JPH02174796A - ジペプチドエステルのイオン交換膜電解精製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、９機酸類を含有するジペプチドエステル水溶
ｌｌ＆から９機酸類を除去して精製されたジペプチドエ
ステル水溶液を製造する方法に関するものである。

［従来の技術］ 近年生理活性を有するジペプチド及びジペプチドが誘専
体が明らかにされ、それにともなってジペプチド製造に
ついての研究が盛んに行われている。

例えば、α−Ｌ−アスパルチル−し一フェニルアラニン
メチルエステル（以下α−ＡＰＭという）は、Ｌ−アス
パラギン酸とフェニルアラニンとからなるジペプチドの
メチルエステルであり、最近低カロリー１１味料として
世界中の注目を集めている。

しかし、ジペプチドの製造過程においては有機酸類の副
生成を避けることが出来ず、この有機酸類の効率の良い
除去方法が待望されいた。

α−ＡＰＭについてもその製造方法に化学合成法、生化
学合成法があるが、いずれの製造方法においてもその製
造過程において３−ベンジル−６−カルポキシメチルー
２，５−ジケトピペラジン（以下Ｄ　Ｋ　Ｐと略記する
）やα−アスパルチル−フェニルアラニン（以下ＡＰと
略記する）の副生成は避けられない。

このような副生成物であるＤＫＰやＡＰを、α−Ａ　Ｐ
　Ｍから除去する方法としては、水性媒体中アニオン交
換樹脂と接触させ、不純物をアニオン交換樹脂に吸むさ
せて除去する方法が知られていた。

しかしこの方法では、ＯＨ型のアニオン交換樹脂はα−
ＡＰＭの分解が生じるため使用できず、一方ＣＩ型や酢
酸型のアニオン交換樹脂では、Ｄ　Ｋ　ＰやＡＰとイオ
ン交換されたＣＩイオンや酢酸イオンがα−ＡＰＭ水溶
液中へ流出してしまう。

そのためこの方法を用いる場合にはさらにこの後、脱酸
の工程が不可欠であり、従来イオン交換後、水酸化アル
カリを用いて中和し、晶析し脱酸することによってｃｒ
　−Ａ　Ｐ　Ｍを得ていた。

しかじなが１５この方法ではアルカリによるα−ＡＰＭ
の分解、中和塩の混入などの問題点があった。

［発明か解決しようとする課題］ 本発明の目的は、α−ＡＰＭ水溶液等のジペプチド水溶
液からＤＫＰ、ＡＰ等の有機酸類を効率よく、かつ簡便
に除去しα−ＡＰＭの精製を行う方法を提供することで
ある。

［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、α−Ａ　Ｉ）　Ｍ等のジペプチドエステ
ルの水溶液の精製方法に関して、鋭意検討を重ねた結果
、ジペプチドエステルの製造工程で混入してくるＤＫＰ
、ＡＰ等の有機酸類を含むジペプチドエステル水溶液を
陰イオン交換膜と陽イオン交換膜で囲まれた部屋に線速
度約５．Ｏｃｍ／ｓｅｃ以上で供給し、電解精製を行う
ことによって、実質的にジペプチドの漏れなしにＤ　Ｋ
　Ｐ　。

ＡＰ等の有機酸類を除去できることを見出だし本発明を
完成させるに至ったものである。

本発明は有機酸類を含むジペプチドエステル水溶フルを
、陰イオン交換膜及び陽イオン交換膜でそれぞれ電解槽
の他の室から仕切られた処理室に線速度５．　０ｃｍ／
ｓｅｃないし５０ｃ＋ｎ／ｓｅｃで供給し、処理室外に
設けた電極から通電して有機酸類をイオン交換膜を通し
て処理室外に除去することを特徴とするジペプチドエス
テルの・イオン交換膜電解精製法である。

以下、ジペプチド水溶液の一例としてα−ＡＰＭ水溶液
のイオン交換膜（ＩＭ）による電解精製方法を例にとり
本発明の詳細な説明する。

α−ＡＰＭ水溶液中に存在する不純物イオンとしては、
その製造方法により異なるが、ＣＩ、ＳＯ４イオン等の
無機陰イオン、ＤＫＰ、ＡＰ。

酢酸、ギ酸等の有機陰イオン、Ｎａ、Ｋ、Ｃａイオン等
の無機陽イオン、及びフェニルアラニンメチルエステル
等の有機陽イオンが存在する。

木刀法によるα−ＡＰＭのイオン交換膜電解精製過程に
おいて、これらの不純物イオンは、イオン交換膜を通し
て系外に除去される。

本発明の原理図を図−１に示す。図−１には、不純物イ
オンを含むａ−ＡＰＭ水溶液を陽イオン交換膜及び陰イ
オン交換膜の２枚の膜により分割した゛う左型電解槽に
供給し、イオン交換膜電解精製法により不純物イオンを
陰極側、陽極側へ除去する］例を示している。

図中１は電解槽、２は陽イオン交換膜（以下ＣＥ　Ｍと
略記する）、３は陰イオン交換膜（以下ＡＥＭと略記す
る）、４は陰極、５は陽極、６は陰―室、７は処理室、
８は陽極室である。この図では処理室７に精製すべきα
−Ａ　Ｐ　Ｍ水溶液を供給する。

ここで用いるＯＥＭ、陰極液、及びＡＥＭはいかなるも
のでも良い。

使用電−は従来公知のいかなる電＋＋ａ料を用いても良
く、安６１１１で低電圧を示し７、かつ耐食性製の優れ
た電極材料が選択できる。

例えばこの様な電極材料としては、陽極とし゛〔、Ｔｉ
、　′ｒａ、ＺｎＳＮｂ、等の耐食性基材表面に、Ｐｔ
Ｓ　！　ｒ、Ｒｈ、等の白金族及び／又は白金族の酸化
物を被覆した電極材料が、一方陰極として、Ｆｅ５Ｎｉ
ＳＣｕ等の金属、またこれらの合金や、これらの表面に
電極触媒活性を示す物質（例えば、ラネーニッケル等）
を被覆した電極材料が適用可能である。

α−ＡＰＭ水溶液の処理室への供給は、いかなる方法を
用いても良いが、α−ＡＰＭ水溶液の処理室内での線速
度は、５．０ｃｍ／ｓｅｃ以上、より好ましくは７．０
ｃｍ／ｓｅｃ以上である。

線速度が５．Ｏｃｍ／ｓｅｃ以下ではａ−ＡＰＭが陰極
室、及び陽極室の両方へ漏洩する。線速度の上限は電流
密度との関連で実用的な見地から定めてよいが、通常５
０ｃｍ／ｓｅｃ程度である。

この線速度で、不純物であるＤ　Ｋ　Ｐ　、及びＡＰ等
を十分に除去する為にはα−ＡＰＭ水溶液の供給ｈ゛法
は循環方式を取ることが望ましい。

ａ　−Ａ　Ｐ　Ｍの等電点はｐＨ５，２に存在するので
電解中にα−ＡＰＭの漏洩を抑制するためには、α−Ａ
ＰＭ水溶液のｐＨを４．０〜７．０、好ましくは４．７
〜５．７で保持することが必要である。必要に応じてａ
−ＡＰＭ水溶液に酸又はアルカリを適時添加するするこ
とができる。またこのｐＨ範囲内であればａ−ＡＰＭの
分解も非常に少ない。

電解の際の電解温度は水溶液の沸点まで可能であるが、
好ましくは１０℃〜８０℃、さらに好ましくは２０〜５
０℃である。電解温度が８０℃以上ではα−ＡＰＭが分
解し収率の低下が生じる。

本発明のα−ＡＰＭの１１′７製を目的とする電解プロ
セスにおいて、電解槽は以上説明した陽極室、処理室、
陰極室の３室型を用いる以外にも、３室以上の多室型も
適用可能であり、また公知の透析型セルがいずれも適用
可能である。

この様にして電解を行うことによって（Ｚ　−ＡＰＭ等
のジペプチドを収率低下なしに効率好く簡便に精製する
ことができる。

［実施例］ 以下実施例に基き本発明を更に詳しく説明するが、本発
明は実施例のみに限定されるものではない。

実施例１ 実施例１として、α−ＡＰＭを０．８％、Ｄ　Ｋ　Ｐを
０．１５％、さらにＡＰを０．０５％含むａ−ＡＰＭ水
溶液を使用し、電解槽として図１のような３室型セルを
用いてイオン交換膜Ｔｆｌ解精製を実施した。

陽極にはＴｉのエキスバンドメタル（Ｅｘ−ｐ　ａ　ｎ
　ｄ　ｅ　ｄ　　Ｍ　ｅ　ｔ　ａ　ｌ　）基材上に貴金
属酸化物を被覆した電極を用い、陰極に白金板を用い、
電極面積は　０．ｌｄｍ’とした。陰極室と処理室の隔
膜にはフッソ系陽イオン交換膜（Ｎａ−ｆｉｏｎ、デュ
ポン社商標）を使用し、処理室と陽ｌ！ｉＩｉ室の隔膜
には東ソー社製の２層から成る陰イオン交換膜（ＴＯ３
ＦＬＥＸ、５Ｆ−３４、商標）を使用した。この陰イオ
ン交換膜は、交換容量の大なる層を処理室に向けた。

陽極室、陰極室には共に０．５Ｎ−ＮａＣ１水溶液を供
給し、処理室に該α−ＡＰＭ水溶液を線速７ｃｍ／ｓｅ
ｃで供給循環した。

電流密度を０．５Ａ／ｄｍ２とし電解温度は３０℃で電
解を行った。

電解を続けるにつれ処理室のｐＨが徐々に低下してくる
ので随時０．ｌＮ−ＮａＯＨ水溶ｌｆｋを添加しα−Ａ
ＰＭ水溶液のｐ）（を常に５．０〜５．５に保持した。

このａ−ＡＰＭ水溶液中のＤ　Ｋ　Ｐをすべて１価の工
１しｒオンと仮定したとき、電流効率ｔ　ＯＯ９ｆｉて
この荷電を中和するに相当する電気量の２．５倍量の電
流を流した時点で電解を停止したところ、Ｄ　Ｋ　Ｐ及
びＡＰの除去率は各々９８％および９９％であり、また
他の不純物イオンは検出されなかった。　さらにα−Ａ
　Ｐ　Ｍの回収率は９４％であった。

実施例２ を用いた以外は、実施例１と同様にα−ＡＰＭの精製を
実施した。　電解槽を図２に示すような４室型セルとし
陽極室４と中間室３の隔膜に陰イオン交換ＩＩＩとして
ＲＡＩ　　リサーチ　コーポレーション製の１層から成
る陰イオン交換膜（ＲＡ　ＩＰＯＲＥ＋漠；Ｒ−５０３
５Ｌ）を使用し、中間室３に０．５Ｎ−ＮａＣ１水溶液
を供給した以外は、実施例１と同様にα−ＡＰＭ水溶液
の電解精製を実施した。

電解後、Ｄ　Ｋ　Ｐ及びＡＰの除去率は各々９５％及び
９６％であり、また他の不純物イオンは検出されなかっ
た。さらに（ｒ　−Ａ　Ｐ　Ｍの回収率は９３ゾロであ
った。

実施例３ 電解槽を図゛３に示した多室型透析セルを使用した以外
は実施例１と同（７′Ｑにα−ＡＰＭの精製を実施した
。

電舶′後、Ｄ　Ｋ　Ｐ及びＡＰの除去率は各々８９９６
及び９０％であり、また他の不純物イオンは検出されな
かった。さらにα−ＡＰＭの回収率は８９０ｏであった
。

比較例１ α−ＡＰＭ処理室への供給を線速度３．５ｃｍ／　ｓ　
ｅ　ｃで行った以外は、実施例１と同様にα−ＡＰＭの
電解精製を実施した。

電解後、Ｄ　Ｋ　Ｐ及びＡＰの除去率は各々９５％及び
９８９６であり、また他の不純物イオンは検出されなか
った。さらにα−ＡＰＭの回収率は８０９６であった。

比較例２ とｒ　−Ａ　Ｐ　Ｍ処理室への１」（給を線速度３．５
ｃｒｎ／　ｓ　ｅ　ｃで行った以外は、実施例２と同様
にα−ＡＰＭの精製を実施した。

電解後、Ｄ　Ｋ　Ｐ及びＡＰの除去率は各々９３％及び
９４％であり、また他の不純物イオンは検出されなかっ
た。さらにα−ＡＰＭの回収率は７８９６であった。

比較例３ ａ　−Ａ　Ｐ　Ｍ処理室への供給を線速度３．５ｃｍ／
　ｓ　ｅ　ｃで行った以外は、実施例３と同様にαＡＰ
Ｍの精製を実施した。

電解後、Ｄ　Ｋ　Ｐ及びＡＰの除去率は各々８７２６及
び８９％であり、また他の不純物イオンは検出されなか
った。さらにα−ＡＰＭの回収率は７２９６であった。

［発明の効果］ 以上述べてきたように、本発明の方法によれば、α−Ａ
ＰＭの収率を低下させることなく、効率良く不純物であ
るＦＴ機酸を除くことができ、従来のプロセスに比べ極
めて優れたα−ＡＰＭの精製がＩＩ能となった。

本発明によれば特に、ジペプチドエステルの製造過程に
おいて、副生ずる有機酸類をジペプチドエステルの収率
をＯ（下させることなく効率的に除去することができる
。

本発明の方法を用いることにより、例えば、不純物とし
てＤ　Ｋ　Ｐ及び／又はＡＰ等の有機酸類を含（ｉする
α−ＡＰＭ水溶液から有機酸類を除去し、精製された（
Ｚ　−Ａ　Ｐ　Ｍ水溶液を製造することが可能である。

【図面の簡単な説明】

図１は本発明を説明する原理図であり、図２及び図＝３
は本発明の他の態様を説明する図である。 図１の、 １は電解槽、 図２の、 図゛うの、 ２はＣＥＭ。 ３はＡＥＭ。 ４は陰極、 ５は陽極、 ６は陰極室、 ７は処理室、 ８は陽極室。 １は電解槽、 ２．４はＣＥＭｌ、 ３はＡＥＭ。 ５は陰極、 ６は陽極、 ７は陰極室、 ８は処理室、 ９は中間室、 １０は陽極室。 １は透析型セル、 ２．４．６．８はＣＥＭ ３．５．７はＡＥＭ。 ９は陰極、 １０は陰極室、 ２．１４．１６は処理室、 ３．１５．１７は中間室、 ８は陽極室 をそれぞれ示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）有機酸類を含むジペプチドエステル水溶液を、陰イ
   オン交換膜及び陽イオン交換膜でそれぞれ電解槽の他の
   室から仕切られた処理室に線速度５．０ｃｍ／ｓｅｃな
   いし５０ｃｍ／ｓｅｃで供給し、処理室外に設けた電極
   から通電して有機酸類をイオン交換膜を通して処理室外
   に除去することを特徴とするジペプチドエステルのイオ
   ン交換膜電解精製法。 ２）ジペプチドエステル水溶液がα−Ｌ−アスパルチル
   −Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル水溶液であり、
   該水溶液のｐＨが４．０〜７．０である特許請求の範囲
   第１項記載のイオン交換膜電解精製法。