JP2992558B2 - 生物学的に生産された物質の乾燥方法 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、生物学的に生産された物質を高分子マトリ
ックス中に含む粒子の製造法に関する。
ックス中に含む粒子の製造法に関する。
生物学的に生産された物質は通常最初は希薄水性液の
形態で得られる。例えば、天然生産品を搾り出しや溶媒
抽出法によって植物から抽出してこの天然生産品を含有
する水性液を形成することが可能であり、発酵生産品は
発酵液中で発酵を行うことによって得られる。一例とし
て、キサンタンならびに他の微生物多糖類、酵素、胞
子、菌子体、細菌および細胞物質のような巨大分子量の
物質が挙げられる。
形態で得られる。例えば、天然生産品を搾り出しや溶媒
抽出法によって植物から抽出してこの天然生産品を含有
する水性液を形成することが可能であり、発酵生産品は
発酵液中で発酵を行うことによって得られる。一例とし
て、キサンタンならびに他の微生物多糖類、酵素、胞
子、菌子体、細菌および細胞物質のような巨大分子量の
物質が挙げられる。
発酵液な濾過（例えば遠心分離）および／または限界
濾過を含む通常の方法によって濃縮発酵液に濃縮可能
で、これらの方法は例えばフロキュレーションによって
容易に実施することが出来る。しかしながらこの濃縮液
は依然として比較的多量の水を含んでいる。従ってこの
水を蒸発させる必要がある。同様に植物抽出液も蒸発さ
せる必要性がある。
濾過を含む通常の方法によって濃縮発酵液に濃縮可能
で、これらの方法は例えばフロキュレーションによって
容易に実施することが出来る。しかしながらこの濃縮液
は依然として比較的多量の水を含んでいる。従ってこの
水を蒸発させる必要がある。同様に植物抽出液も蒸発さ
せる必要性がある。
生物学的に生産された物質の多くは熱にさらされると
損なわれる傾向があるので、乾燥の際にごく僅かな程度
でさえ過熱を避けるようにする必要がある。生物学的に
生産された物質を高分子物質でカプセル化された状態で
含む粒子の形で生物学的に生産されかつ乾燥された物質
を提供することが多くの場合に望ましく、また場合によ
ってはそうする必要がある。この場合、前記高分子物質
は前記生物学的に生産された物質のまわりに形成された
シェルまたはその中に前記生物学的に生産された物質が
分散されたマトリックスとして用いられる。例えば、広
く用いられている発酵液の乾燥方法の一つに噴霧乾燥を
用いるものがあるが、噴霧乾燥に伴う問題は微粉末が大
量に発生することであって、生産された物質が飛散する
ことによって重大な問題が発生する恐れがある。従って
この方法は厳密に管理した条件下で実施する必要があ
り、通常例えばバインダーと一緒に噴霧乾燥するかまた
はバインダーを乾燥品に付与して生物学的に生産された
物質を凝集させる必要がある。しかしながら飛躍の問題
は依然として未解決で、噴霧乾燥によって発酵製品が損
なわれる危険性がある。例えば、酵素を含む発酵液また
は発酵濃縮液を噴霧乾燥している間に酵素活性が大幅に
失なわれてしまう可能性がある。
損なわれる傾向があるので、乾燥の際にごく僅かな程度
でさえ過熱を避けるようにする必要がある。生物学的に
生産された物質を高分子物質でカプセル化された状態で
含む粒子の形で生物学的に生産されかつ乾燥された物質
を提供することが多くの場合に望ましく、また場合によ
ってはそうする必要がある。この場合、前記高分子物質
は前記生物学的に生産された物質のまわりに形成された
シェルまたはその中に前記生物学的に生産された物質が
分散されたマトリックスとして用いられる。例えば、広
く用いられている発酵液の乾燥方法の一つに噴霧乾燥を
用いるものがあるが、噴霧乾燥に伴う問題は微粉末が大
量に発生することであって、生産された物質が飛散する
ことによって重大な問題が発生する恐れがある。従って
この方法は厳密に管理した条件下で実施する必要があ
り、通常例えばバインダーと一緒に噴霧乾燥するかまた
はバインダーを乾燥品に付与して生物学的に生産された
物質を凝集させる必要がある。しかしながら飛躍の問題
は依然として未解決で、噴霧乾燥によって発酵製品が損
なわれる危険性がある。例えば、酵素を含む発酵液また
は発酵濃縮液を噴霧乾燥している間に酵素活性が大幅に
失なわれてしまう可能性がある。
カプセル化を酵素液の乾燥と組み合わせる試みも行な
われてきた。従って、特開昭50−22506号において、多
糖類またはポリアクリルアミドを噴霧乾燥に先だって酵
素液に加えている。西ドイツ特許第2,435,008号明細書
においては、メチルセルロースの溶液を酵素の流動床へ
噴霧している。イギリス特許第1,377,725号明細書にお
いては、水性酵素液をでんぷんの流動床へ噴霧してい
る。しかしながら、これらの方法も依然として飛散の問
題を起す傾向があり、ポリマーの被膜が不均一になる可
能性がある。
われてきた。従って、特開昭50−22506号において、多
糖類またはポリアクリルアミドを噴霧乾燥に先だって酵
素液に加えている。西ドイツ特許第2,435,008号明細書
においては、メチルセルロースの溶液を酵素の流動床へ
噴霧している。イギリス特許第1,377,725号明細書にお
いては、水性酵素液をでんぷんの流動床へ噴霧してい
る。しかしながら、これらの方法も依然として飛散の問
題を起す傾向があり、ポリマーの被膜が不均一になる可
能性がある。
欧州特許第0128661号および第0180366号明細書におい
て、発酵濃縮液を水不混和性液体中に乳濁させた後、こ
の乳濁液を共沸させて濃縮分散液を形成させるかまたは
この乳濁液を噴霧乾燥することから成る多糖類の乾燥方
法を記載されている。しかしながら、これらの方法では
必要とされる高分子マトリックスが形成されない。
て、発酵濃縮液を水不混和性液体中に乳濁させた後、こ
の乳濁液を共沸させて濃縮分散液を形成させるかまたは
この乳濁液を噴霧乾燥することから成る多糖類の乾燥方
法を記載されている。しかしながら、これらの方法では
必要とされる高分子マトリックスが形成されない。
高分子マトリックスを形成する方法が欧州特許第0284
367号明細書中に記載されているが、微生物多糖類の存
在下モノマーを重合して高分子マトリックスを形成する
必要があって、幾つかの不利益が生じる。従って、高分
子マトリックスを形成するために重合されるモノマー混
合物中に生物学的に生産された物質を入れる方法が知ら
れている。例えば、ケミカルアブストラクト,85巻,1470
53Jにおいて、懸濁重合に先だってモノマー類と混合す
る結果として架橋アクリルアミド−アクリル酸コポリマ
ーの粒子中に酵素がカプセル化される。しかしながら、
生物学的に生産された物質の中には重合を阻害するもの
もある。重合反応中に存在するモノマーや他の成分に接
触することによって脱感作されるものもある。特に、重
合反応は通常発熱を伴い、重合中に高分子マトリックス
中で発生される高温に対して活性成分の多くが感受性で
ある。例えば、有効成分が失活されたり、重合反応液か
ら蒸発してしまう可能性がある。一般に、一例として、
通常の粒状重合反応または他の発熱重合反応の間に発生
する温度に酵素をさらすことを避ける必要がある。
367号明細書中に記載されているが、微生物多糖類の存
在下モノマーを重合して高分子マトリックスを形成する
必要があって、幾つかの不利益が生じる。従って、高分
子マトリックスを形成するために重合されるモノマー混
合物中に生物学的に生産された物質を入れる方法が知ら
れている。例えば、ケミカルアブストラクト,85巻,1470
53Jにおいて、懸濁重合に先だってモノマー類と混合す
る結果として架橋アクリルアミド−アクリル酸コポリマ
ーの粒子中に酵素がカプセル化される。しかしながら、
生物学的に生産された物質の中には重合を阻害するもの
もある。重合反応中に存在するモノマーや他の成分に接
触することによって脱感作されるものもある。特に、重
合反応は通常発熱を伴い、重合中に高分子マトリックス
中で発生される高温に対して活性成分の多くが感受性で
ある。例えば、有効成分が失活されたり、重合反応液か
ら蒸発してしまう可能性がある。一般に、一例として、
通常の粒状重合反応または他の発熱重合反応の間に発生
する温度に酵素をさらすことを避ける必要がある。
発熱重合によって発生する問題を最小限にしようとい
う試みとして、幾つかの方法がこれまでに提案されてき
ている（例えば欧州特許第239633号明細書およびケミカ
ルアブストラクト,95巻,81582cを参照）。しかしながら
この方法はいずれも重大な実際上の不利益を伴ってい
る。モノマーと架橋剤としての二官能性低分子量ポリマ
ーとから成る重合反応液を使用することも知られている
が（アメリカ特許第4,177,056号明細書）、この方法も
やはり有効成分をモノマーや発生された熱にさらす問題
を含んでいる。
う試みとして、幾つかの方法がこれまでに提案されてき
ている（例えば欧州特許第239633号明細書およびケミカ
ルアブストラクト,95巻,81582cを参照）。しかしながら
この方法はいずれも重大な実際上の不利益を伴ってい
る。モノマーと架橋剤としての二官能性低分子量ポリマ
ーとから成る重合反応液を使用することも知られている
が（アメリカ特許第4,177,056号明細書）、この方法も
やはり有効成分をモノマーや発生された熱にさらす問題
を含んでいる。
PCT国際出願第WO83/03102号明細書において、有効成
分を後で重合されるモノマーと混合する（従って上記不
利益をもたらす）か、非水性媒体中に分散され、例えば
冷却、架橋または中和によって前記媒体中でゲル化され
る、前もって形成されたポリマーの溶液中に有効成分を
混合したのち、加熱または酵素反応を行う。これらの方
法はいずれもうまく実施するのがかなり難しく、特に、
適切な物理的強度を持った粒子を得ることが困難であ
る。この方法は実験室用試薬を作るには適当かも知れな
いが大規模な商業的生産には適用しえない。
分を後で重合されるモノマーと混合する（従って上記不
利益をもたらす）か、非水性媒体中に分散され、例えば
冷却、架橋または中和によって前記媒体中でゲル化され
る、前もって形成されたポリマーの溶液中に有効成分を
混合したのち、加熱または酵素反応を行う。これらの方
法はいずれもうまく実施するのがかなり難しく、特に、
適切な物理的強度を持った粒子を得ることが困難であ
る。この方法は実験室用試薬を作るには適当かも知れな
いが大規模な商業的生産には適用しえない。
特開昭61−254244号においては、酵素および水溶性ポ
リマーを液状炭化水素に分散してから、アセトンを添加
している。「培養液」を使用することが言及されている
が、酵素がその中に分散されたポリマーのマトリックス
を形成するのではなく、酵素のまわりにポリマーを析出
させるのが目的であることは明白であり、このために前
もって乾燥した酵素を使用することが出来る。もし得ら
れたポリマーの「シェル」が傷つくと、酵素である「心
材」がすべて環境にさらされてしまう。本発明の目的は
高分子マトリックス全体に酵素を分散させて上記の危険
性を回避することにある。
リマーを液状炭化水素に分散してから、アセトンを添加
している。「培養液」を使用することが言及されている
が、酵素がその中に分散されたポリマーのマトリックス
を形成するのではなく、酵素のまわりにポリマーを析出
させるのが目的であることは明白であり、このために前
もって乾燥した酵素を使用することが出来る。もし得ら
れたポリマーの「シェル」が傷つくと、酵素である「心
材」がすべて環境にさらされてしまう。本発明の目的は
高分子マトリックス全体に酵素を分散させて上記の危険
性を回避することにある。
特開昭63−105098号においては、液状またはゲル状洗
剤に使用するのに適した比較的大きな（例えば150〜800
μｍ）マイクロカプセルが形成される。それらの製造方
法の１つについて言及されているが、実施例はない。こ
の製造方法は酵素、ポリヒドロキシ化合物およびポリビ
ニルアルコールを含む水相を親水性溶媒中に分散させた
のち、加熱または減圧によって水分を除去することから
成っている。
剤に使用するのに適した比較的大きな（例えば150〜800
μｍ）マイクロカプセルが形成される。それらの製造方
法の１つについて言及されているが、実施例はない。こ
の製造方法は酵素、ポリヒドロキシ化合物およびポリビ
ニルアルコールを含む水相を親水性溶媒中に分散させた
のち、加熱または減圧によって水分を除去することから
成っている。
イギリス特許第1,353,317号明細書において、酵素と
アニオン系ポリマーとの沈澱複合体を形成するためのさ
まざまな方法が記載されている。実施例２において、こ
れは濃縮した培養濾液に特定のポリマー液を加えたの
ち、酸を加えて沈澱を形成し、この沈澱を濾過によって
集めてからアセトンで洗浄することによって達成され
る。
アニオン系ポリマーとの沈澱複合体を形成するためのさ
まざまな方法が記載されている。実施例２において、こ
れは濃縮した培養濾液に特定のポリマー液を加えたの
ち、酸を加えて沈澱を形成し、この沈澱を濾過によって
集めてからアセトンで洗浄することによって達成され
る。
高分子マトリックス全体に分散された生物学的に生産
されかつ乾燥された物質の回収方法が商業的に十分なも
のであるためには、商業的な大規模で再現性を似って実
施可能でなければならないが、上記文献に記載された技
術はいずれもこの可能性をもたらすものではない。
されかつ乾燥された物質の回収方法が商業的に十分なも
のであるためには、商業的な大規模で再現性を似って実
施可能でなければならないが、上記文献に記載された技
術はいずれもこの可能性をもたらすものではない。
本発明の目的は、前記従来技術の有する問題点を解決
することにある。
することにある。
本発明者らは、鋭意研究した結果、生物学的に生産さ
れた物質を含み、かつ発酵液または植物抽出液である水
性液体と高分子物質とを混合して前記生物学的に生産さ
れた物質がその中にほぼ均一に分散した水性ポリマー相
を形成し、同時または次いで分散安定剤の存在下前記水
性ポリマー相を水不混和性液体中に分散して実質的に安
定な分散液を形成したのち、この分散液を共沸させるこ
とによって、前記高分子物質のマトリックスとほぼ均一
にマトリックス全体に分散した生物学的に生産された物
質とからなる実質的に乾燥した粒子を形成することがで
きることを見出し、その知見に基づいて本発明を完成し
た。
れた物質を含み、かつ発酵液または植物抽出液である水
性液体と高分子物質とを混合して前記生物学的に生産さ
れた物質がその中にほぼ均一に分散した水性ポリマー相
を形成し、同時または次いで分散安定剤の存在下前記水
性ポリマー相を水不混和性液体中に分散して実質的に安
定な分散液を形成したのち、この分散液を共沸させるこ
とによって、前記高分子物質のマトリックスとほぼ均一
にマトリックス全体に分散した生物学的に生産された物
質とからなる実質的に乾燥した粒子を形成することがで
きることを見出し、その知見に基づいて本発明を完成し
た。
すなわち、本発明は、生物学的に生産された物質を高
分子物質のマトリックス中に含む粒子の製造方法におい
て、植物抽出物、酵素、真菌、胞子、細菌、細胞、およ
び抗生物質から選択される生物学的に生産された物質を
含有する発酵液または植物抽出液である水性液体を高分
子物質と混合して、前記生物学的に生産された物質をほ
ぼ均一に全体に亘って分散された状態で含有する水性ポ
リマー相を形成し、 同時にまたは次いで、懸濁安定剤の存在下、前記水性
ポリマー相を水不混和性液体中に分散して実質的に安定
な分散液を形成し、次いで、 前記分散液を共沸蒸留させて、前記高分子物質のマト
リックスと該マトリックス全体に亘ってほぼ均一に分散
された前記生物学的に生産された物質とから成る実質的
に乾燥した粒子を形成することを特徴とする方法であ
る。
分子物質のマトリックス中に含む粒子の製造方法におい
て、植物抽出物、酵素、真菌、胞子、細菌、細胞、およ
び抗生物質から選択される生物学的に生産された物質を
含有する発酵液または植物抽出液である水性液体を高分
子物質と混合して、前記生物学的に生産された物質をほ
ぼ均一に全体に亘って分散された状態で含有する水性ポ
リマー相を形成し、 同時にまたは次いで、懸濁安定剤の存在下、前記水性
ポリマー相を水不混和性液体中に分散して実質的に安定
な分散液を形成し、次いで、 前記分散液を共沸蒸留させて、前記高分子物質のマト
リックスと該マトリックス全体に亘ってほぼ均一に分散
された前記生物学的に生産された物質とから成る実質的
に乾燥した粒子を形成することを特徴とする方法であ
る。
本発明の方法は、その中に生物学的物質が最初に生産
された水性発酵液または水性植物抽出液から始まって一
段階で所望の高分子粒子を製造するという大きな利点を
有する。従って、本発明においては、生物生産物をポリ
マーと一緒にする前に、例えば噴霧乾燥によって最初の
液から前記生物生産物を抽出する必要がない。反対に、
本発明の方法は同時回収及びカプセル化法として使用可
能である。従って、本発明の方法は、例えば、凝集また
はカプセル化を後で行う噴霧乾燥の難しさを解消するも
のである。
された水性発酵液または水性植物抽出液から始まって一
段階で所望の高分子粒子を製造するという大きな利点を
有する。従って、本発明においては、生物生産物をポリ
マーと一緒にする前に、例えば噴霧乾燥によって最初の
液から前記生物生産物を抽出する必要がない。反対に、
本発明の方法は同時回収及びカプセル化法として使用可
能である。従って、本発明の方法は、例えば、凝集また
はカプセル化を後で行う噴霧乾燥の難しさを解消するも
のである。
本発明の方法は、発酵生産物を重合の際に発生される
熱、重合開始剤、重合反応物に伴うその他の条件にさら
すことを回避する。本発明の方法は厳密に管理した条件
の下で乾燥を実施して一切の過熱の防止を可能にするも
のである。加熱を厳密に管理することが可能であるか
ら、生物生産物の活性が失なわれる危険性を最小限に抑
えることが出来、従って、公知の回収方法によて通常達
成される生物学的活性よりも、多くの場合ずっと高い十
分な生物学的活性を有する粒子を製造することが可能で
ある。
熱、重合開始剤、重合反応物に伴うその他の条件にさら
すことを回避する。本発明の方法は厳密に管理した条件
の下で乾燥を実施して一切の過熱の防止を可能にするも
のである。加熱を厳密に管理することが可能であるか
ら、生物生産物の活性が失なわれる危険性を最小限に抑
えることが出来、従って、公知の回収方法によて通常達
成される生物学的活性よりも、多くの場合ずっと高い十
分な生物学的活性を有する粒子を製造することが可能で
ある。
実質的に乾燥された粒子の大きさは、水不混和性液体
中に分散された水相の水滴の大きさによって決まる。こ
の乾燥粒子が30μｍ以上、多くの場合100μｍ以上、例
えば500μｍ以下、または1mm以下、さらにまたは2mmま
たはそれ以上の粒径を有するビーズであるのが望まし
い。この粒径の粒子であれば、実質的に乾燥された粒子
は、濾過、遠心分離またはその他の通常の分離方法によ
って水不混和性液体から分離されて、この分離の後に再
度乾燥することが可能である。再乾燥は溶媒交換によっ
ても可能であるが、例えば流動床中で温風によって行う
のが好ましい。
中に分散された水相の水滴の大きさによって決まる。こ
の乾燥粒子が30μｍ以上、多くの場合100μｍ以上、例
えば500μｍ以下、または1mm以下、さらにまたは2mmま
たはそれ以上の粒径を有するビーズであるのが望まし
い。この粒径の粒子であれば、実質的に乾燥された粒子
は、濾過、遠心分離またはその他の通常の分離方法によ
って水不混和性液体から分離されて、この分離の後に再
度乾燥することが可能である。再乾燥は溶媒交換によっ
ても可能であるが、例えば流動床中で温風によって行う
のが好ましい。
ビーズがべとつかなくなるまで十分に乾燥しなければ
ならない。通常は環境と平衡またはそれより乾燥した水
分になるまで乾燥する。
ならない。通常は環境と平衡またはそれより乾燥した水
分になるまで乾燥する。
本発明の利点は、特に、非常に形の揃った粒径のばら
つきの範囲の狭いビーズを容易に製造できる点である。
これな乾燥が共沸によることと、有効成分とポリマーを
最初不混和性液体中に分散させることによってはじめて
達成される。
つきの範囲の狭いビーズを容易に製造できる点である。
これな乾燥が共沸によることと、有効成分とポリマーを
最初不混和性液体中に分散させることによってはじめて
達成される。
これらのビーズを製造するのが通常好ましいが、本発
明の別の利点は、より小さい乾燥した粒子を製造するこ
とも可能な点である。この場合、粒子の大きさは30μｍ
未満、例えば普通10μｍ未満、多くの場合３μｍであ
る。そのような粒子を水不混和性液体から分離すると粉
末として飛散する問題が発生するので、それらを水不混
和性液体の安定な分散体としておくのが好ましい。これ
らの粒子を大気中の水分と平衡になるまで乾燥する必要
性はなく、例えばポリマーに基づき25％の水分を持った
ままにしておくことも可能である。しかしながら、これ
らの粒子を大気中の水分と平衡またはそれ以下、例えば
水分の量をポリマーに基づき10％未満に乾燥するのが好
ましい。
明の別の利点は、より小さい乾燥した粒子を製造するこ
とも可能な点である。この場合、粒子の大きさは30μｍ
未満、例えば普通10μｍ未満、多くの場合３μｍであ
る。そのような粒子を水不混和性液体から分離すると粉
末として飛散する問題が発生するので、それらを水不混
和性液体の安定な分散体としておくのが好ましい。これ
らの粒子を大気中の水分と平衡になるまで乾燥する必要
性はなく、例えばポリマーに基づき25％の水分を持った
ままにしておくことも可能である。しかしながら、これ
らの粒子を大気中の水分と平衡またはそれ以下、例えば
水分の量をポリマーに基づき10％未満に乾燥するのが好
ましい。
重要な特徴は、生物生産物が単にポリマーからなるカ
プセル化シェル（これは傷つき易い）によって環境から
保護されているだけでなく、ポリマーのマトリックス全
体に分散されて保護されていることである。連続したマ
トリックスを形成して、必要とされる強度、放出または
他の特性を粒子に与えるのに十分なポリマーが存在しな
ければならない。これは一般にポリマーの量が有効成分
の量の少なくとも0.5倍以上（乾燥重量基準）でなけれ
ばならないことを意味する。ポリマーが過剰、例えば有
効成分の２倍以上存在するのが好ましく、大過剰、例え
ば７倍以上存在するのがより好ましい。ポリマーを７倍
過剰量（またはそれ以上）使用することは、生物生産物
が環境から非常に有効に保護され、後に粒子が傷つけら
れた場合でも、環境にさらされたりあるいは環境中へ放
出されてしまうおそれのある有効成分の量はごく少量で
あることを意味する。ポリマーの量は、一般に有効成分
の量10倍以上、通常15倍以上である（乾燥重量基準）。
ポリマーの量を50倍を越える程多くする必要は普通の場
合無く、100倍またはそれ以上の使用も可能であるが15
〜30倍の範囲の量が多くの場合に好適である。
プセル化シェル（これは傷つき易い）によって環境から
保護されているだけでなく、ポリマーのマトリックス全
体に分散されて保護されていることである。連続したマ
トリックスを形成して、必要とされる強度、放出または
他の特性を粒子に与えるのに十分なポリマーが存在しな
ければならない。これは一般にポリマーの量が有効成分
の量の少なくとも0.5倍以上（乾燥重量基準）でなけれ
ばならないことを意味する。ポリマーが過剰、例えば有
効成分の２倍以上存在するのが好ましく、大過剰、例え
ば７倍以上存在するのがより好ましい。ポリマーを７倍
過剰量（またはそれ以上）使用することは、生物生産物
が環境から非常に有効に保護され、後に粒子が傷つけら
れた場合でも、環境にさらされたりあるいは環境中へ放
出されてしまうおそれのある有効成分の量はごく少量で
あることを意味する。ポリマーの量は、一般に有効成分
の量10倍以上、通常15倍以上である（乾燥重量基準）。
ポリマーの量を50倍を越える程多くする必要は普通の場
合無く、100倍またはそれ以上の使用も可能であるが15
〜30倍の範囲の量が多くの場合に好適である。
マトリックス中には、増量剤や他の添加物を少量含ま
せることも可能である。一般にポリマーが、マトリック
ス、有効成分およびマトリックス中に分散された他の不
活性物質がある場合は、それも含めて形成される固体組
成物の重量の50％以上、好ましくは75％以上、最も好ま
しくは90％以上を構成する。
せることも可能である。一般にポリマーが、マトリック
ス、有効成分およびマトリックス中に分散された他の不
活性物質がある場合は、それも含めて形成される固体組
成物の重量の50％以上、好ましくは75％以上、最も好ま
しくは90％以上を構成する。
本発明の方法によってカプセル化される生物学的に生
産された物質の例として、植物抽出物、例えば植物の全
体または一部から搾り出されたまたは抽出された天然オ
イルまたは他のエッセンスもしくはフレーバーが挙げら
れ、または酵素、真菌、胞子、細菌もしくは細胞または
抗生物質のようなそれからの二次代謝生成物の如き発酵
生成物も挙げることが出来る。植物の抽出物の場合、水
正媒体は通常天然オイルや他のエッセンスの希薄水溶液
である。好ましい例として発酵生産物があるが、その場
合、発酵生産物は、発酵液自体またはこの発酵液から得
られた濾液もしくは濃縮液である発酵液として最初は提
供される。例えば、生物学的に生産された物質が可溶性
成分、一例として、酵素である場合、常法として発酵液
を最初濾過して不溶性細胞物質を除去することになる。
本発明において、使用する前に発酵液またはその濾液を
濃縮するのに使用可能な方法には、フロキュレーション
および限外濾過のような標準的濃縮方法がある。
産された物質の例として、植物抽出物、例えば植物の全
体または一部から搾り出されたまたは抽出された天然オ
イルまたは他のエッセンスもしくはフレーバーが挙げら
れ、または酵素、真菌、胞子、細菌もしくは細胞または
抗生物質のようなそれからの二次代謝生成物の如き発酵
生成物も挙げることが出来る。植物の抽出物の場合、水
正媒体は通常天然オイルや他のエッセンスの希薄水溶液
である。好ましい例として発酵生産物があるが、その場
合、発酵生産物は、発酵液自体またはこの発酵液から得
られた濾液もしくは濃縮液である発酵液として最初は提
供される。例えば、生物学的に生産された物質が可溶性
成分、一例として、酵素である場合、常法として発酵液
を最初濾過して不溶性細胞物質を除去することになる。
本発明において、使用する前に発酵液またはその濾液を
濃縮するのに使用可能な方法には、フロキュレーション
および限外濾過のような標準的濃縮方法がある。
有効成分がポリマーを形成するモノマーを阻害した
り、もしくはそのモノマーによって損なわれるものであ
ったり、または発熱重合条件にさらされた場合、不活化
（蒸発または脱感作のいずれかによって）される傾向の
あるものである場合に本発明は特に価値がある。従っ
て、有効成分が脱感作され易い感受性の強い物質の場合
に、本発明は特に価値がある。
り、もしくはそのモノマーによって損なわれるものであ
ったり、または発熱重合条件にさらされた場合、不活化
（蒸発または脱感作のいずれかによって）される傾向の
あるものである場合に本発明は特に価値がある。従っ
て、有効成分が脱感作され易い感受性の強い物質の場合
に、本発明は特に価値がある。
特に好ましい有効成分の例は酵素である。酵素として
は、粉石鹸やその他洗剤中に使用されている種類のプロ
テアーゼ、特にアルカリ性プロテアーゼが好ましいが、
本発明の目的に好適な他の酵素としてアミラーゼやリパ
ーゼもある。
は、粉石鹸やその他洗剤中に使用されている種類のプロ
テアーゼ、特にアルカリ性プロテアーゼが好ましいが、
本発明の目的に好適な他の酵素としてアミラーゼやリパ
ーゼもある。
当然のことながら、酵素を固形洗剤中に含ませる場
合、本発明の粒子はビーズ状であるのが好ましい。液体
洗剤中に入れる場合には、非水性液体の分散液の形態が
一般に好ましい。
合、本発明の粒子はビーズ状であるのが好ましい。液体
洗剤中に入れる場合には、非水性液体の分散液の形態が
一般に好ましい。
別の種類の好ましい有効成分としては、人体および／
または動物用抗生物質のような農業または製薬に有用な
微生物製品、生物学的殺虫剤、生物学的除草剤または生
物学的肥料が挙げられる。一例として殺海草用バシラス
・スリンジェンシス毒素がある。これと共に、また他の
多くの微生物生産物と共に、細胞を死んだ状態または生
きた状態でカプセル化することが出来る。というのは必
要なのは生きている細胞でなく、その中に含まれている
毒性たんぱく質だからである。しかしながら、細胞がマ
トリックスから放出されたら直ちに、例えば葉の表面
上、地中または消化器官のある部位で代謝して増殖可能
なように細胞が生きているのが望ましい場合もある。
または動物用抗生物質のような農業または製薬に有用な
微生物製品、生物学的殺虫剤、生物学的除草剤または生
物学的肥料が挙げられる。一例として殺海草用バシラス
・スリンジェンシス毒素がある。これと共に、また他の
多くの微生物生産物と共に、細胞を死んだ状態または生
きた状態でカプセル化することが出来る。というのは必
要なのは生きている細胞でなく、その中に含まれている
毒性たんぱく質だからである。しかしながら、細胞がマ
トリックスから放出されたら直ちに、例えば葉の表面
上、地中または消化器官のある部位で代謝して増殖可能
なように細胞が生きているのが望ましい場合もある。
他の好適な生物生産物には、貯蔵飼料やたい肥を作る
際に必要な発酵反応を促進させるために、貯蔵飼料やた
い肥中に用いるのに好適な細菌または細菌から得られる
酵素がある。さらに別の好適な生物生産物として脂肪、
セルロースもしくはたんばく質を分解するため、または
排水もしくは例えば携帯用水として使用するために精製
中の水から硝酸塩や重金属を除去するために使用可能な
酵素または全細胞がある。
際に必要な発酵反応を促進させるために、貯蔵飼料やた
い肥中に用いるのに好適な細菌または細菌から得られる
酵素がある。さらに別の好適な生物生産物として脂肪、
セルロースもしくはたんばく質を分解するため、または
排水もしくは例えば携帯用水として使用するために精製
中の水から硝酸塩や重金属を除去するために使用可能な
酵素または全細胞がある。
水が殆んどまたは全部共沸蒸発した結果として、高分
子残渣が一体なマトリックスを必ず形成するという意味
から、ポリマーは膜形成性でなくてはならない。
子残渣が一体なマトリックスを必ず形成するという意味
から、ポリマーは膜形成性でなくてはならない。
生物学的に生産された物質を含む水性液にポリマーが
溶解するのが好ましく、前もって作成した水溶液の形態
または他の都合の良い形態でポリマーを水性液の中に加
えることが出来る。ポリマーはでんぷんもしくはセルロ
ース（例えば、カルボキシメチルセルロース）またはゴ
ムのような天然または改質ポリマーであって良い。エチ
レン性不飽和水溶性モノマーはモノマーブレンドから形
成された合成ポリマーが好ましい。このモノマーまたは
モノマーブレンドはノニオン系またはイオン系のいずれ
であっても良い。
溶解するのが好ましく、前もって作成した水溶液の形態
または他の都合の良い形態でポリマーを水性液の中に加
えることが出来る。ポリマーはでんぷんもしくはセルロ
ース（例えば、カルボキシメチルセルロース）またはゴ
ムのような天然または改質ポリマーであって良い。エチ
レン性不飽和水溶性モノマーはモノマーブレンドから形
成された合成ポリマーが好ましい。このモノマーまたは
モノマーブレンドはノニオン系またはイオン系のいずれ
であっても良い。
好適なアニオン系モノマーはエチレン系不飽和カルボ
ン酸またはスルホン酸モノマーであって、特に好ましく
は、（メタ）アクリル酸、クロトン酸、イタコン酸、マ
レイン酸、（メタ）アリルスルホン酸、ビニルスルホン
酸および２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスル
ホン酸である。アクリル酸またはメタクリル酸が格別好
ましい。
ン酸またはスルホン酸モノマーであって、特に好ましく
は、（メタ）アクリル酸、クロトン酸、イタコン酸、マ
レイン酸、（メタ）アリルスルホン酸、ビニルスルホン
酸および２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスル
ホン酸である。アクリル酸またはメタクリル酸が格別好
ましい。
好適なカチオン系モノマーはジアルキルアミノアルキ
ル−（メタ）アクリルアミド、好ましくは−アクリレー
トであって、通常は酸付加塩または四級アンモニウム付
加塩として用いられる。特に好ましいものはジエチルア
ミドエチル（メタ）アクリレートのようなモノマーであ
る。
ル−（メタ）アクリルアミド、好ましくは−アクリレー
トであって、通常は酸付加塩または四級アンモニウム付
加塩として用いられる。特に好ましいものはジエチルア
ミドエチル（メタ）アクリレートのようなモノマーであ
る。
この種の好適なノニオン系モノマーは（メタ）アクリ
ルアミドとヒドロキシ（低級）アルキル（メタ）アクリ
レートである。これらのアニオン系およびカチオン系モ
ノマーはその形態で（例えばアクリル酸として）十分な
溶解性を持っている場合、自由酸または自由塩基の形で
あって良い。しかしながら、もっと一般的なのは、アニ
オン系モノマーの場合には、アルカリ金属またはアンモ
ニウム塩の形であって、カチオン系モノマーの場合には
酸付加または四級アンモニウム塩の形である。
ルアミドとヒドロキシ（低級）アルキル（メタ）アクリ
レートである。これらのアニオン系およびカチオン系モ
ノマーはその形態で（例えばアクリル酸として）十分な
溶解性を持っている場合、自由酸または自由塩基の形で
あって良い。しかしながら、もっと一般的なのは、アニ
オン系モノマーの場合には、アルカリ金属またはアンモ
ニウム塩の形であって、カチオン系モノマーの場合には
酸付加または四級アンモニウム塩の形である。
好ましいポリマーは、通常アクリルアミド０〜50％と
アクリル酸またはその可溶性塩50〜100％から成るもの
である。
アクリル酸またはその可溶性塩50〜100％から成るもの
である。
可溶性ポリマーは、例えば逆相懸濁重合、溶液重合、
逆相粒状重合またはゲル重合等のどの通常の重合方法を
使用して作られたものであっても良い。または、ポリマ
ーは可溶性モノマーと不溶性モノマー（例えばメタクリ
ル酸とアクリル酸エチル）との共重合体であっても良
く、水中油形乳濁重合後、水酸化ナトリウムまたは他の
アルカリを加えて得られた重合体を可溶化したものであ
っても良い。
逆相粒状重合またはゲル重合等のどの通常の重合方法を
使用して作られたものであっても良い。または、ポリマ
ーは可溶性モノマーと不溶性モノマー（例えばメタクリ
ル酸とアクリル酸エチル）との共重合体であっても良
く、水中油形乳濁重合後、水酸化ナトリウムまたは他の
アルカリを加えて得られた重合体を可溶化したものであ
っても良い。
ポリマーを可溶な形で加える代わりに、水には不溶で
あるがアルカリには可溶であって、重合混合物中の水相
には不溶なエチレン系不飽和モノマーまたはモノマーブ
レンドの乳濁重合によって得られた水中油形乳濁液とし
て加えられるポリマーであっても良い。モノマーは、一
般にアニオン系溶解性モノマー（代表的には上記アニオ
ン系モノマーから選択される）とエチレン系不飽和ノニ
オン系モノマーとのブレンドであって、ブレンド全体が
乳濁液のpHで不溶なものである。従って、乳濁重合は７
以下のpHで実施可能であるが、ポリマーが後でよりアル
カリ性の条件にさらされるとポリマーは可溶性（または
高度に膨潤性）になる。好適なノニオン系水不溶性モノ
マーとしてはアルキル（メタ）アクリレート、スチレ
ン、アクリロニトリル、ビニルクロライド、ビニルアセ
テートまたはビニルブチルエーテルが挙げられる。アク
リル酸エチルが好ましく、この場合、ポリマーの10〜70
％がメタクリル酸または他のアニオン系モノマーから構
成され、10〜70％がアクリル酸エチルまたは他の不溶性
モノマーから成り、さらに０〜70％がアクリルアミドま
たは他の可溶性ノニオン系モノマーから構成されるのが
好ましい。
あるがアルカリには可溶であって、重合混合物中の水相
には不溶なエチレン系不飽和モノマーまたはモノマーブ
レンドの乳濁重合によって得られた水中油形乳濁液とし
て加えられるポリマーであっても良い。モノマーは、一
般にアニオン系溶解性モノマー（代表的には上記アニオ
ン系モノマーから選択される）とエチレン系不飽和ノニ
オン系モノマーとのブレンドであって、ブレンド全体が
乳濁液のpHで不溶なものである。従って、乳濁重合は７
以下のpHで実施可能であるが、ポリマーが後でよりアル
カリ性の条件にさらされるとポリマーは可溶性（または
高度に膨潤性）になる。好適なノニオン系水不溶性モノ
マーとしてはアルキル（メタ）アクリレート、スチレ
ン、アクリロニトリル、ビニルクロライド、ビニルアセ
テートまたはビニルブチルエーテルが挙げられる。アク
リル酸エチルが好ましく、この場合、ポリマーの10〜70
％がメタクリル酸または他のアニオン系モノマーから構
成され、10〜70％がアクリル酸エチルまたは他の不溶性
モノマーから成り、さらに０〜70％がアクリルアミドま
たは他の可溶性ノニオン系モノマーから構成されるのが
好ましい。
この種の乳濁ポリマーを使用することは、高分子マト
リックスが或る特定の環境（例えば中性または酸性）下
では生物学的物質を殆んど放出しないが、アルカリ環境
下では急速に放出することを可能にするのが望ましい場
合に特に価値がある。
リックスが或る特定の環境（例えば中性または酸性）下
では生物学的物質を殆んど放出しないが、アルカリ環境
下では急速に放出することを可能にするのが望ましい場
合に特に価値がある。
ポリマーを最初（メタ）アクリル酸のようなエチレン
系不飽和カルボン酸モノマーから得られたポリマーと揮
発性アミン（例えばアンモニア）の塩として加えると、
生物生産物の放出を制御することが可能になる。この塩
は水に可溶であるが、アンモニアまたは他の揮発性アミ
ンは共沸の際に蒸発してポリマーの親水性を減少させ
る。従って、粒子の少くなくとも外側シェル、多分高分
子マトリックスのほぼ全体が、カルボキシル基がアルカ
リまたはアミン塩の形である場合に比べて親水性および
水溶性を減少する。よって、粒子は大気中の水分に対す
る透水性が比較的低くなるが、若干アルカリ性の水溶液
（代表例としては洗たく液）にふれると、ポリマーは中
に入れられた酵素または他の生物学的物質を速やかに放
出するのに十分な可溶性を示す。この目的のためには、
ポリマーがアクリルアミド０〜50％とアクリル酸好まし
くはメタクリル酸50〜100％とから成っているのが好ま
しい。
系不飽和カルボン酸モノマーから得られたポリマーと揮
発性アミン（例えばアンモニア）の塩として加えると、
生物生産物の放出を制御することが可能になる。この塩
は水に可溶であるが、アンモニアまたは他の揮発性アミ
ンは共沸の際に蒸発してポリマーの親水性を減少させ
る。従って、粒子の少くなくとも外側シェル、多分高分
子マトリックスのほぼ全体が、カルボキシル基がアルカ
リまたはアミン塩の形である場合に比べて親水性および
水溶性を減少する。よって、粒子は大気中の水分に対す
る透水性が比較的低くなるが、若干アルカリ性の水溶液
（代表例としては洗たく液）にふれると、ポリマーは中
に入れられた酵素または他の生物学的物質を速やかに放
出するのに十分な可溶性を示す。この目的のためには、
ポリマーがアクリルアミド０〜50％とアクリル酸好まし
くはメタクリル酸50〜100％とから成っているのが好ま
しい。
ポリマーの分子量は、必要とされる濃度および溶液粘
度ならびに特に最終製品であるビーズに必要なゲル強度
を考慮して選択される。もし溶液ポリマーの分子量が大
きすぎると、有効成分を商業的に有用な濃度で含む水性
ポリマーの水滴の安定な懸濁液を作るのが困難になる可
能性があるので、多くのポリマーの場合、分子量は1,00
0,000以下、特に500,000以下にすべきである。もし分子
量が小さすぎると、ビーズの表面が架橋されていても最
終製品であるゲルの強度は不十分になる恐れがある。場
合によっては、分子量は、例えば4,000または2,000まで
下っても良い。5,000〜30,000の範囲が通常好ましい。
度ならびに特に最終製品であるビーズに必要なゲル強度
を考慮して選択される。もし溶液ポリマーの分子量が大
きすぎると、有効成分を商業的に有用な濃度で含む水性
ポリマーの水滴の安定な懸濁液を作るのが困難になる可
能性があるので、多くのポリマーの場合、分子量は1,00
0,000以下、特に500,000以下にすべきである。もし分子
量が小さすぎると、ビーズの表面が架橋されていても最
終製品であるゲルの強度は不十分になる恐れがある。場
合によっては、分子量は、例えば4,000または2,000まで
下っても良い。5,000〜30,000の範囲が通常好ましい。
本発明において使用可能なポリマーとして非反応性ポ
リマー、即ち、十分な連鎖延長を行うことが出来ないポ
リマーが挙げられる。これらのポリマーは側基を介して
架橋させることが可能なものであっても良い。なぜな
ら、そのような架橋は通常は有効成分を損うような大量
の発熱やその他の条件をもたらすことにならないからで
ある。また、有害量の重合開始剤、発熱または有効成分
を損う恐れのある他の条件が生起しないかぎり、製造工
程において付加重合によって連鎖延長を行うポリマーを
使用することも可能である。有効成分を損う危険性は反
応性ポリマーが既に確実に十分な鎖長、例えば鎖中に50
個以上、通常100個以上の炭素原子を含むようにするこ
とによって最少限にすることが可能である。反応性ポリ
マーの中の未置換の度合により、最終ポリマーは直鎖に
なったりまた架橋したりする。架橋している場合には、
高分子マトリックスは可溶性でなくむしろ膨潤性にな
る。好ましい反応性ポリマーは欧州特許出願第0328321
号公報明細書中に開示されている。
リマー、即ち、十分な連鎖延長を行うことが出来ないポ
リマーが挙げられる。これらのポリマーは側基を介して
架橋させることが可能なものであっても良い。なぜな
ら、そのような架橋は通常は有効成分を損うような大量
の発熱やその他の条件をもたらすことにならないからで
ある。また、有害量の重合開始剤、発熱または有効成分
を損う恐れのある他の条件が生起しないかぎり、製造工
程において付加重合によって連鎖延長を行うポリマーを
使用することも可能である。有効成分を損う危険性は反
応性ポリマーが既に確実に十分な鎖長、例えば鎖中に50
個以上、通常100個以上の炭素原子を含むようにするこ
とによって最少限にすることが可能である。反応性ポリ
マーの中の未置換の度合により、最終ポリマーは直鎖に
なったりまた架橋したりする。架橋している場合には、
高分子マトリックスは可溶性でなくむしろ膨潤性にな
る。好ましい反応性ポリマーは欧州特許出願第0328321
号公報明細書中に開示されている。
ポリマーは共沸前もしくは共沸後または好ましくは共
沸中に架橋可能である。例えば、多くのポリマー、特に
アニオン系基を含むものは、多価金属化合物にさらされ
た場合にイオン性架橋を行いうることが知られているの
で、そのような化合物をポリマーの水溶液もしくは非水
性液体またはその両方に含ませると架橋を起こすことが
出来る。多価金属化合物が非水性液体中に優先的に溶解
する（例えばアルミニウムイソプロポキシドまたはそれ
以外の多価金属アルコキシド）場合、架橋は主として粒
子の表面に集中することになる。もしこの架橋剤がポリ
マーの水溶液に優先して溶解する場合には、架橋はほぼ
均一に粒子全体に亘って起こる。ポリマーによりグルタ
ルアルデヒドのような架橋剤を使用することも可能であ
る。
沸中に架橋可能である。例えば、多くのポリマー、特に
アニオン系基を含むものは、多価金属化合物にさらされ
た場合にイオン性架橋を行いうることが知られているの
で、そのような化合物をポリマーの水溶液もしくは非水
性液体またはその両方に含ませると架橋を起こすことが
出来る。多価金属化合物が非水性液体中に優先的に溶解
する（例えばアルミニウムイソプロポキシドまたはそれ
以外の多価金属アルコキシド）場合、架橋は主として粒
子の表面に集中することになる。もしこの架橋剤がポリ
マーの水溶液に優先して溶解する場合には、架橋はほぼ
均一に粒子全体に亘って起こる。ポリマーによりグルタ
ルアルデヒドのような架橋剤を使用することも可能であ
る。
架橋剤の種類や量を適切に選択することにより粒子の
物性を調節することが出来る。例えば、粒子からの有効
成分の放出を制御したり、粒子のゲル強度を増強した
り、粒子表面の硬さを増加させたり、粒子表面のねばつ
きを減少させたりすることが可能である。また、架橋が
粒子表面に集中すると、得られる粒子は水により速やか
に溶解する傾向がある。
物性を調節することが出来る。例えば、粒子からの有効
成分の放出を制御したり、粒子のゲル強度を増強した
り、粒子表面の硬さを増加させたり、粒子表面のねばつ
きを減少させたりすることが可能である。また、架橋が
粒子表面に集中すると、得られる粒子は水により速やか
に溶解する傾向がある。
本発明の方法の過程で架橋を達成させる代わりに、特
にポリマーが最初水中油形乳濁液の形で得られる場合、
ポリマーを最初から架橋ポリマーとして提供することも
可能である。しかしながら、ポリマーは、一般に、線状
で架橋性モノマーまたはそれ以外の架橋剤が実際的に存
在しない条件で得られている。
にポリマーが最初水中油形乳濁液の形で得られる場合、
ポリマーを最初から架橋ポリマーとして提供することも
可能である。しかしながら、ポリマーは、一般に、線状
で架橋性モノマーまたはそれ以外の架橋剤が実際的に存
在しない条件で得られている。
上記の如くポリマーは、例えば選択されたpH条件の下
で放出を制御する作用がある。また、生物生産物を所望
の飛散しやすい粒子中に結合して、適切な時期に放出す
る比較的不活性な物質としてだけ作用することが出来
る。さらにまた、ポリマーは生物学的に活性な物質が使
用される環境中で有用な物性を与えるように作用するこ
とも可能である。特に、生物生産物が洗剤に混入される
酵素の場合、ポリマーが洗剤の成分として有用なもの、
例えば、洗剤用ビルダーや洗剤用再付着防止助剤である
のが高分子マトリックスに特に好都合である。好適なポ
リマーの例としてカルボキシメチルセレロース、ポリビ
ニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アニオン系合
成ポリマー、例えばエチレンと（メタ）アクリル酸のポ
リマー、分子量が好ましくは4,000〜300,000であって、
水溶性エチレン系不飽和カルボン酸またはスルホン酸モ
ノマーと所望により水溶性ノニオン系モノマーとから形
成されたその他のポリマーが挙げられる。ポリマーがア
クリル酸ナトリウムであるのが好ましいが、アリールア
ミドとのコポリマーや例えばスルホン酸アリルまたは２
−アリールアミドメチルプロパンスルホネートのホモポ
リマーやコポリマーも使用可能である。無水マレイン酸
と、例えば、アクリル酸とのコポリマーも好適である。
で放出を制御する作用がある。また、生物生産物を所望
の飛散しやすい粒子中に結合して、適切な時期に放出す
る比較的不活性な物質としてだけ作用することが出来
る。さらにまた、ポリマーは生物学的に活性な物質が使
用される環境中で有用な物性を与えるように作用するこ
とも可能である。特に、生物生産物が洗剤に混入される
酵素の場合、ポリマーが洗剤の成分として有用なもの、
例えば、洗剤用ビルダーや洗剤用再付着防止助剤である
のが高分子マトリックスに特に好都合である。好適なポ
リマーの例としてカルボキシメチルセレロース、ポリビ
ニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アニオン系合
成ポリマー、例えばエチレンと（メタ）アクリル酸のポ
リマー、分子量が好ましくは4,000〜300,000であって、
水溶性エチレン系不飽和カルボン酸またはスルホン酸モ
ノマーと所望により水溶性ノニオン系モノマーとから形
成されたその他のポリマーが挙げられる。ポリマーがア
クリル酸ナトリウムであるのが好ましいが、アリールア
ミドとのコポリマーや例えばスルホン酸アリルまたは２
−アリールアミドメチルプロパンスルホネートのホモポ
リマーやコポリマーも使用可能である。無水マレイン酸
と、例えば、アクリル酸とのコポリマーも好適である。
生物生産物を含む発酵液または他の水性液とポリマー
を混合してポリマーと生物生産物の両方を含有する水性
ポリマー相を形成することが出来、次いでこの相を水不
混和性液体中に分散することが可能である。また、発酵
液や植物抽出物を水不混和性液体中に分散させてからポ
リマーを加える（通常は前もって作成した溶液または乳
濁液として）ことや、ポリマーを分散してから発酵液ま
たは植物抽出物を加えることも可能である。どの場合に
おいても、水不混和性液体中に分散された水滴がポリマ
ーと生物学的物質の両方を必ずほぼ均一な量含んでいる
ように十分な撹拌が必要である。
を混合してポリマーと生物生産物の両方を含有する水性
ポリマー相を形成することが出来、次いでこの相を水不
混和性液体中に分散することが可能である。また、発酵
液や植物抽出物を水不混和性液体中に分散させてからポ
リマーを加える（通常は前もって作成した溶液または乳
濁液として）ことや、ポリマーを分散してから発酵液ま
たは植物抽出物を加えることも可能である。どの場合に
おいても、水不混和性液体中に分散された水滴がポリマ
ーと生物学的物質の両方を必ずほぼ均一な量含んでいる
ように十分な撹拌が必要である。
水相自体は実質的に安定なものでなくてはならない。
なぜならば、相分離を起す傾向があると、水不混和性液
体の均一な分散液を形成するのを阻害したり、維持した
りするのを妨げることになるからである。従って、水相
はその状態で安定で相分離しないものが好ましい。もし
有効成分がイオン性であるならば、ポリマーがノニオン
系またはコイオン系であるのが好ましい。例えば有効成
分がわずかにカチオン性である酵素である場合、アニオ
ン系ポリマーの中には安定度を阻害する恐れのあるもの
があり、その場合水相を安定化しなければならない。こ
れは水相の濃度を上げるかおよび／またはポリヒドロキ
シ化合物、特にシュクロースや他の糖またはグリコー
ル、または他の低分子量ポリヒドロキシ化合物、例え
ば、プロピレングリコールを添加することによって達成
可能である。
なぜならば、相分離を起す傾向があると、水不混和性液
体の均一な分散液を形成するのを阻害したり、維持した
りするのを妨げることになるからである。従って、水相
はその状態で安定で相分離しないものが好ましい。もし
有効成分がイオン性であるならば、ポリマーがノニオン
系またはコイオン系であるのが好ましい。例えば有効成
分がわずかにカチオン性である酵素である場合、アニオ
ン系ポリマーの中には安定度を阻害する恐れのあるもの
があり、その場合水相を安定化しなければならない。こ
れは水相の濃度を上げるかおよび／またはポリヒドロキ
シ化合物、特にシュクロースや他の糖またはグリコー
ル、または他の低分子量ポリヒドロキシ化合物、例え
ば、プロピレングリコールを添加することによって達成
可能である。
最終製品の目的とする用途には、必ずしも必須ではな
い他の任意の添加物を水相中に含ませることも可能であ
る。例えば、溶液は多くの場合クレーのような充填剤お
よび／または顔料もしくは染料を含有することが可能で
ある。
い他の任意の添加物を水相中に含ませることも可能であ
る。例えば、溶液は多くの場合クレーのような充填剤お
よび／または顔料もしくは染料を含有することが可能で
ある。
得られるポリマーと有効成分とを含む水滴の分散液
は、共沸蒸留にそれを付すことが可能な十分に高い安定
性を持っていなければならない。このためには、一般に
分散液に高分子量分散安定剤や時により乳濁界面活性剤
を加える必要がある。
は、共沸蒸留にそれを付すことが可能な十分に高い安定
性を持っていなければならない。このためには、一般に
分散液に高分子量分散安定剤や時により乳濁界面活性剤
を加える必要がある。
このポリマー溶液中のポリマーの濃度は、ポリマーの
分子量や溶液粘度に従って選択されるが、通常５〜50
％、代表的には20〜30％の範囲である。
分子量や溶液粘度に従って選択されるが、通常５〜50
％、代表的には20〜30％の範囲である。
水滴および最終的に得られる乾燥粒子の直径は、分散
液を処理する際のせん断力の程度や界面活性剤の種類や
量を選択することにより調節可能である。最終製品が油
や他の水不混和性液体の安定な分散液である場合には、
油中水形乳化剤を使用して10μｍ以下、例えば３μｍ以
下の大きさの粒子の形成を促進するのが好ましい。しか
しながら例えば30μｍ以上、一般に70μｍ以上のビーズ
が必要な場合には乳化剤の省略することが出来る。
液を処理する際のせん断力の程度や界面活性剤の種類や
量を選択することにより調節可能である。最終製品が油
や他の水不混和性液体の安定な分散液である場合には、
油中水形乳化剤を使用して10μｍ以下、例えば３μｍ以
下の大きさの粒子の形成を促進するのが好ましい。しか
しながら例えば30μｍ以上、一般に70μｍ以上のビーズ
が必要な場合には乳化剤の省略することが出来る。
高分子量安定剤は、一般に、例えば親水性アクリル系
モノマーと親油性アクリル系モノマーとから形成される
両性安定剤である。好適な界面活性剤、非水性液体およ
び高分子量安定剤ならびに好適な共沸条件は、例えば欧
州特許第0128661号明細書および欧州特許第0126528号明
細書中に記載されている。イギリス特許第2,002,400号
明細書、または好ましくはイギリス特許第2,001,083号
明細書もしくは第1,482,515号明細書中に記載された安
定剤が特に好ましい。
モノマーと親油性アクリル系モノマーとから形成される
両性安定剤である。好適な界面活性剤、非水性液体およ
び高分子量安定剤ならびに好適な共沸条件は、例えば欧
州特許第0128661号明細書および欧州特許第0126528号明
細書中に記載されている。イギリス特許第2,002,400号
明細書、または好ましくはイギリス特許第2,001,083号
明細書もしくは第1,482,515号明細書中に記載された安
定剤が特に好ましい。
不混和性液体は非水性であって、水と共沸混合液を形
成する液体を含んでいなければならない。多くの場合、
この水不混和性液体は、分散液中に残存する比較的高沸
点の液体と分散液から共沸する低沸点の液体との混合物
である。共沸の生じる温度は一般に100℃以下で、液体
の種類、特に、蒸留を行う際の圧力を選択することによ
って調節可能である。蒸留を減圧下で実施するのが一般
的であり、有効成分が温度に対して敏感な場合（例えば
酵素）、共沸が最高80℃未満の温度、好ましくは70℃以
下、特に好ましくは50℃以下の温度で起こるような減圧
が好ましい。例えば比較的高い真空度にすることによっ
て非常に低い温度、例えば、30℃もの低温度で共沸させ
ることも可能である。硫酸ナトリウムまたはそれ以外の
塩を添加することによって共沸温度を下げることも可能
である。
成する液体を含んでいなければならない。多くの場合、
この水不混和性液体は、分散液中に残存する比較的高沸
点の液体と分散液から共沸する低沸点の液体との混合物
である。共沸の生じる温度は一般に100℃以下で、液体
の種類、特に、蒸留を行う際の圧力を選択することによ
って調節可能である。蒸留を減圧下で実施するのが一般
的であり、有効成分が温度に対して敏感な場合（例えば
酵素）、共沸が最高80℃未満の温度、好ましくは70℃以
下、特に好ましくは50℃以下の温度で起こるような減圧
が好ましい。例えば比較的高い真空度にすることによっ
て非常に低い温度、例えば、30℃もの低温度で共沸させ
ることも可能である。硫酸ナトリウムまたはそれ以外の
塩を添加することによって共沸温度を下げることも可能
である。
ポリマーは蒸留温度で膜形成性を示すべきで、通常20
℃以下で膜形成性を示す。
℃以下で膜形成性を示す。
粒子から水分を十分に共沸させて粒子を実質的に固体
状でべとつかない状態にした後、粒子（十分大きい場
合）を非水性液体から分離して、必要ならば通常の方
法、例えば、流動床で乾燥することが出来る。
状でべとつかない状態にした後、粒子（十分大きい場
合）を非水性液体から分離して、必要ならば通常の方
法、例えば、流動床で乾燥することが出来る。
共沸前または共沸後に、粒子を表面処理して粒子の特
性を調節することも可能である。例えば、比較的低溶解
性のモノマーの水溶性塩を含むポリマーをより溶解性が
低い形態に変えることが出来る（例えば、粒子の表面中
のメタクリル酸ナトリウムをメタクリル酸に変えること
が出来る）。比較的難溶性のポリマーまたは他の親油性
物質を付与することも可能である（例えば、ポリマーの
水中油形乳濁液を付与することが出来、その場合には粒
子を洗たく水に混入するとこのポリマーは溶解する）。
性を調節することも可能である。例えば、比較的低溶解
性のモノマーの水溶性塩を含むポリマーをより溶解性が
低い形態に変えることが出来る（例えば、粒子の表面中
のメタクリル酸ナトリウムをメタクリル酸に変えること
が出来る）。比較的難溶性のポリマーまたは他の親油性
物質を付与することも可能である（例えば、ポリマーの
水中油形乳濁液を付与することが出来、その場合には粒
子を洗たく水に混入するとこのポリマーは溶解する）。
以下に実施例を示す。
（実施例１） 分子量30,000のポリアクリル酸ナトリウムの25％水溶
液を作成し、洗剤用アルカリ性プロテアーゼ（またはア
ミラーゼもしくはリペーゼ）を含有する十分な量の発酵
液と混合して、ポリマー：酵素の乾燥重量比を19:1にし
た。メタクリル酸ステアリル、メタクリル酸メチルおよ
びメタクリル酸から形成された両親媒性高分子量安定剤
の存在下、得られた溶液をパラフィン油中へ撹拌下混入
した。得られた分散液と分散液の最高温度が50℃を越え
ないように減圧下共沸蒸留に付した。分散された粒子か
ら水分が十分に蒸発して、実質的に手で触れてもべとつ
かなくなるまで乾燥してから、残存している液体から濾
過によって粒子を分離したのち、通常の方法で乾燥する
ことが出来た。粒径は100〜1,000μｍの範囲であった。
液を作成し、洗剤用アルカリ性プロテアーゼ（またはア
ミラーゼもしくはリペーゼ）を含有する十分な量の発酵
液と混合して、ポリマー：酵素の乾燥重量比を19:1にし
た。メタクリル酸ステアリル、メタクリル酸メチルおよ
びメタクリル酸から形成された両親媒性高分子量安定剤
の存在下、得られた溶液をパラフィン油中へ撹拌下混入
した。得られた分散液と分散液の最高温度が50℃を越え
ないように減圧下共沸蒸留に付した。分散された粒子か
ら水分が十分に蒸発して、実質的に手で触れてもべとつ
かなくなるまで乾燥してから、残存している液体から濾
過によって粒子を分離したのち、通常の方法で乾燥する
ことが出来た。粒径は100〜1,000μｍの範囲であった。
得られたビーズは、飛散せず、安全に取扱うことが可
能であった。これらのビーズを含む粉石鹸を水と混合す
ると、ビーズは速やかに溶解して酵素を水中へ放出し
た。
能であった。これらのビーズを含む粉石鹸を水と混合す
ると、ビーズは速やかに溶解して酵素を水中へ放出し
た。
（実施例２） 25％ポリアクリル酸メチル640gと５％洗剤用プロテア
ーゼ溶液である濃縮発酵液160g（即ち、乾燥重量で酵素
8gとポリマー160g）から成る溶液を作成し、そのpHを７
に調整した。水不混和性液状脂肪族炭化水素（ソルベン
ト41）1,600gおよび両親媒性高分子量安定剤15％の有機
溶媒溶液53gを撹拌機および凝縮器に接続したディーン
・スターク装置を備えた３の樹脂製フラスコに装入
し、前記水相を添加したのち、混合物を５分間撹拌する
と、小さいビーズ状の液滴が形成された。次いで内容物
を45℃まで加熱してから、圧力を溶媒と水が共沸するま
で十分に下げた。除去された水の量は観察可能であった
ので、水がたまらなくなるまで（少なくとも２時間）蒸
留を続けた。
ーゼ溶液である濃縮発酵液160g（即ち、乾燥重量で酵素
8gとポリマー160g）から成る溶液を作成し、そのpHを７
に調整した。水不混和性液状脂肪族炭化水素（ソルベン
ト41）1,600gおよび両親媒性高分子量安定剤15％の有機
溶媒溶液53gを撹拌機および凝縮器に接続したディーン
・スターク装置を備えた３の樹脂製フラスコに装入
し、前記水相を添加したのち、混合物を５分間撹拌する
と、小さいビーズ状の液滴が形成された。次いで内容物
を45℃まで加熱してから、圧力を溶媒と水が共沸するま
で十分に下げた。除去された水の量は観察可能であった
ので、水がたまらなくなるまで（少なくとも２時間）蒸
留を続けた。
フラスコの内容物を冷却し、ビーズを濾過し、アセト
ンで洗浄したのち熱風で乾燥した。
ンで洗浄したのち熱風で乾燥した。
最終製品は水分12〜15％で、硬く、さらさらとした、
冷水および温水の両方に容易に溶解する均一なほぼ球状
のビーズ状であった。これらのビーズは約250〜500μｍ
の狭い粒径範囲を有し、製品は実質的に微粉末を含まな
いものであった。
冷水および温水の両方に容易に溶解する均一なほぼ球状
のビーズ状であった。これらのビーズは約250〜500μｍ
の狭い粒径範囲を有し、製品は実質的に微粉末を含まな
いものであった。
（実施例３） 二酸化チタンを（ポリマーと酵素の乾燥量に基づき）
５％添加した以外は実施例２の方法を繰り返してほぼ白
色で不透明なビーズを得た。
５％添加した以外は実施例２の方法を繰り返してほぼ白
色で不透明なビーズを得た。
（実施例４） ポリアクリル酸ナトリウム160g（乾燥基準）、蔗糖16
0g（乾燥基準）及び水を全体量が800gに加えて水相を作
成した以外は実施例２の方法を繰り返した。ビーズの活
性たんぱく質含有量は約３％で、これらのビーズは実施
例２に記載したものに類似した特性を有していた。蔗糖
16gを二酸化チタン16gに代えると白色のビーズが得られ
る。
0g（乾燥基準）及び水を全体量が800gに加えて水相を作
成した以外は実施例２の方法を繰り返した。ビーズの活
性たんぱく質含有量は約３％で、これらのビーズは実施
例２に記載したものに類似した特性を有していた。蔗糖
16gを二酸化チタン16gに代えると白色のビーズが得られ
る。
（実施例５） ポリアクリル酸ナトリウムを同重量のポリメタクリル
酸アンモニウムに代えた以外は実施例２の方法を繰り返
した。最終的に得られたビーズ中のマトリックスは、ポ
リメタクリル酸とポリメタクリル酸アンモニウムの混合
物から形成されており、外側シェルのポリマーは大部分
自由酸の形であった。ビーズの透水性は実施例２のビー
ズより小さいが、弱アルカリ性の溶液に混合すると急速
に溶解した。
酸アンモニウムに代えた以外は実施例２の方法を繰り返
した。最終的に得られたビーズ中のマトリックスは、ポ
リメタクリル酸とポリメタクリル酸アンモニウムの混合
物から形成されており、外側シェルのポリマーは大部分
自由酸の形であった。ビーズの透水性は実施例２のビー
ズより小さいが、弱アルカリ性の溶液に混合すると急速
に溶解した。
（実施例６） 25％ポリアクリル酸ナトリウム溶液をメタクリル酸と
アクリル酸ブチルのコポリマーの25％乳濁液（pH4）に
代えた以外は実施例２の方法を繰り返した。
アクリル酸ブチルのコポリマーの25％乳濁液（pH4）に
代えた以外は実施例２の方法を繰り返した。
ビーズは水道水には実質的に不溶で非膨潤性であった
がアルカリ環境にさらされたとき急速に溶解した。メタ
クリル酸とアクリル酸ブチルの割合を適切に選択するこ
とによって放出の起こるpHを調節することが出来る。
がアルカリ環境にさらされたとき急速に溶解した。メタ
クリル酸とアクリル酸ブチルの割合を適切に選択するこ
とによって放出の起こるpHを調節することが出来る。
（実施例７） 水相中に少量の油中水形乳濁液（ソルビタンモノオレ
ート5g）を加え、分散液を高剪断力を与えて作成した以
外は実施例２の方法を繰り返した。共沸して得られた生
成物は粒径が３μｍ以下の粒子の安定な水不混和性液体
分散液であった。
ート5g）を加え、分散液を高剪断力を与えて作成した以
外は実施例２の方法を繰り返した。共沸して得られた生
成物は粒径が３μｍ以下の粒子の安定な水不混和性液体
分散液であった。
本発明の方法によれば、生物生産物の活性が失われる
危険性を最小限に抑えて、生物生産物を高分子物質のマ
トリックス中に含む実質的に乾燥した粒子を提供するこ
とができる。
危険性を最小限に抑えて、生物生産物を高分子物質のマ
トリックス中に含む実質的に乾燥した粒子を提供するこ
とができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ１１Ｄ 7/42 Ｃ１１Ｄ 7/42 (31)優先権主張番号 ８９０１１９３．６ (32)優先日 1989年１月19日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (72)発明者 ケネス チャールズ サイメズ イギリス国 ビーディー20 ２ユーユー ウエスト ヨークシャー州 ケースレ イ イースト モートン シルク ミル ドライブ ４ (72)発明者 ピータ ホルム デンマーク国 3660 シュテンレーゼ セスムベイ ８ (56)参考文献 特開 昭61−254244（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C12N 9/98 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ) ＥＰＡＴ（ＱＵＥＳＴＥＬ)
Claims (13)
- 【請求項１】生物学的に生産された物質を高分子物質の
マトリックス中に含む粒子の製造方法において、 植物抽出物、酵素、真菌、胞子、細菌、細胞、および抗
生物質から選択される生物学的に生産された物質を含有
する発酵液または植物抽出液である水性液体を高分子物
質と混合して、前記生物学的に生産された物質をほぼ均
一に全体に亘って分散された状態で含有する水性ポリマ
ー相を形成し、 同時にまたは次いで、懸濁安定剤の存在下、前記水性ポ
リマー相を水不混和性液体中に分散して実質的に安定な
分散液を形成し、次いで、 前記分散液を共沸蒸留させて、前記高分子物質のマトリ
ックスと該マトリックス全体に亘ってほぼ均一に分散さ
れた前記生物学的に生産された物質とから成る実質的に
乾燥した粒子を形成することを特徴とする方法。 - 【請求項２】前記生物学的に生産された物質を含む水性
液体が濃縮発酵液である請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】前記生物学的に生産された物質が洗剤中で
使用するのに好適な酵素から成る請求項１または２に記
載の方法。 - 【請求項４】前記共沸蒸留が50℃未満の温度で実施され
る請求項１ないし３のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項５】前記懸濁安定剤が親水性モノマーと親油性
モノマーとの重合によって形成された両親媒性高分子量
安定剤である請求項１ないし４のいずれか１項に記載の
方法。 - 【請求項６】前記高分子物質の量が前記生物学的に生産
された物質の重量の少なくとも７倍である請求項１ない
し５のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項７】前記高分子物質の量が前記生物学的に生産
された物質の重量の15〜50倍である請求項６に記載の方
法。 - 【請求項８】前記粒子が少なくとも30μｍの粒径を有す
るビーズであって、前記水不混和性液体から実質的に乾
燥されたビーズとして分離されている請求項１ないし７
のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項９】前記粒子が10μｍ未満の粒径を有し、前記
水不混和性液体の実質的に安定な分散液として存在する
請求項１ないし７のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１０】前記生物学的に生産された物質が洗剤中
で使用するのに好適な酵素であり、前記高分子物質がカ
ルボキシメチルセルロースおよびエチレン系不飽和カル
ボン酸またはスルホン酸モノマーと必要に応じてノニオ
ン系エチレン系不飽和モノマーとから形成された分子量
4,000〜300,000のアニオン系合成ポリマーから選択され
る請求項１ないし９のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１１】前記高分子物質が（メタ）アクリル酸ま
たはその可溶性塩と所望によりアクリルアミドとから形
成される請求項１ないし10のいずれか１項に記載の方
法。 - 【請求項１２】前記高分子物質がエチレン系不飽和カル
ボン酸モノマーのポリマーと揮発性アミンとの塩として
導入され、このアミンが前記共沸蒸留中に少なくとも部
分的に蒸発して前記マトリックスの親水性を減少させる
請求項１ないし11のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１３】前記高分子物質がエチレン系不飽和アニ
オン系モノマーと水溶性エチレン系不飽和ノニオン系モ
ノマーとのコポリマーの水中油形乳濁液として導入さ
れ、このコポリマーがアルカリに可溶性または膨潤性で
ある請求項１ないし９のいずれか１項に記載の方法。
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