JPH02174762A - 抗高コレステロール血症剤４，５―ジアリール―２―置換チオイミダゾール - Google Patents

抗高コレステロール血症剤４，５―ジアリール―２―置換チオイミダゾール

Info

Publication number
JPH02174762A
JPH02174762A JP1237384A JP23738489A JPH02174762A JP H02174762 A JPH02174762 A JP H02174762A JP 1237384 A JP1237384 A JP 1237384A JP 23738489 A JP23738489 A JP 23738489A JP H02174762 A JPH02174762 A JP H02174762A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
carbon atoms
formula
alkyl
acat
cholesterol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP1237384A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeffrey T Billheimer
ジエフリー・トマス・ビルヘイマー
Peter J Gillies
ピーター・ジヨン・ギリーズ
Wendell W Wilkerson
ウエンデル・ウイルキー・ウイルカーソン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
EIDP Inc
Original Assignee
EI Du Pont de Nemours and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by EI Du Pont de Nemours and Co filed Critical EI Du Pont de Nemours and Co
Publication of JPH02174762A publication Critical patent/JPH02174762A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/42—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアシルＣｏＡ　：コレステロールアシル転移酵
素（ＡＣＡＴ）の阻害剤としての４．５−ジアリール−
２−置換チオイミダゾール、その調製方法、および、抗
高コレステロール血症剤としての使用に関する。
高コレステロール血症はアテローム性動脈硬化症の発症
における確立された危険因子である。
血清中コレステロール値を制御する治療薬は冠動脈疾患
の治療において盲動であることが証明されている。コレ
ステロール担持リポ蛋白の循環量を制御することのでき
る薬剤は存在するが、これらの薬剤のコレステロールの
腸内吸収に対する作用はわずかであるが、全くない。食
餌中のコレステロールは、アテローム性動脈硬化症の発
症または悪化の危険性の高い状態に人間を陥らせるよう
な水準にまで血清中コレステロール値を増大させる。腸
粘膜細胞より吸収された遊離または未エステル化状態の
コレステロールの多くはＡＣＡＴによりエステル化され
た後にとり込まれ、カイロミクロンとして血流中に分泌
されるため、ＡＣＡＴを阻害することにより食餌中コレ
ステロールの吸収を低減することができる。
米国特許４，６５４．３５８号において、ＬａｕＬｅｎ
ｓｃｈ−Ｉｇａｇｅｒ等は下記式： には数値０、！または２であり、 Ｒ１％Ｒ２およびＲ１は各々同じかまたは異なっていて
、水素、フッ素、塩素、メチル、メトキシおよびトリフ
ルオロメチルよりなる群から選択されるものであり、 Ｒ４は水素、ナトリウム、カリウム、メチル、エチル、
プロピル、イングロビルおよびブチルよりなる群から選
択されるものであり、そして、 Ａは、基： ＣＨ。
ＣＨ３ −（ＣＨオ）ｎ−ｘ−ＣＨ− （式中ｍはＯまたは１〜８の数値であり、ｎは２〜１０
の数値である）よりなる群がら選択されるものである〕 のイミダゾール−２−イルメルカプトアルカン酸、およ
び、炎症性疾患または脂質代謝に関わる疾患に罹患して
いるヒトの治療方法を開示している。
米国特許４，３５５．０３９号において、Ｎ１ｅｄｂａ
ｌｌａ等は、下記式： 〔式中 Ａ　ｒ　’　８　Ｊ：　ヒＡ　ｒ　”は各々フェニル；
ハロゲン、Ｃｌ−４アルキル、Ｃｌ−４アルコキシまた
はＣ！−、ジアルキルアミノで置換されたフェニル：ピ
リジル；フリル；またはチエニルであるが；ただしＡｒ
’およびＡｒ”は共に未置換のフェニルではなく； Ｒ１は水素、Ｃｌ−４アルキルまたはヒドロキシで置換
されたＣ、、アルキル、Ｃｌ−４アルコキシマタはＣ１
−、アルカノイルオキシであり：ｎは０、ｌまたは２で
あり：そして、 Ｚは、ヒドロキシ、Ｃ３−、アルコキシ、Ｃ２−、アル
キレンジオキシ、ｃｌ−＠アルカノイルオキシまたはペ
ンゾリルオキシの１つまたは２つ、または、アルコキシ
カルボニル基１つで置換されＩ；Ｃ８−６−アルキルま
たは一アルケニル残基である〕 のイミダゾール誘導体および生理学的に許容される酸と
の塩が価値ある薬理特性、例えば、抗炎症作用を有する
ことを記載している。
米国特許４，４０２．９６０号において、Ｎ１ａｄｂａ
ｌｌａ等は、下記式： 〔式中、 Ａｒ’およびＡｒ”は各々独立して、フェニルｔ；だし
場合によりハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基ま
たはジアルキルアミノ基で置換されたもの；ピリジル；
７リル；またはチエニルであり； Ｒ１は水素−場合によりヒドロキシ基、アルコキシ基ま
ｌ；はアシルオキシ基で置換されｔ；炭素原子１〜６個
のアルキル；ベンジル；テトラヒドロビラン−２−イル
；またはテトラヒドロフラン−２−イルであり； ｎは０、ｌまたは２であり；そして、 ２は場合によりハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ
基、ニトロ基、アミノ、アシルアミノ基またはトリフル
オロメチル基で置換されたフェニル：ピリジル；Ｎ−才
キジピリジル；ピリミジニル：チアゾリル：またはチエ
ニルである〕 のイミダゾール誘導体および酸とで形成される生理学的
に許容されるその塩が価値ある薬理特性、例えば抗炎症
作用を有することを記載している。
米国特許４，４６０．５９８号においてＬａｕＬｅｎｓ
ｃｈｌａ−ｇｅｒ等は、式： 〔式中ｎは１−１０の整数であり、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ３、
Ｒ４、Ｒ１およびＲ１は同じかまたは異なっていて、水
素、ハロゲン、アルキル、好ましくはＣｌ−４アルコキ
シおよびトリフルオロメチルよりなる群から選択される
ものであり　Ｒ１とＲ１、Ｒ１とＲ６、および、Ｒ“と
Ｒ＠の組み合わせのうち１つまたはいくつかは、−緒に
なってメチレンジオキシ基であり、特に適する、即ち好
ましいものは、水素、メチル、エチル、ｎ−およびイソ
プロピル、フッ素、塩素、臭素、メトキシおよびエトキ
シであり、水素が最も好ましく、Ｒ′は水素、アルカリ
金属イオン、炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖のア
ルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチルまたはイソブチル、およびベンジル基で
あり、メチルおよびエチル基が好ましいアルキル基であ
る〕の新しいトリフェニルイミダゾリルオキシアルカン
酸およびこれを用いることによるヒトにおける血栓塞栓
性炎症および／またはアテローム性動脈硬化症の治療方
法を開示している。
米国特許４，３０８．２７７号において、Ｆｅｒｒｉｎ
ｉ等は、下記式： 瓢 Ｒ″ 〔式中Ｒ１およびＲ１は互いに独立して置換された、ま
たは未置換のアリールまたはへテロアリール基であり　
Ｒ３は水素または低級アルキルであり、モしてＲ６は置
換された、または、未置換の脂肪族炭化水素基である（
即ち、低炭素原子含有量のもの）〕の化合物および薬学
的に使用できるその塩を記載している。これらの化合物
は免疫調整作用、抗血栓作用および抗炎症作用を有して
おり、薬品中の活性成分として使用できる。
米国特許４，２７２．５４３号においてＮ１ｅｄｂａｌ
　ｌａ等は、下記式： 〔式中ＡＲ’およびＡＲ”は独立して各々フェニル；ハ
ロゲン％Ｃ１−４アルキル、Ｃｌ−４アルコキシまたは
Ｃ１−、ジアルキルアミノで置換されたフェニル；ピリ
ジル；７リル；またはチエニルであるが；ただしＡＲ’
とＡＲ”はともに未置換のフェニルではなく； Ｒ１は水素、炭素原子１〜４個のアルキルまｊ；はヒド
ロキシ％Ｃ１−４アルコキシまたはＣｌ−１アルカノイ
ルオキシで置換された炭素原子１〜４個のアルキルであ
り； ｎは０％　ｌまたは２であり；そして、Ｚはシアノ；炭
素原子２〜６個のアルキニル；炭素原子３〜８個のシク
ロアルキル；ヒドロキシ、アシルオキシ、ヒドロキシメ
チルまたはアシルオキシメチルで置換されＩ；炭素原子
３〜８個のシクロアルキル、ただしここで「アシル」と
は両方の場合において炭化水素、脂肪族Ｃｔ−ａカルボ
ン酸または安息香酸のアシル基であルモノ；マたはシア
ノ、フェニルまたは炭素原子３〜６のシクロアルキルで
置換された炭素原子１〜４ｍのアルキルである〕のイミ
ダゾール誘導体または酸とで形成される生理学的に許容
されるその塩が、価値ある薬理特性（抗炎症活性、抗ア
レルギー活性および免疫促進活性）を有することを記載
している。
米国特許４，１８２，７６９号においてＣｈｅｒｋｏｆ
ｓｋｙ等は、下記式： 〔式中 ｎは０、ｌまたは２であり； ｐｌはＣｌ−Ｃｍアルキル；アリル；ビニル；　−ＣＨ
ｚＣＯＣＨｓ　；　−ＣＨｌ５（０）ｌｌｃＨ３（ただ
しｍ−０、ｌまたは２）；モノ−およびポリハロＣ，−
Ｃ，アルキルであり： Ｒ１およびＲ３は同じかまｊ；は異なっていてかまたは
異なっていて、水素、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃ，−Ｃ
，アルキル、ＣＩ２．　Ｆ、　ｃＦｓ、ＮＨ，、−Ｎ（
ＣＨｓ）イＮｏｔ、ＣＨ，Ｓ−１ＣＨｓＳＯ，−である
か、ＹｌとＹ！は一緒になってジオキシメチレン架橋を
形成するが；ただし　Ｒ１がＣｒ　−Ｃ４アルキル、３
位または４位でハロゲン置換されたＣ、−Ｃ，ハロアル
キル、アリル、またはアセトニルである場合は、ｙｌと
Ｙ！がともにＨであり得ず：Ｒ１はＣｌ−Ｃｍアルキル
、アリル、ＣＪＣＨｔＮ（Ｒ″）３、−ＣＨＯＲ’ Ｒ”　　　　２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒ
ドロ７ラニル、およびＨではない多くの別の基である〕 ノ化合物を記載している。これらの化合物は関節炎およ
び関連疾患の治療のために有用である。
米国特許３，６３６．００３号においてＤｏｅｂｅｌ等
は抗炎症作用を有する２−メルカプトイミダゾールの特
定の誘導体を記載している。これらの化合物は式： 米国特許３，４８８，４２３号で、Ｄｏｅｂｅｌ等は有
効量の２−メルカプトイミダゾールの特定の誘導体を投
与することによる温血動物において抗炎症効果を得る方
法を記載している。請求範囲の方法において有用な化合
物は以下の式： （式中Ｒ’は低級アルキル、フェニルただし低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチ
ルで置換されたものであり：Ｒ”ｌｄ水素または低級ア
ルキルであり；Ｒ３は低級アルキル、フェニルまたは低
級アルキル、低級アルコキシ、）＼ロゲンもしくはトリ
フルオロメチルで置換されたフェニルであり；そして ｎは０またはｌである〕 を有している。
〔式中 Ｒ１は低級アルキル；低級アルケニル；シクロアルキル
；シクロアルキル−低級アルキル；モノ炭素環アリール
；モノ炭素環アリール低級アルキル；ジ低級アルキルア
ミノ低級アルキル；低級アルコキシ低級アルキル；また
はピリジルであり； Ｒ２は水素、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、炭素
（低級）アルコキシまたは低級アルキルカルボキシであ
り； Ｒ３は水素または低級アルキルであり、そして、 Ｒ４は水素、低級アルキルまたはモノ炭素環アリールで
ある〕 により示すことができる。
本発明によれば、式： 〔式中 Ｒ１およびＲ１は独立してＨ，Ｆ、　ＣＱ、　ＣＦ、、
炭素原子１〜４個のアルキルまｔ；は炭素原子１〜４個
のアルコキシであり； Ａは炭素原子７〜２０個のアルキレンまたはそのアルケ
ニル残基ただし２重結合が２個より多くないものであり
； Ｒ３はＨ，ＣＨｓまｔ二はＣ，Ｈ，であり；そして、ｎ
は０、ｌまたは２である〕 の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される
。
また、適当な薬学的担体および上記式（１）の化合物の
ＡＣＡＴ阻害有効量より本質的になる薬学的組成物、お
よび、コレステロールの腸内吸収を抑制するための式（
１）の化合物の使用方法も提供される。
さらにまた、式（１）の化合物の調製方法も提供され、
その工程は後記にて詳述する。
好ましい化合物は式（１）において： （ａ）　Ｒ’およびＲ１がＨであり；そして／または、
（ｂ）　Ａは炭素原子７〜１０個のアルキレンである ような化合物である。
特に好ましい化合物は： （ａ）　８−（４，５−ジフェニル−ＩＨ−イミダゾー
ルー２−イルチオ）オクタン酸エチルエステル （ｂ）　８−　（４，５−ジフェニル−ＩＨ−イミダゾ
ール−２−イルチオ）オクタン酸 （ｃ）　１ｌ−（４，５−ジフェニル−ＩＨ−イミダゾ
ール−２−イルチオ）ウンデカン酸エチルエステル （ａ）　１ｌ−（４，５−ジフェニル−ＩＨ−イミダゾ
ール−２・−イルチオ）ウンデカン酸 合　　成 ４−イミダシリン−２−チオン出発物質（２）は市販の
ものを入手するか、または文献記載の方法、例えば、ス
キームＩに示すように、ジメチルホルムアミドのような
極性不活性溶媒中でのベンゾイン（１ａ）とチオ尿素（
ｌｂ）の縮合により、調製する。別法として、出発物質
（２）はトルエンのような非プロトン性癖媒中Ｌａｗｅ
ｓｓｏｎ試薬または５流化２リンとの反応により相当す
る４−イミダシリン−２−オンより知られた方法で調ａ
する。式（Ｉ）のエステル（３）は知られた方法、例え
ば、式Ｘ　−Ａ　−ＣＯ，Ｒ”（式中Ａ　ハ式（１）（
７）定義で示した意味を有し　Ｒ３はＣＨｓまたはＣ！
Ｈ，であり、モしてＸはハロゲン、好ましくはＢ「であ
る）のアルキル化剤によるジメチルホルムアミドのよう
な極性不活性溶媒中でのアルキル化により調製してよい
。これらのエステルは知られた方法、例えば、水、アル
コール、エーテルまたはこれらの混合物のような水性、
水性−有機性、または有機性の溶媒中でのアルカリ金属
水酸化物との反応により加水分解し、次いで、無機酸を
用いて酸性化することによって相当する式（Ｉ）の酸（
４）とする。ここに記載した方法は米国特許４，６５４
，３５８号に記載された方法と実質的に類似である。
式（Ｉ）のスルホン（５、ｎ＝２）はスルフィドの酸化
の知られた方法、例えば低級アルコールのような不活性
溶媒中、オキソン’／ｓ　（Ｏｘｏｎｅｉ八、過酸化１
ＴｉＩｔ酸カリウム）２当量を用いることによって、そ
の相当するエステルから調製する。式（Ｉ）のスルホキ
シド（５、ｎ−１）は塩化メチレンのような不活性溶媒
中、過酸、例えばメタクロロ過安息香酸の１当量を用い
たスルフィドの酸化のような常法により調製する（スキ
ーム■）。
十 本発明は以下の実施例を参照することによりさらに理解
される。以下の実施例中、部およびパーセントは重量に
基づく。
実施例　１ ８−　（４，５−ジフェニル−ＩＨ−イミダゾール−２
−イルチオ）オクタン酸エチルエステルジメチルホルム
アミド７５１１１２中４．５−ジフェニル−２−イミダ
ゾールチオール７．５７９（０，０３モル）の溶液に、
ジメチルホルムアミド２５＋ｍ１２中エチル−８−ブロ
モオクタノエートＬ２３ｇ（０，０３モル）を滴下して
添加した。反応混合物を一夜窒素下で還流下に撹拌した
。冷却した溶液を５％重炭酸ナトリウムおよび氷の中に
注ぎ込み、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を、５％
重炭酸ナトリウム、水、および飽和塩化ナトリウムで逆
洗浄し、次に、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真
空下に除去した。残存物をヘキサン：酢酸エチル（７：
　３）を用いてクロマトグラフィーに付した。得られた
固体をエタノールから再結晶させ、ヘキサンで摩砕して
、白色固体、ｍｐ＝７７−７９℃として標記化合物１．
１２９　（０，０２２モル）を得た。
Ｈ’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６）　：δ１２．６（ｓ、　
ＩＨ）、７．７−７、１（ｍ。
１０Ｈ）、４−０（ｑ、　２８．　　Ｊ＝８Ｈｚ）、３
．１（ｔ、　２Ｈ。
Ｊ＝７Ｈｚ）、２．３（ｔ、　２Ｈ，Ｊｉ７Ｈｚ）、１
．８−１．１（ｍ。
１３Ｈ） 実施例　２ １１−（４，５−ジフェニル−ＩＨ−イミダゾール−２
−イルチオ）ウンデカン酸エチルエステルジメチルホル
ムアミド１２５＋ｍＱ中４．５−ジフェニル−２−イミ
ダゾールチオール１２．６９（０，０５モル）の溶液に
、ジメチルホルムアミド４０ａＱ中エチル−１１−ブロ
モウンデカノエート１４．２ｇ（０，０５モル）を滴下
して添加し、反応混合物を一夜窒素下で還流下に撹拌し
た。冷却した溶液を５％重炭酸ナトリウムおよび氷の中
に注ぎ込み、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を、５
％重炭酸ナトリウム、水、むよび飽和塩化ナトリウム溶
液で逆洗浄し、次に、硫酸マグネシウム上で乾燥して、
溶媒を真空下に除去した。残存物をヘキサン：酢酸エチ
ル（９：１）を用いてクロマトグラフィーに付しｊ；。
得られた固体をヘキサンで摩砕し、白色固体ｓ　１１１
ｐ・５７−５９°Ｃとして標記化合物１３．５８ｇ（０
，０２９モル）を得た。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６）　：δ１２．６（ｓ、　
１）ｌ）、７．６−７．１（ｍ。
１０　Ｈ）、４．０（ｑ、　２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．
５（ｔ、　２Ｈ。
Ｊ＝７Ｈｚ）、２−２５（ｔ、　２Ｈ，Ｊ”７Ｈｚ）、
１．８−１．１（＋ｎ。
２１Ｈ） 実施例　３ ８−　（４，５−ジフェニル−ＩＨ−イミダゾール−２
−イルスルホニル）オクタン酸エチルエステル メタノール５ＱｔａＱ中８−（４，５−ジフェニル−Ｉ
Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）オクタン酸エチルエ
ステル１．５０９（０，００３６モル）の溶液に、オキ
ソンｌ／、　４．４３９（０，００７２モル）を固体の
ままで少しずつ加えた。反応混合物を７時間窒素下、室
温で撹拌した。固体を濾過し、メタノールで洗浄した。
が液を濃縮し、次に酢酸エチルと水との間に分配した。
有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空下に
除去した。得られた固体をヘキサンで摩砕し、白色固体
、ｍｐ・９５−９６℃として標記化合物１．３５９を得
た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｉ、）　：δ１１．０（ｓ、　
ＩＨ）、７．７−７．１（＋ａ。
１０Ｈ）、４．１（ｑ、　２Ｈ，Ｊ−８Ｈｚ）、３．４
（ｔ、　２Ｈ。
Ｊ＝７Ｈｚ）、２．３（ｔ、　２Ｈ，Ｊ・７Ｈｚ）、１
．９−１．１（ｍ。
１３Ｂ） 実施例１〜３の化合物、および、実施例１〜３に記載し
た方法で調製される他の化合物を表−Ｆ −ＣＱ −ＣＦ３ −Ｃｌｓ −Ｆ −Ｃｆｆ −Ｆ −Ｃｆｆ −ＣＦｘ ４−ＣＨ。
４−Ｂ「 表１ Ｃ，Ｈ。
ＣＨＨｓ Ｃ，Ｈ。
Ｃ，Ｈ。
ＣＨ。
ＣＨ。
ＣＨ。
ＣＨ。
ＣＨ。
ＣＨ３ Ｃ！Ｈ＠ Ｃ，Ｈ。
（ＣＨ！　）　ｔ （ＣＵｔ）＋。
（ｃｕｔ）ｙ （ＣＨｘ）ｔ （ＣＨ、）　。
（Ｃ）ｉｔ）ｙ （ｃｔｂ）ｙ （ＣＨＩ）？ （ＣＨ！　）　７ （ｃｕｔ）ｒ （Ｃ）Ｉｔ）ｙ （ＣＨ、）　。
Ｎｏ、　　　Ｒ’ １３　４−ＣＦ。
１４　４−Ｆ １５　４−ＣＭ １６　４−ＣＦ。
１７　４−ＣＨ。
１８　４−ＣｕＨ。
１９　４−Ｃ，Ｈ。
２０　４−Ｃ，Ｈ。
２１　４−ＯＣＨ。
２２　４−ＯＣＪｉ ２３　４−ＯＣｓＨｒ ２４　４−ＱＣ，Ｈ。
２５　４−０ＣＨ３ ２６４−αｈＨ１ ２７（ＯＣ３Ｂｙ ２８　４−ｏＣ，！（。
９　　Ｈ ０Ｈ １Ｈ −Ｆ −ＣＱ ４−ＣＦ。
４−ＣＨ。
４−ＣｕＨｓ −ＣｓＨｔ −ＣＪｓ ４−ＯＣＨ。
４−ＯＣ４Ｈｓ ４−ＯＣＨ。
４（）Ｃ：Ｊｉ ４−　ＱＣｓ　Ｈｔ ４−ＱＣ，Ｈ。
Ｃ，Ｈ。
Ｃ，Ｈ。
Ｃ，Ｈ８ Ｃ，Ｈ。
Ｃ１８゜ Ｃ，Ｈ。
Ｃ，Ｈ。
２Ｈｓ Ｃｌ。
Ｃ，Ｈ。
Ｃ，Ｈ。
ＣＨ３ Ｃ，Ｈ。
Ｊｓ Ｃ１８゜ Ｃ，Ｈ。
Ｃ，Ｈ。
Ｃ！Ｈ＠ Ｃ，Ｈ。
（ＣＨり？ （ＣＨＩ）ｔ （Ｃ８り７ （ＣＨり７ （ＣＩり？ （Ｃｌ　＊　）　？ （ｃｕｔ）ｔ （ＣＨｚ）ｔ （ＣＨＩ）ｔ （ＣＨ！　）　ｖ （ＣＨＩ）ア （ｃｏｘ）ｒ （ＣＨｚ）ｔ （ＣＨｚ）ｔ （ＣＨり＋ （ＣＢり？ （ＣＨｘ）ａ （ＣＨり１ （ＣＨｚ）＋ｅ 即Ωｎ Ｎｏ、　　　Ｒ’ ２　　Ｈ ３Ｈ ４Ｈ ５Ｈ ６Ｈ ７Ｈ ８Ｈ ９Ｈ ０Ｈ １Ｈ ２Ｈ ３Ｈ ４Ｈ ５Ｈ ６Ｈ ７Ｈ ８Ｈ ９Ｈ ０Ｈ Ｃ，Ｈ。
ＣｕＨｓ Ｃ１８゜ Ｃ１８゜ Ｃ，Ｈ。
Ｃ，ＨＩ Ｃ，Ｈ。
Ｃ，Ｈ。
Ｃ，Ｈ。
Ｃ，Ｈ。
Ｃ，Ｈ。
Ｃ，Ｈ。
Ｃ，Ｈ。
Ｃ，Ｈｓ Ｃ１８゜ Ｃ，Ｈ。
Ｃ，Ｈ。
Ｃ，Ｈ。
Ｃ，Ｈ。
Ａ　　　　　　　狸Ωす （ＣＨり１１ （ＣＨｚ）＋ｚ （ＣＨｚ）ｔｘ （ＣＴｏ）＋４ （ＣＨｚ）＋５ （ＣＨｚ）＋５ （ＣＨｚ）ｉｔ （ＣＨｘ）１ｍ （ＣＨりＩＩ （ＣＩり！。
ＣＨ＜Ｈ（ＣＨｔ）ｓ ＣＨＩＣＨ＝ＣＨ（ＣＨＩ）４ （ＣＨｚ）＊ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨｉ）ｘ （ＣＨｘ）ｘｃ）ｌ−ＣＨ（ＣＨｚ）ｔ（ＣＨｚ）４Ｃ
Ｈ＜ＨＣＨｚ （ＣＨ，）ｓＣＨ＝ＣＨ （Ｃ）Ｉｓ）ｓｃＨ＝ｃＨ（ＣＨＩ）ｔＣＨ，ＣＨ冨Ｃ
ＨＣＨ＊ＣＨ−ＣＨＣＨｘ（ＣＨｚ）＊ＣＨ＝ＣＨＣＨ
ｚＣＨ＝ＣＩ（ＣＨｓ）＊Ｎｏ、　　　Ｒ’　　　　　
　Ｒ”　　　　　　Ｒ３ｎ５１ＨＨＣ，Ｈ，０ ５２１ＨＣ，Ｈ％　　０ ５３　　ＨＨＣｚＨｓ　　　０ ５４　４−Ｆ　　　　４−Ｆ　　　　ｃ、ｎ、　　　０
５５ＨＨｃｚｕｓ０ ５６ＨＨＣ，Ｈ，０ Ａ　　　　　　　即Ωす （ＣＨり５ｃＨ＝ｃＨｃＨｔｃＨ＝ｃＨ（ＣＪ）ｓ（Ｃ
）１り４ＣＨ＝ＣＩ（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨＩ）４（
ＣＨｔ）ｓｃＨ＝ｃＨｃＨｔｃＨ＜Ｈ（ＣＨｘ）ｒ（Ｃ
Ｈり５ｃＨ＝ｃＨｃＨｚｃＨ＝＝ｃＨ（ＣＨｘ）ｔ（Ｃ
Ｈｔ）ａｃＨ＝ｃＨｃＪｃＨ＜）Ｉ（ＣＨｔ）ｓ（ＣＨ
，）７ＣＭ＝Ｃ）ＩＣＨ□ＣＨ＜Ｈ（ＣＨｔ）ｉ実施例
　５７ ８−（４，５−ジフェニル−ＩＨ−イミダゾール２−イ
ルチオ）オクタン酸 メタノール１２５ｍ１２中８−（４，５−ジフェニル−
ＩＨ−イミダゾール−２−イルチオ）オクタン酸エチル
エステル５．０ｇ（０，０１２モル）の溶液に、水１２
５＋ｍｆｆ中水酸化ナトリウム５．０９の溶液を滴下し
て６加した。反応混合物を４時間窒素下、還流下に撹拌
した。溶媒を濃縮して半分の容量とし、残存した溶液を
ジエチルエーテルで抽出しｔ；。この有機層を捨てた。
水層をＩＮ塩酸でｐＨ１，０の酸性とし、次に、ジエチ
ルエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、溶媒を真空下に除去した。得られた固体をエタ
ノールから結晶させ、ヘキサンで摩砕して、白色固体、
ｍｐ＝１６０−１６２°Ｃとして標記化合物２．１３９
ｃｏ、ｏｏｓモル）を得を二。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６）＝　　ａ　１２．７（ｓ
、　　　ＩＨ）、　１２．０（ｓ。
ＩＨ）、　７．６−７．１（ｍ、　　　ｌ０Ｈ）、　　
３．１（ｔ、　　２Ｈ，Ｊ□７Ｈｚ）、２．３（Ｌ、　
　２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、　　１．８−１．２（ｍ、　　
　ｌ０Ｈ）実施例　８５ １１−　（４，５−ジフェニル−ＩＨ−イミダゾール−
２−イルチオ）ウンデカン酸 エタノール１５０請Ｑ中１ｌ−（４，５−ジフェニル−
ＩＨ−イミダゾール−２−イルチオ）ウンデカン酸エチ
ルエステル６．０９（０，０１３モル）の溶液に、水１
５（１１中水酸化ナトリウム６．０ｇの溶液を滴下して
添加した。反応混合物を３時間窒素下、還流下に撹拌し
ｊ；。溶媒を濃縮して半分の容量とし、残存した溶液を
ジエチルエーテルで抽出した。この有機層は捨てた。水
層をＩＮ塩酸でｐｕｌ、Ｏの酸性とし、次にジエチルエ
ーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、溶媒を真空下に除去した。得られた固体をメタノー
ルから再結晶させ、ジエチルエーテルで摩砕して、白色
固体、＋ｏｐ＝１９３−１９５℃として、標記化合物４
．１０９　（０，００９モル）を得た。
’ｌ（ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６）　：δ１２．６（ｓ、
　ＩＨ）、７．６−７．１（ｍ。
１０Ｈ）、３．６（ｔ、　２Ｈ，Ｊ・７Ｈｚ）、２．３
（ｔ、　２Ｈ。
Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８−１．１（ｎ＋、　１７Ｈ）−Ｆ −ＣＱ −ＣＦ３ −ＣＨ３ −Ｆ ４〜〇３Ｈ。
−Ｃ−Ｈｅ −Ｆ −Ｃｆｆ 表２ （ＣＨｚ）ｔ （ＣＪ）＋。
（ＣＨｚ）ｔ （ＣＨｚ　）　ｔ （ｃｕｔ）ｙ （ＣＨｓ’）ｔ （ＣＨｔ）ｙ （ＣＨｔ）ｔ （ＣＨｚ）ｙ （Ｃｌり？ （Ｃｌ　＊　）　ｔ （ＣＨｚ）ｔ （ＣＨｔ）ｙ Ｎｏ、　　　　　Ｒ’ ７０　　４−ＣＦ３ ４−ＣＨ５ ４−ｃｚＨ＊ ４”’Ｃ５Ｈｙ ４−Ｃ，Ｈ。
４−ＯＣＲ。
４−ｏｃ＊ｕｓ （ＯＣｓＨｔ ４−ｏｃ４ｎ。
４−ＯＣＲ。
４−ＱＣ！Ｈ。
４−ＯＣ３Ｈ？ ４−ＱＣ４Ｈｅ ｔ ４−ＣＦ。
４−Ｃ）１１ −ＣＪｉ −ＣｓＨｔ ４−ｃ、ｎ。
４−ＯＣＲ。
−０ＣＪｓ ４−ＯＣ，Ｈ。
４−ｏｃ４）＋１ ■ （ＣＨりＦ （ＣＨり　。
（ｃｕｔ）ｔ （ＣＨ２）　ｙ （ＣＨり７ （ＣＨｚ　）　？ （ＣＨｉ）ｔ （ＣＩり？ （ＣＨり７ （ＣＨ，）。
（ｃｕ　ｔ　）　ｒ （Ｃ８１）　ｔ （ＣＢ　！　）　ｔ （ＣＨりａ （ＣＨり１ （ＣＨり、。
（ＣＨり。
（ＣＨｉ）＋ｚ （ＣＢよ）、。
ｍｐ（”０） Ｎｏ、　　　　　Ｒ’ ８９　　　ＨＨ ９０ＨＨ ９１ＨＨ ９２ＨＨ ９３ＨＨ ９４ＨＨ ９５ＨＨ ９６ＨＨ ９７ＨＨ ９８Ｈ）１ ９９　　　ＨＨ １００ＨＨ ｌｏｌ　　　Ｈｎ １０２　　ＨＨ １０３Ｈｎ １０４　　　Ｈｎ １０５　　　Ｈｎ １０６　　　Ｈｎ １０７　　　ＨＨ Ａ　　　　　　　　＋ｎｐ（”０） （ＣＨり＋４ （０石）、。
ＣＣＨ□）１ｇ （ＣＨｉ）＋ｙ （ＣＨり１１ （ＣＨＩ）１１ （ＣＨｚ）ｚｓ ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨｘ）ｓ ＣＨＩＣＨ＝ＣＨ（Ｃ）１り　４ （ＣＨｚ）ｘｃＨ＝ｃＨ（ＣＨｚ）ｘ （ＣＨｚ）ｓＣＨ＝ＣＨ（ＣＨｘ）ｚ （ＣＨｉ）ａＣＨ＝ＣＨＣＨｔ （ＣＨｉ）ｓＣＨ＝ＣＨ （ＣＩ（ｚ）ａｃｌ（＜Ｈ（ＣＨｚ）ｙＣＨ，ＣＩ（＝
ＣＨＣＨ，ＣＨ＝ＣＨＣ）ｌ。
（ＣＨｉ）ｘｃＨ；ｃＨｃＨｘｃＨ雪ＣＨ（ＣＨ，）。
（ＣＨｉ）ｓｃＨ＝ｃＨｃＨ＊ｃＨ＝ＣＨ（ＣＨｔ）ｓ
（ＣＨｔ）＊ＣＨ＝ＣＨＣＨｚＣＨ−ＣＩ（ＣＪ）ａ（
ＣＨｉ）ｓＣＨ＝ＣＨＣＨ＊ＣＨ＝Ｃ）Ｉ（ＣＨｉ）ｔ
Ｎｏ、　　　　　Ｒ’　　　　　　　　Ｒ”　　　ｎ１
０８　　４−Ｆ　　　　　　４−Ｆ　　　　　０１０９
　　　ＨＨＱ ｌｌｏＨＨＯ Ａ　　　　　　　　　ｍｐ（’０） （ＣＨｚ）ｓｃＨ＝ＣＨＣＨ＊ＣＨ＜Ｈ（ＣＨｚ）ｙ（
ＣＨｘ）ｓＣ）Ｉ＝ＣＨＣＨ＊ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨｉ）ｓ
（ＣＨｚ）ｙｃトｃＨｃＨｔｃＨ＜）Ｉ（ＣＨｚ）ｉ使
用例 本発明の化合物は酵素アシル−ＣｏＡ　：コレステロー
ルアシル転移酵素を阻害するため、コレステロールのエ
ステル化および腸を経由してのリンパへの移行を抑制す
るのに有効である。
Ａ、肝ミクロソーム中のアシルＣｏＡ　：コレステロー
ルアシル転移酵素の阻害の検定 本発明の化合物のＡＣＡＴ、即ちコレステリルエステル
ｍ胞内金成に関与する酵素を阻害する能力を以下のよう
にして試験した。体重１５０〜３００９のＳｐｒａｇｕ
ｅ　Ｄａｗｌｅｙ系統雄ラッ系統フラット飼料を自由摂
取させた。供試動物を２４時間絶食させた後に斬首して
屠殺した。冷却した０、２５Ｍスクロース５０ｍｆｆで
肝臓を体内で潅流し、摘出し、０．５ｉ＋Ｍ　ＥＤＴＡ
（エチレンジアミン４酢酸）　、１．０ｍＭグルタチオ
ン、０．２５Ｍスクロース、および２０μＭロイペプチ
ンを含有する０、１Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ７，４）　
３容量中ホモゲナイズした。段階的な遠心分離によりミ
クロソームを得た；即ち、１５．０００ｇ１５分の１回
目の遠沈（細胞破砕片とミトコンドリアを除く）で得た
上澄みを１０５．０００９１時間の遠沈に付してミクロ
ソームをペレットにした。ミクロソームを、遠沈で再単
離したポモゲナイズ用緩衝液に懸濁させ、−７０″Ｃで
保存した。調製後１ケ月内Ｉ；ミクロソームを使用した
。
最終容量２００μｇの対照アッセイ試料は、１ｍＭグル
タチオン含有０．１Ｍリン酸塩（ｐＨ７，４）中、ミク
ロソーム蛋白２００μ９．７５ｍＭ”Ｃ−オレオイルＣ
ｏＡ（１０、０００ｄｐｍ／ナノモル）よりなるものを
用いた。化合物をＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）５
−１Ｏμａに加え、そして、ＤＭＳＯのみを用いてさら
に対照検定を行なった。放射標識オレオイルＣＯ＾を除
く全ての成分は３７℃で１５分間予備インキュベーショ
ンした後に放射標識オレオイルＣｏＡの添加により反応
を開始した。１０分後、ヘキサン：イソプロパツール（
３：　２　、　ｖ／ｖ）　５００μａを添加することに
よりアッセイを停止させた。
ｓＨ−コレステリルオレエート２０　、０００ｄｐ＋ｓ
および未標識コレステリルオレエート１０μ９およびオ
レイン酸をそれぞれ内部標準物質および担体として添加
した。脂質の抽出のｔ；めに１０分間放置した後、試料
を１０分間１　、０００９で遠心分離し、溶媒層を分離
しｔ；。中性脂質を含有する最上層（ヘキサ７　）２０
０ｕ２をＢａｋｅｒ　Ｓｌ　２５０−ＰａシリカゲルＴ
ＬＣプレート上にスポットし、ヘキサン：ジエチルエー
テル：酢酸（１７０：　３０　：　１　、ｖ／ｖ／ｖ）
の移動相を用いてプレートを展開しＩ；。脂質をヨウ素
蒸気との相互作用により可視下し、コレステリルエステ
ルスポットを掻き取ってシンチレーションバイアルに入
れ、ゲル上の放射能を標準液体シンチレーション分光分
析により測定した。対照群ミクロソーム中のＡＣＡＴの
比活性は平均２６０ピコモル／分／Ｉ１ｇミクロンーム
蛋白であった。
種々の化合物の阻害％は、阻害剤存在下のＡＣＡＴ活性
を対照群（担体のみ）の活性で割り、１００を掛けｔ；
％から１００を引いたものとして求めた。
前記した化合物のＡＣＡＴ阻害活性を表３に示す。
Ｂ、哺乳類細胞のコレステロールエステル化抑制の検定 コレステロールのエステル化をネズミ大食細胞様細胞系
統Ｊ７７４において測定した。Ｊ７７４細胞を、１０％
ウシ胎児血清含有Ｄｕｌｂｅｃｃｏ最小必須培地（ＤＭ
ＥＭ）３．０ｍＩ２中、２００，０００細胞／皿の密度
となるように６０ｍｍの皿に入れた。細胞を５％ＣＯ２
，９３％湿度の雰囲気下で３７℃でインキュベートした
。２４時間後、細胞をＲａｎｋｓ緩衝食塩水２ＩＩ＋２
で洗浄し、培地を１％Ｃａｂｏｓｉｌ　’へ処理血清（
ＣＴＳ）含有ＤＭＥＭ　　１．５ｍ１２に変えて、ＬＤ
Ｌ受容体を誘導した。５６時間目に、１％ＣＴＳを含有
する新しい培地を細胞に添加し、対照群を除く全検体の
培地力２００μ９　ＬＤＬ／ｍＱを含有するようにし、
コレステロールの細胞内濃度を上昇させてエステル化を
促進した。７２時間目に、種々の阻害剤をＤＭＳＯ中細
胞に添加した（最大ｌＯμＱ／ｍＱ”）。７４時間目１
：：Ｑ、ｌ＊Ｍ”Ｃ−オレイン酸Ｃ２０，ＯＯＯｄｐｍ
／　す／　モル）とウシ血清アルブミンの複合体で細胞
をパルスし、コレステリルエステル形成を追跡した。４
℃でトリス緩衝食塩水３ｍＭを用いて３回単層を洗浄す
ることにより、７６時間目に実験を終了した。穏やかな
撹拌下、３０分間、ヘキサン：イソプロパツール（３：
　２　、　ｖ／ｖ）　１．５ｍｆｆを用イテ単層をイン
キュベートすることにより脂質を抽出した。この時間中
、２０．０００ｄｐ■の３Ｈ−コレステリルオレエート
およびコレステリルオレエート１０μ９を、それぞれ内
部標準物質および担体として添加した。有機溶媒を除去
し、細胞をヘキサン：イソプロパツールさらに１．０ｍ
＜１で洗浄し、これを−回目の抽出液と合わせた。細胞
を一夜乾燥させ、１時間０．２Ｎ水酸化ナトリウム１．
５ｍｆｆで分解し、可溶化された蛋白のうち一部を用い
てＬｏｗｒｙ法による蛋白の定量を行なった。有機抽出
液を乾固させ、残存物をクロロホルム１００μａに再懸
濁し、ヘキサン：ジエチルエーテル：酢ｊｌ（１７０：
　３０：　ｌ　　ｖ／ｖ／ｖ）の溶媒系を用いて、シリ
カゲル含浸ガラス繊維プレート上で脂質を分離した。コ
レステリルエステルのスポットをヨウ素で可視化し、切
り取ってシンチレーションバイアルに移し、放射能量を
測定した。
対照試料中のオレイン酸からコレステリルエステルへの
変換は、平均０．５４ナノモル／　ＩＩ　／　ｒｍｇ？
Ｉｔ白であり、ＬＤＬ添加により約２．３７ナノモル／
時／１１９蛋白にまで増大した。種々の化合物によるエ
ステル化の抑制を、阻害剤存在下での比活性（十ＬＤＬ
）を担体のみの比活性（＋ＬＤＬ、）で割り、１００を
掛けた％から１００を引くことにより求めｌこ。
前記した化合物によるエステル化の抑制を表３に示す。
表３ 種々の化合物による大食ｍ胞様細胞系統Ｊ−７７４にお
けるＩｎ　Ｖｉｔｒｏ肝ＡＣＡＴ活性およびコレステロ
ールエステル化の抑制 ２μＭ ２μＭ ｕＭ ｌμＭ １９μＭ ８０μＭ １７μＭ １７μＭ 本オクチミベートは米国特許４，４６０．５９８号に記
載されており以下の構造を有している。
投与形態 本発明の化合物は、投与方法として知られたいずれかの
薬学的に許容される投与形態を用いて経口投与すること
ができる。活性成分は乾燥粉末、顆粒、錠剤またはカプ
セルのような固体剤型、または、シロップまたは水性懸
濁液のような液体剤型で供給できる。活性成分は単独で
も投与できるが、一般的には薬学的担体とともに投与す
る。
腸内ＡＣＡＴ阻害剤の治療用途においては、使用する化
合物は２００〜２０００ｍｇ／日の用量で患者に投与す
る。体重約７０に９の健常な成年男子に対しては、３〜
３０ｍ＋９／体重ｋｇ１日の用量となる。投与量は当然
ながら被投与者年齢、健康状態、体重、症状の性質と範
囲、併用治療の種類、治療頻度および望まれる作用のよ
うな知られた要因により変化する。本発明の化合物の投
与のための有用な薬学的投与形態は次のとおり例示する
ことができる。
錠剤 投与単位が活性成分５００ミリグラム、乳糖１５０ミリ
グラム、セルロース５０ミリグラムおよびステアリン酸
マグネシウムｌＯミリグラムとなるように従来の方法で
錠剤を調製する。
カプセル 投与単位が活性成分５００ミリグラム、セルロース１０
０ミリグラムおよびステアリン酸マグネシウム１０ミリ
グラムとなるように従来の方法でカプセルを調製する。
シロップ 活性成分 液　　　糖 ソルビトール グリセリン フレーバー、着色料 および保存料 必要量 水 必要量 蒸留水を添加して最終量を１００％とする。
水性懸濁液 重量％ 活性成分　　　　　　　　１０ サッカリンナトリウム　　　０．０１ Ｋｅｌｔｒｏｌ　’八（食品級キ サンタンガム）０．２ 液糖　　　　　　　　　　　５ フレーバー、着色料 および保存料　　　　　　必要量 水　　　　　　　　　　　必要量 キサンタンガムを蒸留水にゆっくり添加した後、活性成
分と残りの製剤成分を添加する。最終懸濁液をホモゲナ
イザーに入れて最終製品の外観を整える。
再懸濁用粉末 重量％ 活性成分　　　　　　　　５０．０ 乳　　　糖　　　　　　　　　　　　３５．０砂　　　
糖　　　　　　　　　　　　１０．０アカシア　　　　
　　　　　４．７ カルボキシメチルセル ロースナトリウム　　　　　０．３ 各成分を細密に粉砕し、次に、均質に混合する。あるい
は、懸濁液とした後、噴霧乾燥して粉末を調製すること
もできる。
半固体ゲル 重量％ 活性成分　　　　　　　　　１０ サッカリンナトリウム　　　０．０２ ゼラチン　　　　　　　　　２ 着色料、フレーバー および保存料　　　　　　必要量 水　　　　　　　　　　　必要量 ゼラチンを熱水中に調製する。細密に粉砕した活性成分
をゼラチン溶液中に懸濁し、次に残りの成分を混入させ
る。懸濁液を適当な包装容器に充填し、冷却してゲルを
形成させる。
半固体ペースト 重量％ 活性成分　　　　　　　　１０ Ｇｅｌｃａｒｉｎ　’八（カラジー ニンガム）　　　　　　　　　ｌ サッカリンナトリウム　　０．０１ 着色料、フレーバー および保存料　　　　　　必要量 水　　　　　　　　　　　必要量 Ｇｅｔｃａｒｊｎ　’八を熱水（約８０℃）に溶解し、
次に、微細粉末活性成分をこの溶液に懸濁する。
サッカリンナトリウムおよび残りの製剤用成分を懸濁液
がまた温かい間に添加する。懸濁液をホモゲナイズし、
次に適当な容器に充填する。
乳化用ペースト 重量％ 活性成分　　　　　　　　　３０ Ｔｖｅｅｎ　８０および５ｐａｎ　８０　　６ＫｅｌＬ
ｒｏｌ　’八　　　　　　　〇、５鉱油　　　　　　　
　　　６３．５ 全ての成分を慎重に混合し、均質なペーストとする。
本明細書中の「本質的になる」という表現はその慣用的
な意味を有することを意図しており、即ち、全ての特定
しｔ；物質および条件が本発明の実施において極めて重
要であるが特定しない物質および条件も、本発明の利益
の実現を妨げない限り途外されるものではないことを意
図している。
以上、本発明の詳細な説明したが本発明はさらに次の実
施態様によってこれを要約して示すことができる。
ｌ）下記式： 〔式中 Ｒ１およびＲ１ま独立してＨ，Ｆ、　Ｃｆｆ、　ＣＦＳ
。
炭素原子１〜４個のアルキルまＩ；は炭素原子１〜４個
のアルコキシであり； Ａは炭素原子７〜２０個のアルキレンまたはそのアルケ
ニル残基ただし２重結合が２個より多くないものであり
； Ｒ３はＨ％ＣＨｓまたはＣ，Ｈ，であり；そしてｎは０
、ｌまたは２である〕 の化合物または薬学的に許容されるその塩。
２）Ｒ１およびＲ１がＨである前項１に記載の化合物。
３）　　Ａが炭素原子７〜ｌＯ例のアルキレンである前
項ｌに記載の化合物。
４）　　Ｒ’およびＲ８がＨであり、そして、Ａカ鳴炭
素原子７〜ｌＯ個のアルキレンである前項口こ記載の化
合物。
５）　　８−（４，５−ジフェニル−ＩＨ−イミダゾー
ル−２−イルチオ）オクタン酸エチルエステルである前
項１に記載の化合物。
６）　　８−（４，５−ジフェニル−ＩＨ−イミダゾー
ル−２−イルチオ）オクタン酸である前項ｌに記載の化
合物。
７）　　１ｌ−（４，５−ジフェニル−ＩＨ−イミダゾ
ール−２−イルチオ）ウンデ°カン酸エチルエステルで
ある前項ｌに記載の化合物。
８）　　１ｌ−（４，５−ジフェニル−ＩＨ−イミダゾ
ール−２−イルチオ）ウンデカン酸である前項ｌに記載
の化合物。
９）薬学的に許容される担体および前項ｌに記載の化合
物のＡＣＡＴ阻害有効量より本質的になる薬学的組成物
。
１０）　　薬学的に許容される担体および前項２に記載
の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量より本質的になる薬学的
組成物。
１１）　　薬学的に許容される担体および前項３に記載
の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量より本質的になる薬学的
組成物。
１２）　　薬学的に許容される担体および前項４に記載
の化合物の＾ＣＡＴ阻害有効量より本質的になる薬学的
組成物。
１３）　　薬学的に許容される担体および前項５に記載
の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量より本質的になる薬学的
組成物。
１４）　　薬学的に許容される担体および前項６に記載
の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量より本質的になる薬学的
組成物。
１５）　　薬学的に許容される担体および前項７に記載
の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量より本質的になる薬学的
組成物。
１６）　　薬学的に許容される担体および前項８に記載
の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量より本質的になる薬学的
組成物。
１７）　　前項ｌの化合物のＡＣＡＴ阻害有効量を哺乳
類に投与することを包含する哺乳類のコレステロールの
腸内吸収を抑制する方法。
１８）　　前’Ｊ２の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量を哺
乳類に投与することを包含する哺乳類のコレステロール
の腸内吸収を抑制する方法。
１９）　　前項３の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量を哺乳
類に投与することを包含する哺乳類のコレステロールの
腸内吸収を抑制する方法。
２０）前項４の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量を哺乳類に
投与することを包含する哺乳類のコレステロールの腸内
吸収を抑制する方法。
２１）　　前項５の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量を哺乳
類に投与することを包含する哺乳類のコレステロールの
腸内吸収を抑制する方法。
２２）前項６の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量を哺乳類に
投与することを包含する哺乳類のコレステロールの腸内
吸収を抑制する方法。
２３）前項７の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量を哺乳類に
投与することを包含する哺乳類のコレステロールの腸内
吸収を抑制する方法。
前項８の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量を哺乳類に投与す
ることを包含する哺乳類のコレステロールの腸内吸収を
抑制する方法。
２５）式： て相当する酸にすること を包含する、ｎが０であるような前項ｌの化合物の調製
方法。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中 Ｒ＾１およびＲ＾２は独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ＿３
    、炭素原子１〜４個のアルキルまたは炭素原子１〜４個
    のアルコキシであり； Ａは炭素原子７〜２０個のアルキレンまたはそのアルケ
    ニル残基ただし２重結合が２個より多くないものであり
    ； Ｒ＾３はＨ、ＣＨ＿３またはＣ＿２Ｈ＿５であり；そし
    て、ｎは０、１または２である〕 の化合物または薬学的に許容されるその塩。 ２）薬学的に許容される担体および請求項１記載の化合
    物のＡＣＡＴ阻害有効量より本質的になる薬学的組成物
    。 ３）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＾１およびＲ＾２は請求項１で記載したもの〕
    の４−イミダゾリン−２−チオンを、式： Ｘ−Ａ−ＣＯ＿２Ｒ＾３ 〔式中ＡおよびＲ＾３は請求項１で記載したものであり
    、Ｘはハライド原子である〕のアルキル剤と反応させる
    こと；および、 場合により生成したエステルを加水分解し て相当する酸にすること を包含する、ｎが０であるような請求項１の化合物の調
    製方法。
JP1237384A 1988-09-14 1989-09-14 抗高コレステロール血症剤４，５―ジアリール―２―置換チオイミダゾール Pending JPH02174762A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/244,170 US4900744A (en) 1988-09-14 1988-09-14 Antihypercholesterolemic 4,5-diaryl-2-substituted thioimidazoles
US244,170 1988-09-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH02174762A true JPH02174762A (ja) 1990-07-06

Family

ID=22921646

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1237384A Pending JPH02174762A (ja) 1988-09-14 1989-09-14 抗高コレステロール血症剤４，５―ジアリール―２―置換チオイミダゾール

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4900744A (ja)
EP (1) EP0359197B1 (ja)
JP (1) JPH02174762A (ja)
KR (1) KR900004697A (ja)
AT (1) ATE83772T1 (ja)
AU (1) AU615572B2 (ja)
DE (1) DE68904018T2 (ja)
DK (1) DK451389A (ja)
ES (1) ES2053896T3 (ja)
GR (1) GR3006839T3 (ja)
IL (1) IL91620A0 (ja)
NZ (1) NZ230624A (ja)
ZA (1) ZA897022B (ja)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5290814A (en) * 1988-11-21 1994-03-01 Burroughs Wellcome Co. Anti-atherosclerotic diaryl compounds
JPH05502235A (ja) * 1989-12-12 1993-04-22 ローン―プーラン・サント イミダゾール類
MX9203711A (es) * 1990-01-12 1992-07-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Derivados de imidazol y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US5011851A (en) * 1990-02-13 1991-04-30 Bristol-Myers Squibb Co. Imidazole carboxylic acids and esters and inhibition of blood platelet aggregation therewith
GB9019838D0 (en) * 1990-09-11 1990-10-24 Smith Kline French Lab Compounds
US5179117A (en) * 1991-12-20 1993-01-12 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antihypercholesterolemic 2-substituted imidazoles
US5364875A (en) * 1992-05-11 1994-11-15 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Imidazoles linked to bicyclic heterocyclic groups for the treatment of atherosclerosis
US5310748A (en) * 1992-05-11 1994-05-10 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Imidazoles for the treatment of atherosclerosis
AU5322494A (en) 1992-10-02 1994-04-26 Trustees Of Dartmouth College Bispecific reagents for redirected targeting of low density lipoprotein
US5491152A (en) * 1994-03-23 1996-02-13 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Derivatives of cyclic ethers and sulfides for the treatment of atherosclerosis

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US465438A (en) * 1891-12-15 Alcide frangois trouard
US3636003A (en) * 1969-11-17 1972-01-18 Geigy Chem Corp Substituted 2-mercaptoimidazole derivatives
DE2823197A1 (de) * 1978-05-24 1979-11-29 Schering Ag Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3228271A1 (de) * 1982-07-29 1984-02-02 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Triphenylimidazolyloxyalkansaeuren und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3323870A1 (de) * 1983-07-02 1985-01-03 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Neue imidazol-2-ylthioalkansaeuren und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
ZA854550B (en) * 1984-06-18 1986-04-30 Smithkline Beckman Corp Leukotriene antagonists
US4743613A (en) * 1986-04-08 1988-05-10 Smithkline Beckman Corporation Ester prodrugs of dopamine-β-hydroxylase, inhibitors, composition containing them, and method of using them to inhibit dopamine-β-hydroxylase activity
US4734421A (en) * 1986-10-29 1988-03-29 Merck & Co., Inc. Anti-inflammatory substituted 2-benzyl-mercapto-imidazole and pyrimidine derivatives compositions and method of use therefor
US4935438A (en) * 1987-12-29 1990-06-19 Smithkline Beckman Corporation Dopamine-β-hydroxylase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
NZ230624A (en) 1991-06-25
ATE83772T1 (de) 1993-01-15
ZA897022B (en) 1991-05-29
IL91620A0 (en) 1990-04-29
DE68904018T2 (de) 1993-04-29
EP0359197B1 (en) 1992-12-23
KR900004697A (ko) 1990-04-12
DK451389D0 (da) 1989-09-13
EP0359197A1 (en) 1990-03-21
US4900744A (en) 1990-02-13
DE68904018D1 (de) 1993-02-04
GR3006839T3 (ja) 1993-06-30
DK451389A (da) 1990-03-15
AU4136189A (en) 1990-03-22
ES2053896T3 (es) 1994-08-01
AU615572B2 (en) 1991-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR910009939B1 (ko) 동맥경화증 치료용 이미다졸
JP2000505089A (ja) オキサジアゾール、それらの調製方法及び医薬組成物としてのそれらの使用
JPH02174762A (ja) 抗高コレステロール血症剤４，５―ジアリール―２―置換チオイミダゾール
JPH0369910B2 (ja)
HU202867B (en) Process for producing new 4-thiadiazolidine-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
Labarrios et al. Synthesis and hypolipidaemic evaluation of a series of α-asarone analogues related to clofibrate in mice
WO2010056145A1 (ru) Способ умеренного повышения протонной проводимости биологических мембран при помощи митохондриально- адресованных делокализованных катионов
JPH02258756A (ja) 抗高脂肪血性および抗アテローム動脈硬化性のトリ置換尿素化合物
US6255298B1 (en) Macrophage scavenger receptor antagonists for use in the treatment of cardiovascular diseases
US5478830A (en) Fused-ring heterocycles for the treatment of atherosclerosis
EP2370071A1 (fr) Nouveaux dérivés d'oxime du 3,5-seco-4-nor-cholestane, compositions pharmaceutiques les renfermant, et procédé de préparation
US4801591A (en) 2-alkenylene-thieno-1,2-thiazole derivatives with lipid-lowering activity
EP0321090A2 (en) Isoxazolidine-3,5-diones in the treatment of hyperlipidemia
CN111620816A (zh) 螺桨烷类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
US4816458A (en) Method of treating hyperploliferative skin disease with substituted-2,3-dihydro-6-substituted -pyrimido[2,1]-purine-4,8(1H,9H)diones
US4999366A (en) Isoxazolidine-3,5-diones, pharmaceutical compositions and method of treatment
JP2000511916A (ja) ポリオールスクシネートおよびその医薬製剤
AU606128B2 (en) Treatment of disease
EP0047358B1 (en) Indol acetic derivatives, process for producing the same and pharmaceutical compositions comprising the same
US4133890A (en) Hypolipidemic compositions and method employing derivatives of 4-(((1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)amino)benzoic acid
JPS60188373A (ja) 新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物
JPS6229588A (ja) ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン誘導体
JPS61130279A (ja) ４，６−ジアリ−ル−テトラヒドロ−２ｈ−１，３，５−チアジアジン−２−チオン誘導体
FI84828C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerade 1,8-naftyridinoner.
US4614743A (en) Methods of treating pain and inflammation with 4,7-dimethyl-2-(4-pyridinyl)-1,2,4,-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(4H)-one or the pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof