲン低級アルコキシ基としてはたとえば、ク
ロロエトキシ，フルオロエトキシ，ジフルオ口エトキシ
，トリフルオロエトキシ，クロロブロボキシ，クロロブ
トキシなどの１〜３個のハロゲン基で置換された、炭素
数１〜６程度のアルコキシ基があげられる。低級アルコ
キシカルボニル低級アルコキシ基としてはたとえば、メ
トキンカルポニルメトキシ，エトキシ力ルポニルメトキ
シ，ブトキシ力ルポニルメトキシ，メトキシカルボニル
プロボキシ，エトキシカルボニルエトキシなどのアルコ
キシ部の炭素数が１〜６程度のアルコキシ力ルボニル基
で置換された、炭素数１〜６程度のアルコキシ基があげ
られる。低級アルケニルオキシ基としてはたとえば、ビ
ニルオキシ，アリルオキシ（ａｌｌｙｌｏｘｙ），プテ
ニルオキシなどの炭素数２〜６程度のアルケニルオキシ
基があげられる。アラルキルオキシ基としてはたとえば
、ペンジルオキシ，フェネチルオキシ，３−フエニルブ
ロビルオキシ．α−メチルフェネチルオキシ，α−メチ
ルベンジルオキシ，α一エチルベンジルオキシ，β一エ
チルフェネチルオキシ，β−メチルフェネチルオキシな
どの低級アルキル部が炭素数１〜６程度のフエニル低級
アルキルオキシ基があげられる。低級アルコキシ低級ア
ルフキン基としてはたとえば、エトキシメトキン，メト
キシエトキシ，ブトキシエト＋７，エトキシブロポキシ
などの炭素数１〜６程度のアルコキシ基で置換された、
炭素数１〜６程度のアルコキシ基があげられる。低級ア
ルコキ／力ルボニル基としてはたとえば、メトキシ力ル
ボニル，エトキシ力ルボニル，プロボキシカルボニル，
ブトキシカルボニルなどのアルコキシ部が炭素数１〜６
程度のアルコキシ力ルボニル基があげられる。Ｎ，Ｎ−
ジ低級アルキルカルバモイル基としてはたとえば、Ｎ，
Ｎ−ジメチル力ルバモイル，Ｎ，Ｎ−ジエチル力ルバモ
イル，Ｎ，Ｎ−ジプロビル力ルバモイル，Ｎ，Ｎ−ジブ
チルカルバモイル．Ｎ一エチルーＮ−メチルカルバモイ
ルなどの各アルキル部が炭素数１〜６程度のＮ，Ｎ一ジ
アルキル力ルバモイル基およびジアルキル部が一緒にな
って５もし《は６員環構造を形成した基（例、Ｎ−ビロ
リジニル力ルボニル．ビペリジノ力ルボニル）があげら
れる。Ｎ一低級アルキルカルバモイル基としてはたとえ
ば、Ｎ−メチル力ルバモイル，Ｎ一エチル力ルバモイル
．Ｎ−プロビル力ルバモイル．Ｎ−ブチルカルバモイル
などのアルキル部が炭素数１〜６程度のＮ−アルキルカ
ルバモイル基があげられる。ハロゲノ基としてはたとえ
ば、クロロ，フルオロ，ブロモ，ヨードなどのハロゲノ
基があげられる。アシルオキシ基としてはたとえば、ア
セトキシ，ブロパノイルオキシ，プチリルオキシ，ビバ
ロイルオキシなどの炭素数２〜６程度のアルカノイルオ
キシ基およびペンゾイルオキシ基があげられる。低級ア
ルキルスルホニルアミノ基としてはたとえば、メタンス
ルホニルアミノ，エタンスルホニルアミノなどの炭素数
１〜６［のアルキルスルホニルアミノ基があげられる。

アシルアミノ基としてはたとえば、アセトアミド，プロ
バノイルアミノ，プチリルアミノ，ピバロイルアミノな
どの炭素数２〜６程度のアルカノイルアミ７基およびペ
ンズアミド基があげられる。低級アルコキシカルボニル
アミノ基としてはたとえば、メトキシ力ルポニルアミノ
，エトキシ力ルポニルアミノ，プロボキシカルポニルア
ミノ，ブトキシカルボニルアミノなどのアルコキシ部が
炭素数１〜６程度のアルコキシ力ルポニルアミノ基があ
げられる。アシル基としてはたとえば、アセチル．プロ
パノイル，ブチリル，ピバロイルなどの炭素数２〜６程
度のアルカノイル基およびベンゾイル基があげられる。

低級アルキルチオ基としてはたとえば、メチルチオ，エ
チルチオ，プロビルチオ，ブチルチオなどの炭素数１〜
６程度のアルキルチオ基があげられる。低級アルキルス
ルフィニル基としてはたとえば、メチルスルフィニル，
エチルスルフィニル，プロビルスルフィニル，ブチルス
ルフィニルなどの炭素数１〜６程度のアルキルスルフィ
ニル基があげられる。低級アルキルスルホニル基として
はたとえば、メチルスルホニル，エチルスルホニル．プ
ロビルスルホニル，ブチルスルホニルなどの炭素数１〜
６程度のアルキルスルホニル基があげられる。

たとえばキノリニウム基，インキ／リニウム基があげら
れる。

Ｗ−としての陰イオンとしては、たとえばクロライドイ
オン，ブロマイドイオン，ヨーダイドイオン，硫酸イオ
ン，硝酸イオン，リン酸イオンなどの無機酸の陰イオン
，酢酸イオン，トシレートイオン，メシレートイオンな
どの有機酸の陰イオンなどの薬理学的に許容されうる陰
イオンがあげられる。

上記の化合物の中での好ましい態様として式Ｒｌｌ Ｒ’ ［式中、Ｒｌは低級アルキル基を、Ｒ４はハロゲノ基で
置換されていてもよいフェニル基を、Ｒ５はエチレン基
またはトリメチレン基を、Ｒｌｌは炭素ｉｋｌ〜３０の
アルキル基，Ｆｌ数３〜８のシクロアルキル基，フェニ
ル基またはナフチル基を、Ｒ目はハロゲノ基を、Ｘはー
（ＣＨｔ）ｓ−　（．式中、ｍｃ；ｔｏまたは！を示す
）を、Ｗ−はハロゲノイオ−ＮＨ−Ｃ−０−を、Ｒ８は
水素あるいはＲ目ハ ノまたは１．２，３．４−テトラヒド口−２−イソキノ
リルを示す］で表わされる化合物があげられる。

ピリジニウム誘導体［■］はたとえば特願昭６３−１８
６４９４号に添付の明細書あるいはヨーロッパ特許公開
ＥＰ−Ａ−０３０　１７５　１号公報に記載の方法によ
り合成することができる。

代表的化合物としては下記化合物があげられる。

５）ペンゾジアゼビン誘導体 たとえば、Ｃｈｅｗ、ＰｈａｒＩ１＋．　Ｂｕｌｌ．，
　　３　５．　２　１　１９（１９８７）に記載のｅｔ
ｉｚｏｌａａｉ＋　　Ｓｃｉｅｎｃｅ，　　２　２６，
ｌ　４　５４（１　９８４）に記載のａｌｐｒａｚｏｌ
ａｍ，ｔｒｉａｚｏｌａｍ，　　　Ｎｅｗ　　　ｆｌｏ
ｒｉｚｏｎｓ　　　ｉｎ　　　ＰｌａｔｅｌｅｔＡｃｔ
ｉｖａｔｉｎｇ　　Ｆａｃｔｏｒ　　Ｒｅｓｅａｒｃｈ
＋　　３　８　（　１　９　８　５年ＩＯ月１５〜１８
日）〔サウス・カロライナ，アメリカ〕に記載のｂｒｏ
ｔｉｚｏｌａｍなどがあるが、代表的な化合物としては
Ｉａｓｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，　　！　３，
１１７（１９８７）に記載されているＷＥ　Ｂ　２　０
　８６が挙げられる。

［式中、Ｘ一はアニオン（例、クロライド，ブロマイド
）を示す］で表わされる化合物， ＩｓｎｕｎｏｐｈａｒｓａｃｏｌｏｇＬ　　　１−≦２
．１　　１（１９８６）記載のＳＲＩ６３−０７２， （ＷＥ８２０８６） その他に、特開昭６０−１０４０６６号公報に記載の化
合物，たとえば式 ＣＨｔＯＣ＋Ｊ！３ υ （ＳＲ１６３−０７２） Ｔｈｒｏｍｂ．　ＨａｅｍｏｓＬ．，　　５　６．　４
　０（１　９　８　６）に記載のＳＲＩ６３−４４１． ［式中、ＭｓＯ−はメシレートを示す］で表わされる化
合物，特開昭６０−１５８１７２号公報に記載の化合物
、たとえば （ＳＲ　！　６３−４　４　１） 特開昭６０−２２４６８２号公報に記載の化合物、たと
えば式 で表わされるカズレ／ン（ｋａｄｓｕｒｅｎｏｎｅ），
特開昭６０−１　１６６７９号公報に記載の化合物、た
とえば式 で表わされる化合物， Ｔｈｒｏｓｂ．　Ｒｅｓ．．　４　２．６　６　１（１
　９　８　６）に記載のＦＲ−９００４５２ で表わされる化合物，イムノファーマコロジ−（Ｉｓｓ
ｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）＋　　１　０巻，６
９頁（１９８５年）に記載の化合物，たとえばギンコラ
イド（Ｇｉｎｋｇｏｌｉｄｅ）Ｂ［ＢＮ−５２０２１］
，特開昭６０−１４９３２号公報に記載の化合物，特開
昭６０−２０８９７５号公報に記載の化合物，イズ・ゼ
ア・ア・ケース・フォー・ＰＡＦ−アセサー・アンタゴ
ニスツ？　（Ｉｓ　ｔｈｅｒｅ　ａ　ｃａｓｅ　ｒｏｒ
　Ｐ　Ａ　Ｆ　−ａｅｅｔｈｅｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔ
ｓ　？　）要旨，　Ａ　２　（１９８５）に記載の式（
ＦＲ−９００４５２） なども、ＰＡＦ拮抗剤として用いることができる。

ＰＡＦ拮抗剤を高エンドセリン症予防・治療剤として投
与する場合、その投与方法，投与量はＰＡＦ拮抗剤の種
類，投与対象，症状などによって異なる。例として化合
物［　１　］，　［ｎｌ　ａ］．　［Ｉ［　ｂ］．　［
Ｖ　］について説明する。

化合物［　１　］，　［Ｖ　］およびそれらの塩は、親
水性、親油性ともに優れた性状を有し、毒性も低いので
、高工冫ドセリン症の予防・治療剤として使用する場合
には、そのまま粉末剤として、または適当な剤型の医薬
組成物として経口的または非経口的に安全に投与するこ
とができる。投与対象、症状、投与ルートなどによって
も異なるが、たとえば成人の場合、静脈注射により投与
する時には化合物［ｌ］を１回ｍとして通常０．１〜５
０ｔａｇ／ｋｇ体重程度、好ましくは１〜４０＋ｇ／ｋ
ｇ体重程度、さらに好ましくは１〜１　０　ｍｇ／　ｋ
ｇ体重程度、１日１〜３回程度投与するのが好都合であ
る。また、成人に対して化合物［Ｖ］を高エンドセリン
症の予防・治療剤として用いる場合、静脈注射により投
与する時には、化合物［Ｖ］を１回量として通常０．０
１〜２　０　ｍｇ／ｋｇ体重程度、好ましくは０．　１
〜１　０　ｔｈｇ／ｋｇ体重程度、さらに好ましくは０
．１〜２　ｔａｇ／ｋｇ体重程度、１日１〜３回程度投
与するのが好都合である。

他の非経口的投与および経口的投与の場合もこれらに準
ずる量が投与される。症状が特に重い場合にはその症状
に応じて増量して用いてもよい。

化合物［ＩＩ１　ａ］，　［ＩＩＩ　ｂ］およびその塩
も毒性が低いので、そのまま粉末剤として、または適当
な剤形の医薬組成物として、叩乳動物（例、ヒト，ウサ
ギ，イヌ，ネコ，ラット，マウス）に対して経口的また
は非経口的に投与することができる。投与量は投与対象
，対象疾患，症状，投与ルートなどによっても異なるが
、たとえば成人の高エンドセリン症の予防・治療のため
に使用する場合には、化合物［ＩＩＩａ］，　［ＩＩＩ
　ｂ］またはその塩を１回量として通常０，０１〜２０
１ｇ／ｋｇ体重程度、好ましくは０．１−１０ｍｇ／ｋ
ｇ体重程度、さらに好ましくは０．１〜２ａ＋ｇ／ｋｇ
体重程度を、ｌ日１〜５回程度、好ましくは１日１〜３
回程度、静脈注射により投与するのが好都合である。ま
た、化合物［Ｉ［１　ａ］，　［ＩＩＩ　ｂ］またはそ
の塩を！回あたり０．０　１　〜Ｉ．Ｏａ＋ｇ／ｋｇ体
重／■ｉｎ．程度を約１時間程度、１日１〜５回程度、
好ましくは１日１〜３回程度点滴注射により投与するこ
ともできる。他の非経口投与および経口投与の場合もこ
れに準ずる量を投与することができる。症状が特に重い
場合にはその症状に応じて増量してもよい。

また、たとえば成人の高エンドセリン症の予防・治療の
ために経口投与する場合、化合物［ＩＩ［　ａ］，［１
ｂ］またはその塩を１回量として通常０．０５〜２　０
　ｔａｇ／　ｋｇ体重程度、好ましくは０　．　２　〜
５　ａｇ／ｋｇ体重程度を、１日１〜５回程度、好まし
くは１日１〜３回程度投与するのが好都合である。他の
非経口投与の場合もこれに準ずる量を投与することがで
きる。

ＰＡＦ拮抗剤はそれ自体または適当な医薬組成物として
投与される。上記投与に用いられる医薬組成物は、活性
成分である有効量の化合物［■］，［１　ａ］，　Ｅ■
ｂ］，　ｃｖ　］またはその塩と薬理学的に許容され得
る担体，希釈剤もしくは賦形剤とを含むものである。か
かる組成物は経口または非経口投与に適する剤形として
提供される。

すなわち、たとえば経口投与のための組成物としては、
固体または液体の剤形、具体的には錠剤（糖衣錠，フィ
ルムコーティング錠を含む），丸剤，顆粒剤，散剤，カ
プセル剤（ソフトカプセル剤を含む），シロップ剤，乳
剤，懸濁剤などがあげられる。

かかる組成物は自体公知の方法によって製造され、製剤
分野において通常用いられる担体，希釈剤もしくは賦形
剤を含有するものである。たとえば、錠剤用の担体，賦
形剤としては乳糖，でんぷん，庶糖，ステアリン酸マグ
不／ウムなどがあげられる。

非経口投与のための組成物としては、たとえば注射剤，
坐剤などがあげられ、注射剤は静脈注射剤，皮下注射剤
，皮内注射剤２筋肉注射剤，点滴注射剤などの剤型を包
含する。かかる注射剤は自体公知の方法、すなわち化合
物［　１　］，　［ＩＩｌ　ａ］，　［Ｉ［Ｉ　ｂ］，
　［］またはその塩を通常注射剤に用いられる無菌の水
性もしくは油性液に溶解，懸濁または乳化することによ
って調製される。注射用の水性液としては生理食塩水，
ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液などがあげられ
、適当な溶解補助剤、たとえばアルコール（例、エタノ
ール），ポリアルコール（例、プロピレングリコ〜ル，
ポリエチレングリコール），非イオン界面活性剤［例、
ボリソルベート８　０　，　Ｈ　Ｃ　Ｏ　−　５　０　
（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ　（５　０　ｍｏｌ
）ａｄｄｕｃｔ　　ｏｒ　　ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ
　　ｃａｓｔｏｒ　　ｏｉｌ）］などと併用してもよい
。油性液としてはゴマ油，大豆油などがあげられ、溶解
補助剤として安息香酸ベンジル，ベンジルアルコールな
どを併用してもよい。調製された注射液は通常適当なア
ンプルに充填される。直腸投与に用いられる坐剤は、化
合物［　１　］，　［［ＩＩ　ａ］，　［ＩＩＩ　ｂ］
．　［Ｖ　］またはその塩を通常の坐薬用基剤に混合す
ることによって調製される。

上記の経口用または非経口用医薬組成物は、活性成分の
投与量に適合するような投薬単位の剤形に調製されるこ
とが好都合である。かかる投薬単位の剤形としては、錠
剤，丸剤，カプセル剤，注射剤（アンプル），坐剤など
が例示され、それぞれの投薬単位剤形当り通常５〜５　
０　０　ｍｇ．とりわけ注射剤では５〜ｌ　０　０　ｔ
ａｇ，その他の剤形では１０〜２５０ｍｇの化合物［１
　］，　［ＩＩ［　ａ］，　［Ｉ［［　ｂ］または［Ｖ
］が含有されていることが好ましい。

なお前記した各組成物は、化合物［１］，［ＩＩＩａ］
，［ｍ　ｂ］または［Ｖ］との配合により好ましくない
相互作用を生じない限り他の活性成分を含有していても
よい。

他のＰＡＦ拮抗剤も上記した化合物［１］，［［［ａｌ
，［１ｂ］および［■］の投与方法、投与量に準じて投
与することができる。

乍一囲 エンドセリンは強力な血管平滑筋および気管の収縮作用
を有し、高血圧症や気道狭窄を惹起するとともに、より
高濃度（血ｉ＆１００ｍあたりＯ．１〜５ｎｍｏｌ程度
）では虚血性脳および心疾患（例、脳卒中，狭心症，心
筋梗塞，心不全，不整脈）、腎障害（例、腎炎）、諸臓
器（例、肝，肺，腸）の循環不全、喘息などの疾病を併
発させ、動物個体を死に至らしめることもある。

ＰＡＦ拮抗剤はエンドセリンの分泌過多により誘発され
る上記の疾病（高エンドセリン症）の効果的な予防・治
療剤として投与することができる。

聚吸葛ぷＩ ＰＡＦ拮抗剤は高エンドセリン症の効果的な予防・治療
剤であることを、以下に実験例を示して具体的に説明す
る。

実験例１ エンドセリンの致死作用に対するＰＡＦ拮抗剤の防止作
用 （実験方法） ５−６週齢の雄性Ｓ　Ｄ　−　Ｊ　ｃｆ２ラットおよび
同週齢の雄性ＪｃＱ−ＩＣＲマウスを無麻酔下で用いた
。

生理食塩水または薬物を溶解させた生理食塩水をラット
の場合はｌｄ／ｋｇの容量で、マウスの場合は５ｄ／ｋ
ｇの容量で尾静脈内に投与し、その５分後にエンドセリ
ン（ペブチド研究所）の５　ｎｓｏｌ／　ｋｇを同容量
の生理食塩水溶液として静脈内投与した。

薬物を経口投与する場合はエンドセリン投与の１時間前
に５％アラビアゴム水懸濁液として１０ｄ／ｋｇの容量
で没与した。エンドセリン投与の１時間後の生存率を求
め、薬物の効果を判定した。

（実験成績） 表−１に成績を示す。

表−１　ラットおよびマウスにおけるエンドセリン致死
作用に対するＰＡＦ拮抗剤の防止作用有意性検定：対照
群に対するχ”−・検定”Ｐ＜０．０５，　　”Ｐ＜０
．０１ 実験例２ エンドセリンの不整脈誘発作用に対するＰＡＦ拮抗剤の
防止作用 （実験方法） ９週齢の雄性ＳＤ−ＪｃＱラットをベントバルビタール
（５　０　ｍｇ／ｋｇ．腹腔内注射）で麻酔し、心電図
（第■誘導）をポリグラフ上に記録した。薬物は生理食
塩水に溶解してｌｉ／ｋｇの容量で尾静脈より投与し、
その５分後にエンドセリンの５　ｎａｏｌ／ｋｇを静脈
内投与した。薬物を経口投与する場合はエンドセリン投
与の１時間前に５％アラビアゴム水懸濁液としてｌｏｄ
／ｋｇの容量で投与した。

（実験成績） 表−２にエンドセリンを投与した時の心電図上から観察
される期外収縮，心室性頻脈および心室細動の発生頻度
をそれに対するＰ　Ａ．　Ｆ拮抗剤（化合物［■］，化
合物［ＩＸ］）の作用を示す。エンドセリンはほとんど
のラットで心電図異常を生じたが、化合物［１１］と化
合物［ＩＸ］は上記パラメータの発生頻度を有意に抑制
した。

表−２　ラットにおけるエンドセリンの不整脈誘発有意
性検定：　Ｗｉｌｃｏｘｏｎ型順位相検定（期外収縮）
，χ”一検定（心室性頻脈，心室細動）を用いた。

対照群に対して”Ｐ＜０．０５，　　”Ｐ＜０．０１，
ｍ１ｌ″ｐ＜ｏ．ｏｏｉ 実験例３ エンドセリンによる細胞内カルシウムａ度上昇に対する
ＰＡＦ拮抗剤の阻害作用 （実験方法） ４μＭフラー２（同仁化学研究所）を負荷させカバーグ
ラス．Ｅに培養したラット胸部大動脈平滑筋細胞を、２
，５滅のヘベス緩衝液（ｐＪ｛７．２）を入れた石英キ
ュベット内に挿入した。

この際、激起光の入射方向と４５°の対角面にカバーグ
ラスがくるように固定した。

蛍光測定は、日立製作所製分光蛍光光度計Ｆ４０００に
て測定し、３４０ｎａおよび３８０ｎｍで励起し５０５
ｎｍの蛍光を記録した。

Ｆ　ｗａｘはカルシウム・イオ／フォアであるイオノマ
イシン２μＭ（カルバイロチェン社）にて、Ｆｓｉｎは
カルシウム・イオンのキレー・ト剤であるＥＧＴＡ８勝
Ｍにてもとめた。

細胞内カルシウムイオン濃度［Ｃａ＋４］１は、Ｋｄ＝
２２４ｎＭとしてツェンらの式［Ｃａ”］ｉ＝　Ｋｄ　
・（Ｆ　−　Ｆ　＋ａｉｎ）／　（Ｆ　ｗａｘ　−　Ｆ
　）を補正した式である［Ｃａ”］ｉ＝Ｋｄ｛Ｒ　　Ｒ
ａｉｎ）・Ｓｒｔ／（Ｒｍａｘ−Ｒ）・Ｓｂｔ，Ｒ＝’
［Ｄ（Ｗ，）−ＡｕｔｏＦ，ｌ／ｌＤ（Ｗ＊）　　Ａ　
ｕｔｏＦ　ｔ），Ｄ　（Ｗ　＋）　：励起波長Ｗ，の測
定値，Ｄ（Ｗ１）：励起波長Ｗ，の測定値，　Ａｕｔｏ
Ｆ，：Ｗ，における自家蛍光，　　Ａ　ｕｔｏＦ　ｔ：
　Ｗ　ｔにおける自家蛍光，　　Ｒａｉｎ：ゼロｃ　ａ
”におけるＲ一Ｆ　ｍ’ｉ（Ｗυ／Ｆｍｉｎ（Ｗｔ），
　　Ｒｍａｘ：飽和Ｃａ−＋濃度におけるＲ　＝　Ｆ　
ｓａｗ（Ｗ　，）／　Ｆ　ｗａｘ（￥ｖ’　ｔ）＋　　
Ｓ　ｒｅ：Ｗ，におけるＣａ＋＋フリー状態の蛍光強度
，ｓｂｆ：Ｗ，におけるＣａ−＋結合状態の蛍光強度に
て算出した。

実験はＰＡＦ拮抗剤である化合物［■］，化合物［ＩＶ
］および化合物〔■耐をキュベット内の溶液に添加し、
５分間のインキュベートを行った後、エンドセリン４Ｘ
ｌＯ−”Ｍを加え蛍光強度の変化を観察した。

（実験成績） エンドセリンによる細胞内カルシウム濃度の増加は二層
性であり、瞬時に起こる上昇に続いて持続的な上昇が起
こる。

ＰＡＦ拮抗剤である化合物［■］，化合物［ＩＶ］およ
び化合物［■ａ］は、このエンドセリンによる細胞内カ
ル／ウム濃度の瞬時の上昇．持続的上昇の両者を阻害す
ることがわかった。

化合物の濃度の変化に対する阻害活性の変化を表−３お
よび表−４に示す。

表−３　エンドセリンによる細胞内カルシウム濃度の瞬
時の上昇に対するＰＡＦ拮抗 剤の阻害活性 表−４　エンドセリンによる細胞内カルシウム！１度の
持続的上昇に対するＰＡＦ拮抗表−５　　ＰＡＦ拮抗剤
の急性毒性 ＰＡＦ拮抗剤　　投与経路　　ＬＤ，。（＊ｇ／ｋｇ）
化合物［■コ　　　静脈内　　　　〉２０化合物［■］
　　　　経口　　　　　＞１０００化合物［ＶＩ］　　
　　静脈内　　　　〉５０実験例４ 急性毒性 （実験方法） ４〜６週齢の雄性ウイスターラットを用い、ＰＡＦ拮抗
剤を投与し、その急性毒性を検討した。

（実験成績） 各ＰＡＦ拮抗剤のＬＤｓｏ値（ｍｇ／　ｋｇ）を表−５
に示す。

実験例５ 急性腎不全モデルでの腎機能改善作用 （実験方法） ５週令の雄性ラッＩ・を麻酔下に、両側腎動脈を結さつ
した。４５分後にクリップをはずして血液を再潅流し急
性腎不全モデルとした。再潅流の２０時間後に麻酔下で
腹部大動脈より採血した血液の尿素窒素（ＢＵＮ）を測
定した。

（実験成績） 再潅流２０時間後にＢＵＮが著明に上昇したが、化合物
［■ｂ］を３　０　ｍｇ／　ｋｇ経口投与するとＢＵＮ
の上昇が抑制した（表−６）。

表−６　急性腎不全モデルにおけるＰＡＦ拮抗剤の動物
数　　　血中ＢＵＮ値（ｍｇ／ｄｉ）対照群　　　　　
　１０　　　　　　１　１０±４実験例６ 血清病型腎炎における抗腎炎作用 （実験方法） 永松らの方法［日薬理誌　７８、４９１（１９８１）］
に従って腎炎ラットを作成した。すなわち、５週令の雄
性ラットにウサギ血清アルブミン（ＲＳＡ）３ｍｇと同
容量のフロインドの完全アジュバントを混合し、その１
ｄ／ラソトを皮下に接種して予備免疫をかけた。その２
週間後より、ＲＳＡ３　ｔａｇ／ラットを週３回、８週
間にわたって尾静脈より注入し、腎炎ラットを作成した
。ＲＳＡ注射４週目の時点で２４時間尿を採取し、尿中
アルブミンおよび総蛋白質排泄量を求め、その値に基づ
いて対照群および薬物投与群に組み分けた。その時点よ
り、化合物［［Ｖ］の水溶液を１日１回、４週間経口投
与、対照群には水のみを投与した。４週間の時点で２４
時間尿を採取し、尿中アルブミンと総蛋白質排ｉ１！量
を求めた。

（実験成績） 対照群の尿中総蛋白質とアルブミン排泄量はＲＳＡの連
投により著増するが、化合物Ｉ■ｌのＪ　０　０　ａｇ
／　ｋｇの経口投与群ではその増加が著明に抑制された
（表−７）。

表−７　血清病型腎炎ラットでの蛋白排泄に対するＰＡ
Ｆ拮抗剤の抑制作用 ｍｇ／ｋｇ　　　総蛋白質　　アルブミン１）．　ｏ．
　　　　　（ａｇ／１００ｇ／２４ｈｒ）対照群　　　
　　−　　９４±３１　　６１±２２実験例７ 悪性自然発症高血圧ラット＜Ｍ　Ｓ　Ｈ　Ｒ　ｓｐ）の
脳虚血保護作用 （実験方法） ８週年令の雄性ＭＳＨＲｓｐの両側総頚動脈に麻酔下に
糸をかけ、その翌日に無麻酔下に化合物［■］を経口投
与し、１時間後に糸を引っ張って１時間結さつした。そ
の後、再潅流して２４時間までのラットの生存率を調べ
た。

（実験成績） 対照群のラットは再潅流の２４時間以内に８／９匹死亡
した。化合物［ＩＶ］の１，１０および１　０　０　ｍ
ｇｌ　ｋｇの経口投与により、用量依存的に死亡が抑制
され、ｌ　Ｏ　ｍｇ／　ｋｇでは６／７匹および１　０
　０　ｍｇ／　ｋｇでは４／４匹の全例が生存した（表
一８）。

表−８　ＭＳＨＲｓｐの脳虚血に対するＰＡＦ拮抗剤の
ｓｇ／ｋｇ　　　　（死亡したラット数／全ラット数）
実施例 以下に製剤例を示して本発明をさらに詳しく説明するが
本発明はこれらに限定されるべきものではない。

製剤例！ 化合物［Ｉ１］、すなわち２−［Ｎ−アセチルーＮ−（
２−メトキシ−３−オクタデシル力ルバモイルオキシブ
口ボキシ力ルボニル）アミノメチル］一１−エチルピリ
ジニウム　クロライドの１０ｇを蒸留水１．０１２に溶
解し、無菌ろ過後、無菌条件下ニｌｍｌｉ’　ツＩ　０
　０　０本のバイアルに分注し、凍結乾燥を行い、乾燥
後密栓する。

一方、マンニトール１００ｇを含有する２ｅの注射用蒸
留水を無菌的に２１ずつ注射用アンプルに分注後、熔閉
し、１０００本に調製する。

用時、注射用マンニトール液に前者１バイアル分の粉末
を溶解して用いる。

製剤例２ 化合物［ＩＶ］、すなわちｌ−（２．３−ジメトキシ−
６．７−ジヒドロ−５Ｈ−ペンゾシクロへブテニル−８
−カルボニル）−４−（３，４．５−　トリメトキシベ
ンゾイル）ピベラジンＩ．Ｏｇ．乳糖９０ｇおよヒ１・
ウモロコシ澱粉１７ｇを混和し、トウモロコシ澱粉７ｇ
から作ったペーストとともに顆粒化し、この顆粒にトウ
モロコシ澱粉５ｇとステアリン酸マグネシウムＩｇを加
えて混合した後、圧縮錠剤機で圧縮して錠剤１０００個
を製造する。

製剤例３ 化合物［ＶＩ］、すなわち３−（Ｎ−ｎ−オクタデシル
力ルバモイルオキシ）−２−メトキシブロピル２−チア
ゾリオエチル　ホスフェートの１０ｇを蒸留水、１．０
Ｑに溶解し、無菌ろ過後、無菌条件下にｌｄづつ１００
０本のバイアルに分注し、凍結乾燥を行い、乾燥後密栓
する。

一方、牛シリトールまたはマンニトール１００ｇを含有
する２ａの注射用蒸留水を無菌的に２−づつ注射用アン
プルに分注後、熔閉し、１０００本に調製する。

用時、注射用キシリトール液（またはマンニトール液）
に前者ｌバイアル分の粉末を溶解して用いる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 血小板活性化因子拮抗剤を含有する高エンドセリン症予
   防・治療剤。