JPH02160776A - チオフェンカルボキシアミド誘導体、その製造方法及び該化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は有機化合物、それらの調製及び製薬としての用
途に関する。

本発明の化合物は、 式 （式中、Ｒ１はＣＩ−４アルキルチオ、Ｃ３−４アルキ
ルスルフイニルまたはＣＩ−４アルキルスルホニルであ
り、Ｒ２はＣＩ−４アルキルであり、Ｒ３はＣ１−４ア
ルキルまたはＣ２−４アルケニルであり、且つＸは（ｉ
）　−（ＣＨｌ　）−Ｎ　ＣＲ’　）ｚ　　（式中、夫
々のＲ４は独立にＣ２−４アルキル、Ｃ２−４アルケニ
ルまたは必要により置換されたＣ、Ｒ５ＣＨｌ−であり
、且つｎは１，２または３である）または（ｉｉ）１個
もしくは２個の窒素原子を含み、且つアミド窒素に直接
結合されるか、もしくはＣＩ−３アルキレン鎖により結
合される５員〜８員の脂環式基である）の化合物及びそ
の塩である。

Ｘが脂環式基である場合には、それはその炭素原子の一
つで結合されることが好ましく、モルホリノ基のように
付加的なヘテロ原子を含んでもよく、またピペラジノの
ように二つの窒素原子を含んでもよいが、それは一つの
窒素原子のみを含むことが好ましい。脂環式基がアルキ
レン鎖により結合される場合には、その鎖は−（ｃＨｇ
　）、−（式中、ｎはＬ２または３である）の形態であ
ることが好ましく、且つＸは−（ＣＨり、Ｙ（式中、Ｙ
はその炭素原子の一つで結合された脂環式環である）の
基である。脂環式環は、例えばＣｌ−４アルキル、Ｃｌ
−４アルケニルまたは必要により置換されたＣｂ　Ｈｓ
　ＣＨｔ−基により置換されてもよい。

下記の基が脂環式基の好ましい例である。

（式中、ｍは１．２または３であり、且つＲ５はＣ１−
４アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたは必要により置換
されたＣ、Ｈ％　ＣＨｌ−である）本発明の化合物及び
それらの製薬的に許容し得る塩は、中枢神経系に有益な
作用を有する。

Ｃｌ−４アルキルに関して、これは例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びプチルを含み、特
にメチルまたはエチルである＊Ｃ＋−４アルキルチオ基
、ｃｉ−ｓアルキルスルフィニル基及びＣ５−４アルキ
ルスルホニル基は、夫々硫黄原子、スルフィニル（−８
Ｏ−）及びスルホニル基（ＳＯＳ）を介してチオフェン
環に結合された、これらのアルキル基からなる。

Ｒ３、Ｒ４またはＲ５がＣト、アルケニルである場合に
は、それはビニルまたはプロペニルであることが好まし
く、Ｒ４及びＲ５が必要により置換されたＣｂ　Ｈｓ　
ＣＨｚ−である場合には、それは無置換であることが好
ましいが、例えばハロゲン、Ｃ，−、アルキル、Ｃｌ−
４アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、
カルボキシ及びカルボキサミドから選ばれた１個以上、
好ましくは１〜３個の置換基によりフェニル基上で置換
されてもよい。

好ましい群の化合物は、Ｘが（’ｉｉ）に定義された意
味をもつ、即ちＸが５員〜８員の脂環式基である上記の
式（１）の化合物であり、Ｘは式■ Ｒ′ （式中、Ｒ５はＣｌ−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル
またはＣｍ　Ｈｓ　ｃＨｔ−である）の基であることが
好ましく、Ｘの最も好ましい例はＲ５がエチルである上
記の式の基である。

Ｒ２及びＲ２に関して、好ましい意味はメチルであり、
Ｒ１はメチルスルフィニルまたはメチルスルホニルであ
ることが好ましく、特にメチルチオである。

本発明の好ましい化合物は、Ｎ−［（１−エチル−２−
ピロリジニル）メチルツー３−メトキシ−４−メチル−
５−メチル−チオチオフェン−２−カルボキサミド、Ｎ
−（（１−エチル−２−ピロリジニル）メチルツー３−
メトキシ−４−メチル−５−メチル−スルフィニルチオ
フェン−２−カルボキサミド、Ｎ−（（１−エチル−２
−ピロリジニル）メチルツー３−メトキシ−４−メチル
−５−メチル−スルホニルチオフェン−２−カルボキサ
ミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチル−３−メトキシ−
４−メチル−５−メチルチオチオフェン−２−カルボキ
サミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチル−３−メトキシ
−４−メチル−５−メチルチオチオフェン−２−カルボ
キサミド及びそれらの製薬的に許容し得る塩を含む。

本発明の新規化合物は、遊離化合物として、及び塩、例
えば無毒性無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、
臭化水素酸、ヨウ化水素酸及び亜リン酸から誘導される
塩並びに脂肪族モノ−及びジカルボン酸、特にフマル酸
、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、ヒ
ドロキシアルカンジ酸、芳香族酸、脂肪族スルホン酸及
び芳香族スルホン酸の如き無毒性有機酸から誘導される
塩の如き製薬的に許容し得る酸付加塩として両方で有用
である。製薬的に許容し得る塩の他に、例えばピクリン
酸または蓚酸との塩の如き、その他の塩が含まれる。そ
れらは化合物の精製またはその他の、例えば製薬的に許
容し得る酸付加塩の調製の中間体として役に立つことが
あり、あるいは塩基の同定、特性決定もしくは精製に有
用である。

本発明の化合物は、異性体を生じる１個以上の不斉炭素
原子を含み得ることが認められる。これらの化合物は通
常ラセミ混合物として調製され、そのまま便利に使用し
得るが、所望により個々の異性体が通常の技術により単
離されてもよい。このようなラセミ混合物及び個々の光
学異性体は本発明の一部を形成し、鏡像異性的に純粋な
形態を使用することが好ましい。このような純粋な形態
はラセミ混合物から分離することができ、あるいは鏡像
異性体が化合物の調製に際し光学活性アミンを使用する
ことにより調製し得る。好ましい鏡像異性体は左旋型（
−）形態である。

また、本発明は、 式 （式中、Ｒ１，Ｒ１及びＲ３は上記の意味を有し、且つ
Ｚはハロ、−〇Ｈまたは一０Ｒ（式中、ＲはＣＩ−４ア
ルキルの如き離脱基（ｌｅａｖｉｎｇｇｒｏｕｐ　）で
ある）の化合物を、弐ＸＮＨ２（Ｉ［［）（式中、Ｘは
上記の意味を有する）のアミンと反応させることを特徴
とする、上記の式（１）の化合物の製造方法を含む。

反応は、例えばジクロロメタンのようなハロアルカンの
如き不活性有機溶媒中でＯ℃〜２００℃、更に好ましく
はＯ℃〜１００℃の温度で行なわれることが好ましい。

Ｚが−ＯＨである場合には、ペプチド合成に普通使用さ
れるカンプリング剤、例えばカルボニルジイミダゾール
の如きカップリング剤が使用されることが好ましい。Ｚ
がＯＲである場合には、−層高い温度、例えば１００℃
〜２００℃で反応を行なうことがしばしば望ましい。

好ましい反応は、反応体がＺがハロまたは一〇Ｈである
式（ｎ）の反応体である反応である。

式（ｎ）の化合物は、容易に入手し得るか、あるいは通
常の合成により既知化合物から澗製し得る０例えば、式
（ＩＩ）の化合物は、 （式中、Ｒは水素またはＣ１−４アルキルである）の中
間体のアルキル化により調製し得る。このような化合物
は、順に、適当なアルデヒド−エステル及びメルカプト
−エステルの縮合、 その後ヒドロキシル基のアルキル化ついで塩化スルフリ
ル及び適当なメルカプタンまたはアルキルスルホネート
反応体との反応 により調製し得る。適当なスルフィニル中間体は、例え
ばｍ−クロロ過安息香酸の如き酸化剤の使用により、Ｒ
１がアルキルチオである化合物の酸化により調製し得る
。

式（ＩＩＩ）のアミン反応体は、既知化合物であるか、
あるいは当業界で既知の方法によりつくられる０例えば
、このようなシクロアミン化合物は、Ｊ、　ＣｈｅＩＩ
ｌ、　Ｓｏｃ、　（１９５７年”）３１６５頁、南アフ
リカ特許第６９００９８３号、フランス特許第２５３４
２５５号、及びケミカル・アブストラクト６６巻、２４
３２ｇ　（１９６７年）に開示されており、２−アミノ
−８−アザノルトロパン出発反応体はフランス特許第２
４９９５７０号に開示されている。

上記の如く、遊離塩基及び製薬的に許容し得る酸付加塩
形態の本発明の化合物は、有益な中枢神経系活性を有す
る。また、それらは低毒性である。

それらの活性は、良（確立された操作を使用して動物モ
デルの試験により実証された。更に詳細には、これらの
化合物は、コスクール（Ｃｏｓｔａｌｌ）、ナイラー（
Ｍａｙｆｏｒ）及びノーリア（Ｎｏｈｒｉａ）の方法（
Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　５０
巻、３９頁、１９７８年）に従ってネズミのアポモルヒ
ネ（ａｐｏ＊ｏｒｐｈ　１ｎｅ）誘発クライミング（ｃ
ｌｉｍｂｉｎｇ）を阻止し、及び／または腹腔内投与さ
れる時に５０■／　ｋｇ以下の投薬量で、ジャコブセン
（Ｊａｃｏｂｓｅｎ）及びゾンネ（Ｓｏｎｎｅ）の方法
（Ａｃｔａ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　ｅｔＴｏｘａｃｏ
ｌ　　１）巻、３５頁、１９５５年）に従ってネズミの
条件回避反応を阻止することが示された。

これらの試験は、本発明の化合物がシナプス後ドーパミ
ンレセプターを阻止し、それ故嘔吐、うつ病、不安、並
びに精神分裂症及び急性そう病の如き精神病的症状の治
療に指示されることを示す。

これらの化合物は広い投薬量範囲で有効であり、投与さ
れる実際の投薬量は使用される特ｉすな化合物、治療さ
れる症状、並びに治療される哺乳類の種類及び大きさの
如き因子に依存する。しかしながら、必要とされる投与
量は通常毎日０．０５〜１０■／ｋｇの範囲内にあり、
例えば成人の治療の場合には０．２〜５■／瞳の投薬量
が使用し得る。

本発明の化合物及び製薬的に許容し得る塩は、通常経口
的に投与され、あるいは注射により投与され、この目的
のため、これらの化合物及び塩は通常製薬組成物の形態
で使用される。このような組成物は製薬業界で公知の方
法で調製され、通常製薬的に許容し得る希釈剤または担
体と共に本発明の少な（とも一種の活性化合物または製
薬的に許容し得る塩を含む。このような組成物は本発明
の一部を形成する。本発明のこのような組成物をつくる
際に、活性成分は通常担体または希釈剤と混合される。

付加的に、または別法として、それはカプセル、サツシ
ュ、祇またはその他の容器の形態であり得る担体内に包
まれてもよい。担体が希釈剤として役立つ場合には、そ
れは活性成分のビヒクル、賦形剤または媒体として作用
する、固体、半固体もしくは液体の材料であってもよい
。

好適な担体の幾つかの例は、ラクトース、デキストロー
ス、蔗糖、ソルビトール、マンニトール、スターゲラシ
ュ（Ｓｔａｒｇｅｓｈ）　％アカシアゴム、リン酸カル
シウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、シロ
ップ、メチルセルロース、メチルヒドロキシベンゾエー
ト、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステア
リン酸マグネシウムまたは鉱油である。当業界で公知の
如く、本発明の組成物は患者への投与後に活性成分の迅
速放出、持続放出または遅延放出を与えるように製剤化
し得る。

投与経路に応じて、上記の組成物は経口用に錠剤、カプ
セルまたは懸濁液として製剤化でき、あるいは非経口用
に注射溶液として製剤化し得る。

組成物は投薬単位形態で製剤化されることが好ましく、
各投薬量は１〜２００■、更に通常５〜１００■の活性
成分を含む。

本発明は、以下の実施例により説明される。

四塩化炭素１ｏｏ−中の臭素９６＃＋ｊ（１，８モル）
の溶液をメチルα−メチルアクリレート１８０ｇに温度
を約−１０℃に保ち撹拌しながら添加した。

添加が一旦完結された時に、溶媒を蒸発し残渣を蒸留し
た。メチル２．３−ジブロモ−２−メチルプロピオネー
ト（沸点：８０〜８３℃、１）鰭Ｈｇ）が得られた。

そのジブロモ誘導体をメタノール３３２ｄに溶解し、メ
タノール６２４ｄ中のナトリウム５５ｇの溶液に滴下し
て添加した。その混合物を加熱還流し、ついで室温で一
夜撹拌した。溶媒を半分の容量まで蒸発させ、沈澱した
臭化ナトリウムを濾過した。

濾液を減圧下に濃縮し、残渣を水とエチルエーテルとの
間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を蒸発させて油を残し、これを蒸留してメチル
３，３−ジメトキシ−２−メチルプロピオネ−ト（沸点
６６〜６７℃、１０■）２２０ｇを得た。

上記の（ａ）のアセタール（０，１モル）とメチル・チ
オグリコレート（０，２モル）との混合物に、三フ７化
ホウ素エーテラート１■を添加し、混合物を加熱し、メ
タノールを留去した。反応を冷却し、残渣を更に精製し
ないで次の工程に使用した。

上記の山）のジチオアセクール（０，０８モル）を、メ
タノール中の２Ｎのナトリウムメトキシド１２０■中に
溶解し室温で一夜撹拌した。

溶媒を蒸発させ、残渣を水５０ｙｄで処理した。

沈澱を２Ｎの塩酸で酸性にしエーテルで抽出した。有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。沸点
６０〜６２℃（０，０５■Ｈｇ）　。

Ｎ−クロロスクシンイミド（０，０２７モル）を、四塩
化炭素８１）１）中の上記の（ｅ）のヒドロキシチオフ
ェン（３ｇ）の撹拌溶液中に添加した。

混合物を還流温度で一夜加熱した。冷却後、沈澱を濾過
し、溶媒を蒸発させた。残渣をヘキサンで再結晶した。

融点５２〜５４℃。

（ｅ）　　メチル３−ヒドロキシ−４−メチル−５−メ
上記の（ｄｌの生成物（３ｇ）をメタノール１５−に溶
解し、室温で８時間撹拌した。沈澱を濾過し、メタノー
ルで再結晶した。融点６３〜６５℃。

酢酸１〇−中の上記の（ｅｌ）のクロロチオフェン（０
，０１６モル）を、酢酸１０−中の濃硫酸０．９−の溶
液中に添加した。チオ酢酸（０，０１６モル）を撹拌し
ながら添加し、混合物を室温で８時間放置した。沈澱を
濾過して７５％のアセチルチオチオフェンを得、これを
ヘキサンで再結晶した。融点１）２〜１）４℃。

上記の（ｆ）のアセチルチオチオフェン（１０ミリモル
）を、メタノール中のＩＭの水酸化カリウム３０Ｍ１に
添加した。混合物を酸性にした後、上記のメルカプトチ
オフェンを得、ヘキサンで再結晶した。融点８６〜８８
℃。

上記の（ｇ）のメルカプトチオフェン（１０ミリモル）
を無水アセトン２５Ｎｌ中に溶解し、炭酸カリウム（２
０ミリモル）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、ジ
メチル硫酸（２０ミリモル）を添加した。混合物を還流
下に５時間加熱し、溶媒を除去し、残渣を水と酢酸エチ
ルとの間で分配した。有機相を単離し、水洗し、硫酸ナ
トリウムで乾燥した。

溶媒の蒸発後に、油を得、これを更に精製せずに使用し
た。

上記の（ｈ）のメトキシカルボニルチオフェン（１５ミ
リモル）を、水４５ｄ中の水酸化ナトリウム（１，２ｇ
）の溶液中で撹拌した。この混合物を還流下に１時間加
熱した。冷却後、その溶液を希塩酸で酸性にし、酢酸エ
チルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて上記のカルボン酸を
得、これを酢酸エチルで再結晶した。融点１２６〜１２
８℃。

フマレート 乾燥ジクロロメタン（５０ｄ）中の３−メトキシ−４−
メチル−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸（
１，９３ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で１．１−カルボ
ニルジイミダゾールを添加した。室温で１時間撹拌した
後、（−）−２−アミノメチル−１−エチルピロリジン
を添加し、溶液を一夜撹拌した。

反応混合物を３Ｎの塩酸３×１０−で抽出した。有機層
を水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、ついで水洗した。硫
酸ナトリウムで乾燥し溶媒を蒸発させた後、油を得、こ
れを熱酢酸エチル中に溶解し、フルマ酸（０，９０ｇ）
を添加した。

加熱し還流した後、フマル酸塩が沈澱し、これを冷却溶
液から濾過した。融点９５〜９６℃。

２５Ｍ１のテトラヒドロフラン中の１．１−カルボニル
ジイミダゾール（８００■）の溶液に、窒素雰囲気下で
３−メトキシ−４−メチル−５−メチルチオチオフェン
−２−カルボン酸（１，１ｇ）を添加した。１時間撹拌
した後、新しく蒸留したＮ、　Ｎ−ジエチルエチレンジ
アミン（０，７５ｄ）を添加し、撹拌を２０時間続けた
。この混合物を５Ｍの塩酸と酢酸エチルとの間で分配し
た。水層を３０％のアンモニア溶液でアルカリ性にし、
ジクロロメタンで抽出した。抽出物を水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて粗アミンを残し、
これをフマル酸塩に転化し酢酸エチルで結晶化した。

以下の実施例は、本発明の活性成分を含む典型的な製剤
の調製を示す。

各カプセルは、活性成分１０■、Ｐ　Ｅ　Ｇ４０００２
５０■を含む。

Ｐ　Ｅ　０４０００を融解し、活性成分と混合する。溶
融している間に、混合物をカプセルシェルに詰め、冷却
する。

各錠剤は、以下の成分を含む。

活性成分　　　　　　　　　　　　　ｌＯ■炭酸カルシ
ウム　　　　　　　　　３００■ステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　ｌＯ■澱　　粉　　　　　　　　　　　
　　　　　　　３０■ヒＦｏキシブＵビルメチルセルロ
ース　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０　■酸
化鉄　　　　　　４■ 活性成分を炭酸カルシウム及び澱粉と共にグラニユール
化する。乾燥グラニユールを滑剤及び崩壊剤とブレンド
し、必要とされる投薬強度の錠剤に圧縮する。ついで錠
剤を被覆し得る。

活性成分　　　　　　　　１０■ 水　　　　　　　　　　　　　　　　１−活性成分を水
に溶解し、適当な装置を用いてバイアル、アンプルまた
はプレパンクシリンジに分配する。生成物を滅菌する。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はＣ＿１＿−＿４アルキルチオ、Ｃ＿１
   ＿−＿４アルキルスルフィニルまたはＣ＿１＿−＿４ア
   ルキルスルホニルであり、Ｒ＾２はＣ＿１＿−＿４アル
   キルであり、Ｒ＾３はＣ＿１＿−＿４アルキルまたはＣ
   ＿２＿−＿４アルケニルであり、且つＸは（ｉ）−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿ｎＮ（Ｒ＾４）＿２（式中、夫々のＲ＾４は
   独立にＣ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿２＿−＿４アルケ
   ニルまたは必要により置換されたＣ＿６Ｈ＿５ＣＨ＿２
   −であり、且つｎは１、２または３である）または（ｉ
   ｉ）１個もしくは２個の窒素原子を含み、且つアミド窒
   素に直接結合されるか、もしくはＣ＿１＿−＿３アルキ
   レン鎖により結合される５員〜８員の脂環式基である）
   の化合物及びその塩。
2. （２）Ｘが１個または２個の窒素原子を含み、且つアミ
   ド窒素に直接結合されるか、あるいは Ｃ＿１＿−＿３アルキレン鎖により結合される５員〜８
   員の脂環式基である請求項１記載の化合物。
3. （３）Ｘが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾５はＣ＿１＿−＿４アルキルである）の基
   である請求項２記載の化合物。
4. （４）Ｒ＾２及びＲ＾３がメチルである請求項３記載の
   化合物。
5. （５）Ｒ＾１がメチルチオ、メチルスルフィニルまたは
   メチルスルホニルである請求項４記載の化合物。
6. （６）Ｒ＾１がメチルチオである請求項５記載の化合物
   。
7. （７）請求項１記載の化合物を含有する医薬組成物。
8. （８）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は請求項１で定義さ
   れた意味を有し、且つＺはハロ、−ＯＨまたはＯＲ（式
   中、Ｒは離脱基である）である）の化合物を、式ＸＮＨ
   ＿２（III）（式中、Ｘは請求項１で定義されたとおり
   である）のアミンと反応させることを特徴とする、請求
   項１記載の化合物の製造方法。