JPH02150280A - 生物学的に生産された物質の乾燥方法 - Google Patents

生物学的に生産された物質の乾燥方法

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、生物学的に生産された物質を高分子マトリッ
クス中に含む粒子の製造法に関する。
〔従来の技術〕
生物学的に生産された物質は通常最初は希薄水性液の形
態で得られる。例えば、天然生産を搾り出しや溶媒抽出
法によって植物から抽出してこの天然生産品を含有する
水性液を形成することが可能であり、発酵生産品は発酵
液中で発酵を行うことによって得られる。−例として、
キサンタンならびに他の微生物多糖類、酵素、胞子、菌
子体、細菌および細胞物質のような巨大分子量の物質が
挙げられる。
発酵液は濾過（例えば遠心分離）および／または限外濾
過を含む通常の方法によって濃縮発酵液に濃縮可能で、
これらの方法は例えばフロキュレーションによって容品
に実施することが出来る。
しかしながらこの濃縮液は依然として比較的多量の水を
含んでいる。従ってこの水を蒸発させる必要がある。同
様に植物抽出液も蒸発させる必要性がある。
生物学的に生産された物質の多くは熱にさらされると損
なわれる傾向があるので、乾燥の際にごく僅かな程度で
さえ過熱を避けるようにする必要がある。生物学的に生
産された物質を高分子物質でカプセル化された状態で含
む粒子の形で生物学的に生産されかつ乾燥された物質を
提供することが多くの場合に望ましく、また場合によっ
てはそうする必要がある。この場合、前記高分子物質は
前記生物学的に生産された物質のまわりに形成されたシ
ェルまたはその中に前記生物学的に生産された物質が分
散されたマトリックスとして用いられる。例えば、広く
用いられている発酵液の乾燥方法の一つに噴霧乾燥を用
いるものがあるが、噴霧乾燥に伴う問題は微粉末が大量
に発生することであって、生産された物質が飛散するこ
とによって重大な問題が発生する恐れがある。従ってこ
の方法は厳密に管理した条件下で実施する必要があり、
通常例えばバインダーと一緒に噴霧乾燥するかまたはバ
インダーを乾燥品に付与して生物学的に生産された物質
を凝集させる必要がある。しかしながら飛散の問題は依
然として未解決で、噴霧乾燥によって発酵製品が損なわ
れる危険性がある。
例えば、酵素を含む発酵液または発酵濃縮液を噴霧乾燥
している間に酵素活性が大幅に失なわれてしまう可能性
がある。
カプセル化を酵素液の乾燥と組み合わせる試みも行なわ
れてきた。従って、特開昭５０−２２５０８号において
、多糖類またはポリアクリルアミドを噴霧乾燥に先だっ
て酵素液に加えている。西ドイツ特許節２．４３５．０
０８号明細書においては、メチルセルロースの溶液を酵
素の流動床へ噴霧している。
イギリス特許節１，３７７．７２５号明細書においては
、水性酵素液をでんぷんの流動床へ噴霧している。
しかしながら、これらの方法も依然として飛散の問題を
起す傾向があり、ポリマーの被膜が不均一になる可能性
がある。
欧州特許第０１２８６６１号および第０１８０３６６号
明細書において、発酵濃縮液を水不混和性液体中に乳濁
させた後、この乳濁液を共沸させて濃縮分散液を形成さ
せるかまたはこの乳濁液を噴霧乾燥することから成る多
糖類の乾燥方法が記載されている。
しかしながら、これらの方法では必要とされる高分子マ
トリックスが形成されない。
高分子マトリックスを形成する方法が欧州特許第０２８
４３６７号明細書中に記載されているが、微生物多糖類
の存在下モノマーを重合して高分子マトリックスを形成
する必要があって、幾つかの不利益が生じる。従って、
高分子マトリックスを形成するために重合されるモノマ
ー混合物中に生物学的に生産された物質を入れる方法が
知られている。
例えば、ケミカルアブストラクト８５巻、　１４７０５
３Ｊにおいて、懸濁重合に先だってモノマー類と混合す
る結果として架橋アクリルアミド−アクリル酸コポリマ
ーの粒子中に酵素がカプセル化される。
しかしながら、生物学的に生産された物質の中には重合
を阻害するものもある。重合反応中に存在するモノマー
や他の成分に接触することによって脱感作されるものも
ある。特に、重合反応は通常発熱を伴い、重合中に高分
子マトリックス中で発生される高温に対して活性成分の
多くが感受性である。例えば、有効成分が失活されたり
、重合反応液から蒸発してしまう可能性がある。一般に
、−例として、通常の粒状重合反応または他の発熱重合
反応の間に発生する温度に酵素をさらすことを避ける必
要がある。
発熱重合によって発生する問題を最小限にしようという
試みとして、幾つかの方法がこれまでに提案されてきて
いる（例えば欧州特許第２３９６３３号明細書およびケ
ミカルアブストラクト、９５巻。
８１５８２ｃを参照）。しかしながらこれらの方法はい
ずれも重大な実際上の不利益を伴っている。モノマーと
架橋剤としての二官能性低分子量ポリマーとから成る重
合反応液を使用することも知られているが（アメリカ特
許節４．１７７．０５６号明細書）、この方法もやはり
有効成分をモノマーや発生された熱にさらす問題を含ん
でいる。
ＰＣＴ国際出願第ＷＯ３３１０３１０２号明細書におい
て、有効成分を後で重合されるモノマーと混合する（従
って上記不利益をもたらす）か、非水性媒体中に分散さ
れ、例えば冷却、架橋または中和によって前記媒体中で
ゲル化される、前もって形成されたポリマーの溶液中に
有効成分を混合したのち、加熱または酵素反応を行う。
これらの方法はいずれもうま〈実施するのがかなり難し
く、特に、適切な物理的強度を持った粒子を得ることが
困難である。この方法は実験室用試薬を作るには適当か
も知れないが大規模な商業的生産には適用しえない。
特開昭６１−２５４２４４号においては、酵素および水
溶性ポリマーを液状炭化水素に分散してから、アセトン
を添加している。「培養液」を使用することが言及され
ているが、酵素が分散されるマトリックスにではなく酵
素のまわりにポリマーを析出させるのが目的であること
は明白であり、このために前もって乾燥した酵素を使用
することが出来る。もし得られたポリマーの「シェル」
が傷つくと、酵素である「心材」がすべて環境にさらさ
れてしまう。本発明の目的は高分子マトリックス全体に
酵素を分散させて上記の危険性を回避することにある。
特開昭６３−１０５０９８号においては、液状またはゲ
ル状洗剤に使用するのに適した比較的大きな（例えば１
５０〜８００μｍ）マイクロカプセルが形成される。そ
れらの製造方法の１つについて言及されているが、実施
例はない。この製造方法は酵素、ポリヒドロキシ化合物
およびポリビニルアルコールを含む水相を親水性溶媒中
に分散させたのち、加熱または減圧によって水分を除去
することがら成っている。
イギリス特許箱１．３５３．３１７号明細書において、
酵素とアニオン系ポリマーとの沈澱複合体を形成するた
めのさまざまな方法が記載されている。実施例２におい
て、これは濃縮した培養濾液に特定のポリマー液を加え
たのち、酸を加えて沈澱を形成し、この沈澱を濾過によ
って集めてからアセトンで洗浄することによって達成さ
れる。
高分子マトリックス全体に分散された生物学的に生産さ
れかつ乾燥された物質の回収方法が商業的に十分なもの
であるためには、商業的な大規模で再現性を以って実施
可能でなければならないが、上記文献に記載された技術
はいずれもこの可能性をもたらすものではない。
〔発明が解決しようとする課題〕
本発明の目的は、前記従来技術の有する問題点を解決す
ることにある。
本発明者らは、鋭意研究した結果、生物学的に生産され
た物質を含み、かつ発酵液または植物抽出液である水性
液体と高分子物質とを混合して前記生物学的に生産され
た物質がその中にほぼ均一に分散した水性ポリマー相を
形成し、同時または次いで分散安定剤の存在下前記水性
ポリマー相を水不混和性液体中に分散して実質的に安定
な分散液を形成したのち、この分散液を共沸させること
によって、前記高分子物質のマトリックスとほぼ均一に
マトリックス全体に分散した生物学的に生産された物質
とからなる実質的に乾燥した粒子を形成することができ
ることを見出し、その知見に基づいて本発明を完成した
。
〔課題を解決するための手段〕
すなわち、本発明の要旨は、生物学的に生産された物質
を高分子物質のマトリックス中に含む粒子の製造方法に
おいて、生物学的に生産された物質を含有する、発酵液
または植物抽出液である水性液体を高分子物質と混合し
て、前記生物学的に生産された物質をほぼ均一に全体に
亘って分散された状態で含有する水性ポリマー相を形成
し、同時にまたは次いで、懸濁安定剤の存在下、前記水
性ポリマー相を水不混和性液体中に分散して実質的に安
定な分散液を形成し、次いで前記分散液を共沸させて、
前記高分子物質のマトリックスと該マトリックス全体に
亘ってほぼ均一に分散された前記生物学的に生産された
物質とから成る実質的に乾燥した粒子を形成することを
特徴とする方法である。
本発明の方法は、その中に生物学的物質が最初に生産さ
れた水性発酵液または水性植物抽出液から始まって一段
階で所望の高分子粒子を製造するという大きな利点を有
する。従って、本発明においては、生物生産物をポリマ
ーと一緒にする前に、例えば噴霧乾燥によって最初の液
から前記生物生産物を抽出する必要がない。反対に、本
発明の方法は同時回収及びカプセル化法として使用可能
である。従って、本発明の方法は、例えば、凝集または
カプセル化を後で行う噴霧乾燥の難しさを解消するもの
である。
本発明の方法は、発酵生産物を重合の際に発生される熱
、重合開始剤、重合反応物に伴うその他の条件にさらす
ことを回避する。本発明の方法は厳密に管理した条件の
下で乾燥を実施して一切の過熱の防止を可能にするもの
である。加熱を厳密に管理することが可能であるから、
生物生産物の活性が失なわれる危険性を最小限に抑える
ことが出来、従って、公知の回収方法によって通常達成
される生物学的活性よりも、多くの場合ずっと高い十分
な生物学的活性を有する粒子を製造することが可能であ
る。
実質的に乾燥された粒子の大きさは、水不混和性液体中
に分散された水相の水滴の大きさによって決まる。この
乾燥粒子が３０μｍ以上、多くの場合１００μｍ以上、
例えば５００μｍ以下、または１龍以下、さらにまたは
２關またはそれ以上の粒径を有するビーズであるのが望
ましい。この粒径の粒子であれば、実質的に乾燥された
粒子は、濾過、遠心分離またはその他の通常の分離方法
によって水不混和性液体から分離されて、この分離の後
に再度乾燥することが可能である。この再乾燥は溶媒交
換によっても可能であるが、例えば流動床中で温風によ
って行うのが好ましい。
ビーズがべとつかなくなるまで十分に乾燥しなければな
らない。通常は環境と平衡またはそれより乾燥した水分
になるまで乾燥する。
本発明の利点は、特に、非常に形の揃った粒径のばらつ
きの範囲の狭いビーズを容易に製造できる点である。こ
れは乾燥が共沸によることと、有効成分とポリマーを最
初水不混和性液体中に分散させることによってはじめて
達成される。
これらのビーズを製造するのが通常好ましいが、本発明
の別の利点は、より小さい乾燥した粒子を製造すること
も可能な点である。この場合、粒子の大きさは３０μｍ
未満、例えば普通１０μｍ未満、多くの場合３μｍであ
る。そのような粒子を水不混和性液体から分離すると粉
末として飛散する問題が発生するので、それらを水不混
和性液体の安定な分散性としておくのが好ましい。これ
らの粒子を大気中の水分と平衡になるまで乾燥する必要
性はなく、例えばポリマーに基づき２５％の水分を持っ
たままにしておくことも可能である。しかしながら、こ
れらの粒子を大気中の水分と平衡またはそれ以下、例え
ば水分の量をポリマーに基づき１０％未満に乾燥するの
が好ましい。
重要な特徴は、生物生産物が単にポリマーからなるカプ
セル化シェル（これは傷つき易い）によって環境から保
護されているだけでなく、ポリマーのマトリックス全体
に分散されて保護されていることである。連続したマト
リックスを形成して、必要とされる強度、放出または他
の特性を粒子に与えるのに十分なポリマーが存在しなけ
ればならない。これは一般にポリマーの量が有効成分の
量の少くなくとも０．５倍以上（乾燥重量基準）でなけ
ればならないことを意味する。ポリマーが過剰、例えば
有効成分の２倍以上存在するのが好ましく、大過剰、例
えば７倍以上存在するのがより好ましい。ポリマーを７
倍過剰量（またはそれ以上）使用することは、生物生産
物が環境から非常に有効に保護され、後に粒子が傷つけ
られた場合でも、環境にさらされたりあるいは環境中へ
放出されてしまうおそれのある有効成分の量はごく少量
であることを意味する。ポリマーの量は、−般に有効成
分の量の１０倍以上、通常１５倍以上である（乾燥重量
基準）。ポリマーの量を５０倍を越える程多くする必要
は普通の場合無く、１００倍またはそれ以上の使用も可
能であるが１５〜３０倍の範囲の量が多くの場合に好適
である。
マトリックス中には、増量剤や他の添加物を少量含ませ
ることも可能である。一般にポリマーが、マトリックス
、有効成分およびマトリックス中に分散された他の不活
性物質がある場合は、それも含めて形成される固体組成
物の重量の５０％以上、好ましくは７５％以上、最も好
ましくは９０％以上を構成する。
本発明の方法によってカプセル化される生物学的に生産
された物質の例として、植物抽出物、例えば植物の全体
または一部から搾り出されたまたは抽出された天然オイ
ルまたは他のエツセンスもしくはフレーバーが挙げられ
、または酵素、真菌、胞子、細菌もしくは細胞または抗
生物質のようなそれらからの二次代謝生成物の如き発酵
生成物も挙げることが出来る。植物の抽出物の場合、水
性媒体は通常天然オイルや他のエツセンスの希薄水溶液
である。好ましい例として発酵生産物があるが、その場
合、発酵生産物は、発酵液自体またはこの発酵液から得
られた濾液もしくは濃縮液である発酵液として最初は提
供される。例えば、生物学的に生産された物質が可溶性
成分、−例として、酵素である場合、常法として発酵液
を最初濾過して不溶性細胞物質を除去することになる。
本発明において、使用する前に発酵液またはその濾液を
濃縮するのに使用可能な方法には、フロキュレーション
および限外濾過のような標準的濃縮方法がある。
有効成分がポリマーを形成するモノマーを阻害したり、
もしくはそのモノマーによって損なわれるものであった
り、または発熱重合条件にさらされた場合、不活化（蒸
発または脱感作のいずれかによって）される傾向のある
ものである場合に本発明は特に価値がある。従って、有
効成分が脱感作され易い感受性の強い物質の場合に、本
発明は特に価値がある。
特に好ましい有効成分の例は酵素である。酵素としては
、粉石鹸やその他の洗剤中に使用されている種類のプロ
テアーゼ、特にアルカリ性プロテアーゼが好ましいが、
本発明の目的に好適な他の酵素としてアミラーゼやリパ
ーゼもある。
当然のことながら、酵素を固形洗剤中に含ませる場合、
本発明の粒子はビーズ状であるのが好ましい。液体洗剤
中に入れる場合には、非水性液体の分散液の形態が一般
に好ましい。
別の種類の好ましい有効成分としては、人体および／ま
たは動物用抗生物質のような農業または製薬に有用な微
生物製品、生物学的殺虫剤、生物学的除草剤または生物
学的肥料が挙げられる。
例として殺海草用バシラス・スリンジエンシス毒素があ
る。これと共に、また他の多くの微生物生産物と共に、
細胞を死んだ状態または生きた状態でカプセル化するこ
とが出来る。というのは必要なのは生きている細胞でな
く、その中に含まれている毒性たんばく質だからである
。しかしながら、細胞がマトリックスから放出されたら
直ちに、例えば葉の表面上、地中または消化器官のある
部位で代謝して増殖可能なように細胞が生きているのが
望ましい場合もある。
他の好適な生物生産物には、貯蔵飼料やたい肥を作る際
に必要な発酵反応を促進させるために、貯蔵飼料やたい
肥中に用いるのに好適な細菌または細菌から得られる酵
素がある。さらに別の好適な生物生産物として脂肪、セ
ルロースもしくはたんばく質を分解するため、または排
水もしくは例えば携帯用水として使用するために精製中
の水から硝酸塩や重金属を除去するために使用可能な酵
素または全細胞がある。
水が殆んどまたは全部共沸蒸発した結果として、高分子
残渣が一体なマトリックスを必ず形成するという意味か
ら、ポリマーは膜形成性でなくてはならない。
生物学的に生産された物質を含む水性液にポリマーが溶
解するのが好ましく、前もって作成した水溶液の形態ま
たは他の都合の良い形態でポリマーを水性液の中に加え
ることが出来る。ポリマーはでんぷんもしくはセルロー
ス（例えば、カルボキシメチルセルロース）またはゴム
のような天然または改質ポリマーであって良い。エチレ
ン系不飽和水溶性モノマーまたはモノマーブレンドから
形成された合成ポリマーが好ましい。このモノマーまた
はモノマーブレンドはノニオン系またはイオン系のいず
れであっても良い。
好適なアニオン系モノマーはエチレン系不飽和カルボン
酸またはスルホン酸モノマーであって、特に好ましくは
、（メタ）アクリル酸、クロトン酸、イタコン酸、マレ
イン酸、・、（メタ）アリルスルホン酸、ビニルスルホ
ン酸および２−アクリルアミド−２〜メチルプロパンス
ルホン酸である。
アクリル酸またはメタクリル酸が格別好ましい。
好適なカチオン系モノマーはジアルキルアミノアルキル
−（メタ）アクリルアミド、好ましくは一アクリレート
であって、通常は酸付加塩または四級アンモニウム付加
塩として用いられる。特に好ましいものはジエチルアミ
ドエチル（メタ）アクリレートのようなモノマーである
。
この種の好適なノニオン系モノマーは（メタ）アクリル
アミドとヒドロキシ（低級）アルキル（メタ）アクリレ
ートである。これらのアニオン系およびカチオン系モノ
マーはその形態で（例え、ばアクリル酸として）十分な
溶解性を持っている場合、自由酸または自由塩基の形で
あって良い。
しかしながら、もっと−船釣なのは、アニオン系モノマ
ーの場合には、アルカリ金属またはアンモニウム塩の形
であって、カチオン系モノマーの場合には酸付加または
四級アンモニウム塩の形である。
好ましいポリマーは、通常アクリルアミド０〜５０％と
アクリル酸またはその可溶性塩５０〜１００％から成る
ものである。
可溶性ポリマーは、例えば逆相懸濁重合、溶液重合、逆
相粒状重合またはゲル重合等のどの通常の重合方法を使
用して作られたものであっても良い。または、ポリマー
は可溶性モノマーと不溶性モノマー（例えばメタクリル
酸とアクリル酸エチル）との共重合体であっても良く、
水中油彩乳濁重合後、水酸化ナトリウムまたは他のアル
カリを加えて得られた重合体を可溶化したものであって
も良い。
ポリマーを可溶な形で加える代わりに、水には不溶であ
るがアルカリには可溶であって、重合混合物中の水相に
は不溶なエチレン系不飽和モノマーまたはモノマーブレ
ンドの乳濁重合によって得られた水中油形乳濁液として
加えられるポリマーであっても良い。モノマーは、一般
にアニオン系溶解性モノマー（代表的には上記アニオン
系モノマーから選択される）とエチレン系不飽和ノニオ
ン系モノマーとのブレンドであって、ブレンド全体が乳
濁液のｐＨで不溶なものである。従って、乳濁重合は７
以下のｐＨで実施可能であるが、ポリマーが後でよりア
ルカリ性の条件にさらされるとポリマーは可溶性（また
は高度に膨潤性）になる。
好適なノニオン系水不溶性モノマーとしてはアルキル（
メタ）アクリレート、スチレン、アクリロニトリル、ビ
ニルクロライド、ビニルアセテートまたはビニルブチル
エーテルが挙げられる。アクリル酸エチルが好ましく、
この場合、ポリマーの１０〜７０％がメタクリル酸また
は他のアニオン系モノマーから構成され、１０〜７０％
がアクリル酸エチルまたは他の不溶性上ツマ−から成り
、さらに０〜７０％がアクリルアミドまたは他の可溶性
ノニオン系モノマーから構成されるのが好ましい。
この種の乳濁ポリマーを使用することは、高分子マトリ
ックスが成る特定の環境（例えば中性または酸性）下で
は生物学的物質を殆んど放出しないが、アルカリ環境下
では急速に放出することを可能にするのが望ましい場合
に特に価値がある。
ポリマーを最初（メタ）アクリル酸のようなエチレン系
不飽和カルボン酸モノマーから得られたポリマーと揮発
性アミン（例えばアンモニア）の塩として加えると、生
物生産物の放出を制御することが可能になる。この塩は
水に可溶であるが、アンモニアまたは他の揮発性アミン
は共沸の際に蒸発してポリマーの親水性を減少させる。
従って、粒子の少くなくとも外側シェル、多分高分子マ
トリックスのほぼ全体が、カルボキシル基がアルカリま
たはアミン塩の形である場合に比べて親水性および水溶
性を減少する。よって、粒子は大気中の水分に対する透
水性が比較的低くなるが、若干アルカリ性の水溶液（代
表例としては洗たく液）にふれると、ポリマーは中に入
れられた酵素または他の生物学的物質を速やかに放出す
るのに十分な可溶性を示す。この目的のためには、ポリ
マーがアクリルアミドＯ〜５０％とアクリル酸好ましく
はメタクリル酸５０〜１００％とから成っているのが好
ましい。
ポリマーの分子量は、必要とされる濃度および溶液粘度
ならびに特に最終製品であるビーズに必要なゲル強度を
考慮して選択される。もし溶液ポリマーの分子量が大き
すぎると、有効成分を商業的に有用な濃度で含む水性ポ
リマーの水滴の安定な懸濁液を作るのが困難になる可能
性があるので、多くのポリマーの場合、分子量は１．０
００．０００以下、特に５００．０００以下にすべきで
ある。もし分子量が小さすぎると、ビーズの表面が架橋
されていても最終製品であるゲルの強度は不十分になる
恐れがある。場合によっては、分子量は、例えば４，０
００または２．０００まで下っても良い。５．０００〜
ａｏ、ｏｏ。
の範囲が通常好ましい。
本発明において使用可能なポリマーとして非反応性ポリ
マー、即ち、十分な連鎖延長を行うことが出来ないポリ
マーが挙げられる。これらのポリマーは側基を介して架
橋させることが可能なものであっても良い。なぜなら、
そのような架橋は通常は有効成分を損うような大量の発
熱やその他の条件をもたらすことにならないからである
。また、有害量の重合開始剤、発熱または有効成分を損
う恐れのある他の条件が生起しないかぎり、製造工程に
おいて付加重合によって連鎖延長を行うポリマーを使用
することも可能である。有効成分を損う危険性は反応性
ポリマーが既に確実に十分な鎖長、例えば鎖中に５０個
以上、通常１００個以上の炭素原子を含むようにするこ
とによって最少限にすることが可能である。反応性ポリ
マーの中の未置換の度合により、最終ポリマーは直鎖に
なったりまた架橋したりする。架橋している場合には、
高分子マトリックスは可溶性でなくむしろ膨潤性になる
。好ましい反応性ポリマーは欧州特許出願節Ａ　−０３
２８８２１号公開明細書中に開示されている。
ポリマーは共沸前もしくは共沸後または好ましくは共沸
中に架橋可能である。例えば、多くのポリマー、特にア
ニオン系基を含むものは、多価金属化合物にさらされた
場合にイオン性架橋を行いうろことが知られているので
、そのような化合物をポリマーの水溶液もしくは非水性
液体またはその両方に含ませると架橋を起すことが出来
る。多価金属化合物が非水性液体中に優先的に溶解する
（例えばアルミニウムイソプロポキシドまたはそれ以外
の多価金属アルコキシド）場合、架橋は主として粒子の
表面に集中することになる。もしこの架橋剤がポリマー
の水溶液に優先して溶解する場合には、架橋はほぼ均一
に粒子全体に亘って起こる。ポリマーによりグルタルア
ルデヒドのような架橋剤を使用することも可能である。
架橋剤の種類や量を適切に選択することにより粒子の物
性を調節することが出来る。例えば、粒子からの有効成
分の放出を制御したり、粒子のゲル強度を増強したり、
粒子表面の硬さを増加させたり、粒子表面のねばつきを
減少させたりすることが可能である。また、架橋が粒子
表面に集中すると、得られる粒子は水により速やかに溶
解する傾向がある。
本発明の方法の過程で架橋を達成させる代わりに、特に
ポリマーが最初水中油形乳濁液の形で得られる場合、ポ
リマーを最初から架橋ポリマーとして提供することも可
能である。しかしながら、ポリマーは、一般に、線状で
架橋性モノマーまたはそれ以外の架橋剤が実際的に存在
しない条件で得られている。
上記の如くポリマーは、例えば選択されたｐｌ＋条件の
下で放出を制御する作用がある。また、生物生産物を所
望の飛散しやすい粒子中に結合して、適切な時期に放出
する比較的不活性な物質としてだけ作用することが出来
る。さらにまた、ポリマーは生物学的に活性な物質が使
用される環境中で有用な物性を与えるように作用するこ
とも可能である。特に、生物生産物が洗剤に混入される
酵素の場合、ポリマーが洗剤の成分として有用なもの、
例えば、洗剤用ビルダーや洗剤用再付着防止助剤である
のが高分子マトリックスに特に好都合である。好適なポ
リマーの例としてカルボキシメチルセルロース、ポリビ
ニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アニオン系合
成ポリマー、例えばエチレンと（メタ）アクリル酸のポ
リマー、分子量が好ましくは４．０００〜３００，００
０であって、水溶性エチレン系不飽和カルボン酸または
スルホン酸モノマーと所望により水溶性ノニオン系モノ
マーとから形成されたその他のポリマーが挙げられる。
ポリマーがアクリル酸ナトリウムであるのが好ましいが
、アリールアミドとのコポリマーや例えばスルホン酸ア
リルまたは２−アリールアミドメチルプロパンスルホネ
ートのホモポリマーやコポリマーも使用可能である。無
水マレイン酸と、例えば、アクリル酸とのコポリマーも
好適である。
生物生産物を含む発酵液または他の水性液とポリマーを
混合してポリマーと生物生産物の両方を含有する水性ポ
リマー相を形成することが出来、次いでこの相を水不混
和性液体中に分散することが可能である。また、発酵液
や植物抽出物を水不混和性液体中に分散させてからポリ
マーを加える（通常は前もって作成した溶液または乳濁
液として）ことや、ポリマーを分散してから発酵液また
は植物抽出物を加えることも可能である。どの場合にお
いても、水不混和性液体中に分散された水滴がポリマー
と生物学的物質の両方を必ずほぼ均一な量含んでいるよ
うに十分な撹拌が必要である。
水相自体は実質的に安定なものでなくてはならない。な
ぜならば、相分離を起す傾向があると、水不混和性液体
の均一な分散液を形成するのを阻害したり、維持したり
するのを妨げることになるからである。従って、水相は
その状態で安定で相分離しないものが好ましい。もし有
効成分がイオン性であるならば、ポリマーがノニオン系
またはコイオン系であるのが好ましい。例えば有効成分
がわずかにカチオン性である酵素である場合、アニオン
系ポリマーの中には安定度を阻害する恐れのあるものが
あり、その場合水相を安定化しなければならない。これ
は水相の濃度を上げるかおよび／またはポリヒドロキシ
化合物、特にシュクロースや他の糖またはグリぞ−ル、
または他の低分子量ポリヒドロキシ化合物、例えば、プ
ロピレングリコールを添加することによって達成可能で
ある。
最終製品の目的とする用途には、必ずしも必須ではない
他の任意の添加物を水相中に含ませることも可能である
。例えば、溶液は多くの場合クレーのような充填剤およ
び／または顔料もしくは染料を含有することが可能であ
る。
得られるポリマーと有効成分とを含む水滴の分散液は、
共沸蒸留にそれを付すことが可能な十分に高い安定性を
持っていなければならない。このためには、一般に分散
液に高分子量分散安定剤や時により乳濁界面活性剤を加
える必要がある。
このポリマー溶液中のポリマーの濃度は、ポリマーの分
子量や溶液粘度に従って選択されるが、通常５〜５０％
、代表的には２０〜３０％の範囲である。
水滴および最終的に得られる乾燥粒子の直径は、分散液
を処理する際のせん断力の程度や界面活性剤の種類や量
を選択することにより調節可能である。最終製品が油や
他の水不混和性液体の安定な分散液である場合には、油
中水形乳化剤を使用して１０８ｍ以下、例えば３μｍ以
下の大きさの粒子の形成を促進するのが好ましい。しか
しながら例えば３０μｍ以上、一般に７０μｍ以上のビ
ーズが必要な場合には乳化剤を省略することが出来る。
高分子量安定剤は、一般に、例えば親水性アクリル系モ
ノマーと親油性アクリル系モノマーとから形成される両
性安定剤である。好適な界面活性剤、非水性液体および
高分子量安定剤ならびに好適な共沸条件は、例えば欧州
特許節ｏｔｏｅｅｔ号明細書および欧州特許第０１２Ｅ
ｉ５２１１号明細書中に記載されている。イギリス特許
第２．００２．４００号明細書、または好ましくはイギ
リス特許第２，００１，０８３号明細書もしくは第１，
４８２．５１５号明細書中に記載された安定剤が特に好
ましい。
不混和性液体は非水性であって、水と共沸混合液を形成
する液体を含んでいなければならない。
多くの場合、この水不混和性液体は、分散液中に残存す
る比較的高沸点の液体と分散液から共沸する低沸点の液
体との混合物である。共沸の生じる温度は一般に１００
℃以下で、液体の種類、特に、蒸留を行う際の圧力を選
択することによって調節可能である。蒸留を減圧下で実
施するのが一般的であり、有効成分が温度に対して敏感
な場合（例えば酵素）、共沸が最高８０℃未満の温度、
好ましくは７０℃以下、特に好ましくは５０℃以下の温
度で起こるような減圧が好ましい。例えば比較的高い真
空度にすることによって非常に低い温度、例えば、３０
℃もの低温度で共沸させることも可能である。硫酸ナト
リウムまたはそれ以外の塩を添加することによって共沸
温度を下げることも可能である。
ポリマーは蒸留温度で膜形成性を示すべきで、通常２０
℃以下で膜形成性を示す。
粒子から水分を十分に共沸させて粒子を実質的に固体状
でべとつかない状態にした後、粒子（十分大きい場合）
を非水性液体から分離して、必要ならば通常の方法、例
えば、流動床で乾燥することが出来る。
共沸前または共沸後に、粒子を表面処理して粒子の特性
を調節することも可能である。例えば、比較的低溶解性
のモノマーの水溶性塩を含むポリマーをより溶解性が低
い形態に変えることが出来る（例えば、粒子の表面中の
メタクリル酸ナトリウムをメタクリル酸に変えることが
出来る）。比較的難溶性のポリマーまたは他の親油性物
質を付与することも可能である（例えば、ポリマーの水
中油形乳濁液を付与することが出来、その場合には粒子
を洗たく水に混入するとこのポリマーは溶解する）。
〔実施例〕
以下に実施例を示す。
（実施例１） 分子量３０，０００のポリアクリル酸ナトリウムの２５
％水溶液を作成し、洗剤用アルカリ性ブロテアーゼ（ま
たはアミラーゼもしくはりベーゼ）を含有する十分な量
の発酵液と混合して、ポリマー：酵素の乾燥重量比を１
９：１’ｌこした。メタクリル酸ステアリル、メタクリ
ル酸メチルおよびメタクリル酸から形成された両性高分
子量安定剤の存在下、得られた溶液をパラフィン油中へ
撹拌上混入した。
得られた分散液を分散液の最高温度が約５０℃を越えな
いように減圧下共沸蒸留に付した。分散された粒子から
水分が十分に蒸発して、実質的に手で触れてもべとつか
なくなるまで乾燥してから、残存している液体から濾過
によって粒子を分離したのち、通常の方法で乾燥するこ
とが出来た。粒径は１００〜ｔ　、　ｏｏｏμｍの範囲
であった。
得られたビーズは、飛散せず、安全に取扱うことが可能
であった。これらのビーズを含む粉石鹸を水と混合する
と、ビーズは速やかに溶解して酵素を水中へ放出した。
（実施例２） ２５％ポリアクリル酸メチル８４０　ｇと５％洗剤用プ
ロテアーゼ溶液である濃縮発酵液１８０ｇ　（即ち、乾
燥重量で酵素８ｇとポリマー１８０ｇ）から成る溶液を
作成し、そのｐｎを７に調整した。水不混和性液状脂肪
族炭化水素（ソルベント４１）１．８００ｇおよび両親
媒性高分子量安定剤の１５％有機溶媒溶液５８ｇを撹拌
機および凝縮器に接続したディージ・スターク装置を備
えた３ｇの樹脂製フラスコに装入し、前記水相を添加し
たのち、混合物を５分間撹拌すると、小さいビーズ状の
液滴が形成された。
次いで内容物を４５℃まで加熱してから、圧力を溶媒と
水が共沸するまで十分に下げた。除去された水の量は観
察可能であったので、水がたまらなくなるまで（少なく
とも２時間）蒸留を続けた。
フラスコの内容物を冷却し、ビーズを濾過し、アセトン
で洗浄したのち熱風で乾燥した。
最終製品は水分１２〜１５％で、硬く、さらさらとした
、冷水および温水の両方に容易に溶解する均一なほぼ球
状のビーズ状であつた。これらのビーズは約２５０〜５
００μｍの狭い粒径範囲を有し、製品は実質的に微粉末
を含まないものであった。
（実施例３） 二酸化チタンを（ポリマーと酵素の乾燥量に基づき）５
％添加した以外は実施例２の方法を繰り返してほぼ白色
で不透明なビーズを得た。
（実施例４） ポリアクリル酸ナトリウム１６０ｇ　（乾燥基準）、蔗
糖１８０ｇ　（乾燥基準）及び水を全体量がｇｏｏ　ｇ
に加えて水相を作成した以外は実施例２の方法を繰り返
した。ビーズの活性たんばく資金有量は約３％で、これ
らのビーズは実施例２に記載したものに類似した特性を
有していた。蔗糖ｌｅｇを二酸化チタンｌａｇに代える
と白色のビーズが得られる。
（実施例５） ポリアクリル酸ナトリウムを同重量のポリメタクリル酸
アンモニウムに代えた以外は実施例２の方法を繰り返し
た。最終的に得られたビーズ中のマトリックスは、ポリ
メタクリル酸とポリメタクリル酸アンモニウムの混合物
から形成されており、外側シェルのポリマーは大部分自
由酸の形であった。ビーズの透水性は実施例２のビーズ
より小さいが、弱アルカリ性の溶液に混合すると急速に
溶解した。
（実施例６） ２５％ポリアクリル酸ナトリウム溶液をメタクリル酸と
アクリル酸ブチルのコポリマーの２５％乳濁液（ｐｌ＋
４）に代えた以外は実施例２の方法を繰り返した。
ビーズは水道水には実質的に不溶で非膨潤性であったが
アルカリ環境にさらされたとき急速に溶解した。メタク
リル酸とアクリル酸ブチルの割合を適切に選択すること
によって放出の起こるｐＨを調節することが出来る。
（実施例７） 水相中に少量の油中水彩乳濁剤（ソルビタンモノオレー
ト５ｇ）を加え、分散液を高剪断力を与えて作成した以
外は実施例２の方法を繰り返した。
共沸して得られた生成物は粒径が３μｍ以下の粒子の安
定な水不混和性液体分散液であった。
〔発明の効果〕
本発明の方法によれば、生物生産物の活性が失われる危
険性を最小限に抑えて、生物生産物を高分子物質のマト
リックス中に含む実質的に乾燥した粒子を提供すること
ができる。

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）生物学的に生産された物質を高分子物質のマトリ
    ックス中に含む粒子の製造方法において、生物学的に生
    産された物質を含有する、発酵液または植物抽出液であ
    る水性液体を高分子物質と混合して、前記生物学的に生
    産された物質をほぼ均一に全体に亘って分散された状態
    で含有する水性ポリマー相を形成し、 同時にまたは次いで、懸濁安定剤の存在下、前記水性ポ
    リマー相を水不混和性液体中に分散して実質的に安定な
    分散液を形成し、次いで 前記分散液を共沸させて、前記高分子物質のマトリック
    スと該マトリックス全体に亘ってほぼ均一に分散された
    前記生物学的に生産された物質とから成る実質的に乾燥
    した粒子を形成することを特徴とする方法。
  2. （２）前記生物学的に生産された物質を含む水性液体が
    濃縮発酵液である請求項１に記載の方法。
  3. （３）前記生物学的に生産された物質が植物抽出物、酵
    素、真菌、胞子、細菌、細胞および検出物質から選択さ
    れる請求項１または２に記載の方法。
  4. （４）前記生物学的に生産された物質が洗剤中で使用す
    るのに好適な酵素から成る請求項１ないし３のいずれか
    １項に記載の方法。
  5. （５）前記共沸が５０℃未満の温度で実施される請求項
    １ないし４のいずれか１項に記載の方法。
  6. （６）前記懸濁安定剤が親水性モノマーと親油性モノマ
    ーとの重合によって形成された両親媒性高分子量安定剤
    である請求項１ないし５のいずれか１項に記載の方法。
  7. （７）前記高分子物質の量が前記生物学的に生産された
    物質の重量の少なくとも７倍である請求項１ないし６の
    いずれか１項に記載の方法。
  8. （８）前記高分子物質の量が前記生物学的に生産された
    物質の重量の１５〜５０倍である請求項７に記載の方法
    。
  9. （９）前記粒子が少なくとも３０μｍの粒径を有するビ
    ーズであって、前記水不混和性液体から実質的に乾燥さ
    れたビーズとして分離されている請求項１ないし８のい
    ずれか１項に記載の方法。
  10. （１０）前記粒子が１０μｍ未満の粒径を有し、前記水
    不混和性液体の実質的に安定な分散液として存在する請
    求項１ないし８のいずれか１項に記載の方法。
  11. （１１）前記生物学的に生産された物質が洗剤中で使用
    するのに好適な酵素であり、前記高分子物質がカルボキ
    シメチルセルロースおよびエチレン系不飽和カルボン酸
    またはスルホン酸モノマーと必要に応じてノニオン系エ
    チレン系不飽和モノマーとから形成された分子量４，０
    ００〜３００，０００のアニオン系合成ポリマーから選
    択される請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の方
    法。
  12. （１２）前記高分子物質が（メタ）アクリル酸またはそ
    の可溶性塩、例えばアクリルアミドとの可溶性塩から形
    成される請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の方
    法。
  13. （１３）前記高分子物質がエチレン系不飽和カルボン酸
    モノマーのポリマーと揮発性アミンとの塩として導入さ
    れ、このアミンが前記共沸中に少なくとも部分的に蒸発
    して前記マトリックスの親水性を減少させる請求項１な
    いし１２のいずれか１項に記載の方法。
  14. （１４）前記高分子物質がエチレン系不飽和アニオン系
    モノマーと水溶性エチレン系不飽和ノニオン系モノマー
    とのコポリマーの水中油形乳濁液として導入され、この
    コポリマーがアルカリに可溶性または膨潤性である請求
    項１ないし１０のいずれか１項に記載の方法。
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