JPH0215538B2 - - Google Patents

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JPH0215538B2
JPH0215538B2 JP56019995A JP1999581A JPH0215538B2 JP H0215538 B2 JPH0215538 B2 JP H0215538B2 JP 56019995 A JP56019995 A JP 56019995A JP 1999581 A JP1999581 A JP 1999581A JP H0215538 B2 JPH0215538 B2 JP H0215538B2
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JP
Japan
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imidazole
general formula
group
atom
hydrogen atom
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JP56019995A
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Yohannesu Karuyarainen Aruto
Oiba Antero Kuruchira Kauko
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Individual
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Publication of JPH0215538B2 publication Critical patent/JPH0215538B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は一般式（）： （式中、R1、R2およびR3は同じかまたは異な
つて水素原子、塩素原子、シユウ素原子、フツ素
原子、メチル基、エチル基またはメトキシ基、
R4は水素原子または炭素数１〜７個のアルキル
基、ｎは０または１〜３の整数である）で示され
る新規な置換イミダゾール誘導体またはその酸付
加塩、その製法およびそれを有効成分とする医薬
に関する。 一般式（）で示される本発明の誘導体の置換
基は前記のとおりであるが、とくにR1、R2およ
びR3が水素原子、塩素原子、メチル基、エチル
基またはメトキシ基であるのが好ましく、なかん
づくR1が水素原子、塩素原子、メチル基、エチ
ル基またはメトキシ基でありかつR2およびR3が
同じかまたは異なつて塩素原子、メチル基、エチ
ル基またはメトキシ基であるのが好ましい。R4
はとくに水素原子またはメチル基が好ましい。 一般式（）で示される本発明の誘導体の具体
的な例としては、つぎのものがあげられる。４−
〔３−（2′，6′−ジメチルフエニル）−１−プロペ
ニル〕−イミダゾール、４−〔２−（2′，3′−ジメ
チルフエニル）−エテニル〕−イミダゾール、４−
〔２−（2′，6′−ジメチルフエニル）−エテニル〕−
イミダゾール、４−〔５−（2′，6′−ジメチルフエ
ニル）−１−ペンテニル〕−イミダゾール、４−
〔２−（2′，6′−ジクロロフエニル）−エテニル〕−
イミダゾール、４−〔３−（2′，4′−ジメチルフエ
ニル）−１−プロペニル〕−イミダゾール、４−
〔３−（2′，3′−ジメチルフエニル）−１−プロペ
ニル〕−イミダゾール、４−（３−フエニル−１−
プロペニル）−イミダゾール、４−〔３−（2′−メ
チルフエニル）−１−プロペニル〕−イミダゾー
ル、４−〔３−（3′−メチルフエニル）−１−プロ
ペニル〕−イミダゾール、４−〔３−（4′−メチル
フエニル）−１−プロペニル〕−イミダゾール、４
−〔３−（2′，4′，6′−トリメチルフエニル）−１
−
プロペニル〕−イミダゾール、４−〔３−（4′−エ
チルフエニル）−１−プロペニル〕−イミダゾー
ル、４−〔５−（2′−メチルフエニル）−１−ペン
テニル〕−イミダゾール、４−〔４−（2′，6′−ジ
クロロフエニル）−１−ブテニル〕−イミダゾー
ル、４−〔２−（2′，6′−ジクロロフエニル）−エ
テニル〕−５−メチル−イミダゾール、４−〔２−
（2′−クロロフエニル）−エテニル〕−５−メチル
−イミダゾール、４−〔３−（3′−メトキシフエニ
ル）−１−プロペニル〕−イミダゾール、４−〔２
−（2′，6′−ジメチルフエニル）−エテニル〕−５
−メチル−イミダゾール、４−〔２−（2′，4′，
6′−トリメチルフエニル）−エテニル〕−イミダゾ
ール、４−〔２−（2′，3′−ジクロロフエニル）−
エテニル〕−イミダゾール、４−〔２−（2′，3′−
ジメチルフエニル）−エテニル〕−５−メチル−イ
ミダゾール、４−〔２−（2′，6′−ジメチルフエニ
ル）−エテニル〕−イミダゾール、４−〔２−（2′，
3′−ジエチルフエニル）−エテニル〕−イミダゾー
ル、４−〔２−（2′，6′−ジメトキシフエニル）−
エテニル〕−イミダゾール、４−〔２−（2′，6′−
ジフルオロフエニル）−エテニル〕−イミダゾー
ル、４−〔２−（2′，6′−ジブロモフエニル）−エ
テニル〕−イミダゾール、４−〔３−（2′，6′−ジ
メチルフエニル）−１−プロペニル〕−５−メチル
−イミダゾール、４−〔３−（2′，6′−ジエチルフ
エニル）−１−プロペニル〕−イミダゾール、４−
〔３−（2′−ブロモフエニル）−１−プロペニル〕−
イミダゾール、４−〔３−（3′−クロロフエニル）
−１−プロペニル〕−イミダゾール、４−〔３−
（4′−クロロフエニル）−１−プロペニル〕−５−
メチル−イミダゾール、４−〔３−（2′，6′−ジク
ロロフエニル）−１−プロペニル〕−イミダゾー
ル、４−〔３−（2′，6′−ジブロモフエニル）−１
−プロペニル〕−イミダゾール、４−（４−フエニ
ル−１−ブテニル）−５−メチル−イミダゾール、
４−〔３−（2′，3′−ジフルオロフエニル）−１プ
ロペニル〕−イミダゾール、４−〔３−（2′，3′−
ジメトキシフエニル）−１−プロペニル〕−イミダ
ゾール、４−〔３−（2′−ヒドロキシフエニル）−
１−プロペニル〕−イミダゾール、４−〔４−（2′，
4′−ジクロロフエニル）−１−ブテニル〕−イミダ
ゾール、４−〔４−（2′，6′−ジメトキシフエニ
ル）−１−ブテニル〕−イミダゾール、４−〔４−
（2′，3′−ジエチルフエニル）−１−ブテニル〕−
イミダゾール、４−〔４−（2′，6′−ジメチルフエ
ニル）−１−ブテニル〕−イミダゾール、４−〔５
−（2′−ブロモフエニル）−１―ペンテニル〕−イ
ミダゾール、４−〔５−（2′，6′−ジクロロフエニ
ル）−１−ペンテニル〕−イミダゾール、４−〔５
−（3′−メトキシフエニル）−１−ペンテニル〕−
イミダゾール、４−〔５−（2′，6′−ジメチルフエ
ニル）−１−ペンテニル〕−５−メチル−イミダゾ
ール、４−〔３−（2′3′−ジメチルフエニル）−１
−プロペニル〕−５−メチル−イミダゾール、４
−（３−フエニル−１−プロペニル）−５−メチル
−イミダゾール、４−（２−フエニルエテニル）−
５−メチル−イミダゾール、４−〔３−（4′−メチ
ルフエニル）−１−プロペニル〕−５−メチル−イ
ミダゾール、４−〔３−（3′−メチルフエニル）−
１−プロペニル〕−５−メチル−イミダゾール、
４−〔２−（3′，4′−ジメチルフエニル）−エテニ
ル〕−５−メチル−イミダゾール、４−〔２−（2′，
5′−ジメチルフエニル）−エテニル〕−５−メチル
−イミダゾールなどがあげられる。 本発明の誘導体は、有機酸や無機酸のいずれと
も酸付加塩を形成する。それらのうち薬理上有用
な酸付加塩としては、たとえば酸化物、臭化物、
硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、スルホン酸塩、蟻酸
塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息
香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などが
あげられる。 本発明の一般式（）で示される誘導体および
その薬理上許容しうる酸付加塩は、つぎのような
有用な薬理作用を有している。すなわち、哺乳動
物において良好な血圧降下作用を発揮し、すぐれ
た抗菌（antimicrobial）作用、β−受容体遮断
作用、抗血栓作用および利尿作用を有している。 本発明の置換イミダゾール誘導体は、一般式
（）： （式中、R1、R2、R3およびR4は前記と同じ、
ｍは１〜４の整数である）で示される化合物を脱
水することによつてえられる。脱水反応は通常の
方法で行なうことができる。たとえば濃塩酸など
の適当な酸性溶液と共に還流してもよいし、無水
硫酸水素カリウムと共に加熱してもよい。 一般式（）で示される化合物は、一般式
（）： （式中、R4は前記と同じ）で示されるイミダ
ゾールアルデヒドと、一般式（）： （式中、R1、R2およびR3は前記と同じ、ｍは
１〜４の整数、Halはハロゲン原子である）で示
されるアリールアルキルマグネシウムハライド誘
導体とを反応させるグリニヤール反応によつて製
造することができる。アリールアルキルマグネシ
ウムハライド誘導体としては、たとえばアリール
アルキルブロマイド誘導体とマグネシウムとを反
応させてえられるアリールアルキルマグネシウム
ブロマイド誘導体があげられる。この反応に適当
な溶媒としては、たとえば各種エーテル類、好ま
しくはテトラヒドロフラン（以下、THFという）
をあげることができる。アリールアルキルマグネ
シウムハライド誘導体は、アリールアルキルハラ
イド誘導体を適当な溶媒、たとえばTHF中に溶
解し、これをTHFで覆つたマグネシウム片上に
滴下してえられる。混合物はその沸騰温度に維持
する。マグネシウム片が反応したのち反応液をわ
ずかに冷却し、４−イミダゾール誘導体を固形の
まま少量ずつ加える。添加終了後、反応液を４−
イミダゾール誘導体の全量が反応するまで還流す
る。 反応時間は１〜５時間である。この反応には４
−イミダゾールアルデヒド１当量に対してアリー
ルアルキルマグネシウムハライドを少なくとも２
当量使用する。これは、グリニヤール試薬の一部
と結合する活性水素が前者に含まれているからで
ある。 ４−イミダゾールアルデヒドを出発物質とする
叙上のグリニヤール反応は、イミダゾール誘導体
の合成方法としては従来にない画期的な方法であ
る。すなわち、たとえばデユロフユ（Deulofeu）
はジヤーナル・オブ・オーガニツク・ケミストリ
ー 14、1949、915頁において、４−イミダゾー
ルアルデヒドはメチルマグネシウムイオダイドと
反応しない、つまりグリニヤール反応は起さない
と述べている。 本発明の誘導体の他の製造法としては、一般式
（）： （式中、R4は前記と同じ）で示されるイミダ
ゾールアルデヒドと、一般式（）： （式中、R1、R2およびR3は前記と同じ、ｎは
０または１〜３の整数である）で示されるアラル
キリデントリフエニルホスホランとを反応
（Wittig反応）させることによつてえられる。前
記アラルキリデントリフエニルホスホランは、た
とえば一般式（）： 式中、R1、R2、R3およびHalは前記と同じ、
ｌは０または１〜４の整数である）で示されるア
ラルキルトリフエニルホスホニウムハライドと塩
基性試薬、好ましくはブチルリチウムとを反応さ
せることによつて製造されるのが好ましい。 このWittig反応を利用する製法によるときに
は、主にトランス異性体がえられる。このトラン
ス異性体をシス異性体にするには、公知の方法、
たとえば酸の存在下でトランス異性体を加熱する
方法またはトランス異性体を紫外線照射する方法
にしたがつて行なえばよい。 一般式（）において、R4が水素原子または
メチル基である一般式（ａ）： （式中、R1、R2、R3およびｎは前記と同じ、
R5は水素原子またはメチル基である）で示され
る置換イミダゾール誘導体は、一般式（）： （式中、R1、R2、R3およびｎは前記と同じ、
Ｘはハロゲン原子または水酸基、R5は水素原子
またはメチル基である）で示される化合物をイミ
ダゾール環形成用の試薬と反応させることによつ
てもえられる。前記試薬としては、ホルムアミド
が好ましい。 本発明はさらに、一般式（）でで示される置
換イミダゾール誘導体またはその薬理上許容しう
る酸付加塩を有効成分とする高血圧症治療作用を
有する医薬に関する。 本発明の医薬は、非経口、または経口で投与す
ることができる。また本発明の医薬の有効量を適
当な医薬品用の担体と併用してもよい。本明細書
において、「有効量」とは、副作用を起さずに目
的とする作用を生じさせる量を意味する。特定の
ばあいに用いられる適量は、投与法、哺乳動物の
種類、剤形などの多数の因子およびもちろん本発
明の誘導体の構造によつて異なる。 本発明の医薬に用いられる医薬品用の担体は固
体または液体のいずれでもよいが、一般に投与方
法によつて選択される。固体状の担体としては、
たとえば乳糖、シヨ糖、ゼラチンおよび寒天など
があり、一方液体状の担体としては水、シロツ
プ、ピーナツ油およびオリーブ油などがある。そ
の他製剤技術の分野で周知の担体を適宜用いるこ
とができる。本発明の医薬は、たとえば錠剤、カ
プセル剤、坐薬、液剤、乳剤および散剤などの適
当な剤形に剤形化することができる。 つぎに本発明の製造例、実施例および試験例を
あげて詳しく説明するが、本発明はそれらのみに
限定されるものではない。 なお実施例において、1H−あるいは13C−NMR
スペクトル分析はBrucker WB 80 DS装置によ
り、テトラメチルシランまたは３−（トリメチル
シリル）プロパンスルホン酸ナトリウム塩を標準
として測定し、化学シフトをppmで表記した。カ
ツコ内の符号ｓ、ｄ、ｔおよびｍはそれぞれ一重
線、二重線、三重線および多重線を表わし、また
水素原子数も表記した。一部の実施例ではトラン
スおよびシス異性体に典型的なプロトンについて
結合定数Ｊ（Hz）を付記した。塩基としてあげた
化合物は重水化メタノール、重水化アセトンまた
は重水化クロロホルム中で測定し、塩酸塩として
示した化合物はD2O中で測定した。 マススペクトルはPerkin−Elmer RMU装置
を用い直接導入法で測定した。使用温度は塩基化
合物の気化に必要な最低温度とした。 構造解明の目的でもつとも強くかつもつとも重
要なフラグメントイオンについてｍ／ｅ値を示し
た。カツコ内に主ピークに対するフラグメントイ
オンの強度を相対％で示してある。 多くの実施例において、生成物は主としてトラ
ンス異性体としてえられた（異性体の関係につい
て言及のあるばあいは、この限りではない）。 製造例 （４−〔３−（2′，6′−ジメチルフエニル）−１
−ヒドロキシプロピル〕−イミダゾールの製造） 乾燥マグネシウム片4.8ｇに乾燥THF100mlを
加えてえられた混合物を加熱して沸騰させ、つい
でこれに乾燥THF100mlに２−（2′，6′−ジメチル
フエニル）−１−ブロモエタン42.6ｇを溶解して
えられた溶液を穏やかな還流が維持される程度の
速度で滴下した。滴下終了後、反応液をさらに30
分間還流した。 反応液を50℃に冷却し、４−イミダゾールアル
デヒド7.0ｇを少量ずつゆつくりと加えたのち、
えられた混合物を５時間還流した。ついで反応液
を冷却し、濃塩酸20mlを含む冷水200mlにそそい
だ。THFを一部留去し、留去分だけ水を加えた。
えられた混合合物をクロロホルムで二回（各50
ml）洗浄したのち、水層を水酸化ナトリウム溶液
でアルカリ性（PH約８）にした。生じた析出物を
水洗して4N−NaOH溶液100mlに加え、混合物を
１時間激しく撹拌した。ついで析出物を別し、
数回水洗して乾燥した。えられた粗生成物を水と
エタノールの混合液から再結晶して４−〔３−
（2′，6′−ジメチルフエニル）−１−ヒドロキシプ
ロピル〕−イミダゾール10.1ｇをえた。この化合
物の分析結果をつぎに示す。 融点：157〜158℃ 1H−NMRスペクトル： 2.3（ｍ、2H）、2.6（ｓ、6H）、3.0（ｍ、
2H）、5.15（ｔ、1H）、5.45（ｓ、2H）、
7.25（ｓ、3H）、7.35（ｓ、1H）、8.0（ｓ、
1H） マススペクトル： 230（21）、212（20）、197（13）、133（11）、
124（７）、119（18）、118（23）、117（18）、
115（11）、111（98）、98（100）、97（69）、
95（８）、93（７）、91（21）、82（27）、81
（10） 実施例 １ （４−〔３−（2′，6′−ジメチルフエニル）−１
−プロペニル〕−イミダゾールの製造） 製造例でえられた４−〔３−（2′，6′−ジメチル
フエニル）−１−ヒドロキシプロピル〕−イミダゾ
ール10ｇを濃塩酸100mlで10時間還流した。冷却
後、反応液をクロロホルムで抽出してえられたク
ロロホルム抽出液を合わせ、これを10％水酸化ナ
トリウム溶液で洗浄し、水洗したのち乾燥し、つ
いで蒸発乾固した。残留物を逆相カラム（メルク
社製）を用いたカラムクロマトグラフイーでさら
に精製（溶出液としてメタノールを用いた）して
４−〔３−（2′，6′−ジメチルフエニル）−１−プ
ロペニル〕−イミダゾールをえた。 融点：162〜168℃（酢酸エチルから精製して
えられる塩酸塩） 1H−NMRスペクトル（トランス異性体の塩
酸塩）： 2.0（ｓ、6H）、3.2（ｄ、2H）、4.7（ｓ、
2H）、5.7（ｄ、1H、Ｊ：16.5Hz、トラン
ス異性体に特異的）、6.05（ｍ、1H）、6.6
（ｓ、1H）、6.7（ｓ、3H）8.4（ｓ、1H） 実施例 ２ （４−〔２−（2′，6′−ジクロロフエニル）−エ
テニル〕−イミダゾールの製造） ４−〔２−（2′，6′−ジクロロフエニル）−１−
ヒドロキシエチル）−イミダゾール6.5ｇと無水硫
酸水素カリウム25ｇを混合してえられた混合物を
油浴により150〜155℃で３時間加温した。ついで
混合物を冷却し、メタノール30mlを加えたのち、
撹拌、過した。えられた固形物をメタノールで
洗浄後、メタノール洗液を合わせて蒸発乾固し
た。残留物を塩化メチレンに溶かし、これを希水
酸化ナトリウム溶液、ついで水で洗浄後、蒸発乾
固した。残留物をイソプロパノールに溶かし、
HCl−酢酸エチル混合液でPH４に調整し、生成し
た４−〔２−（2′，6′−ジクロロフエニル）−エテ
ニル〕−イミダゾールの塩酸塩を別し、酢酸エ
チルで洗浄した。えられた塩酸塩の融点は207〜
212℃であり、この塩酸塩を水酸化ナトリウムを
用いて水中で処理して塩基を遊離させた。この塩
基の融点は156〜157℃であつた。 実施例 ３ （４−〔２−（2′，3′−ジメチルフエニル）−エ
テニル〕−イミダゾールの製造） ２，３−ジメチルベンジル−トリフエニルホス
ホニウムクロライド51.5ｇをTHF300mlに溶解し
た。えられた混合物を40℃に加温し、ついで緩や
かに冷却して40〜50℃に温度を維持しながらブチ
ルリチウムのヘキサン溶液（ブチルリチウムの濃
度1.66モル／）78mlをチツ素気流中、１〜２時
間かけて徐々に滴下した。滴下終了後、混合物を
60℃でさらに２時間撹拌した。ついで反応液を20
℃に冷却したのち、４−イミダゾールアルデヒド
9.6ｇを少量ずつ加えた。えられた混合物を60℃
で５時間撹拌した。反応液を約20℃に冷却して水
300mlを加えた。この混合物を蒸発せしめて体積
を小さくし、蒸発した溶媒分だけ再び水を加え、
ついで塩酸でPH３〜４に調整して混合物をトルエ
ンで洗浄した。水層をアルカリ性にしたのち、４
−〔２−（2′，3′−ジメチルフエニル）−エテニル〕
−イミダゾールの粗生成物を含む析出物を別
し、洗浄、乾燥した。生成物にトルエン中でHCl
−酢酸エチル混合液を加えて塩酸塩をえ、これを
水から再結晶して融点が204〜207℃の塩酸塩をえ
た。この塩酸塩を水中で処理して塩基を遊離せし
めた。この塩基の融点は179〜183℃であつた。 1H−NMRスペクトル（トランス異性体）： 2.3（ｓ、6H）、3.75（ｓ、1H）、6.8（ｄ、
1H、Ｊ：16.1Hz、トランス異性体に特
異的）、7.0〜7.57（ｍ、6H） 実施例 ４ （４−〔２−（2′，6′−ジメチルフエニル）−エ
テニル〕−イミダゾールの製造） ２，３−ジメチルベンジル−トリフエニルホス
ホニウムクロライドに代えて２，６−ジメチルベ
ンジル−トリフエニルホスホニウムクロライドを
用いたほかは実施例３と同様の操作をくり返し
た。反応生成物として４−〔２−（2′，6′−ジメチ
ルフエニル）−エテニル〕−イミダゾールの殆んど
純粋なトランス異性体がえられた。これを酢酸エ
チルにHCl−酢酸エチルを加えた混合液中で塩酸
塩にした（融点：208〜215℃）。この塩酸塩を水
酸化ナトリウムを用いて水中で処理して塩基を遊
離せしめた（融点：123〜130℃）。 このトランス異性体をトルエン溶液中で紫外線
を２日間照射して、トランス異性体約30％、シス
異性体約70％の混合物をえた。この混合物をメタ
ノールとクロロホルムの混合物を溶離液として液
体クロマトグラフイーによつて各異性体に分割し
た。トランス異性体（塩酸塩）の融点は213〜217
℃、シス異性体（塩酸塩）の融点は237〜240℃で
あつた。 トランス異性体およびシス異性体のそれぞれに
ついて1H−および13C―NMRスペクトル分析を
行を行なつた結果をつぎに示す。 1H−NMRスペクトル（トランス異性体）： 2.3（ｓ、6H）、5.6（ｓ、1H）、6.45（ｄ、
1H、Ｊ：16.8Hz、トランス異性体に特
異的）、6.9〜7.2（ｍ、5H）、7.6（ｓ、
1H） 13C−NMRスペクトル（トランス異性体）： 115.13（ｄ）、117.67（ｄ）、127.66（ｄ）、
128.11（ｄ）、132.14（ｄ）、132.44（ｓ）、
133.38（ｄ）、134.86（ｓ）、136.20（ｓ） 1H―NMRスペクトル（シス異性体）： 2.2（ｓ、6H）、6.3（ｄ、1H、Ｊ：11.8
Hz、シス異性体に特異的）、6.4（ｓ、
1H）、6.6（ｄ、1H、Ｊ：11.8Hz、シス異
性体に特異的）、7.1（ｓ、3H）、7.3（ｓ、
1H）、9.8（ｓ、1H） 13C−NMRスペクトル（シス異性体）： 114.91（ｄ）、116.55（ｄ）、128.20（ｄ）、
128.20（ｄ）、130.44（ｓ）、131.96（ｄ）、
134.62（ｄ）、134.83（ｓ）、135.35（ｓ） 以下実施例５〜21において、４−〔２−（2′，
6′−ジクロロフエニル）−１−ヒドロキシエチル〕
−イミダゾールに代えて各実施例に示す出発物質
を用いたほかは、実施例２と同様の操作を行なつ
て本発明の化合物をえた。 実施例 ５ 出発物質：４−〔５−（2′，6′−ジメチルフエニ
ル）−１−ヒドロキシペンチル〕−イミダゾー
ル 生成物：４−〔５−（2′，6′−ジメチルフエニ
ル）−１−ペンテニル〕−イミダゾール 融点：172〜180℃（塩酸塩） 実施例 ６ 出発物質：４−〔３−（2′，4′−ジメチルフエニ
ル）−１−ヒドロキシプロピル〕−イミダゾー
ル 生成物：４−〔３−（2′，4′−ジメチルフエニ
ル）−１−プロペニル〕−イミダゾール 再結晶溶媒：イソプロパノール 融点：158〜165℃ 実施例 ７ 出発物質：４−〔３−（2′，3′−ジメチルフエニ
ル）−１−ヒドロキシプロピル〕−イミダゾー
ル 生成物：４−〔３−（2′，3′−ジメチルフエニ
ル）−プロペニル〕−イミダゾール 再結晶溶媒：イソプロパノール−エーテル混合
液 融点：172〜182℃（塩酸塩） 実施例 ８ 出発物質：４−（３−フエニル−１−ヒドロキ
シプロピル）−イミダゾール 生成物：４−（３−フエニル−１−プロペニル）
−イミダゾール 再結晶溶媒：イソプロパノール 融点：148〜153℃（塩酸塩） 実施例９ 出発物質：４−〔３−（2′−メチルフエニル）−
１−ヒドロキシプロピル〕−イミダゾール 生成物：４−〔３−（2′−メチルフエニル）−１
−プロペニル〕−イミダゾール 再結晶溶媒：イソプロパノール 融点：174〜178℃（塩酸塩） 実施例 10 出発物質：４−〔３−（4′−メチルフエニル）−
１−ヒドロキシプロピル〕−イミダゾール 生成物：４−〔３−（4′−メチルフエニル）−１
−プロペニル〕−イミダゾール 再結晶溶媒：イソプロパノール 融点：179〜184℃（塩酸塩） 実施例 11 出発物質：４−〔３−（2′，4′，6′−トリメチル
フエニル）−１−ヒドロキシプロピル〕−イミ
ダゾール 生成物：４−〔３−（2′，4′，6′−トリメチルフ
エニル）−１−プロペニル〕−イミダゾール 融点：74〜78℃（塩基） 実施例 12 出発物質：４−〔３−（4′−エチルフエニル）−
１−ヒドロキシプロピル〕−イミダゾール 生成物：４−〔３−（4′−エチルフエニル）−１
−プロペニル〕−イミダゾール 融点：70〜74℃（塩基） 実施例 13 出発物質：４−〔５−（2′−メチルフエニル）−
１−ヒドロキシペンチル〕−イミダゾール 生成物：４−〔５−（2′−メチルフエニル）−１
−ペンテニル〕−イミダゾール 1H−NMRスペクトル（塩酸塩）： 1.8（ｍ、2H）、2.2（ｓ、3H）、2.6（ｍ、4H）、
5.0（ｓ、2H）、5.8〜6.3（ｍ、2H）、7.1（ｍ、
5H）、8.9（ｓ、1H） 実施例 14 出発物質：４−（３−フエニル−１−ヒドロキ
シプロピル）−５−メチル−イミダゾール 生成物：４−（３−フエニル−１−プロペニル）
−５−メチル−イミダゾール 融点：202〜205℃（塩酸塩） 実施例 15 出発物質：４−（２−フエニル−１−ヒドロキ
シエチル）−５−メチル−イミダゾール 生成物：４−（２−フエニルエテニル）−５−メ
チル−イミダゾール 融点：250℃（塩酸塩） 実施例 16 出発物質：４−〔２−（2′，3′−ジメチルフエニ
ル）−１−ヒドロキシエチル〕−５−メチル−
イミダゾール 生成物：４−〔２−（2′，3′−ジメチルフエニ
ル）−エテニル〕−５−メチル−イミダゾール 融点：204〜206℃（塩基） 実施例 17 出発物質：４−〔２−（2′，6′−ジクロロフエニ
ル）−１−ヒドロキシエチル〕−５−メチル−
イミダゾール 生成物：４−〔２−（2′，6′−ジクロロフエニ
ル）−エテニル〕−５−メチル−イミダゾール 融点：104〜109℃（塩酸塩） 80〜86℃（塩基） 実施例 18 出発物質：４−〔２−（2′−クロロフエニル）−
１−ヒドロキシエチル〕−５−メチル−イミ
ダゾール 生成物：４−〔２−（2′−クロロフエニル）−エ
テニル〕−５−メチル−イミダゾール 再結晶溶媒：イソプロパノール−エーテル混合
液 融点：230〜234℃（塩酸塩） 実施例 19 出発物質：４−〔２−（2′，5′−ジメチルフエニ
ル）−１−ヒドロキシエチル〕−５−メチル−
イミダゾール 生成物：４−〔２−（2′，5′−ジメチルフエニ
ル）−エテニル〕−５−メチル−イミダゾール 融点：204〜208℃（塩酸塩） 実施例 20 出発物質：４−〔２−（3′，4′−ジメチルフエニ
ル）−１−ヒドロキシエチル〕−５−メチル−
イミダゾール 生成物：４−〔２−（3′，4′−ジメチルフエニ
ル）−エテニル〕−５−メチル―イミダゾール
（約10％のシス異性体を含有） 融点：214〜226℃（塩酸塩） 実施例 21 出発物質：４−〔３−（4′−メチルフエニル）−
１ヒドロキシプロピル〕−５−メチル−イミ
ダゾール 生成物：４−〔３−（4′−メチルフエニル）−１
−プロペニル〕−５−メチル−イミダゾール 融点：215〜216℃（塩酸塩） 実施例 22 （４−〔３−（3′−メトキシフエニル）−１−プ
ロペニル〕−イミダゾールの製造） ２，３−ジメチルベンジルトリフエニルホスホ
ホニウムクロライドに代えて２−（３−メトキシ
フエニル）−エチルトリフエニルホスホニウムク
ロライドを用いたほかは実施例３と同じ操作を行
なつて、４−〔３−（3′−メトキシフエニル）−１
−プロペニル〕−イミダゾールをえた。 融点：128〜132℃（塩酸塩） 実施例 23 （４−〔２−（2′，6′−ジメチルフエニル）−エ
テニル〕−５−メチル−イミダゾールの製造） ４−〔２−（2′，6′−ジクロロフエニル）−１−
ヒドロキシエチル〕−イミダゾールに代えて４−
〔２−（2′，6′−ジメチルフエニル）−１−ヒドロ
キシエチル〕−５−メチル−イミダゾールを用い
たほかは実施例２と同じ操作を行なつて４−〔２
−（2′，6′−ジメチルフエニル）−エテニル〕−５
―メチル−イミダゾールをえた。 融点：207〜210℃（塩酸塩） 1H−NMRスペクトル：2.415（ｓ、6H）、2.441
（ｓ、3H）、5.03（ｓ、2H）、6.51（ｄ、1H）、
7.14（ｓ、3H）、7.24（ｄ、1H）、8.78（ｓ、
1H） なお、第１表に製造例および実施例１〜23で用
いた出発物質および生成物の化学構造式を示す。
【表】
【表】
【表】
【表】 試験例 （血圧降下作用） 正常体重のスプラギユードーリー種のラツトを
まずウレタンで麻酔したのち、大腿動脈をポリエ
チレン製チユーブで血圧計トランスデユーサーに
つなぎ、ついで、被験化合物を大腿動脈に注射
し、血圧と脈拍数を記録計で測定した。 LD50値が50mg／Kgである４−〔２−（2′，6′−ジ
メチルフエニル）−エテニル〕−イミダゾールのト
ランス異性体は、前記の正常体重、麻酔ラツトを
用いた血圧降下作用試験において、10μｇ／Kgを
静脈内投与したとき測定しうる程度の血圧の降下
を示した。300μｇ／Kgを静脈内投与したとき、
血圧は20％降下し、脈拍数は24％低下した。測定
は投与後20分の値である。 LD50値が100mg／Kgである４−〔２−（2′，6′−
ジクロロフエニル）−エテニル〕−５−メチル−イ
ミダゾールは、300μｇ／Kgを静脈内投与したと
き測定しうる程度の血圧の降下を示し、１mg／Kg
を静脈内投与したとき脈拍数の低下が認められ
た。３mg／Kgを静脈内投与したときは、投与後20
分で血圧が30％降下した。 LD50値が75mg／Kgである４−〔３−（2′，6′−ジ
メチルフエニル）−１−プロペニル〕−イミダゾー
ルは、１〜３mg／Kgを静脈内投与したとき、投与
後20分で20％の血圧の降下を示した。 LD50値75mg／Kgである４−〔３−（2′，3′−ジメ
チルフエニル）−１−プロペニル〕−イミダゾール
は、0.3〜１mg／Kgを静脈内投与したとき、投与
後20分で20％の血圧の降下を示した。 LD50値が85mg／Kgである４−〔２−（2′，6′−ジ
クロロフエニル）−エテニル〕−イミダゾールは、
１mg／Kgを静脈内投与したとき、血圧の降下は25
％であつた。同じ投与量で脈拍数は30％低下し
た。測定は投与後20分で行なつた。 （抗菌作用） 寒天希釈法を用いて抗細菌および抗真菌活性試
験用の試験管内定性試験によつて調べた。試験菌
としては、スタフイロコツカス・オーレウス
（Staphylococcus aureus）、ストレプトコツカ
ス・ピオゲネス（Streptococcus pyogenes）、エ
シエリシア・コーリ（Escherichia coli）、プロ
テウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）、シユ
ードモナス・エールギノスス（Pseudomonas
aeruginosus）、カンジダ・アルビカンス
（Candida albicans）およびアスペルギルルス・
ニガー（Aspergillus niger）を用いた。 ４−〔２−（2′，6′−ジクロロフエニル）−エテ
ニル〕−イミダゾールは、1000μｇ／mlのすべて
の試験菌に対して活性があつた。 LD50値が85mg／Kgである４−〔２−（2′−クロロ
フエニル）−エテニル〕−５−メチル−イミダゾー
ルは、1000μｇ／mlですべての細菌に対し活性が
あつたが、真菌には活性がなかつた。 ４−〔２−（2′，6′−ジクロロフエニル）−エテ
ニル〕−５−メチル−イミダゾールは、100μｇ／
mlですべての細菌とカンジダ・アルビカンスに対
し活性があつたが、アスペルギルルス・ニガーに
対しては活性がなかつた。 LD50値が40mg／Kgである４−〔５−（2′，6′−ジ
メチルフエニル）−１−ペンテニル〕−イミダゾー
ルは、100μｇ／mlでエシエリシア・コーリとス
タフイロコツカス・オーレウスに対し活性があつ
た。1000μｇ／mlでは、その他のすべての細菌お
よび真菌に対し活性があつた。 （β−受容体遮断作用） モルモツトの心房を摘出し、この摘出心房を用
いてイソプレナリンによつて誘発された変時作用
および変力作用に対する本発明の化合物の抑制作
用を測定した。 ４−〔２−（2′−クロロフエニル）−エテニル〕−
５−メチル−イミダゾールは、1μｇ／mlの濃度
でイソプレナリンによる変時作用を67％抑制し
た。 ４−〔５−（2′，6′−ジメチルフエニル）−１−
ペンテニル〕−イミダゾールは、1μｇ／mlでイソ
プレナリンによる変時作用を57％抑制した。 （抗血栓作用） 被験化合物をマウスに経口投与したのち、アラ
キドン酸を静脈内投与した。アラキドン酸誘発性
肺血栓塞栓症に対する被験化合物の抑制作用を調
査した。 さらに別の試験で、抗血栓作用を試験管内で調
査した。ADP誘発性またはコラーゲン誘発性の
血小板凝集に対する本発明の化合物の抑制作用を
測定した。試験にはウシの血小板を用いた。１mm
３に250000個の血小板を含む血漿1.2mlに被験化合
物の溶液50μを加えた。10分間インキユベート
したのち、ADPまたはコラーゲンを加えた。血
小板の凝集を濁度法を用いて605mmにおいて測定
した。 ４−〔２−（2′−クロロフエニル）エテニル〕−
５−メチル−イミダゾールは生体内試験で、10
mg／Kg経口投与でマウス５匹中４匹をアラキドン
酸誘発性肺血栓塞栓症にかかるのを防いだ。 試験管内試験では、４−〔３−（2′，3′−ジメチ
ルフエニル）−１−プロペニル〕−イミダゾール
は、コラーゲン誘発性の血小板凝集を完全に抑制
し、ADP誘発性の凝集を明らかに抑制した。 （利尿作用） ラツトに本発明の化合物を腹腔内注射し、注射
後０〜５時間の尿を集め、利尿効果を調べた。試
験前、ラツトは一夜間絶食させ、注射直前に10ml
の水を経口的に与えた。 ４−〔２−（2′，6′−ジクロロフエニル）−エテ
ニル〕−イミダゾールの利尿効果はつぎのとおり
であつた。 投与量(mg/Kg) 利尿効果(%) 0.005 128 0.05 132 0.5 135 急性毒性試験は、生後７カ月のNMRI種の雌
のマウス（体重30〜40ｇ）を用いて静脈内投与に
よつて行なつた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（）： （式中、R1、R2およびR3は同じかまたは異な
    つて水素原子、塩素原子、シユウ素原子、フツ素
    原子、メチル基、エチル基またはメトキシ基、
    R4は水素原子または炭素数１〜７個のアルキル
    基、ｎは０または１〜３の整数である）で示され
    る置換イミダゾール誘導体またはその酸付加塩。 ２ 前記一般式（）において、R1，R2および
    R3が同じかまたは異なつて水素原子、塩素原子、
    メチル基、エチル基またはメトキシ基である特許
    請求の範囲第１項記載の誘導体またはその酸付加
    塩。 ３ 前記一般式（）において、R1が水素原子、
    塩素原子、メチル基、エチル基またはメトキシ基
    であり、R2およびR3が同じかまたは異なつて塩
    素原子、メチル基、エチル基またはメトキシ基で
    ある特許請求の範囲第１項記載の誘導体またはそ
    の酸付加塩。 ４ 前記一般式（）において、R4が水素原子
    またはメチル基である特許請求の範囲第１項、第
    ２項または第３項記載の誘導体またはその酸付加
    塩。 ５ 一般式（）： （式中、R1、R2およびR3は同じかまたは異な
    つて水素原子、塩素原子、シユウ素原子、フツ素
    原子、メチル基、エチル基またはメトキシ基、
    R4は水素原子または炭素数１〜７個のアルキル
    基、ｍは１〜４の整数である）で示される化合物
    を脱水することを特徴とする一般式（）： （式中、R1、R2、R3およびR4は前記と同じ、
    ｎは０または１〜３の整数である）で示される置
    換イミダゾール誘導体の製法。 ６ 前記脱水を酸性溶液と共に前記一般式（）
    で示される化合物を還流せしめることによつて行
    なう特許請求の範囲第５項記載の製法。 ７ 前記脱水を無水硫酸水素カリウムと共に前記
    一般式（）で示される化合物を加熱することに
    よつて行なう特許請求の範囲第５項記載の製法。 ８ 一般式（）： （式中、R4は水素原子または炭素数１〜７個
    のアルキル基である）で示されるイミダゾールア
    ルデヒド誘導体と一般式（）： （式中、R1、R2およびR3は同じかまたは異な
    つて水素原子、塩素原子、シユウ素原子、フツソ
    原子、メチル基、エチル基またはメトキシ基、ｎ
    は０または１〜３の整数である）で示されるアラ
    ルキリデントリフエニルホスホランとを反応せし
    めることを特徴とする一般式（）： （式中、R1、R2、R3、R4およびｎは前記と同
    じ）で示される置換イミダゾール誘導体の製法。 ９ 一般式（）： （式中、R1、R2およびR3は同じかまたは異な
    つて水素原子、塩素原子、シユウ素原子、フツ素
    原子、メチル基、エチル基またはメトキシ基、
    R4は水素原子または炭素数１〜７個のアルキル
    基、ｎは０または１〜３の整数である）で示され
    る置換イミダゾール誘導体またはその薬理上許容
    しうる酸付加塩を有効成分とする高血圧症治療作
    用を有する医薬。 １０ 前記有効成分が一般式（）においてR1、
    R2およびR3が同じかまたは異なつて水素原子、
    塩素原子、メチル基、エチル基またはメトキシ基
    である置換イミダゾール誘導体またはその薬理上
    許容しうる酸付加塩である特許請求の範囲第９項
    記載の医薬。 １１ 前記有効成分が一般式（）においてR1
    が水素原子、塩素原子、メチル基、エチル基また
    はメトキシ基であり、R2およびR3が同じかまた
    は異なつて塩素原子、メチル基、エチル基または
    メトキシ基である置換イミダゾール誘導体または
    その薬理上許容しうる酸付加塩である特許請求の
    範囲第９項記載の医薬。 １２ 前記有効成分が一般式（）においてR4
    が水素原子またはメチル基である置換イミダゾー
    ル誘導体またはその薬理上許容しうる酸付加塩で
    ある特許請求の範囲第９項、第１０項または第１
    １項記載の医薬。 １３ 相溶性で薬理上許容しうる担体を配合して
    なる特許請求の範囲第９項記載の医薬。 １４ 前記担体が固体である特許請求の範囲第１
    ３項記載の医薬。 １５ 錠剤、カプセル剤、坐薬、無菌液剤、乳剤
    または散剤に剤形化されてなる特許請求の範囲第
    １３項記載の医薬。
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