JPH02164897A

JPH02164897A - アデノシン誘導体のｓ―ジアステレオマ―

Info

Publication number: JPH02164897A
Application number: JP1276996A
Authority: JP
Inventors: Harman S Lowrie; ハーマン　スミス　ロウリー; Gerald M Walsh; ジェラルド　マイクル　ウオルシュ
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1988-10-26
Filing date: 1989-10-24
Publication date: 1990-06-25
Also published as: US5032584A; EP0374425A1; CA2001280A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景本発明は、新規化合物、新規組成物、それらの使用方法
およびそれらの製造方法を提供するものであり、かかる
化合物は、哺乳類の高面圧、うつ血性心臓疾患および狭
心症の治療において薬理学的に有用である。より特定的
には、本発明の化合物は、経口的に活性なレニン−放出
阻害剤（直接作用性レニン阻害化合物とは対照的）であ
り、これは血漿レニン活性を効果的に妨害することにＪ
、す、強力な血管収縮剤であるアンジオテンシン■の生
成を妨害づる。レニンは、哺乳類の高血圧、うっ血性心
臓疾患おにび狭心症の発病に関連し、従って本発明の化
合物が、これらの病理的な疾患状態の治療に有用である
ことが理解できる。

高血圧は、血管抵抗の増大、動脈血肚の上昇および、あ
る場合において血漿レニン活性の増大により特徴付りら
れる疾患である。レニンは、血漿中におけるそのレベル
が上昇していない場合においても高血圧の発病に関与す
ることもあり得る。

レニン−アンジオテンシン系は、研究されたすべてのを
推動物に存在している。レニンの主要な供給源は、腎臓
であり、それは腎糸球体に入る末梢細小動脈の檗郡中に
ある顆粒様副腎糸球体細胞から分泌される。これらは、
分泌物レニンを直接に腎臓動脈血流中に放出するという
意味において内分泌性細胞である。それらの特殊性は、
レニンがそれ自体はホルモンではなく、活性ホルモン類
であるアンジオテンシン類の形成に触媒作用をする酵素
であるという事実にある。レニンおよびレニン−アンジ
オテンシン系の他の成分は、脳を含め種々の腎臓外部位
にも見出される。高い基質特異性を有するプロテアーゼ
であるレニンは、活性ペプチドホルモン類の生成におけ
る開始および速度制限要素の両者である。それは、その
基質、アンジオテンシノーグンの残基＃１０と＃］１ど
の間のペプチド結合を切断することにより、デカペプチ
ド、アンジオテンシン■を放出する。７ンジオテンシノ
ーゲンは、血漿グロブリン分画中に多量に存在し、肝臓
により合成される糖蛋白質である。レニンがその基質、
アンジオテンシノーゲンに作用してアンジオテンシン■
が生成された後は、アンジオテンシン変換酵素（へＣＥ
；キニナーゼ■；ジペプチジルカルボ−仁シペプチダー
Ｕ）が、アンジオテンシン丁の、強力な面圧上昇効果を
有する古典的な血管収縮剤であるアンジオテンシン■へ
の変換に触媒作用する。

米国特許第３，７０６．７２８号は、Ｎ（６）〜アルキ
ルーアデノシン誘導体が末梢血管拡張作用を生ずること
を開示している。それは更に、Ｎ（６）−［２−ヒドロ
キシ−３−（１−ナフチルオキシ）プロピル］−アデノ
シン（Ｉ）が、腎臓の顆粒様副腎糸球体細胞中のアデノ
シンＡルセプタに結合し、血漿中へのレニンの放出を阻
害し、最終的に循環するアンジオテンシン■の減少を生
じて、高血圧モデルにお【プる動脈面圧および心臓鼓動
速度を低減することを教示している（　Ｆｅｄｅｒａｔ
ｉｏｎ　Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ４４　：　８７９およ
び１６４．３．１９８５）。従って、この化合物は、高
血圧およびうっ血性心臓疾患の治療について優れた特性
を有し、かつ狭心症の治療に対しても有用であろう。

他のアデノシン類似体の欠点の一つは、それらが鎮静作
用および全身的な中枢神経抑制を起こずことである。従
って、この分野においてはこのような副作用の発生度合
を低減したレニン阻害化合物が求められている。本発明
の目的は、レニン生成を効果的に阻害し、かつ鎮静作用
および中枢神経系抑制等の副作用の発生が低い化合物を
製造でることである。

により表される。

この化合物は、米国特許第４，３８８．３０８号に開示
されている。該−３０８号特許は、この化合物をラゼミ
化合物としては特徴付けておらず、また所望の異性体型
が存在することも教示していない。本発明においては、
更に、化合物工をプロピル残基の第２位炭素にお（プる
２種類の異性体型に分割した。本発明において、このＳ
−ジアステレオマーが異なった溶解性および融点を示す
ことが見出された。更なる評価により、これは同様な薬
理学的な特徴を有するが、該Ｓジアステレオマ（Ｕ）：は、ラセミ混合物（Ｉ）よりも低い中枢神経系毒性を有
することが明らかとなった。ジアステレオマーどそれら
のラセミ混合物は、他の点では薬理学的に同等であるよ
うに見えるため、Ｓジアステレオマーのこの性質は、予
期し得ないものである。

化合物１のＳジアステレオマーの単離またはキラル合成
は、高血圧、うつ血性心臓疾患および狭心症に有用な化
合物を生成する。本発明は、更に、経口および非経口投
与に適用される投与単位剤型を提供する。また、本発明
は、該ジアステレオマーの医薬的に許容される塩を提供
する。

本発明の詳細な記述ここにおいて使用される゛′高血圧″なる表現は、未知
の基礎的原因を有する（−次的、特発症的または本質的
高血圧）か、あるいは腎不全、中枢神経系の疾患、内分
泌疾患および血管疾患等の種々の一次疾患に帰因するか
、もしくはそれらに伴う原因の知られている（二次高血
圧）持続的に高い動脈血圧として定義される。

′うっ血性心臓疾患″なる用語は、哺乳類にお１プる心
臓疾患に帰因する一症候群を意味するものとして定義さ
れ、息切れならびに、浮腫およびうつ血を生じる異常性
のナトリウムおよび水保持により特徴（＝ｌけられ、こ
のうっ血は、心臓衰弱が右側、左側または全体のいずれ
において生じるかに依存して、肺または末梢循環、また
はその両者にて起こる。

゛′狭心症″なる用品は、発作的な、息苦しいまたは不
快な痛みとして定義され、特に、心筋の酸素欠乏症を主
因とする発作性胸部痛である狭心症（ａｎｇｉｎａ　ｐ
ｅｃｔｏｒｉｓ　）を指す。

゛医薬的に許容される塩類″なる用語は、本発明の化合
物の非毒性塩類を示し、これらは、一般に該遊離の塩基
と適切な有機または無機酸との反応により調製される。

代表的な塩類は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫
酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、バレリアン酸塩、オレイン
酸塩、パルミチン酸、塩、ステアリン酸塩、う「クリン
酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシ
ル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハ
ク酸塩、酒石酸塩、ナプシル酸塩、クラバラン酸塩等の
塩類を含む。

本発明の代表的な最も好ましい化合物は、Ｎ６［２８−
ヒドロキシ−３−（１−ナフタレニルオキシ）プロピル
］−アデノシン、およびその医薬的に許容される塩類で
あり、次式で表される：本発明の化合物は、以下の反応
スキームまたはその修飾に従い、容易に入手可能な出発
原料、試薬および通常の合成手法を用いて容易に調製可
能である。これらの反応においては、それ自体公知の変
払を用いることも可能であるが、ここでは詳細は記さな
い。

スキーム１０１（ＯＨＯＨＯＨ本発明の化合物は、錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒
、エリクザー（チンキ）、チンキ、サスペンション、シ
ロップ、乳剤、およびサスペンション等の経口投与形態
で投与することができる。

同様にして、医薬分野の当業者にはすべて公知の投与形
態を用い、静脈内、腹膜内、皮Ｆ、筋肉内用の形態で投
与することもできる。一般に好ましい投与形（（Ｈは、
経口である。有効であり、非毒性量の該化合物が、高血
圧、狭心症またはうつ血性心臓疾患の治療において用い
られる。本発明の化合物を用いた投与摂生は、患者の型
、年令、体重、性、および症状を含む種々の因子に従い
、治療すべき症状の程度、投与経路、患者の腎および肝
機能、投与経路ならびに使用する特定の化合物Ｊ′３よ
びその塩と共に考慮して選択される。熟練した獣医また
は医師は、症状を防止し、治療しまたは進行を止めるた
めに必要な薬剤の有効量を容易に決定し、処方すること
ができる。

本発明の化合物の経口投与量は、指示された心臓効果の
為に用いる場合、約０．１ｍｇ／Ｋｇ／日から約１１０
０ＯＲ／に９／日、好ましくは１．０から１１０ＯＲ／
Ｋｇ／日の範囲であろう。有利には、本発明の化合物は
、−日一回投与にて投与されるか、あるいは、−日の全
投与量を、日に２，３または４回に分りで投与されても
よい。

本発明の医薬組成物および方法は、先に計測に説明した
化合物が有効成分を形成し、所望の投与形態、すなわち
経口用錠剤、カプセル、エリフサ、シロップ等に関して
適切に選択され、通常の医薬業務に矛盾しない適当な医
薬用希釈剤、賦形剤または担体（ここにおいては集合的
に゛′担担体材材料称す）と共に混合物として典型的に
投与されるであろう。

例えば、錠剤またはカプセルの形態にｄ３ける経口投与
のためには、活性薬剤成分は、ラクトース、デンプン、
ショ糖、グルコース、メチルセルロス、ステアリン酸マ
グネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マ
ンニ１〜−ル、ソルビトール等の非毒性の医薬的に許容
される経［」用不活性担体と組合わされ、液体形態にお
りる経口投ｈのだめには、活性薬剤成分は、エタノール
、グリセロール、水等の非毒性の医薬的に許容される経
口用不活性担体と組合わされる。史には、所望により、
または必要に応じて、適当な結合剤、滑剤、崩壊剤およ
び着色剤もまた、混合物中に取入れることができる。適
当な結合剤は、デンプン、ゼラチン、グルコースまたは
ベーターラクトース等の天然糖類、コーンＵ味分、アカ
シア、トラガカンスまたはアルギン酸ナトリウム等の天
然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロースレングリコールならびにロウ等を含む。これらの投与剤
型において使用される滑剤は、ホウ酸、安息香酸プ１〜
リウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を含む。崩
壊剤類は、これに制限されるものではないが、デンプン
、メチルセルｌコース、寒天、ペン１〜ナイト、キサン
タンガム等を含む。

この発明の化合物は、また、０．０１ないし１０ｍｇ／
／（ｇ／ｌ：］の投与範囲において、静脈内経路により
投与してもよい。

この発明の化合物は、高血圧、うっ血竹心臓疾患および
狭心症の治療に有用なレニン放出阻害活性を示す。本発
明の化合物のこの活性の測定に使用された試験方法は、
後述されている。

化合物■および■の効果を、意識のある自発性高面圧ラ
ッ＋−（Ｓｔ−（Ｒ）にＪ５いて静脈内的にまたは胃内
的に試験した。ラットをエーテルを用いて麻酔し、左頚
動脈および右頚静脈に、ポリエチレンチコーブによりカ
ニユーレを付【プた。該ラッ１〜は、麻酔からの回復の
３ないし５時間を１．Ｖ、試験のために、および１２な
いし１８時間を経口試験のためにあてられた。平均動脈
圧（ＭＡＰ、＃／Ｈａ）および心拍速瓜（ＨＲ１脈拍／
分）を動脈から計測し、化合物の静脈内投与量ン系脈へ
の注射により行なった。経口投与は、胃内への管により
行なった。■、ν、試験のためには化合物をＤＭＳＯ中
に溶解し、１００μｍ／Ｋｇ以上の体積をもって注射し
た（化合物あたりＮ−５）。投与量は、３ないし１．０
００μ’ｊ／に’Ｊであった。経口投与のためには化合
物をポリエチレングリコール中に溶解し、１ｄ／に９の
体積において２０ｍ９／に’Ｊ／Ｈの投与量にて３日間
注入した（化合物あたり、Ｎ−３ないし６）。

ＳＨＲについての安静ＭＡＰおよびＨＲは、１６０−２
００ｍ１ｌ（ｌおよび３３０／３５０　ｂ／分の範囲に
それぞれあった。ＭＡＲおよびＨＲに対する化合物の効
果を第１表に示しである。

第１表ＳＨＲにおりるＭＡＰおよびＨＲに対する化合物工およ
び■の効果ＩＶ投与量（μＷ／に９）　　　　　　２０
ＨＧ／ＫＧ　　ｉ（Ｉにおける最大減少４０ｍｔｒｌｌＱの　　　１００ｂ／分の　　　　ＭＡ
ＲＨＲＩ　　　　５２±１．３　　３７±１．３　　　
　５０±１３　　　２１４±１４ＭＡｌ〕＝平均動脈圧
：ＨＲ−心拍速度；５ＨＲ−自発性高血圧ラットＭＡＲを４０ｍｍ１ＩＱ低減するために要した静脈内投
与量は、３３と５２μ’ｊ／に９の間の範囲にあり、化
合物間で顕著な差はなかった。＋」Ｒを１００ｂ／分減
少さゼるために要した投与量は、３１と３７μｇ／Ｋｇ
の間の範囲にあり、やはり化合物間で顕著な差はなかっ
た。第工表は、また、３日間の試験の結果の代表である
２１］目の経口投与による化合物の効果を示している。

３種の化合物すべてが、経口投与後作用の同様な遅れを
伴って同程度にＭＡＲおよびＨＲを低減した。従って、
ＭＡＲおよびＨＲについての３種の化合物の効果は、ｌ
Ｖ、および経口投与の両者によっても区別できなかった
。

レニン放出の阻害は、循環するレニン量および血漿レニ
ン活性を低下ざμる。血漿レニン活性（ＰＲＡ）の低下
は、循環アンジオテンシン■の低下を伴う。アンジオテ
ンシン■は、強力な血管収縮剤であり、高血圧における
上胃した曲管抵抗および高い血圧の原因となる。従って
、レニン放出の阻害は、循環するアンジオテンシン■の
■を低減することによる高面圧治療において有用である
ことが期待される。同様にしてレニン放出の阻害は、血
舐拡張を誘導して心筋の負荷を低減づ゛ることににす、
狭心症およびうっ血性心臓疾患の治療に有用であること
が期待される。また、レニン放出の阻害は、アシジオテ
ンシン形成の間接的阻害が、アンジオテンシンの動脈お
よび静脈筋膜への直接作用を防止するであろうことから
、狭心症治療に有用であることが期袖される（アンジオ
テンシンは、カルシウム流入を増加し、かつ収縮ツノを
増して作用ポテンシャルのプラト−相を延長し、従って
心臓の仕事を増大づる）。更に、レニン放出の阻害は、
高められたレニン量に帰因する本質的高血圧が、それ自
体、うっ血性心臓疾患症候群の悪循環を招く心臓吐出量
の減少の一原因であることから、うっ血性心臓疾患の治
療において有用であることが期待されるであろう。

本発明は、腎臓の顆粒様副腎糸球体細胞中のアデノシン
Ａルゼプターを活性化することにＪ、リレニン放出を阻
害する。化合物工および■のアゾノシンＡルセプターに
対する結合能を、Ｓｃｈｗａｂｅ、　Ｕ、　らのＮａｕ
ｎｙｎ　Ｓｃｈｍｅｉｄ、八ｒｃｈＰｈａｒｍａｃｏ１
．３２１　：　８４．１９８２の方法に従って測定した
。粗製の血漿膜を調製し、種々の濃度の化合物工および
■を該膜に　　Ｉ−Ｎ−ｐ−ヒドロキシフェニル−イソ
プロピルアデノシン（ＨＰ■Ａ）の存在下に加えた。ア
デノシンＡルセブターに対する化合物の親和性を、１−Ｉ　Ｐ　Ｉ△の結合を５０％阻害するために要する
濃度（ＩＣ５０）から評価した。これらの試験結果を第
■表に示しである。

第■表アデノシンＡルレプターに対する化合物工および■の結
合能（ＩＣ５０）化合物　　　　ＩＣ５０（１０’Ｍ）これらの化合物のＩＣ５０は、同等であり、これらのす
べてが、アデノシンＡルセブターに対して同じ相対親和
性を示している。

アデノシンΔルセプター刺激は、腎臓からのレニン放出
を阻害するであろう。レニン放出についての刺激は、腎
臓局所貧血である。本発明の化合物の、腎臓局所貧血に
よるＰＲＡにおける増加防止能ノ〕を、ラットについて
画賛動脈結紮により試験した。ｓｐｒａｇｕｅ−〇ａｗ
ｌｅｙラットをエーテルにより麻酔をか（プ、腎動脈を
結紮した。麻酔から３ないし５時間後、動脈面を採取し
、化合物■および■をポリエチレングリコール中にて１
ｍｇ／／（ｇｌ、Ｖをもって投与した。投与から３０分
および６０分後、動脈血を採取し、ｓｅａｍｙ、　Ｊ、
Ｅ、らのＣａｒｄｉｏｖａｓｃ、　Ｈｅｄ、　２　：　
１０７９．１９７７の方法によるＰＲＡ測定に供した。

結果を第■表中に示しである。

■ １．２ ■ １．２第■表画賛動脈結紮ラットにおける投与後３０分および６０分のＰ　ＲＡについての化合物■およ
び■の効果ＰＲＡの変化（ｎｏＡＩ／　ｔｒｔＲ／時）化合物　　
　　　３０分　　　　　６０分ベヒクル　　　　４．５
±　１．１１２±　２．７Ｉ　　　　　−２，９±５．
０　　　−９．４±７４ＩＴ　　　　　−６，６±４．
０　　　−６．３±３．９＝ゼロとは異なる、ｐ＜、０
５：＋−ベヒクルとは異なる。ｐ＜、０５ベヒクル処理により、３０および６０分においてＰＲＡ
は処理前レベル以上に増加した。これらの増加は、化合
物■および■にＪ：って同程度に防止された。従って、
これらの化合物は、レニン放出の阻害において同程度の
有効性を示した。

アデノシン類似体は、それらの臨床上の使用を妨げる鎮
静および中枢神経抑制を生じる傾向がある。本発明の化
合物は、Ｓ　ｌ−Ｉ　Ｒの動脈圧を低下ず２する投与量において、ＣＮＳ抑制の証拠を示さない。

本発明の化合物により生じる運動失調を、マウスにおい
て該化合物をＩＰにて水性サスペンションで３２．５６
、または７５ｒｕｙ／Ｋｇの投与量をもって、各投与に
ついてｎ＝７として注射することにより測定した。マウ
スは、あらかじめ回転ロンド上に留まる訓練を受けてい
る。投与後に、回転ロンド上に留まれないマークスの百
分率を測定した。

その結果の分析は、使用した３種の投与量の間に明確な
差異が無いことを示したので、結果は、３種の投与量（
平均＝５４±１２１１１！ｌｌ／Ｋｇ）について合せた
。該マウスは、種々の時間間隔において毒性の挙動上の
徴候についても観察された。

第■表は、回転ロンド試験の結果を示している。

化合物■は、化合物■に比べて０．５または３時間にお
いてより少ない運動失調を生じた。

第■表マウスにお【プる化合物■および■ （５４±１２■／Ｋｇｉｐ）の運動失調効果運動失調の百分率化合物　　　０．５時間　　　　３時間Ｉ　　　　　３
３±１０　　　９５±５ＩＩ　　　　　　１４±０＊　
　　　　５７±８＊従って、化合物■は、化合物■より
少ない運動神経毒性を生じる。第Ｖ表は、７５ＦＪ／Ｋ
ｇにての投与後の種々の時間における挙動変化の結果を
示す。

第　　ｖ　　表マウスにおける７　５１１ｆｌ／ＫＩ　Ｉ　Ｐ後の種々
の時間における挙動的毒性時間（時）化合物■ ０．５化合物■ ０．５運動神経　　　　　　　　　　　　　　　　　　　復原
反射抑制　　　　眼瞼下垂　　呼吸抑制　　　無気力　
　の喪失子十十＋＋＋＋十＋＋＋＋０．５時間においては、両化合物ともに運動神経抑制、
眼瞼下垂、および呼吸抑制を含めて同様な毒性が現れた
。３時間においても化合物■は、無気力および復原反射
の喪失を生じた。１８−２０時間においては、化合物工
は、やはり数種の毒性徴候を生じたが、化合物■では毒
性が観察されなかった。これらの結果は、化合物■は、
その毒性効果が化合物■によるもの程には持続しなかっ
たことから、化合物■より実質的に低毒性であることを
示している。

これらの生物学的試験の結果は、化合物工および■が同
様な薬理学的特性を有しているが、化合物■は、予期せ
ずに運動失調および挙動的毒性の両者について化合物■
より低毒性であることを示している。従って、化合物■
は、高血圧ならびにうっ血性心臓疾患および狭心症等の
他の循環器系疾患の治療のために、化合物■より低い中
枢神経毒性を生じる投与量をもって哺乳類に投与され得
る。

以下の非制限的例は、本発明の化合物の調製の詳細を更
に例示するものである。当業者は、以下の調製方法にお
ける条件および工程についての公知の変法を、これらの
化合物の調製に使用し得ることを容易に理解するであろ
う。特記しない限り、すべての温度は、摂氏麿である。

融点は、Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ　Ｕｎｉｍｅｌｔ
キャピラリ装置にて測定し、補正は行なわなかった。特
記しない限り、１、Ｒ，およびＮＭＲスペクトルは、与
えられた構造に一致した。

し化合物■を、６−クロロプリンリボシドおよび１−（３
−アミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピルオキシ）−ナ
フタレンｄ、１混合物の混合物から、以下に示すように
、米国特許箱４，３８８゜３０８号に記載されているよ
うにして合成した。

２（１（０，０６９８モル）の６−クロロプリン、１８
．４ｇ（０，０８４７モル）の（１−ナフタレニルオキ
シ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミン、２０ｍＱのト
リエチルアミンおよび６００ｄの無水メタノールを、Ｎ
２下で還流しつつ１６時間加熱した。溶媒を真空下に留
去した。得られた残査を１：１塩化メチレン−水を用い
て２日間攪拌した。この混合物を口過し、固形物をメタ
ノールから２回結晶化した。溶媒和した得られた生成物
を高具空下で乾燥させ、その融点よりわずかに低い温度
に加熱し、融点の上昇に伴って温度を上昇させ、すべて
の溶媒和を除去した。

該ＳジアステレオマーおよびＲジアステレオマーを、カ
イラル）−ＩＰＬＧ分析用カラムを用いて、各々９９％
以上の純度をもって分離した。該Ｓ異性体は、ＭｅＯＨ
に対する溶解性がより低く、１４８−１５０度の融点を
有していた。該Ｒ異性体は、Ｍ　ｅ　ＯＨに対する溶解
性がより高く、１６３１６４度の融点を有していた。

例■ 合成の別法を、純粋なＳ異性体を調製づるために案出し
た。２０グラム（０，０６９８モル）の６−クロロプリ
ンリボシド（Ａｌｄｒｉｃｈ　）、１８．４グラム（０
，０８４７モル）のＲ−１（３−アミノ−２−ヒドロキ
シ−１−プロピル第キシ）ナフタレン、および２０雇の
Ｅｔ３Ｎの混合物を、６００ｄのＭ　ｅ　Ｏｌ−１中で
Ｎ２下に１６時間攪拌し還流した。溶媒を除去し、残査
を水と共に攪拌した。白色の結晶性粉末を日別し、水に
てよく洗浄し、真空中で乾燥させ、次いで塩化メチレン
と共に攪拌し、日別して乾燥させた：３２グラム。ＥＬ
　（７３Ｃ１−（２（１２−２５ＭｅＯＨ２ＮＨ４０Ｈ
）：単一スポット、Ｒｆ＝０．６゜この材料を、メタノ
ールから２回結晶化し、８０°／１ｍにて乾燥させた後
に、９９％より高いジアステレオマー純度を右する白色
柱状晶、１６．１グラム、１１１１）、１６３−１６４
°を得た。

更なる収量を母液から得ることができた。

分析：Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５０６についての理論値：Ｃ，５
９，０９；　　ト１　、　５．３７：Ｎ、１４．．９８実測値：Ｃ，５８，６７：Ｈ，５，４２；Ｎ、１４．．
８７本発明を、特定の準備した態様を参照して記述し、例示
したが、当業者は、本発明の精神および範囲を離れるこ
となく種々の変形、修飾および置′換を行ない得ること
を認識するであろう。例えば、ここに示した好ましい範
囲以外の有効投与間が、高内圧、狭心症またはうっ血性
心臓疾患の症状に対して治療される哺乳類の応答性、場
合によっては投与量に関連する逆効果および類似する考
察においての変更の結果として適用され得るであろう。

同様に、観察された特定の薬理学的応答は、選択された
特定の活性化合物または採用された剤型および投与方法
に加え、ある種の医薬的担体が存在するか否かに従い、
またはそれに依存して変化し得、また結果におけるこの
ような予期される変化または差異は、本発明の目的およ
び実施に従って期待されるものである。従って、本発明
は、特許請求の範囲によってのみ規定されるべきであり
、かつ、このような特許請求の範囲も妥当な限り広く解
釈されるべきである。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）構造式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物、Ｎ＾６−［２Ｓ−ヒドロキシ−３−（
１−ナフタレニルオキシ）プロピル］アデノシン（ＳＣ
４４９４８）およびその医薬的に許容される塩類。
（２）医薬的に許容される非毒性担体を、請求項第１項
に記載の化合物との組合わせにおいて含有する医薬組成
物。
（３）血漿レニン活性低減のための請求項第２項に記載
の医薬組成物。
（４）高血圧治療のための請求項第２項に記載の医薬組
成物。
（５）うっ血性心臓疾患治療のための請求項第２項に記
載の医薬組成物。
（６）狭心症治療のための請求項第２項に記載の医薬組
成物。