JPS6352633B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はヒドロコルチゾン、プレドニソロンな
どのコルチコイド類を製造するための新規な中間
体、たとえば、17β−エチニル−17α−ヒドロキ
シアンドロスト−４−エン−３−オン、17β−エ
チニル−17α−ヒドロキシアンドロスタ−１，４
−ジエン−３−オン等の17β−エチニルステロイ
ド類を製造する方法に関するものである。

本発明の方法で製造される17β−エチニル−
17α−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−
オンや17β−エチニル−17α−ヒドロキシアンド
ロスタ−１，４−ジエン−３−オン等の17β−エ
チニルステロイド類からは、たとえば、下式に示
すように比較的短かい工程によつて、前者からは
ヒドロコルチゾンが、後者からはプレドニソロン
が製造できる。

従来、これらの17β−エチニルステロイド類を
工業的に製造する方法は無かつた。何故ならば、
17位のカルボニル基にアセチリドを反応させて得
られる17−エチニルステロイド類はたとえばエチ
ステロン、19−ノルエチステロンの如く全て17α
−エチニルステロイドであり、17β−エチニルス
テロイドは製造できなかつたからである。

ところが、最近、17α−エチニル基を17β−エ
チニル基に異性化させる新しい技術が発表された
テトラヘドロン レターズ（Tetra−hedron
Letters）、21巻、2665ページ（1980年）。

即ち、エストロンメチルエーテルをエチニル化
して得られるメストラノール（mestranol）か
ら、メストラノールのメタンスルホン酸エステル
を合成し、これを硝酸銀の共存下に含水テトラヒ
ドロフラン溶媒中で加水分解すると約80％の収率
で17β−エチニル体のエピメストラノール
（epimestranel）得られることが述べられている。

しかし、本方法は工業的見知からは有利な方法
とは言えない。というのは、メストラノールメタ
ンスルホン酸エステルの如く、三級アルコール類
のメタンスルホン酸エステルは極めて不安定で限
られた方法でしか合成できない点にある。たとえ
ば、前述の文献では、メストラノールをテトラヒ
ドロフランに溶解し−60℃に冷却する。これにｎ
−ブチルリチウムをメストラノールと当モル加
え、続いてメタンスルホニルクロリドも−60℃で
加え反応させている。後処理も０℃以下で注意深
く操作しないと収率よくメタンスルホン酸エステ
ル類が得られないことが示唆されている。

また、ヒドロコルチゾン、プレドニソロンの中
間原料として有用な17β−エチニル−17α−ヒド
ロキシアンドロスト−４−エン−３−オン、ある
いは、17β−エチニル−17α−ヒドロキシアンド
ロスタ−１，４−ジエン−３−オンを得る場合に
は、エチステロンメタンスルホン酸エステルある
いは、17α−エチニル−17β−ヒドロキシアンド
ロスタ−１，４−ジエン−３−オン17β−メタン
スルホン酸エステルを合成しなければならない
が、これらのステロイドはメストラノールとは異
なり、ステロイド骨格のＡ環に３位カルボニル基
が存在するので、これがｎ−ブチルリチウムに敏
感であり反応する。従つて、収率良く所望のメタ
ンスルホン酸エステル類は合成できない。

本発明者らは、前記方法が−60℃と極めて低い
温度を必要とすること、また、ｎ−ブチルリチウ
ムと反応しない構造要素のみをもつステロイド類
にしか適用できない等、工業的製造法としては決
して満足できるものではない点に鑑がみ、工業的
に実施可能な反応条件で、しかも広範囲のステロ
イド類に適用可能な応用度の高い工業的製造法を
求め鋭意検討した結果、本発明に到達した。

即ち、部分構造式（） を有するステロイドを合成し、これを銀塩の存在
下に加水分解して、所望の部分構造式（） を有する17β−エチニルステロイドを製造するこ
とができた。

以下本発明を詳細に説明する。

本発明の出発物質として使用される部分構造式
（）の硝酸エステル類は、相応する17α−エチ
ニル−17β−ヒドロキシステロイドから、硝酸ア
セチルと反応させる自体公知の方法で容易に合成
できる。テトラヘドロン（Tetrahedron）、25巻、
761ページ（1969年）。

17α−エチニル−17β−ヒドロキシステロイド
を無水酢酸に溶解あるいは懸濁させ、−20℃で濃
硝酸を滴下することにより実施され工業的方法と
し採用し得るものである。

部分構造式（）の硝酸エステルとは、17α−
エチニル−17β−ニトロオキシアンドロスト−４
−エン−３−オン、17α−エチニル−17β−ニト
ロオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オ
ン、17α−エチニル−17β−ニトロオキシアンド
ロスタ−４，９(11)−ジエン−３−オン、17α−エ
チニル−17β−ニトロオキシエストル−４−エン
−３−オン、17α−エチニル−17β−ニトロオキ
シエストラー１，４−ジエン−３−オン、メスト
ラノール17β−硝酸エステルなどが挙げられ、さ
らに上記ステロイド類は常法で種々の置換基で置
換されていてもよい。たとえば、１−、６−、11
位のヒドロキシ基、11位のケト基、６−又は９位
の弗素原子、１−、２−、６−、16位のメチル
基、さらに９(11)位に二重結合を有することもでき
る。

本発明による方法を実施するには、部分式
（）で示される硝酸エステルを触媒量の銀塩の
共存下に水と反応させて行われる。

銀塩とは、硝酸銀、過塩素銀、酢酸銀などの
種々の銀塩が使用される。

銀塩の使用量は、通常原料ステロイドに対し、
0.05〜1.5倍モルであり、好ましくは0.1〜1.0倍モ
ル、更に好ましくは0.2〜0.7倍モルである。銀塩
の量が少な過ぎる場合には、十分な転換率が得ら
れないが、多過ぎても、反応自体とくに問題はな
い。しかし銀が高価な為、経済的に不利となる。

反応溶媒は、水と相互に溶解するものが望まし
く、又、求核的性質の少いものが望ましい。好適
の溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど
の環状エーテル類、酢酸エチルなどのエステル
類、アセトンなどのケトン類、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコー
ルジメチルエーテルなどの極性の高い非プロトン
性溶媒である。

水の量は通常原料ステロイドに対し10倍モル以
上必要であり、余りに少な過ぎると部分構造式
（）を有する。

望ましくない生成物が生成しその量も増加す
る。又、多過ぎると、原料ステロイドが溶解しな
いことがあるので、原料ステロイドが溶解するよ
うに溶媒と水の量を調節することが望ましい。

反応温度は−10〜70゜で実施でき、通常10〜40
℃である。

本発明によつて製造される部分構造式（）を
もつステロイド類はヒドロコルチゾン、プレドニ
ソロンなどのコルチコイド医薬製造の中間原料と
して極めて有用である。

以下に実施例で更に詳細な説明をするが、本発
明はその要旨を超えない限り、以下の実施例によ
り限定をうけるものではない。

実施例 １ ＜原料合成＞ 17α−エチニル−17β−ニトロオキシアンドロ
スト−４−エン−３−オン エチステロン20.0ｇを無水酢酸160ml中に懸濁
させ、−20℃に冷却して発煙硝酸16.0mlを滴下す
る。−20℃で３時間撹拌したのち反応液を氷水
（2000ｇ）中に撹拌しながらゆつくりと注ぐ。油
状物が下層に分離する。この油状物を分離し、酢
酸エチル150mlに溶解する。一部、酢酸エチルに
溶解しない結晶が残るので、これは過して除
く。別結晶はエチステロン（2.9ｇ）であつた。

酢酸エチル層は飽和食塩水で洗滌後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。酢酸エチルを留去すると白
色結晶が析出する。ｎ−ヘキサン100mlを加え結
晶を懸濁させたのち過する。17α−エチニル−
17β−ニトロオキシアンドロスト−４−エン−３
−オン17.3ｇを得る。

本品は、精製することなく、次の加水分解工程
の原料として使用できる。

＜加水分解＞ 前記、17α−エチニル−17β−ニトロオキシア
ンドロスト−４−エン−３−オン17.3ｇ（48.4ｍ
mole）をテトラヒドロフラン173mlに溶解する。
続いて、蒸留水30.0ml、硝酸銀8.18ｇ（48.1ｍ
mole）を加え、23℃で24時間撹拌する。白色結
晶が析出する。

反応液に塩化アンモニウム飽和水溶液50ml、青
酸ナトリウム15.0ｇを加え撹拌する。白色結晶は
消失する。

クロロホルム150mlを加え反応物を抽出し水洗
後、乾燥濃縮すると白色結晶14.0ｇを得る。ベン
ゼンより再結晶して7.0ｇの17β−エチニル−17α
−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン
が得られる。

再結晶母液から回収された反応物をシリカゲル
を充填したカラムに仕込む。ベンゼンを展開液と
して、2.35ｇのプレグナ−４，16−ジエン−20−
イン−３−オンが得られる。続いてベンゼン(10)−
酢酸エチル(1)の展開液で4.1ｇの17β−エチニル−
17α−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−
オンが得られた。

メタノールより２回再結晶すると純17β−エチ
ニル−17α−ヒドロキシアンドロスト−４−エン
−３−オンが得られる。

融点：201.3〜201.8℃ 比旋光度：〔α〕²¹ _D＝＋132.7℃ （Ｃ＝1.05、テトラヒドロフラン） マススペクトル：312（M⁺） NMRスペクトル：（CDCl₃溶媒） 18位メチル基のＨ δ0.91ppm（3H、Ｓ） 19位メチル基のＨ δ1.20ppm（3H、Ｓ） エチニル基のＨ δ2.48ppm（1H、Ｓ） 実施例 ２ 17α−エチニル−17β−ニトロオキシアンドロ
スト−４−エン−３−オン0.100ｇにテトラヒド
ロフラン3.0ml、蒸留水0.5ml、硝酸銀0.008ｇを加
え室温で24時間撹拌した。青酸ナトリウム0.100
ｇを含む塩化アンモニウム飽和水溶液10mlを加
え、続いてジクロルメタンで反応物を抽出する。

ジクロルメタン溶液を高速液体クロマトグラフ
イーで分析すると、17β−エチニル−17α−ヒド
ロキシアンドロスト−４−エン−３−オン72モル
％、プレグナ−４，16−ジエン−20−イン−３−
オン12モル％、17α−エチニル−17β−ニトロオ
キシアンドロスト−４−エン−３−オン９モル％
の収率で得られたことがわかる。

参考例 １ 17β−エチニル−17α−ヒドロキシアンドロス
ト−４−エン−３−オン1.06ｇにベンゼン63ml、
蒸留水13ml、塩化第２水銀1.75ｇ、アニリン0.3
mlを加え60℃で10時間撹拌する。

不溶性物質を別し、取された不溶物はクロ
ロホルムで数回洗滌する。反応液とクロロホルム
洗滌を一緒にし水相は分液する。有機層は５％塩
酸水溶液、続いて飽和重曹水で洗滌し、続いて硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去すると1.04ｇ
の17α−ヒドロキシプレグン−４−エン−３，20
−ジオンが得られる。

上記結晶をメタノール20mlより再結晶すると
0.53ｇの純17α−ヒドロキシプレグン−４−エン
−３，20−ジオンが得られた。本品は、高速液体
クロマトグラフイー、薄層クロマトグラフイー、
NMRスペクトル、赤外吸収スペクトル、マスス
ペクトル全ての点で標品と一致した。

実施例 ３ ＜原料合成＞ 17α−エチニル−17β−ニトロキシアンドロス
タ−１，４−ジエン−３−オン 17α−エチニル−17βヒドロキシアンドロスタ
−１，４−ジエン−３−オン8.0ｇに無水酢酸64
mlを加え−20℃に冷却する。発煙硝酸6.4mlを滴
下し、−20℃で１時間撹拌する。

反応物を500ｇの氷水中に注ぎ撹拌する。析出
結晶を過し、結晶は酢酸エチルに溶解させる。
酢酸エチル溶液を水洗、乾燥、濃縮すると8.97ｇ
の17α−エチニル−17β−ニトロキシアンドロス
タ−１，４−ジエン−３−オンが得られる。本品
はとくに精製することなく次の加水分解工程の原
料として使用できる。

＜加水分解＞ 前記、17α−エチニル−17β−ニトロキシアン
ドロスタ−１，４−ジエン−３−オン2.5ｇをテ
トラヒドロフラン17mlに溶解する。続いて蒸留水
3.0ml、硝酸銀0.55ｇを加え、25℃で24時間撹拌
する。

反応液を青酸ナトリウム0.70ｇを含む飽和塩化
アンモニウム水溶液70mlに注ぐ。15分間撹拌後、
ジクロルメタンで反応物を抽出し、有機層は水洗
後、乾燥する。2.40ｇの白色結晶が得られる。

テトラヒドロフラン20ml、ｎ−ヘキサン140ml
の混合溶媒より再結晶すると、1.10ｇの17β−エ
チニル−17α−ヒドロキシアンドロスタ−１，４
−ジエン−３−オンが得られる。

酢酸エチルより２回再結晶すると純17β−エチ
ニル−17α−ヒドロキシアンドロスタ−１，４−
ジエン−３−オンが得られる。

融点：218〜219℃ 比旋光度：〔α〕²⁴ _D＝＋90.9゜ （Ｃ：1.02テトラヒドロフラン） マススペクトル：310（M⁺） NMRスペクトル：（（CD₃）₂SO溶媒） 18位メチル基のＨ δ0.91ppm（3H、Ｓ） 19位メチル基のＨ δ1.21ppm（3H Ｓ） エチニル基のＨ δ2.43ppm（1H、、Ｓ） 参考例 ２ 実施例３で得られた17β−エチニル−17α−ヒ
ドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オ
ン0.68ｇにベンゼン40ml、蒸留水８ml、塩化第２
水銀1.12ｇ、アニリン0.2mlを加え60℃で13時間
撹拌する。

不溶物を別し、取した不溶物はクロロホル
ムでよく洗滌する。反応液とクロロホルム洗液を
一緒にして水層は分液する。有機層は５％塩酸水
溶液続いて飽和重曹水で洗滌し、硫酸ナトリウム
を加えて乾燥する。溶媒を留去すると0.6155ｇの
17α−ヒドロキシプレグナ−１，４ジエン−３，
20−ジオンが得られる。

テトラヒドロフラン40ml、オクタン10mlの混合
溶媒より再結晶すると、0.499ｇの精17α−ヒドロ
キシプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン
が得られる。本品は、高速液体クロマトグラフ
イ、薄層クロマトグラフイー、赤外吸収スペクト
ル、NMRスペクトル、マススペクトル全ての点
で標品と一致した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 部分構造式（） を有するステロイドを銀塩の存在下に加水分解す
   ることを特徴とする 部分構造式（） を有する17β−エチニルステロイドの製造方法。