JPH02142759A - カルニチン塩酸塩の製造方法 - Google Patents
カルニチン塩酸塩の製造方法Info
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- JPH02142759A JPH02142759A JP29459588A JP29459588A JPH02142759A JP H02142759 A JPH02142759 A JP H02142759A JP 29459588 A JP29459588 A JP 29459588A JP 29459588 A JP29459588 A JP 29459588A JP H02142759 A JPH02142759 A JP H02142759A
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Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
この発明は、３−メトキシカルボニル−２−ヒドロキシ
−Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチル−１−プロパナミウムクロラ
イドを塩酸水の下で加水分解させて、カルニチン（３−
カルボキシ−２−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチル
−１−プロパナミウム）塩酸塩を工業的に製造する方法
に関するものである。
−Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチル−１−プロパナミウムクロラ
イドを塩酸水の下で加水分解させて、カルニチン（３−
カルボキシ−２−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチル
−１−プロパナミウム）塩酸塩を工業的に製造する方法
に関するものである。
（従来の技術）
カルニチンは、ビタミンＢｔとしても言われ、生体内で
脂肪酸の代謝に関係している重要な化合物である。特に
、近年心臓疾患治療剤（特開昭５４−７６８３０号参照
）、過度脂質血症治療剤（特開昭５４−１１３４０９号
参照）、静脈疾患治療剤（特開昭５８−８８３１２号参
照）などとして注目されている。
脂肪酸の代謝に関係している重要な化合物である。特に
、近年心臓疾患治療剤（特開昭５４−７６８３０号参照
）、過度脂質血症治療剤（特開昭５４−１１３４０９号
参照）、静脈疾患治療剤（特開昭５８−８８３１２号参
照）などとして注目されている。
従来カルニチン塩酸塩の製造法としては、例えば４−ク
ロロ−３−ヒドロキシ酪酸アルキルエステルをメタノー
ル、エタノール等のアルコール系溶媒中でトリメチルア
ミンを使用して４級アミノ化させて得られた下記構造式
（１）の３−アルコキシカルボニル−２−ヒドロキシ−
Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチル−１プロパナミウムクロライド
を塩酸水で加水分解させる方法が一般的である。
ロロ−３−ヒドロキシ酪酸アルキルエステルをメタノー
ル、エタノール等のアルコール系溶媒中でトリメチルア
ミンを使用して４級アミノ化させて得られた下記構造式
（１）の３−アルコキシカルボニル−２−ヒドロキシ−
Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチル−１プロパナミウムクロライド
を塩酸水で加水分解させる方法が一般的である。
［（Ｒ，１３Ｎ”ＣＨ，−ＣＨ（ＯＨＩ−ＣＨ２ＣＯＯ
Ｒ２］Ｃ１−・・ （Ｉ）（式中、Ｒ１はメチル基、Ｒ
２は低級アルキル基）具体的に、この方法によってカル
ニチン塩酸塩を製造するには、上記構造式（Ｉ）のアル
キルエステルに対して５〜８倍量の塩酸水を加えて還流
装置内で１〜２ｈｒ程度沸騰させて加水分解反応を行な
った後、塩酸水を蒸発乾固し、更にエタノルーアセトン
溶媒でカルニチン塩酸塩を再結晶させたり、或いは上述
のように加水分解反応を行なわせた後、塩酸水を濃縮し
、更にエタノール溶媒で抽出し、エタノール溶媒を濃縮
してからエタノルーアセトン溶媒を加えてカルニチン塩
酸塩を再結晶させる方法が採られてきた（特開昭６１−
２７１２６１号、特開昭５９−１１８０９３号等）。
Ｒ２］Ｃ１−・・ （Ｉ）（式中、Ｒ１はメチル基、Ｒ
２は低級アルキル基）具体的に、この方法によってカル
ニチン塩酸塩を製造するには、上記構造式（Ｉ）のアル
キルエステルに対して５〜８倍量の塩酸水を加えて還流
装置内で１〜２ｈｒ程度沸騰させて加水分解反応を行な
った後、塩酸水を蒸発乾固し、更にエタノルーアセトン
溶媒でカルニチン塩酸塩を再結晶させたり、或いは上述
のように加水分解反応を行なわせた後、塩酸水を濃縮し
、更にエタノール溶媒で抽出し、エタノール溶媒を濃縮
してからエタノルーアセトン溶媒を加えてカルニチン塩
酸塩を再結晶させる方法が採られてきた（特開昭６１−
２７１２６１号、特開昭５９−１１８０９３号等）。
（発明が解決しようとする課題）
しかし、以上の方法においては構造式（Ｉ）で表わされ
るアルキルエステルに対して５〜８倍量の塩酸水を加え
て還流装置内で１〜２ｈｒ程度沸騰させて加水分解反応
を行なった後、塩酸水な釜内で濃縮乃至蒸発乾固させる
ものであるが、この方法を工業的に行なう場合、上述の
ような過剰量の塩酸水を釜内で濃縮乃至蒸発乾固するこ
とは極めて困難であり、一方アルキルエステルに対して
加える塩酸水の量を少量にすると加水分解反応が十分に
進行せず、未反応物が残留するという難点がある。
るアルキルエステルに対して５〜８倍量の塩酸水を加え
て還流装置内で１〜２ｈｒ程度沸騰させて加水分解反応
を行なった後、塩酸水な釜内で濃縮乃至蒸発乾固させる
ものであるが、この方法を工業的に行なう場合、上述の
ような過剰量の塩酸水を釜内で濃縮乃至蒸発乾固するこ
とは極めて困難であり、一方アルキルエステルに対して
加える塩酸水の量を少量にすると加水分解反応が十分に
進行せず、未反応物が残留するという難点がある。
そこで、この発明においては以上の課題を解消して工業
的にカルニチン塩酸塩を製造する方法を提供することを
目的とするものである。
的にカルニチン塩酸塩を製造する方法を提供することを
目的とするものである。
（課題を解決するための手段）
このため、この発明では３−メトキシカルボニル２−ヒ
ドロキシ−Ｎ、Ｎ、Ｎ−）−リフチル−１−プロパナミ
ウムクロライドを塩酸水の下で加水分解させて、カルニ
チン酸塩酸塩を製造するに際し、反応系内で生成するメ
タノールを含む塩酸水を順次除去しながら加水分解反応
を行なわせるカルニチン塩酸塩の製造方法を提案するも
のである。
ドロキシ−Ｎ、Ｎ、Ｎ−）−リフチル−１−プロパナミ
ウムクロライドを塩酸水の下で加水分解させて、カルニ
チン酸塩酸塩を製造するに際し、反応系内で生成するメ
タノールを含む塩酸水を順次除去しながら加水分解反応
を行なわせるカルニチン塩酸塩の製造方法を提案するも
のである。
即ち、この発明においては上述の加水分解反応によって
生成するメタノールを順次反応系外に除去しているため
、少量の塩酸水の量で加水分解反応を進行させることが
できる。例えば従来のｌ／３以下の量で反応を進行させ
ることができる。
生成するメタノールを順次反応系外に除去しているため
、少量の塩酸水の量で加水分解反応を進行させることが
できる。例えば従来のｌ／３以下の量で反応を進行させ
ることができる。
また、この発明においては加水分解反応中にメタノール
とともに塩酸水を除去するため、反応終了後除去する塩
酸水の量が少量で済む。例えば従来の１７３程度で済む
のである。
とともに塩酸水を除去するため、反応終了後除去する塩
酸水の量が少量で済む。例えば従来の１７３程度で済む
のである。
なお、反応終了後残留する塩酸水を成る程度（例えば、
７割程度）除去したところで、例えばメチルイソブチル
ケトン（以下、ＭＩ ＢＫと略記する。）、酢酸エチル
、オクタノール、ジブチルエル等の水と共沸する溶媒を
加え、水抜きを続行すればカルニチン塩酸塩の結晶を溶
媒中で析出させることができる。即ち、この方法によれ
ば残留する塩酸水の蒸発乾固という工業的に不可能な方
法を採用しなくても、カルニチン塩酸塩の結晶を得るこ
とができる。
７割程度）除去したところで、例えばメチルイソブチル
ケトン（以下、ＭＩ ＢＫと略記する。）、酢酸エチル
、オクタノール、ジブチルエル等の水と共沸する溶媒を
加え、水抜きを続行すればカルニチン塩酸塩の結晶を溶
媒中で析出させることができる。即ち、この方法によれ
ば残留する塩酸水の蒸発乾固という工業的に不可能な方
法を採用しなくても、カルニチン塩酸塩の結晶を得るこ
とができる。
この発明において原料として使用する３−メトキシカル
ボニル−２−ヒドロキシ−Ｎ、 Ｎ、 Ｎ−トリメチル
１−プロパナミウムクロライドは、光学活性を有する４
−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステルをトリメ
チルアミンを使用して４級アミノ化した反応生成物をそ
のまま使用することができる。
ボニル−２−ヒドロキシ−Ｎ、 Ｎ、 Ｎ−トリメチル
１−プロパナミウムクロライドは、光学活性を有する４
−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステルをトリメ
チルアミンを使用して４級アミノ化した反応生成物をそ
のまま使用することができる。
しかし、光学的に純度の高いカルニチン塩酸塩を安価に
得るためには、上述のような４級アミノ化反応によって
得られた光学活性を有する反応生成物をイソプロピルア
ルコール等の溶媒を使用して再結晶した光学純度の高い
３−メトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ、Ｎ
−１−リフチル−１−プロパナミウムクロライドを使用
する必要がある。
得るためには、上述のような４級アミノ化反応によって
得られた光学活性を有する反応生成物をイソプロピルア
ルコール等の溶媒を使用して再結晶した光学純度の高い
３−メトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ、Ｎ
−１−リフチル−１−プロパナミウムクロライドを使用
する必要がある。
これは、加水分解反応によって生成したカルニチン塩酸
塩を溶媒を用いて再結晶させると、ラセミ体の結晶が先
に析出して、光学的に純度の高いカルニチン塩酸塩を収
率良く得ることができず、また光学的に純度の高い４−
クロロ−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステルを製造する
方法も存在しないからである。
塩を溶媒を用いて再結晶させると、ラセミ体の結晶が先
に析出して、光学的に純度の高いカルニチン塩酸塩を収
率良く得ることができず、また光学的に純度の高い４−
クロロ−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステルを製造する
方法も存在しないからである。
（発明の効果）
以上要するに、この発明によれば加水分解反応中に生成
するメタノールを含む塩酸水を順次除去するため、反応
進行のために必要な塩酸水の量及び反応終了後に除去す
る塩酸水の量を従来に比べて極端に減少させることがで
きる。
するメタノールを含む塩酸水を順次除去するため、反応
進行のために必要な塩酸水の量及び反応終了後に除去す
る塩酸水の量を従来に比べて極端に減少させることがで
きる。
更に、この発明によれば加水分解反応終了後にＭＩ Ｂ
Ｋ等の溶媒を加えて水抜きすれば、残存する塩酸水を蒸
発乾固しなくてもカルニチン塩酸塩の結晶を容易に析出
させることができる。
Ｋ等の溶媒を加えて水抜きすれば、残存する塩酸水を蒸
発乾固しなくてもカルニチン塩酸塩の結晶を容易に析出
させることができる。
したがって、この発明では工業的に適したカルニチン塩
酸塩の製造方法が提供できる。
酸塩の製造方法が提供できる。
（実施例）
以下、この発明の実施例を示す。
実施例１
３−メトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−Ｎ、 Ｎ、
Ｎトリメチル−１−プロパナミウム２１１ｇにｌＯ％
ＨＣＩ水３５６ｇを仕込み、６０℃にてｌｈｒ反応させ
る。
Ｎトリメチル−１−プロパナミウム２１１ｇにｌＯ％
ＨＣＩ水３５６ｇを仕込み、６０℃にてｌｈｒ反応させ
る。
次に減圧下約７０ｇのメタノールを含むＨＣｌ水を減圧
下蓋部６０°Ｃにて除去する。その後、ｌｈｒ反応を行
なう。上記反応操作３〜４回を繰返すことにより反応を
完了させた。
下蓋部６０°Ｃにて除去する。その後、ｌｈｒ反応を行
なう。上記反応操作３〜４回を繰返すことにより反応を
完了させた。
上記反応操作での脱水も含めてメタノールを含むＨＣｌ
水が蓋部６０°Ｃで２５０ｇになる迄、濃縮し、更に反
応装置に水抜き装置を付け、ＭＩ ＢＫを６００ｍ１加
え、蓋部６０℃にて減圧下水抜きを行なった結果、徐々
にカルニチン塩酸塩の結晶が析出した。
水が蓋部６０°Ｃで２５０ｇになる迄、濃縮し、更に反
応装置に水抜き装置を付け、ＭＩ ＢＫを６００ｍ１加
え、蓋部６０℃にて減圧下水抜きを行なった結果、徐々
にカルニチン塩酸塩の結晶が析出した。
そこで、水の生成が止ったら、ＭＩ ＢＫの溶液を０℃
に冷却し、濾過してカルニチン塩酸塩の結晶１８２ｇを
得た。
に冷却し、濾過してカルニチン塩酸塩の結晶１８２ｇを
得た。
なお、使用したＭＩＢＫは精製することなく、次回の結
晶析出用の溶媒として使用した。
晶析出用の溶媒として使用した。
実施例２
実施例１のＭＩＢＫの代りに、酢酸エチルを１！加え、
水抜き装置を付けて常圧下で蓋部７０〜８０℃で水抜き
を行った結果、徐々にカルニチン塩酸塩の結晶が析出し
た。そこで、水の生成が止ったら、酢酸エチルの溶液を
０℃に冷却し、濾過してカルニチン塩酸塩の結晶１５３
ｇを得た。
水抜き装置を付けて常圧下で蓋部７０〜８０℃で水抜き
を行った結果、徐々にカルニチン塩酸塩の結晶が析出し
た。そこで、水の生成が止ったら、酢酸エチルの溶液を
０℃に冷却し、濾過してカルニチン塩酸塩の結晶１５３
ｇを得た。
実施例３
実施例１のＭＩＢＫの代りに、１−オクタノール６００
ｍ１を加え、水抜き装置を付けずに歪部６０℃減圧下で
１−オクタノールと水を蒸留した。この時、留出するｌ
−オクタノールと同量の１−オクタノールを滴下ロート
を通して順次反応装置に滴下した。水の留出量が６００
ｍ１程度で、徐々にカルニチン塩酸塩の結晶が析出した
。そこで、水の生成が止ったら、ｌ−オクタノールの溶
液を室温に冷却し、濾過してカルニチン塩酸塩の結晶１
４５ｇを得た。
ｍ１を加え、水抜き装置を付けずに歪部６０℃減圧下で
１−オクタノールと水を蒸留した。この時、留出するｌ
−オクタノールと同量の１−オクタノールを滴下ロート
を通して順次反応装置に滴下した。水の留出量が６００
ｍ１程度で、徐々にカルニチン塩酸塩の結晶が析出した
。そこで、水の生成が止ったら、ｌ−オクタノールの溶
液を室温に冷却し、濾過してカルニチン塩酸塩の結晶１
４５ｇを得た。
実施例４
実施例１のＭＩ ＢＫの代りに、ジブチルエーテル６０
０ｍ１を加え、水抜き装置を付けて減圧下で蓋部６０℃
で水抜きを行った結果、徐々にカルニチン塩酸塩の結晶
が析出した。そこで、水の生成が止ったら、ジブチルエ
ーテルの溶液を室温に冷却し、濾過してカルニチン塩酸
塩の結晶１５３ｇを得た。
０ｍ１を加え、水抜き装置を付けて減圧下で蓋部６０℃
で水抜きを行った結果、徐々にカルニチン塩酸塩の結晶
が析出した。そこで、水の生成が止ったら、ジブチルエ
ーテルの溶液を室温に冷却し、濾過してカルニチン塩酸
塩の結晶１５３ｇを得た。
なお、比較例として反応途中で水抜きを行なわずに加水
分解反応を行なった例（比較例１）、水と共沸を試みて
結晶化を企てたが、結晶化しなかった例（比較例２〜４
）を以下に示す。
分解反応を行なった例（比較例１）、水と共沸を試みて
結晶化を企てたが、結晶化しなかった例（比較例２〜４
）を以下に示す。
比較例１
３−メトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−Ｎ、 Ｎ、
Ｎトリメチル−１−プロバナミウム２００ｇにｌＯ％
ＨＣＩ水４００ｇを加え、６０℃にて加水分解させる。
Ｎトリメチル−１−プロバナミウム２００ｇにｌＯ％
ＨＣＩ水４００ｇを加え、６０℃にて加水分解させる。
反応の進行状況を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ）にて分析すると、１．５〜２．Ｏｈｒで進行するが
、その後は平衡状態となり、生成物７０％、未反応物３
０％で反応は停止した。
Ｃ）にて分析すると、１．５〜２．Ｏｈｒで進行するが
、その後は平衡状態となり、生成物７０％、未反応物３
０％で反応は停止した。
比較例２
実施例１のＭＩＫＢの代りに、トルエン６００耐を加え
、水抜き装置を付けて水抜きを行った結果、反応生成物
は装置内でベタベタの団子状になリ、結晶化しなかった
。
、水抜き装置を付けて水抜きを行った結果、反応生成物
は装置内でベタベタの団子状になリ、結晶化しなかった
。
比較例３
実施例１のＭＩＫＢの代りに、イソプロピルアルコール
（ＩＰＡ） ５ｇ、を加え、８５°Ｃで水抜き蒸留を行
ったが、残存するＩＰＡ中では結晶の析出が見られなか
った。
（ＩＰＡ） ５ｇ、を加え、８５°Ｃで水抜き蒸留を行
ったが、残存するＩＰＡ中では結晶の析出が見られなか
った。
比較例４
実施例１のＭＩＫＢの代りに、ベンゼン６００ｍ１を加
え、水抜き装置を付けて水抜きを行った結果、反応生成
物は装置内でベタベタの団子状固型物になり、結晶化し
なかった。
え、水抜き装置を付けて水抜きを行った結果、反応生成
物は装置内でベタベタの団子状固型物になり、結晶化し
なかった。
特許出願人 高砂香料工業株式会社
特許出願人 亜南香料産業株式会社
同
Claims (4)
- （１）３−メトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−Ｎ，
Ｎ，Ｎ−トリメチル−１−プロパナミウムクロライドを
塩酸水の下で加水分解させて、カルニチン塩酸塩を製造
するに際し、反応系内で生成するメタノールを含む塩酸
水を順次除去しながら加水分解反応を行なわせることを
特徴とするカルニチン塩酸塩の製造方法。 - （２）加水分解終了後、塩酸水をカルニチン塩酸塩の結
晶が析出しない程度に濃縮し、水と共沸する溶媒を加え
、更に水抜きを続行し、カルニチン塩酸塩の結晶を溶媒
中で析出させる特許請求の範囲第１項記載のカルニチン
塩酸塩の製造方法。 - （３）水と共沸する溶媒がメチルイソブチルケトン、酢
酸エチル、オクタノール、ジブチルエーテルより選ばれ
た１種以上である特許請求の範囲第１項記載のカルニチ
ン塩酸塩の製造方法。 - （４）４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステル
をトリメチルアミンを使用して４級アミノ化した反応生
成物を再結晶して得られた光学的純度の高い３−メトキ
シカルボニル−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチ
ル−１−プロパナミウムクロライドを原料とする特許請
求の範囲第１項記載のカルニチン塩酸塩の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63294595A JPH075528B2 (ja) | 1988-11-24 | 1988-11-24 | カルニチン塩酸塩の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63294595A JPH075528B2 (ja) | 1988-11-24 | 1988-11-24 | カルニチン塩酸塩の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02142759A true JPH02142759A (ja) | 1990-05-31 |
| JPH075528B2 JPH075528B2 (ja) | 1995-01-25 |
Family
ID=17809798
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63294595A Expired - Fee Related JPH075528B2 (ja) | 1988-11-24 | 1988-11-24 | カルニチン塩酸塩の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH075528B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997004767A1 (fr) * | 1995-07-25 | 1997-02-13 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Piegeur de radicaux hydroxyles |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5163123A (en) * | 1974-09-25 | 1976-06-01 | Lonza Ag | Karunichinensanenno seiho |
-
1988
- 1988-11-24 JP JP63294595A patent/JPH075528B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5163123A (en) * | 1974-09-25 | 1976-06-01 | Lonza Ag | Karunichinensanenno seiho |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997004767A1 (fr) * | 1995-07-25 | 1997-02-13 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Piegeur de radicaux hydroxyles |
| US5965615A (en) * | 1995-07-25 | 1999-10-12 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Hydroxyl radical scavenger |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH075528B2 (ja) | 1995-01-25 |
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