JPH02215717A - 血清脂質低下剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、下記式（１）で示される［［５−［［３−（
４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロとルフェノキ
シ）プロピル］チオ］−１，３，４−チアジアゾール−
２−イル］チオ］酢酸〔以下、化合物（Ｉ）と称する〕
又はその塩を有効成分とする血清脂質低下剤に関する。

〔従来の技術〕

化合物（Ｉ）又はその塩は、本出願人会社の先願に係わ
る特公昭６３−３５６２６号公報に記載されているよう
に、強い５Ｒ３−Ａ（スロー・リアクティング・サブス
タンス・オプ・アナフィラキシ−；　ｓｌｏｗ　ｒｅａ
ｃｔｉｎｇ　５ｕｂｓｔａｎｃｅ　ｏｆ　ａｎａｐｈｙ
ｌａｘｉｓ）拮抗作用を有し種々のアレルギー性疾患（
例えば気管支喘息、アレルギー性鼻炎、じん麻疹）や虚
血性の心及び脳疾患、炎症などの予防・治療剤として有
用であることが知られている。また、抗潰瘍剤・とじて
も有用なことが知られている。

〔解決手段〕

本発明者等は、今ここに化合物（Ｉ）又はその塩が、意
外にも強力な血清脂質の低下作用を有することを見出し
本発明を完成した。

化合物（Ｉ）における塩としてはナトリウム、カリウム
等の無機塩基との塩、エチルアミン、プロピルアミン、
ジエチルアミン、ジェタノールアミン、シクロヘキシル
アミン等の有機塩基との塩、リジン、オルニチン等の塩
基性アミノ酸との塩等が挙げられる。

本発明の有効成分である化合物（Ｉ）の血清脂質低下作
用及び毒性試験の結果を以下に記す。

（１）　　血清脂質低下作用 （試験方法） 体重およそ４ｋｇの雄性カニクイザル６匹に対し、通常
５０ｇのビュリナー粉末飼料（＃５４０８）及び５０ｇ
の水とで固形状としたもの、５０ｇを１日２回供与し飼
育した。この食餌に適応しｔ；後、対照群３匹、投与群
３匹に分け、対照群には乳糖を、投与群には化合物（Ｉ
）が２５ｍｇ／ｋｇとなるように調製した飼料５０ｇを
１日２回供与した。両群とも上記飼料にて４週間飼育し
、その後２週間は乳糖及び投与前と比較した変動率（％
）を求めた。

（結果） 表１に示すごとく実験期間中、血清総コレステロールは
、対照群において有意な変動は認められなかった。投与
群においては、投与２週目より有意差（ｐ　＜　０．０
５）を持って低下し、化合物（Ｉ）に血清総コレステロ
ール低下作用が認められた。

表１ おきに行った。血液は採血後、室温にて２時間放置し、
遠心分離によって血清を得た。血清総コレステロールは
酵素法（シーデル、ジエイら（Ｓｉｄｅｌ、Ｊ、。

ｅｔ、ａｌ）Ｊ、Ｃ１１ｎ、Ｃｈｅｍ、Ｃｌ１ｎ、Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ、、１９８３８（１９８１））にて測定した
。血清総コレステロールは、それぞれの実測値の平均値
±ＳＥ及び被験動物に対し、＊　ｐ　＜０．０５　　ｖ
ｓ　　投与前値（２）急性毒性 本発明の有効成分である化合物（Ｉ）の急性毒性（ＬＤ
ｓｏ）は、経口投与の場合雄性ラットにおいて２．０９
９＋＋＋ｇ／ｋｇ、雄性マウスにおいて１　、６７８ｍ
ｇ／ｋｇであった。

〔発明の効果〕

本発明の有効成分である化合物（Ｉ）又はその塩は、血
清総コレステロールを顕著に低下させた。

このことから血清中に含まれる中性脂質やリン脂質とい
った他の脂質濃度も低下・させることが期待される。

また、一般の脂質低下剤においては病態モデルと実際の
臨床の場では薬効に差が観られることも多いが、化合物
（１）は実験モデルとして人と同じ霊長類であるサルの
血清総コレステロールを低下させたことから臨床の場に
おいてもより実用性の高い薬剤であることが確認されて
いる。

従って、本発明、の有効成分である化合物（Ｉ）又はそ
の塩は、血清脂質低下剤として高脂血症、動脈硬化症（
例えば脳梗塞、一過性虚血発作、狭心症、抹梢性血栓お
よび閉塞等）、脂肪性肥満症の処置及びこれらの症状に
よって生じる代謝障害の処置に有効である。

本発明の有効成分である化合物（Ｉ）又はその塩は、通
常用いられている製剤用担体、賦形剤その他の添加剤を
用いて錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤
、液剤等により調製され経口的に投与される。投与量は
、患者の体重、年令、症状等により適宜調整されるが、
通常成人１日当り経口で９０乃至３６０ｍｇであり、こ
れを３回に分けて服用するのが望ましい。

〔実施例〕

以下に実施例を掲記し本発明を更に詳細に説明する。尚
、参考例には化合物（Ｉ）の製造例を示す。

参考例 ７１′ ４−（３−ブロモプロポキシ）−２−ヒドロキシ−３−
プロピルアセトフェノン３．１ｇ、　［（５−メルカプ
ト−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ］酢
酸２゜４ｇ、炭酸カリウム３ｇ及びＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド３０−の混合物を室温で３時間かきまぜた。

反応液に水１５０＋ｎＱを加えた後酢酸エチルで抽出し
た。水層を分取し１０％塩酸で酸性とし酢酸エチルで抽
出した。抽出液を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
溶媒を減圧下留去して固形物を得た。固形物をエタノー
ルから再結晶して［［５−［［３−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピル］チ
オ］−１，３゜４−チアジアゾール−２−イル］チオ］
酢酸２．５ｇを得　Ｉこ　。

融点１２９〜１３０℃ 元素分析値（Ｃ＋ａＨ２２Ｎ　ｔｏ　ｓＳ　ｓとして）
Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　　　Ｎ（％）　　Ｓ（％）理
論値　４８．８５　　５．０１　　６．３３　　２１．
７４実験値　４８，７８　　５．１３　　６．２９　　
２１．４９実施例１ （錠剤） 化合物（Ｉ）　　　　　　　　　　　　　　　３０ｍｇ
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　１０４ｍｇコー
ンスターチ　　　　　　　　　　　　５７Ｉ！１ｇヒト
ａキシグロビルセルロース　　　　　　４ｍｇカルボキ
シメチルセルａ−スカルシウム　　４ｔｒｒｇステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　　　　Ｉｍｇ計　　　　
　　　　　　　２００ｍｇ 化合物（Ｉ　）３０ｇ、乳糖１０４ｇ及びコーンスター
チ５７ｇを均一に混合し、この混合物にヒドロキシプロ
ピルセルロースｌＯ％（ｗ／ｖ）水溶液４０ｍＱを加え
、湿式造粒法により顆粒を調製した。この顆粒にカルボ
キシメチルセルロースカルシウム アリン酸マグネシウムＩｇを加えて混合したのちこれを
圧縮打錠して錠剤（１錠２００ｍｇ）とした。

実施例２。

（カプセル剤） 化合物（Ｉ）　　　　　　　　　　　　　　　３０ｍｇ
結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　４０ｍｇ結
晶乳糖　　　　　　　　　　　　　　１２９ｍｇステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　　　１ｍｇ計　　　
　　　　　　　　２００ｍｇ 上記各成分の１，０００倍量をとり、常法により混合し
たのちゼラチンカプセルに充填しカプセル剤（ｌカプセ
ル２００ｍｇ）とした。

特許出願人　山之内製薬株式会社

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. ［［５−［［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
   −プロピルフェノキシ）プロピル］チオ］−１，３，４
   −チアジアゾール−２−イル］チオ］酢酸又はその塩を
   有効成分とする血清脂質低下剤。