JPH02207078A

JPH02207078A - ベンゾチアゾール誘導体

Info

Publication number: JPH02207078A
Application number: JP2710589A
Authority: JP
Inventors: Tokuyuki Hori; 堀　徳之; Atsushi Imamura; 今村　淳資; Tadayuki Saito; 齋藤　忠之; Nobuyasu Nishimura; 西村　宣泰; Masami Ohashi; 大橋　正美; Koichiro Yoshino; 公一郎吉野
Original assignee: Kanebo Ltd
Current assignee: Kanebo Ltd
Priority date: 1989-02-06
Filing date: 1989-02-06
Publication date: 1990-08-16

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は新規ベンゾチアゾール誘導体に関する。さらに
詳しくは、抗リウマチ剤として有用な化合物を製造する
ための製造中間体である一般式（式中、Ｒはメチル基、
メトキシ基、カルボキシル基またはメトキシカルボニル
基を示す。）で表わされるベンゾチアゾール誘導体に関する。

〔従来の技術〕

慢性関節リウマチ（以下ＲＡと言う）は、慢性に経過す
る破壊性、変形性、非化膿性の関節病変を特徴とする全
身性炎症疾患である。ＲＡの発症機序については、遺伝
的要因や環境因子がその根底にあり、ウィルス感染等が
引き金となり、免疫異常を通して発症するものと考えら
れている。従来、ＲＡの治療は非ステロイド抗炎症剤等
によって炎症を抑制する対症療法が主として行われてき
たが、最近は免疫調節作用に基づいて免疫異常を改善す
るという原因療法により近づいた療法が注目されるよう
になって来ており、このタイプの薬物として、例えばロ
ベンザリットニナトリウムが挙げられる［Ｐｒｏｇｒｅ
ｓｓ　ｉｎ　Ｄｒｕｇ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、２４，１８
５−１８６、Ｅｒｎ５ｔ　ＪｕｃｋｅｒｊＪｉ、Ｂｉｒ
ｋＭｕｓｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ発行（１９０ベンザリツト
ニナトリウム（発明が解決しようとする課題）本発明の目的は免疫調節作用に基づく作用機序を有する
新規な抗リウマチ剤を製造するために有用な新規製造中
間体を提供する事である。

（課題を解決するための手段）本発明者らは検討を重ねた結果、前記−数式（Ｉ）で表
わされる新規ベンゾチアゾール誘導体をアセチル化して
得られる一般式（ＩＩ）（式中、Ｒは前記に同じ。）で表わされる新規ベンゾチアゾール銹導体が抗リウマチ
剤として有用であることを見い出し、前記−数式（Ｉ）
で表わされる化合物がその重要な製造中間体であること
を確かめて本発明を完成した。

本発明の化合物（Ｉ）としては、４−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）ベンゾチ
アゾール、４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ
チアゾール、４−（４−ヒドロキシベンゾチアゾール−２−イル）安
息香酸、４−（４−ヒドロキシベンゾチアゾール−２−イル）安
息香酸メチルエステルが挙げられる。

上記本発明の化合物（Ｉ）を後記のようにしてアセチル
化することによって抗リウマチ剤として有用な一般式（
ＩＩ）であられされる化合物を製造することができる。

−・数式（ＩＩ）であられされる化合物としては、４−
アセｌ−キシ−２−（４−メチルフェニル）ベンゾチア
ゾール、４−アセトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ
チアゾール、４−（４−アセトキシベンゾチアゾール−２−イル）安
息香酸、４−（４−アセトキシベンゾチアゾール−２−イル）安
息香酸メチルエステルが挙げられる。

本発明の化合物（Ｉ）は、例えば下記の方法により製造
することができる。

（以、！う白）（Ｖｌｌ（式中、Ｒ′はメチル基、メトキシ基またはメトキシカ
ルボニル基を示す。Ｒは前記に同じ。）即ち、まず、化
合物（ＩＩＩ）を触媒量のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）存在下に塩化チオニルと反応させ酸クロラ
イドとし、これに０−アニシジンを反応させることによ
り化合物（ＩＶ）を得る。

次に、ローソン試薬［Ｌａｗｅｓｓｏｎ　’　ｓ　Ｒｅ
ａｇｅｎｔ；２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−
１，３−ジチア−２，４−ジフオスフエタン−２，４−
ジスルフイド］を作用させることにより化合物（Ｖ）と
した後、水酸化カリウム存在下にフェリシアン化カリウ
ムを作用させることにより化合物（ＶＩ）を得る。更に
化合物（ＶＩ）に三臭化ホウ素を作用させることにより
本発明の化合物（Ｉ）を製造することができる。上記最
終工程に於いて、本発明の化合物（Ｉ）のなかでＲがメ
チル基の場合は三臭化ホウ素を作用させる代わりに触媒
量のヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム存在下にヨ
ウ化アルミニウムを、また、Ｒがカルボキシル基の場合
は臭化水素酸を作用させることが好ましい。（後記実施
例参照）上記で生成する本発明の化合物（Ｉ）は通常の精製手段
、例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶等により単
離精製される。

（発明の作用効果）本発明の化合物（Ｉ）は免疫調節作用に基づく作用機序
を有する新規な抗リウマチ剤を製造するために有用であ
る。即ち、本発明の化合物（Ｉ）にアセチル化剤、例え
ば無水酢酸、アセチルクロライド等を常法に従って反応
させることによって抗リウマチ剤として有用な化合物（
ＩＩ）を製造することができる（後記参考側参照）。

上記化合物（ＩＩ）はＲＡの病態モデルであるラット・
アジュバント関節炎に対し、ロベンザリットニナトリウ
ムよりも明らかに強い抑制作用を有している（試験例１
参照）。

上記アジュバント関節炎に対する抑制作用は、以下の（
ｉ）、（ｉｔ）の点から抗炎症作用ではなく免疫調節作
用に基づいていると考えられる。

（ｉ）化合物（ＩＩ）は、ロベンザリットニナトリウム
と同様に急性炎症モデルであるラットカラゲニン足浮腫
および亜急性炎症モデルであるラットマスタード足浮腫
に対して何等作用を示さない（いずれの場合も投与量１
００ｍｇ／ｋｇで無作用）。

（ｉ　ｉ）細胞性免疫に対する作用について遅延型アレ
ルギー反応に対する作用を指標として検討したところ、
化合物（ＩＩ）は、ロベンザリットニナトリウムと同様
に異常に亢進した免疫反応に対してはそれを抑えるが、
正常な免疫反応に対しては何等作用を示さない（試験例
２参照）。

また、化合物（ＩＩ）はロベンザリットニナトリウムに
比して低毒性であった（試験例３参照）。

従って、化合物（ＩＩ）は免疫調節作用に基づいてアジ
ュバント関節炎を強く抑制し、しかも低毒性で安全性が
高く、抗リウマチ剤として有用である。

以下に本発明の化合物（Ｉ）から製造される化合物（Ｉ
Ｉ）の抗リウマチ剤としての有用性について試験例を挙
げて説明する。

試験例１アジュバント関節炎抑制作用：［被検化合物コ（１）化合物（ＩＩ）（参考例１〜４の各化合物）（２
）ロベンザリットニナトリウム（比較化合物）［試験方法］Ｆ　１ｓｃｈｅｒ系雄性ラツト（８週齢、体重１２〇−
１８０ｇ）を各群の平均体重がほぼ同程度になるように
群分けし、コンプリート　アジュバント［ミコバクテリ
ウム　ブチリカム（Ｄｉｆｃ。

Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を６ｍｇ／ｍｌとなるよう
波動パラフィンに懸濁したもの。］　００．１ｍを右後
肢足踏皮内に注射して、アジュバント関節炎を惹起した
。

被検化合物は、１％アラビアゴム溶液に溶解または懸濁
し、アジュバント注射当日より１日１回、週６日の割合
で３週間経口投与した。対照群には、被検化合物の代わ
りに１ｚアラビアゴム溶液を投与した。経口的に、アジ
ュバント処置足（右後肢）および非処置足（左後肢）の
容積（ｍｌ）を、水置換法により測定し、足浮腫抑制率
を下式により求めた。

木　：　被検化合物投与ラットの足浮腫率＊＊：　　対
照群の平均足浮腫率但し、足浮腫率は次式により求めた。

准　：　アジュバント処置後の足容積本＊：　　アジュバント処置前の足容積［試験結果］アジュバント注射２１日後の各化合物の足浮腫抑制率を
第１表に示した。

第１表：１６例中４例は試験中に死亡したため除外した。

第１表から明らかなように、化合物（ＩＩ）はアジュバ
ント処置足および非処置足の浮腫の何れに対しても明ら
かな抑制作用を示し、この作用はロベンザリットニナト
リウムよりも明らかに強かりた。

試験例２遅延　アレルギー　　に対する作用＝（Ａ）免疫正常状態に対する作用：［被検化合物］（１）化合物（ＩＩ）（参考例１の化合物）（２）ロベ
ンザリットニナトリウム（比較化合物）［試験方法］ＢＡＬＢ／ｃ系雄性マウス（８週齢）の尾静脈内に羊赤
血球浮遊液（５Ｘ１０’個／ｍ１）０．２ｍｌを注射し
て感作した。感作３日後、羊赤血球浮遊液（８Ｘ１０９
個／ｍ１）０．０５ｍ１を右後肢足踵皮内に注射し、遅
延型アレルギー反応を惹起した。２４時間後、足踏の肥
厚（ｍｍ）をダイアルシックネスゲージ（ｄｉａｌｔｈ
ｉｃｋｎｅｓｓ　ｇａｕｇｅ）を用いて測定し、この肥
厚値と感作前の肥厚値との差を足浮腫（ｍｍ）とし、足
浮腫抑制率を下式により求めた。

被検化合物は、１χアラビアゴム溶液に溶解または懸濁
し、感作４日前より１日１回、７日間径ロ投与した。対
照群には、被検化合物の代わりに１ｚアラビアゴム溶液
を投与した。

第２表＊　：　被検化合物投与群の平均足浮腫＊＊：　　対照
群の平均足浮腫［試験結果コ結果を第２表に示した。

（以下余白）第２表から明らかなように、化合物（ＩＩ）はロベンザ
リットニナトリウムと同様に、いずれの投与量において
も足浮腫を抑制せず、免疫正常状態の遅延型アレルギー
反応には影響を及ぼさないことがわかった。

（Ｂ）免疫亢進状態に対する作用：［被検化合物］前記（Ａ）の場合に同じ。

［試験方法］ＢＡＬＢ／ｃ系雄性マウス（８週齢）に、シクロホスフ
ァミド７５ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与し、４日後、尾静脈
内に羊赤血球浮遊液（５Ｘ１０’個／ｍ１）０．２ｍｌ
を注射して感作した。感作３日後、羊赤血球浮遊液（８
Ｘ１０’個／ｍ１）０．０５ｍ１を右後肢足踏皮内に注
射し、遅延型アレルギー反応を惹起した。２４時間後、
足浮腫（關）を前記（Ａ）と同様にして測定し、足浮腫
抑制率を下式により求めた。

被検化合物は、１駕アラビアゴム溶液に溶解または懸濁
し、感作４日前（シクロホスファミド投与直後）より１
日１回、７日間経口投与した。対照群には、被検化合物
の代わりに１ｚアラビアゴム溶液を投与した。また、シ
クロホスファミドの代わりに生理食塩液を投与し、被検
化合物の代わりに１％アラビアゴム溶液を投与した群を
正常群とした。

＊　：　対照群の平均足浮腫＊＊：　　被検化合物投与群の平均足浮腫＊本本：　　
正常群の平均足浮腫［試験結果］結果を第３表に示した。

（以下余白）第３表を検定により対照群に対してＰ＜０．０５で有意差あり
。

◆牟　：　を検定により対照群に対してＰ＜０．０１で
有意差あり。

＊＊◆：　を検定により対照群に対してＰ＜０．００１
で有意差あり。

第３表から明らかなように、化合物（ＩＩ　）はいずれ
の投与量においても足浮腫を有意に抑制し、免疫亢進状
態の遅延型アレルギー反応を抑制することがわかった。

また、この作用はロベンザリットニナトリウムよりも明
らかに強かった。

試験例３魚性皇性：［被検化合物］（１）化合物（ＩＩ）（参考例１〜４の各化合物）（２
）ロベンザリットニナトリウム（比較化合物）［試験方法コｄｄＹ系雄性マウス（体重２３ｇ前後）を−夜絶食し、
被検化合物を１％アラビアゴム溶液に溶解または懸濁し
て経口投与した。１週間後の死亡数からＬＤ、。値をプ
ロビット（Ｐｒｏｂｉｔ）法で算出した。

［試験結果］結果を第４表に示した。

（以下余色）第４表（実施例）以下に、実施例および参考例を挙げて、本発明をさらに
具体的に説明する。

実施例１４−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）ベンゾチ
アゾール：（１）４−メチル−２′−メトキシベンズアニリド：ｐ
−メチル安息香酸３３．Ｏｇと塩化チオニル８０ｍ１の
混合物に、触媒量のＤＭＦ約０．５　ｍｌを加え、３時
間還流した。反応後減圧乾固し、残渣をテトラヒドロフ
ラン４０ｍ１に溶解し、０−アニシジン２９．８ｇのピ
リジン１９（１ｍｌ溶液に５−１０°Ｃで滴下した。室
温で１時間攪拌した後、水２．５１に注ぎ込んだ。析出
した結晶を濾取し、水洗後乾燥し、次いでシクロヘキサ
ンから再結晶することにより、４−メチル−２′−メト
キシベンズアニリド５０．５ｇを得た。

ｍｐ　７２．５−７４．５℃ （２）４−メチル−２′−メトキシベンズチオアニリド
：（１）で得られた４−メチル−２′−メトキシベンズア
ニリド５０．０ｇを１〜ル工ン２００ｍ１に溶解し、ロ
ーソン試薬４６．１ｇを加え、１時間還流した。反応核
的５０℃に冷却した後、水２００ｍ１を加え、さらに２
時間還流した。有機層を分取し、水洗後無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、得られた残
渣をメタノール、次いでシクロヘキサンから再結晶する
ことにより、４−メチル−２′−メトキシベンズチオア
ニリド３１．９ｇを得た。

ｍｐ　９１．０−９３．０°Ｃ（３）２−（４−メチルフェニル）−４−メトキシベン
ゾチアゾール：水酸化カリウム２１．８ｇとフェリシアン化カリウム６
４．０ｇを水２．５１に溶解し、攪拌下（２）で得られ
た４−メチル−２′−メトキシベンズチオアニリド２５
．０ｇを加え、６時間室温で攪拌した。反応後結晶を濾
取し、水洗、乾燥した後、シクロヘキサンから再結晶す
ることにより、２−（４−メチルフェニル）−４−メト
キシベンゾチアゾール１３．９ｇを得た。

ｍｐ　９８．０−１００．０℃ （４）４−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）ベ
ンゾチアゾール：ベンゼン５０ｍ１にアルミニウム粉末１．４ｇおよびヨ
ウ素１０．９ｇを加え、窒素気流下皿つ素の色が消失す
るまで還流した。次いで、これに（３）で得られた２−
（４−メチルフェニル）−４−メトキシベンゾチアゾー
ル１１．４ｇとヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
３１ｍｇのベンゼン１００ｍ１溶液を還流下に滴下した
。更に７時間還流した後、水２００ｍ１に注ぎ込み、酢
酸エチルで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、溶媒を減圧下に留去した。

得られた残渣を少量のクロロホルムで洗浄した後、アセ
トニトリルから再結晶することにより、４−ヒドロキシ
−２−（４−メチルフェニル）ベンゾチアゾール７．８
ｇを得た。

ｍｐ　１６３．５−１６５．５°ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δｐｐｍ）　：２．４２（３Ｈ，
Ｓ）　、６．８０（ＩＨ，Ｓ）　。

６．９７（ＩＨ，ｄｄ）　、７．２−７．３（３Ｈ，ｍ
）　、７．３９（ＩＨ，ｄｄ）　。

７．９４（２Ｈ，ｄ）。

元素分析値（Ｃ工４Ｈ１□ＮＯＳとして）：計算値（％
）　　Ｃ，６９，６８；Ｈ，４，５９；Ｎ、５．８０実
測値（％）　　Ｃ，６９，９６；Ｈ，４，４１；Ｎ、５
．８６実施例２４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ
チアゾール：（１）４−メトキシ−２′−メトキシベンズチオアニリ
ド：４−メトキシ−２′−メトキシベンズアニリド（Ｂｕｌ
ｌ、Ｓｏｃ、Ｃｈｉｍ、Ｆｒａｎｃｅ、１９６４．（５
）　、９２４−９３５参照）２９．５ｇをトルエン１５
０ｍ１に溶解し、ローソン試薬２５゜６ｇを加え、４．
５時間還流した。反応核溶媒を減圧下に留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［シクロヘキサン
−酢酸エチル（７：１．ｖ／ｖ）で溶出］に付し、４−
メトキシ−２′−メトキシベンズチオアニリド２６．５
ｇを得た。

なお、この一部をとってシクロヘキサンから再結晶した
ものは、ｍｐ　８４．５−８６．５°Ｃを示した。

（２）４−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベ
ンゾチアゾール：水酸化カリウム２０．８ｇとフェリシアン化カリウム６
１．２ｇを水２．４１に溶解し、攪拌下（１）で得られ
た４−メトキシ−２′−メトキシベンズチオアニリド２
５．４ｇを加え、１０時間室温で攪拌した。反応後結晶
を濾取し、水洗、乾燥した後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー［シクロヘキサン−酢酸エチル（７：１．
ｖ／ｖ）で溶出コに付し、次いで、シクロヘキサンから
再結晶することにより、４−メトキシ−２−（４−メト
キシフェニル）ベンゾチアゾール１２．０ｇを得た。

ｍｐ　８６．０−８８．０°Ｃ（３）４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）
ベンゾチアゾール：（２）で得られた４−メトキシ−２−（４−メトキシフ
ェニル）ベンゾチアゾール９．０ｇをジクロロメタン１
５ｍ１に溶解し、これに三臭化ホウ素８．７ｇのジクロ
ロメタン１５ｍ１溶液を滴下した。室温で２時間攪拌し
た後、氷水２００ｍＩに注ぎ込みクロロホルムで３回抽
出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減
圧下に留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー［クロロホルムで溶出］に付し、４−ヒド
ロキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾチアゾー
ル４．２ｇを得た。

なお、この一部をとってシクロヘキサン−酢酸エチルか
ら再結晶したものは以下の物性値を示した。

ｍｐ　１２８．０−１３０．０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δｐｐｍ）　：３．７９（３Ｈ，
ｓ）　、６．８９（２Ｈ，ｄ）　。

６．９５（ＩＨ，ｄｄ）　、７．２２（ＩＨ，ｄｄ）　
、７．３３（ＬＨ，ｄｄ）　。

７．４４（ＩＨ，ｂｓ）　、７．９０（２Ｈ，ｄ）。

元素分析値（Ｃ工、Ｈ□□Ｎｏ、Ｓとして）：計算値（
％）　　Ｃ，６５，３５；）１，４．３１；Ｎ、５．４
４実測値（％）　　Ｃ，６５，３３，Ｈ，４，３２；Ｎ
、５．４７実施例３４−４−ヒドロキシベンゾチアゾール−２−イル）安息
香酸：（１）４−メトキシカルボニル−２′−メトキシベンズ
アニリド：ｐ−メトキシカルボニル安息香酸１０２．４ｇと塩化チ
オニル１６０ｍ１の混合物に、触媒量のＤＭＦ約０．５
　ｍｌを加え、１．５時間還流した。反応後減圧乾固し
、残渣をテトラヒドロフラン９０ｍ１に溶解し、０−ア
ニシジン７０．０ｇのピリジン４４０ｍ１溶液に５−１
０℃で滴下した。室温で２時間攪拌した後、水４１に注
ぎ込んだ。析出した結晶を濾取し、水洗後乾燥すること
により、４−メトキシカルボニル−２′−メトキシベン
ズアニリド１６０　、８ｇを得た。

なお、この一部をとってシクロヘキサン−酢酸エチルか
ら再結晶したものは、ｍｐ　１１９．０−１２１．０°
Ｃを示した。

（２）４−メトキシカルボニル−２′−メトキシベンズ
チオアニリド：（１）で得られた４−メトキシカルボニル−２′−メト
キシベンズアニリド１２３．２ｇをトルエン４．００ｍ
１に溶解し、ローソン試薬９６．１ｇを加え、２時間還
流した。反応後熱時濾過し、濾液を室温まで放置した。

析出した結晶を濾取し、少量のベンゼンで洗浄すること
により、４−メトキシカルボニル−２′メトキシベンズ
チオアニリド６９．２ｇを得た。

なお、この一部をとってシクロヘキサン−酢酸エチルか
ら再結晶したものは、ｍｐ　１０５．０−１０７．０°
Ｃを示した。

（３）４−（４−メトキシベンゾチアゾール−２−イル
）安息香酸および４−（４−メトキシベンゾチアゾール
−２−イル）安息香酸メチルエステル：水酸化カリウム
５２．２ｇとフェリシアン化カリウム２３０．０ｇを水
３１に溶解し、攪拌下（２）で得られた４−メトキシカ
ルボニル−２′−メトキシベンズチオアニリド７０．０
ｇを加え、３．５時間室温で攪拌した。反応後結晶を濾
取し、水洗し、乾燥した後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー［ベンゼン−酢酸エチル（９７：３．ｖ／ｖ
）で溶出］に付し、次いで、酢酸エチル、更にシクロヘ
キサンから再結晶することにより、４＝（４−メトキシ
ベンゾチアゾールー２−イル）安息香酸メチルエステル
１３．１ｇを得た。

ｍｐ　１６５．０−１６７．０°Ｃまた、上記反応後結晶を濾取した濾液を濃塩酸で酸性と
した。析出した結晶を濾取し、水洗後、乾燥することに
より、４−（４−メトキシベンゾチアゾール−２−イル
）安息香酸３１．Ｏｇを得た。

なお、この一部をとってジオキサンから再結晶したもの
は、ｍｐ　２８９．０−２９１．０°Ｃを示した。

（４）　４−（４−ヒドロキシベンゾチアゾール−２−
イル）安息香酸：（３）で得られた４−（４−メトキシベンゾチアゾール
−２−イル）安息香酸７．８ｇを臭化水素酸（４７％）
　１８０ｍ１に加え、２７時間還流した。反応検水１８
０ｍ１に注ぎ込み、結晶を濾取し、洗浄した。乾燥後結
晶をクロロホルムで洗浄し、ジオキサンから再結晶する
ことにより、４−（４−ヒドロキシベンゾチアゾール−
２−イル）安息香酸７．Ｏｇを得た。

なお、この一部をとってシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー［クロロホルム−メタノール（９８：２、ｖ／ｖ
）で溶出］に付し、次いで、イソプロピルアルコール、
更にジオキサンから再結晶したものは以下の物性値を示
した。

ｍｐ　２９０．０−３０２．０°Ｃ（分解）ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ、、δｐｐｍ）：６．９６（ＩＨ，ｄｄ）、
７．３１（ＩＨ。

ｄｄ）　、７．５５（ＩＨ，ｄｄ）　、８．１３（２Ｈ
，ｄ）、８．２１（２Ｈ，ｄ）　。

１０、３５（ＩＨ，ｂｓ）　、　１２．５−１４．０（
ＩＨ，ｂｒ）。

元素分析値（Ｃ□４Ｈ９Ｎｏ３Ｓとして）：計算値（％
）　　Ｃ，６１，９８；Ｈ，３，３４；Ｎ、５．１６実
測値（％）　　Ｃ，６２，０２；Ｈ，３，３８；Ｎ、５
．１７実施例４実施例３（３）で得られた４−（４−メトキシベンゾチ
アゾール−２−イル）安息香酸メチルエステル１１．３
ｇをジクロロメタン２００ｍ１に溶解し、これに三臭化
ホウ素９．５ｇのジクロロメタン８０ｍ１溶液を滴下し
た。室温で２．５時間攪拌した後、氷水３００ｍ１に注
ぎ込みクロロホルムで３回抽出した。無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去した。残液をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルムで溶
出コに付し、溶媒を減圧下に留去して得られた残渣を少
量のクロロホルムで洗浄した後、酢酸エチルから再結晶
することにより、４−（４−ヒドロキシベンゾチアゾー
ル−２−イル）安息香酸メチルエステル３．６ｇを得た
。

ｍｐ　２１５．０−２１９．０°ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、δｐｐｍ）：３．９１（３Ｈ
，ｓ）、６．９８（ＩＨ。

ｄｄ）　７．３２（ＬＨ，ｄｄ）　、　７．５３（ＬＨ
，ｄｄ）　、８．１０（２Ｈ，ｄ）　。

８．２１（２Ｈ，ｄ）　、　１０．３２（ＩＨ，ｂｓ）
　。

元素分析値（Ｃｔ　ｓ　Ｈ１１Ｎ　Ｏ３Ｓとして）：計
算値（％）　　Ｃ，６３，１４；Ｈ，３，８９；Ｎ、４
．９１実測値（％）　　Ｃ，６３，２４；Ｈ，３，８２
；Ｎ、４．９６参考例１４−アセトギシー２−（４−メチルフェニル）ベンゾチ
アゾール：実施例１で得られた４−ヒドロキシ−２−（４−メチル
フェニル）ベンゾチアゾール５．８ｇを無水酢酸５８ｍ
１に加え３時間還流した。反応核減圧乾固し、得られた
残渣を少量のシクロヘキサンで洗浄した後、シクロヘキ
サンから再結晶することにより、４−アセトキシ−２−
（４−メチルフェニル）ベンゾチアゾール４．８ｇを得
た。

ｍｐ　１１０．０−１１３．０°ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δｐｐｍ）　：２．４２（３Ｈ，
ｓ）　、２．４８（３Ｈ，ｓ）　。

７．２０（ＩＨ，ｄｄ）　、７．２８（２Ｈ，ｄ）　、
７．３６（ＩＨ，ｄｄ）　、７．７６（ＩＨ，ｄｄ）、
７．９６（２Ｈ，ｄ）。

元素分析値（Ｃ１６Ｈ□３ＮＯ，Ｓとしてル計算値（％
）　　Ｃ，６７，８２；Ｉ（，４，６２；Ｎ、４．９４
実測値（％’）　　Ｃ，６８，１１；Ｈ，４，５８；Ｎ
、５．０７参考例２４−アセトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ
チアゾール：実施例２で得られた４−ヒドロキシ−２−（４−メトキ
シフェニル）ベンゾチアゾール４．０ｇを無水酢酸４０
ｍ１に加え１時間還流した。反応核減圧乾固し、得られ
た残渣を少量のシクロヘキサンで洗浄した後、シクロヘ
キサン−酢酸エチルから再結晶することにより、４−ア
セトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾチアゾ
ール４．０ｇを得た。

ｍｐ　１２１．５−１２４．５°ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δｐｐｍ）　：２．４８（３Ｈ，
ｓ）　、　３．８２（３Ｈ、ｓ）　６゜９４（２Ｈ，ｄ
）、７．１６（ＩＨ，ｄｄ）、７．３０（ＬＨ，ｄｄ）
、７．７０（ＬＨ，ｄｄ）　、７．９８（２Ｈ，ｄ）。

元素分析値（Ｃ□ａ　Ｈ１３Ｎ　Ｏ３Ｓとして）二計算
値（％）　　Ｃ，６４，２０；Ｈ，４，３８；Ｎ、４．
６８実測値（％）　　Ｃ，６４，２９；Ｈ，４，４３；
Ｎ、４．５９参考例３４−（４−アセトキシベンゾチアゾール−２−イル）安
息香酸：実施例３で得られた４−（４−ヒドロキシベンゾチアゾ
ール−２−イル）安息香酸６．９ｇをピリジン１５ｍ１
に溶解し、これに無水酢酸２．６ｇを滴下した。２時間
室温で攪拌した後、シクロヘキサン１６０ｍ１を加え、
析出した結晶を濾取した。シクロヘキサン、次いで、ジ
エチルエーテルで洗浄した後、アセトニトリルから再結
晶することにより、４−（４−アセトキシベンゾチアゾ
ール−２−イル）安息香酸４．Ｏｇを得た。

ｍｐ　２２９．０−２３３．０°ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δｐｐｍ）：２．４８（３Ｈ
，ｓ）、７．３８（ｉｔ（。

ｄｄ）　、７．５４（ＩＨ，ｄｄ）　、８．０−８．３
（５Ｈ，ｍ）　、１２．８−１３゜６（ＩＨ，ｂｓ）。

元素分析値（Ｃ□ｅ　Ｈ１ｔ　Ｎ　Ｏ４Ｓとしテ）：計
算値（％’）　　Ｇ、６１．３３；Ｈ，３，５４；Ｎ、
４．４７実測値（％）　　Ｃ，６１，３８；Ｈ，３，４
１；Ｎ、４．３２参考例４実施例４で得られた４−（４−ヒドロキシベンゾチアゾ
ール−２−イル）安息香酸メチルエステル２．５ｇを無
水酢酸３０ｍ１に加え２時間還流した。反応後減圧乾固
し、残渣を少量のシクロヘキサンで洗浄した後、シクロ
ヘキサン−酢酸エチルから再結晶することにより、４−
（４−アセトキシベンゾチアゾール−２−イル）安息香
酸メチルエステル２．３ｇを得た。

ｍｐ　１４３．５−１４５．５°ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δｐｐｍ）　：２．５０（３Ｈ，
ｓ）　、３．９４（３Ｈ，ｓ）７゜２０（ＩＨ，ｄｄ）
　、７．３８（ＩＨ，ｄｄ）　、７．７４（ＩＨ，ｄｄ
）　、８．０−８．２（４Ｈ，ｍ）。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはメチル基、メトキシ基、カルボキシル基ま
たはメトキシカルボニル基を示す。）で表わされるベンゾチアゾール誘導体。