JPH02164899A - ２１―アシルオキシ‐９β，１１β‐エポキシステロイドの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は２１−アシルオキシ−９β・１１β−エポキシ
ステロイドの製造法に関する。

（従来の技術） 従来、９β・１１β−エポキシステロイドはトリアムシ
ノロンやベクメタゾンなどの医薬品として重要なコルチ
コイドを製造する為の中間体として知られている。

かかる９β・１１β−エポキシステロイドは９α−ハロ
−１１β−ヒドロキシステロイドの脱ハロゲン化水素反
応によって製造される〔シージェラシ（Ｃ，Ｄｊｅｒａ
ｓｓｉ）、ステロイドリアクションズ（Ｓｔｅｒｏｉｄ
　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）、１９６３年６０６〜６１１頁
参照〕。脱ハロゲン化水素反応は、例えば水酸化ナトリ
ウムや水酸化カリウムなどの如き無機の強塩基によりな
しとげられるが、この方法ではアシルオキシ基のような
エステル基を有するステロイドの場合は脱アシル化反応
が起きてしまい、目的物を得る為には再度アシル化を行
なわなければならなかった。

上記のような問題点、すなわち脱アシル化反応を避けて
相当する９α−ハロ−１１β−ヒドロキシ体から９β・
１１β−エポキシ体を得る方法として、例えばｐｋａが
８以上の有機塩基を用いる方法（特公昭５３−５２９５
号公報）や酢酸カリウムのような有機酸のアルカリ金属
塩を用いる方法（特開昭５８−７４７００号公報）など
が提起されている。しかしながら、前者の方法では目的
物を収率良く得られるものの高価な有機塩基を原料の９
α−ハロ−１１β−ヒドロキシ体に対して多量使用せね
ばならず経済的な方法とは云えなかった。一方、後者の
方法でも高価な酢酸カリウムを多量使用せねばならず、
又、目的物以外に１１βヒドロキシ−Δ８−誘導体のよ
うな副生成物が得られてしまうという問題点を有してい
た。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明者らは前記問題点を解決すべく鋭意研究の結果、
炭酸アルカリ金属塩を用いれば、脱アシル化が起こらず
、９α−ハロ−１１β−ヒドロキシ体から９β・１１β
−エポキシ体を収率良く、また安価に得ることができる
ことを見い出し、この知見に基づいて本発明を完成する
に到った。

（問題点を解決するための手段） かくして本発明によれば、２１位にアシルオキシ基を有
する９α−ハロ−１１β−ヒドロキシステロイドを不活
性溶媒の存在下に炭酸アルカリ金属塩と反応せしめるこ
とを特徴とする２１−アシルオキシ−９β・１１β−エ
ポキシステロイドの製造法が提供される。

本発明で原料物質として用いられるステロイドは２１位
にアシルオキシ基を有する９α−ハロ１１β−ヒドロキ
システロイドであり、例えば以下のような構造式で示さ
れる。

２’Ｃ０ＣＲ ２１位の炭素原子に結合するアシルオキシ部分を形成す
るＲは炭化水素残基であれば特に限定されない。その具
体例としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ヘキシ
ル基、オクチル基、デシル基などのアルキル基、アリル
基、プレニル基などのごときアルケニル基、フェニル基
、ベンジル基などのごときアリール基などが例示され、
なかでも炭素数が５以下のアルキル基が好ましい。

９α位のハロゲン原子としては塩素原子、臭素原子など
が例示される。

本発明における原料ステロイドは前述の構造式を基本骨
格として有するものであるが、更に反応に影響を及ぼさ
ないような範囲で修飾されていても良い。例えば、Ａ環
がメストラールのように芳香核であるもの、１位、４位
、１６位に不飽和結合をもつもの、３位や２０位にカル
ボニル基をもつもの、それらカルボニル基がアセクール
の型で保護されているもの、１位、３位、６位、１７位
にヒドロキシ基をもつもの、１位、６位、１６位に低級
アルキル基をもつもの、更には１９−ノルエチステロン
のように１９位のメチル基がないものなどが挙げられる
。

本発明では原料ステロイドを不活性溶媒の存在下に炭酸
アルカリ金属塩と反応させる。用いられる不活性溶媒と
しては、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチル
イソブチルケトン、ジイソブチルケトンなどのケトン類
、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルイミダゾリジノンなどのアミド類などが挙げられ、な
かでもケトン類が好ましい。不活性溶媒の使用量は原料
ステロイドに対して２〜５０倍（重量基準）、好ましく
は５〜２０倍である。

原料ステロイドと反応させる炭酸アルカリ金属塩は、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムなどが挙げ
られるが、反応性の点で炭酸カリウムが賞用される。

これら炭酸アルカリ金属塩は従来アシルオキシ基のよう
なエステル基の加水分解反応に用いられていたが、本発
明においては意外にも該加水分解反応による脱アシル化
が起らず、目的の脱ハロゲン化水素反応が進行し、エポ
キシ体が得られるのである。

炭酸のアルカリ金属塩の使用量は原料ステロイド１モル
に対して０．５〜５モル、好ましくは１〜３モルである
。

前述の従来技術で用いられていた有機塩基や酢酸カリウ
ムなどの場合は原料ステロイド１モルに対して１０モル
程度必要であったのに対し、本発明では上述のように少
ない量でも反応が進行しろるので経済的に優れている。

反応温度は通常Ｏ′Ｃ以上、好ましくは２０〜１００°
Ｃであり、反応時間は通常５分〜１５時間である。

反応は大気圧下で実施することができる。また、大気下
、不活性ガス雰囲気下の何れでも構わないが、窒素のよ
うな不活性ガス雰囲気下で実施することが好ましい。

反応器中への原料ステロイド、不活性溶媒、炭酸アルカ
リ金属塩の添加順序は特に限定されない。

本発明の反応ではハロゲン化アルカリが無機物として沈
殿するので、反応終了後はそれを濾過により除去し、次
いで炉液がら溶剤抽出や晶析などを行なうことによって
高純度の目的物を得ることができる。

（発明の効果） かくして本発明によれば、従来技術に比較して収率良く
、かつ安価に９β・１１β−エポキシステロイドを得る
ことができる。

（実施例） 以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する
。なお、実施例及び比較例中の部及び％はとくに断りの
ないかぎり重量基準である。

実施例１ 反応器中に第１表に示す原料化合物５４ミリモル、炭酸
カリウム１０８　ミリモル、アセトン１５０ｍＩ！。

を仕込み、窒素ガス雰囲気下、アセトン還流温度で所定
の時間反応させた。反応終了後、反応液を冷却し固形分
を決別した。次いで炉液を減圧下に濃縮して得られた残
留物をトルエンに溶解し、飽和塩化アンモニア水溶液と
水で洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水した。この溶液を
減圧下で濃縮したところ目的物が第１表に示す収率（％
）で得られた。

又、目的物及び副生成物の含有率（％）を高速液体クロ
マトグラフィーにより求めた。第１表に示す。

比較例１ 炭酸カリウムにかえて酢酸カリウム５４０ミリモルを用
い、実施例１と同条件下１３ｈｒ反応させた。原料消失
後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、減
圧下アセトンを留去した。残分にトルエンを加え、ステ
ロイドを抽出し有機層を飽和塩化アンモニア水溶液と水
で洗浄した。次いで硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下ト
ルエンを留去したところ、２１−アセトキシ−９β・１
１βエポキシ−プレグナ−１，４，１６−）ジエン−３
，２０ジオンｍが収率８２．６％で得られた。このもの
の高速液体クロマトグラフィーによる含有率は８９．１
％であり、副生成物の含有率は脱アセチル体が１．５％
、１１β−ヒドロキシ−６６体が６．０％であった。

特許出願人　　日本ゼオン株式会社

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １、２１位にアシルオキシ基を有する９α−ハロ−１１
   β−ヒドロキシステロイドを不活性溶媒の存在下に炭酸
   アルカリ金属塩と反応せしめることを特徴とする２１−
   アシルオキシ−９β・１１β−エポキシステロイドの製
   造法。