JPH021420A - アルキル又はベンジルフエノールエーテル、その調合剤及びその治療的使用 - Google Patents

アルキル又はベンジルフエノールエーテル、その調合剤及びその治療的使用

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JPH021420A
JPH021420A JP1025595A JP2559589A JPH021420A JP H021420 A JPH021420 A JP H021420A JP 1025595 A JP1025595 A JP 1025595A JP 2559589 A JP2559589 A JP 2559589A JP H021420 A JPH021420 A JP H021420A
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アラインールネ スクーフ
Michel Langlois
ミツシェル ラングロア
Christian Jeanpetit
クリスチャン ジャンペティット
Maryse Masson
メルイス マソン
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般のモノアミンオキンダーゼに及び特別の
B型モノアミンオキシダーゼに阻害作用を示すアルキル
又はベンジルフェノールエーテルに関する。
これらのエーテルの式は正確には以下のように書き表わ
すことができ、 但し上式中 RQ 1ic3〜C6のアルキル基又は式を有するベン
ジル基でちゃ、(但し式中R3は水素、ハロダン、01
〜C4のアルキル、01〜C,のアルコキン、CF3、
NO3又はCN基である);そして R2は ・C1〜C4のアルコキン基、この場合1対の(X 、
R1)は(0、OH)、(0、cl〜C4のアルコキシ
)、(CHOH、H)、(○、H)、(CH2+H)又
は(co 、 H)であり; ・OH基、この場合1対の(X 、 R1)は、(X。
R1)が(0、OH)のとき、ROは03〜C6のアル
キル又はベンジル基以外であるという条件つきで、(0
、OH)、(o 、 01〜C4のアルコキン1(0,
H)又は(cI(2,H)であシ;又は CN又は00〜C4のアルキル−NH基、この場合1対
の(X 、Rx )は(’O,H)又は(CH2+H)
である。
ひとそろイo (R2lX e R1)が(OH、O。
H)を示しR80が基p−(c4ca2o )を表わす
化合物を除いて、これらのエーテルは新規でありこれら
の新規なエーテルは下式に一致し、ルコキ7)、(CH
OH、H)、Co、H)、(CH2゜H)又は(Co 
、 H)であシ: ・OH基、この場合 * (X 、 R,)が(0、OH)のとき、Rは03
〜C6のアルキル基又はベンジル基以外であり;そして * (X 、 R4)が(0,H)Oとき、ROはパ上
式中 Rは03〜C6のアルキル基又は式 を有するベンジル基であり、(但し上式中R3は水素、
ハロゲノ、00〜C4のアルキル、01〜C4のアルコ
キシ、CF3、No、又はCN基である);そして R2は ・c1% c、のアルコキシ基、この場合1対の(X 
= R1)は(0、OH)、(o 、 C1〜C4のア
シルオキシ以外である という条件つきで1対の(X = R1)は(0゜OH
J、(O、C1〜C4のアルコキシ基、(0゜H)又は
(cI(2,H)であシ; −CN基、この場合1対の(X 、 Rx )は(0゜
H)又は(CH2* H)でめ9;又は・01〜C4の
アルキル−NH基、この場合(xlRx )が(0,H
)でR2がNH−CI(、又はNH−CH−CH3のと
き、ROはパラ・ベンジルオキシCH。
以外である という条件つきで1対の(X、R1)は(0、H)又は
(CH2,H)である。
このように、本発明の主要な目的はこれらの新しく発見
されたエーテル(11に関する。
エーテル(Io)と(1)の範囲内で、好ましい化合物
はROがパラの位置にあるものであるが、一方この副次
的な範囲(subrange )内で好ましい化合物は
R3がメタの位置にあるものである。
そのうえ、R1及びR2がC1〜C4のアルコキシ基を
表わすとき、メトキシ基が好ましい。
さらに、R1が水素原子以外のとき、問題の化合物はア
ンチメリック(antimeric )であシ、従って
二つの鏡像体の形態が存在し;それゆえに本発明はこれ
らの鏡像体のおのおの及びラセミ混合物を含むそれらの
混合物を包含する。
上記の記述及び以下の本文において、術語”C3〜C6
のアルキル基”は3〜6個の炭素原子金有する、特にn
−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、5ee−ブチ
ル、イソブチル、tert−ブチル、アミル及びヘキシ
ル基を含む線状又は分枝炭什水索連鎖を意味し;術語9
ハロゲン”はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味し:
術語@c1〜C4のアルキル”は4個までの炭素原子を
有する、特にメチル、エチル、n−foピル、インfT
:Iピル、n−ブチル、5ec−ブチル、イソブチル及
びtert−ブチル基を含む分校又は線状炭化水素連鎖
を意味し;術語“C1〜C4のアルコキシ”は式−〇−
(C1% C,アルキル)を有する。
本発明はさらに以下に記述する反応体系1〜10に従っ
て、化合物(!)の製造方法に関するものである。
■ 上記の反応体系に現れるさまさまの記号は以下の意味を
有する。
R:式(1)と同じ、 Ra : C3〜C6のアルキル基及びベンジル基を除
いて弐fllのRと同じ、 Z:ハロガフ原子のよりな容易に置換できる基、R′2
二01〜C4のアルコキン基、 R,: C1〜C4のアルキル基、 R’1:C1〜C4のアルコキン基、 R3二式(1)と同じ、 Ms :メンル基、 Ts : トンル基。
■@    :48%HBr中の熱脱メチル化、■■[
相]oO:好ましくはに2Co 3のような塩基@00
0の存在下の0−アルキル化、 ■     :二相媒質中での、KOHのような塩基と
相移動態媒の存在下に行なわ れる縮合、 ■■    :成木上のパラジウムの存在下の水素化分
層による脱ペンシル化、 ■     : K2Co、のような塩基の存在下の縮
合、 ■■@:水素化ナトリウムのような水素化金属の存在下
のO−アルキル化、 O:炭素上のパラジウムの存在下の塩 化水素媒質中の水素添加、 OO:塩化メンルとの反応、 @@ニジアン化アルカリ金属との反応、[相]e   
:酸加水分解、 OO:塩化トシルとの反応続いて生成するトシレートと
アルコールV2H に相当するアルカリ金属アルコラ ードとの反応、 O:グリニャール試薬との反応、 OO:N−アルキル化。
トンレート(XXV)及び(XX′IV11)は、相当
するアルコールで始まる、又は発表された手順によって
合成される当接術においてよく知られた周知の古典的手
順によって製造できることに注目しなければならない。
特に、下式を有するアルコールは によって合成することができる。その中で化合物r %
SUGIYAMA 、 H,5UGAWARA 、 M
−WATANABK及びに、 YAMASHITA (
Agric、 Bjol、 chem、、 1984 
m48.1841〜1844)によって記述された手順
によって合成できるが、一方下式金有するアルコールは ・E、 BAER及びH,O,L、 FISHEFL 
(J、 Amer。
Chem、Soc、、1 939,61 .761〜7
65)。
・C,M−LOK 、 J、 P、 WARD及びり、
 A、 VANDORP(Chem、 Phys、 L
ipids m 1976 e 16 #115〜12
2)、及び ・M、 B、 JUNG及びT、 S、 5HAW (
J、 Amer、 Chem。
Soc、、1980,102.6304〜6311)に
記述された手順によって合h=」能である。
その上に、化合物(1d)と(!e)の鏡像体は上記に
展示した反応体系3によって立体特異的な方法のどちら
か、 かつ両鏡像体はS、 TAKANO、M、 AKIYA
MA及びに。
0GASAWARA (5ynthesis 、 19
85 e 503〜504)によって記述された手順に
よって調製することができる。
最後に、アルコール(If)のm像体はJ。
JACQ、UES 、 A、 C0LLET及びS、 
H,WILEN (″説像体、ラセミ化合物及び分割”
 ウィリー・インターサイエンス(Wiley −In
terscjences ) 。
1981.324〜654頁)によって記述されている
古典的分離手順によって調製することができる。
以下の記述は実施例を通して手順を記述することによっ
て本発明を説明すること金倉1している。
実施例1 (ヒドロキシ−4フエノキシ)−5fロパンジオ−ルー
1,2出 ((1) ;コード査号340481 )30#(0,
151モルフの(メトキシ−4フエノキシ)−6プロパ
ンジオールー1.2出が入っている容器に、140Mの
48チHBr t−滴下導入後、容器を50℃で48時
間振とうさせた。100鮭の10規定NH,OHで徐々
に造塩してcH2ct2(−約1〜2)で抽出後、水相
を実質的に乾燥するまで蒸発させ熱酢酸エチル中に溶か
した。不純な生成物全酢酸エチルで再結晶し純製品(融
点162℃)に相当する2 0.59の結晶性固体を生
じた。
TCL ニジリカグル: cH2cz、−ca3oH:
 90−10実施例2 (n−プロピルオキシ−4フエノキシ)−3プロパンジ
オール−1,2出 ((Ia) ; :y−ド査号280327)−実施例
1で調製した生成物2#(0,011モル)t” 20
 IuI7)CH3CNと21uのDMFの混合物に溶
層し次いで1.659(0,012モルモルノ、CO,
続いて4.2継(7,49; 0.043モル)のヨー
ドプロパン金加えた。
80℃で16時間経過後、反応混せ物を減圧下に濃縮し
次いでフラッシュクロマトグラフィ(5jO2を溶離剤
aH2ct、−ca、on 、 95−5−4.5 )
によって直接精製した。これは95℃で俗融して予期し
た生成物と一致する1、6gの白色固体を生じた。
TLC: V !J 力l’ ル: CH2C22−C
H30H: 90−10 一実施例6 〔(フェニルメチロキン−4)フェノキン)−3メトキ
シ−1プロパノ−ルー2ttl ((、lb) ;コード査号280077)外部から一
10℃に冷凍した容器に入れた、100.9 (0,5
モルフのベンジロキシ−47エノール、98.9 (1
,75モルノの細砕KOH及び6gのアトe y (a
dogen□ ) l’B1媒の混合物に、124&(
1モル)のクロロ−1メトキシ−6″fロバノール−2
出t1時間かけて滴下した。80℃で16時間加熱し、
冷却し、酢酸エチル(500ILL×6)で抽出し、そ
して有機相を1規定のNa OH(500mLX2)に
加えて洗浄した。乾燥(Mg5O4)後、濾過し減圧下
に蒸発し、残留した褐色の油状物をフラツンユクロマト
グラフイ(S10゜;溶離剤ヘプタンー酢酸エチル:6
5−65)で精製した。これは66°Cで溶融して予期
した生成物と一致する75&の白色固体ケ分離した。
TLC:ンリカrル二へブタン−酢酸エチル:50−5
0゜ 実施例4 (ヒドロキン−4フエノキン)−3メ)キン−1テロパ
ノール−2山 (<Vn) ; コード前号280078)水素添加フ
ラスコ中に5.9 yの10チ白金/炭系成媒を杵シ取
ν、アルゴン雰囲気下に10DInaのエタノール全添
加後、実施例6でl造し400mtのエタノールに溶層
した製品を599(0,20モル〕導入した。水素雰囲
気下に6時間撹拌後、反応は光子する。厄媒kT1但過
し、すすぎ、蒸発後、次の実施例に記述する如く使用す
るために、9Cf’0で溶融して予期した生成物と一致
する3 6.5 &の白色固体が残った。
実施例5 (n−ブトキン−4%フェノキシ)−3メトキシ−1プ
ロパノ−ルー2山 ((lc) ;コード會号280079)実施例4で製
造した生成物音5.9 (0,025モル)含儒する5
0駐のDMSO中に10.46g(0,076モル〕の
に2CO3’!−懸濁した液に、5.4mb (6,9
1,9; 0.050モル)の臭化ブチル?添加した。
反応混合物を60℃で16時間攪拌した。
20+17Jの水7i−添加後、有機生成物音酢酸エチ
ル(50れ×6)で抽出し次いで1規定のNa0H(5
1][X5)で洗浄した。Mg5O,で乾燥、薄遇し蒸
発した後、黒みがかった油状生成物tフラソンユクロマ
トグラフイ(Si02;溶離剤:へブタ7− Ac0E
t : 65−35 )でvJ表した。生成した橙色の
油?次いでピュヒ(B11cbl )炉中で蒸留した。
留出物は予期した生成物と一致し、圧力0.1朋Hgで
150°Cの佛点を有する。
TLC: ンリカ’7” )k : CH2Cl2−C
H30H: 95−5実施例6 [(m−クロロフェニルメチロキン−4)フェノキシ)
−37エニルメチロキンー1fロバ/ −ルー2(ト) ((X) ; コード會号200211 )冷祇庫の中
に窒素雰囲気に準備した二首フラスコ中へ、9.9 (
0,038モル)の(クロロ−6ペンジロキンー4)フ
ェノール、90彪のCH3CN 。
6.4.9(0,046モル)のに2co3及び9.5
g([J、Ob 8モル)のフェニルメチロキシメチロ
キンラン全導入した。還流下に16時間攪拌後、a(2
CO3を濾過分能した。濾液を蒸発させて酢酸エチルに
浴かした。有機相を1規定のNaOH(50nlb x
 3 )で洗浄しMgSO4で乾燥した。粗製物はフラ
ツンユクロマトグラフイ(5i02 ; 溶離剤:へブ
タン−酢酸エテルニア0−30)’に受けさせた。
ヘプタン(80)と酢酸エチル(20)の混合物で固体
生成物を1+結晶させた。72°Cで浴融し予期した生
成物と一致する10.4.9の白色固体音生じた。
TLC:ンリカデル:へブタン−酢酸エチル=70−3
0゜ 実施例7 〔(クロロ−6\フエニルメチロキン)−4フェノキン
〕−1メトキン−2フェニルメチロキシ−67′ロバン
出 ((恥 ; コード前号20021 2〕0.66.9
 (0,022モル)のNaHfペンタンで2回洗浄し
10Mの無水THFに懸濁させた。0℃に冷卸後、70
iuL7)THFに陽暦した、実施例6で装造した生成
物の8 g(0,020モル〕、続いて4.3m(9,
79; 0.060モルlのCH3I k td4下し
た。アルゴン雰囲気下に室縣で2時間攪拌後、20Mの
氷水を加えて反応混合物を加水分解した。
反応混合物全酪酸エテル(80gX 3 )で抽出し、
有機抽出物f MgSO4で乾燥し、隠退して蒸発させ
た。フラソンユクロマトグ2フィ(5i02 p 溶離
剤:ヘプタンー酢酸エチル:85−15)後、予期した
生成物に相当する5、6gの淡黄色の油を生じた。
実施例8 〔(クロロ−6フエニルメチロキシ)−4フエノキ7)
−3メトキシ−2プロパノ−ルー1出((ld) ;コ
ード前号200213)三ツ首水素添加フラスコ中に2
0勧のジオキサンで包被された肌4gの5−白金/炭素
を導入した。アルビン次いで水素をさっと通した後、2
0Mのジオキサン溶液にした、実施例7で得た生成物4
 g(0,009モル)を添加した。室温で2#閾撹拌
後、間諜t−濾過洗浄した。減圧下の蒸発で、溶液は還
元されて素早く結晶性の油になった。粗製品をへブタン
(80)と酢酸エチル(20)の混合物で再結晶させた
。産出物は65℃で溶融し予期した生成物と一致する2
、5yの白色固体である。
実施例9 ((/クロー6フエニルメテロキシ)−47二ノΦシ〕
−プロパンジオール−1,2インプロピリデン−1,2
R ((XXVII) ; :l−ト前号280038)冷
RIRLの中にアルゴン雰囲気に準備した三ツ首フラス
コ中へ、4.6&(0,020モルモルフクロロ−6フ
エニルメチロキシ)−4フエノール、100μの無水D
MFに溶解した8、6 & (0,030モル)のグリ
セロール−2,6イソプロ♂リデン8 t−)−)のト
シレート((α)D−+4.7° (c −4,0;C
H30H) )及び5.5 Ii(0,040モル)の
K1IC03を導入した。120℃で16時間攪拌して
ブフナー漏斗で濾過して鉱物質生成物全分離した。濾液
全蒸発させて酢酸エチルに再び浴かした。有機相を1規
定のNaOH(20Iux 3 )で洗浄し、MgSO
4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留した橙色の油状
物をフラッシュクロマトグラフィ(8j02 ;溶離剤
:ヘデタンー酢酸エチル: 8O−20)によって精製
した。白色の固体残留物(3y)は予期した生成物に相
当する。
TLCニジリカグル;ヘプタン−酢酸エチル:60−4
0 。
実施例10 ((/クロー3フエニルメチロキシ)−4フェノキシ〕
−1プロパンジオール−2,3s(ホ)((1’a) 
;コード前号280039)実施例9において製造した
生成物’t 2.8.9< o、o o sモル)10
縣のTHFに溶解した。6規定のHCL 33 Mの存
在下に2時間攪拌後、加水分解生成物が沈殿した。
濾過し真空乾燥して予期した生成物と一致する2、29
の白色固体を生じる。
・(α)6°−+ 4.41J(c −1: cH,c
tll)・融点:124℃ 実施例11 ((/クロー3フエニルメチロキシ)−4フェノキジル
〕−1メトΦシー3fE7パ/−ルー2El)((lち
): コード1査号280040)2.616 (2,
56# ; 0.052%ルλのピリジン中に0.8 
、lit (0,004モルフのバラトルエンスルホニ
ルクロライドを含む浴液を取り、0℃に冷却し2Iuの
ピリジン中に1.9 (0,005モルフの実施例10
で製造した生成物を含む溶液を滴下した。
16時間室温のままにしておいた。反応混合物を0℃に
冷却し直してCHjlOH中に4.6規定のCH3ON
aを含む4.1 m (0,018モル)の溶液を加え
た。
室温で16時間攪拌し生成物を蒸発後、フラッシュクロ
マトグラフィ(sio、 ;溶離剤:へブタン−酢酸エ
チル:6O−40)によって精製させた。
予期した生成物と一致する0、5 IIの白色固体を生
じた。
・(α)D−+0.<So (c −i ; CH2C
l、 )・融点:49℃ 実施例12 [(/ロロー6−フェニルメチロキン)−47エノキシ
)−1プロパンジオール−2,30,7クロヘキシリデ
ン8@−) ((XXVI) ; :!−ト前号280041)5.
5IのK1CO5t” I Q Q tuの無水り征中
に9.8、y c o、o s oモル)のグリセロー
ル−2,30゜7クロヘキシリデンのトシレー)((α
)6°−一3.6° (c −4; CH30H月及U
 4.61 (0−020モル)cD(クロロ−6フエ
ニルメテロキン)−4フェノール金含む溶液に添加した
。16時間攪拌後、固体を濾別し、減圧下に濾液金蒸発
し、再び13′1:酸エチル(80舵〕中にとかし有機
相’!11−1規定のNaOH(4Q励X 4 )で洗
浄した。乾燥(MgS04人濾過及び減圧下に蒸発させ
た。生成した褐色の油状物をフラッシュクロマトグラフ
ィ(5102p 溶離剤へブタン−酢酸エチル:85−
15)によって精製した。予期した生成物に一致する5
、29の淡黄色の油状物を生じる。
・(α)D−+ 8.6’″ (C−1; CH2Cl
2)・TLC:ンリカデル;ヘプタンー酪酸エチル:6
0−40 。
実施例13 〔(クロロ−6フエニルメチロキン)−4フx/キン〕
−6プロパンジオールー1,2R(−1((1’a);
コード番号280042)6規定のnct34uk15
紅のTHF中に6.4y(0,009モルフの実施例1
2で装造した生成物を含む溶液に加えた。室温で1時間
撹拌後生成した沈殿は予期した生成物に一致する白色の
固体(収に2g)であった。
・<(1)D−−4,8u(c −1; CH30H)
・融点=124℃ ・TLCニジリカデル;ヘプタン−酢酸エチル:50−
50゜ 実施例14 〔(クロロ−6フエニルメチロキシ)−4フェノキン〕
−1メトキン−6プロパノールー2R(−1((+’C
) ;コード番号280043)0.96 & (0,
050モル)の再結晶した塩化トンルを6.1勘< 3
.08.51 ; 0.039モル)のピリジン中に宮
む浴液全敗り、外部氷浴中で0°Cに冷却してろ彪のビ
リシン中に1.2.VCo、039モル)の実施例16
で製造したプロパンジオール−1゜2R(−)t−含む
溶液を加えた。アルゴン雰囲気下に室温で16時間攪拌
後、0℃でメタノール中に4規定のCH3ONa t−
含む4.9mの溶液を加えた。16時間室温のままにし
ておき、減圧下に反応集団を濃縮シた。フラッシュクロ
マトグラフィ(S10□;溶離剤へブタン−酢酸エチル
:5O−50)は0.6gの予期した生成物ケ生じる。
・ (α)6°=−1’  (C−1; CH2Cl2
)・融点:51°G ・TLC:ンリカrル;ヘプタンー酢醗エテル=30−
70 。
実施例15 〔(クロロ−6フエニルメチロキン)−4〕ベンズアル
デヒド ((XIV) ; コード番号28011 B)11の
三ノ首フラスコに50.9 (0,41モル)の4−ヒ
ドロキンベンズアルデヒ)”、57fflJ(72,4
g; 0.45モルフの(クロロ−6フエニル)−1ク
ロロメタン、67−79 (0,49モルフのに2CO
3,4001UのCH3CN、 40邸のDMF及び6
 、V (0,04モル〕のKI(5加えた。はげしく
攪拌しながら1時間還流後、鉱物質の生成物ヲ傭別した
。減圧下に濾液?ra縮し再ひ1.51の水にとかした
。沈殿をa別し、水で洗浄し200nの工1/−ルで貴
結晶させた。ペンタンで洗浄シ、濾過した生成物は、予
期した生成物と一致する、90gの淡黄色の固体(融点
60℃以下)からなる。
TLC:ンリカグル;へブタン−酢酸エチルニア0−3
0゜ 実施例16 〔(クロロ−6フエニルメチロキン)−4フェニル〕−
1メトキシ−4ブタノール−1(±) ((if);コ
ード査号280190)及びブタノン−1<−kJ(I
g)tコード番号280189) 9.5 、? (0,039モル)のMg會8.5.5
’ (0,042モルモルフード−1メトキン−6プロ
パンに浴牌してグリニヤールf6液を調製した。50M
の無水エーテルに9..3 F (0−039モル)の
実施例15で製造した生成物を含む浴液を滴下した。反
応媒体を還流下に60分間保持し次いで1規定のNH,
CL水溶液の100鮭で加水分解した。デカンテーンヨ
ン後、有機相を乾燥(Mg5O4)、濾過及ヒ蒸発させ
た。フラッシュクロマトグラフイ精製(溶離剤:へデタ
ンー酢酸エチル:60−40Jは2種類の細枠な固体生
成物を分離する。
・極性が少ししかない生成物(収[1g)は予期したブ
タノン−1(60℃以下で浴融〕である; TIX: ニジリカグル;ヘプタン−酢酸エチル=50
−50; ・より極性の生地物は予期したブタノール−1(収f6
J?;融点60℃以下)である;TLCニジ+JfJ’
l’ル;ヘプタンー酢酸エチル:50−50゜ 実施例17 (ヒドロキシ−47壬ニル)−1メトキシ−4ブタン ((XVI) ;コード番号280191 )水素添加
フラスコ中に6規定の塩化水素エタノール30IuK浴
解した、3&(0,01モル)の実施例16で製造した
ブタノール−1<lりとともに0.61iの10%白金
/炭素成媒(含水率50%)を入れた。反応は水素雰囲
気下に室温で4時間攪拌後光了した。触媒全濾過分離し
た。乾燥し、エタノールで洗浄し、減圧下に蒸発させた
。予期した生成物に相尚する1、7gの透明な油を生じ
た。
TLCニジリカrル:ヘデタンー酢酸エチル:40−6
0゜ 実施例18 ((−/7/−3フェニルメチロキシ−4)7エ二ル〕
−1メトキシ−4ブタン ((lh) ;コード番号280192)2.111<
 o、o iモルフの(71ノー3フエニルノー1ブロ
モメタン、1.7 & (0,01モル〕の実施例17
で製造した生成物及び3.9&(0,028モル)のに
2CO3を含有する混合物を調製し、50℃に加熱して
アルキル化反応を完敗させるために1時間攪拌し;濾過
によって私物/j[を除去し、有機相を濃縮し100I
uの水を加えた。イングロビルエーテルで抽出後、デカ
ンテーション、乾燥(Na2804) 、濾過及び減圧
下に蒸発し、生成した油をビュヒ(B11chi )炉
中で蒸留した(Eb−210〜220℃/1mHg)。
(生成物収蓋1.8gン。
TLC: y !j力?’ ルー CH2Cl2゜実施
例19 〔(クロロ−3フエニルメチロキン)−43フエノール ((XX) ; :ff −)”贅号200208)7
21/ (0,65モルノのp−ヒドロキノンを含有し
ている700都のCM3CN中に90.4 # (0,
65そル]のに、CO3と7 、l/)K Xのサスペ
ンションを調製し; 82.9都(、105,3# ;
 0−65モル)のメタクロロフェニルブロモメタン七
滴下した。還流下に2時間撹拌し1.鉱物質を濾過して
除去し、急液全乾燥して減圧下に蒸発させた。固体残留
物を500II4の酢酸エチルに浴かした。有機相を1
規定のNetOH(2QQmX3)で洗浄し、乾燥(M
g804 ) 、濾過し、蒸発させた。粗製品をフラッ
シュクロマトグラフィ(8102; 溶離剤:ca、a
t、−aH,oH: 98−2 )によって精製した。
119℃で溶融し予期した生成物と一致するs s、s
 iの橙色の固体を生じた。
TLCニジリカグル;へブタン−#酸エチルニア0−3
0゜ 実施例20 〔(クロロ−6フエニルメチロキシ)−4フェニロキシ
〕−6デロパノールー1 ((lj);コード番号200215ン9 g (0,
038モル)のコード番号200208の生成物を含有
している90ILl;のCH3CN中に6.37、S+
 (0,046モル)のに2Co!I’1含む溶液を調
合し、6.57紅(4g; 0.042モル)のクロロ
−3fロバノール−1を滴下した。還流下に20時間攪
拌後、濾過によって鉱物質を分離し乾燥した。濾液を蒸
発し100勘の酢酸エチルに浴屏した。有機相t1規定
のNaOH(50mx 3)で洗浄、乾燥(Mg5o、
 ) 、濾過し減圧下に蒸発させた。粗製品をフラッシ
ュクロマトグラフィ(8102;溶離剤:ヘプタンー酢
酸エチル:5O−50)Kjつて精製した。106℃で
浴融して予期した生成物と一致する6gの淡黄色の固体
を生じた。
TLCニジリカグル;ヘプタン−酢酸エチルニア0−3
0゜ 実施例21 〔(クロロ−6フエニルメチロキシ)−4フェノキン〕
−3メトキン−1プロパン ((lk);コード査号200216)0.18 !!
(0,006モルノの80%NaHkペンタンで2回洗
浄し、5酩の無水THFで包被し、1度20℃に保持し
ながら、1.5.9(0−005モルモルフ施例20で
製造した生成物を含有している10Mの無水THF溶液
全滴下した。5分後、1.1LのCH3I(2,5j9
 p O−015モル)を加えた。反応は室温で4時間
攪拌後光了した。5Mの水を加え次いで酪酸エチル(2
ONX3)で抽出した。
通例の処理をフラッシュクロマトグラフィ(3i02”
溶離剤へ−j′タンー酢酸エチル:85−15)まで続
けた。予期した生成物に一致する1、5gの白色の固体
(融点50℃以下)金主じた。
TLC: ニジリカグル;ヘプタン−1¥):酸エテル
ニア0−30゜ 実施例22 C(クロロ−6フエニルメチロキシ)−4フエニロキン
)−3メンロキシー1プロパン ((X■ン ;コード釜号200217)20MのCH
2C62に、先ず2 g(0,007モル)の実施例2
0で製造した生成物、次いで0.641d (0,94
g; 0.008モルノの塩化メンル、最後に一5°C
以下の占度で、1.14部(0,83g;0.008モ
ルノのNEtr5’i加えた。反応全完了させるために
、6時間攪拌して白変全回復させた。
反応集塊全水(10WXl)で洗浄し、有機相を乾燥(
Mg5Oa ) L、、濾過し減圧下に蒸発させた。
2.4gの油を生じエーテルで朽結晶してクリーム色の
固体(1,9,?)t−生成した。これは占度5σC以
下で浴融し予期した生成物と一致した。
実施例26 〔(クロロ−6フエニルメテロキシ)−47エ二ロキシ
〕−3/アノ−1fロパン ((11);コード番号200218.)0℃で5mの
DMS○に0−5 ji (0−001モルノの実施例
2で製造したメシレート及び0.2 g(0,004モ
ルフのNaCN ’(加えた。室温で24時間攪拌後、
反応集塊?2鮎の水で希釈した(これは熱を発生し沈殿
を生じたン。5Mの酢酸エチルで3回抽出し、乾* (
Mg5O4) L蒸発させた。
生成した淡黄色の固体(0,35g)kヘプタン(80
)と酢酸エチル(20)の混合物で再結晶させた。予期
した生成物と一致する0、6gの白色の固体(融点71
℃)を生じた。
TLCニジリカグル;へ7′″タン−酢酸エテル:50
−50゜ 実施例24 C<lロロー6フェニルメチロキン)−4フェニロキシ
、1−3N−メチルアミノ−1プロパン((1m); 
:I−ド企号200219)容器中でgtOHとCH2
Cl2の50150混合物8肋中にf6解した0、8 
、!i’ (0,002モルノの実施例22で製造した
メンレートと、0.87縮(0−,67N ; 0.0
22モルノのN−メチルアミン金混合した(両試薬は冷
却されていた)。容器tしつかり密閉し16時間撹拌し
た。一部分蒸発後、反応混合物を60紅の酢酸エチルと
10mbの水の混合物に溶かし、1規定のNaOH(1
0UX 3 ) テ処理した。
有機相(Mg5O4)乾燥、濾過、減圧下に蒸発させた
。ゆっくり結晶化する、予期した生成物に相当する橙色
の油を生じた。エーテルの存在下に、1.4奴の2規定
塩化水素エタノールで処理して、0.6gの相当する塩
酸塩(融点176°C)を生じた。
TLC: ンリカcル; cH2ct2−aH3oH:
 95−5 。
以下の表1−1は本発明によってカバーされるかなりの
数の化合物の化学的性質全−覧表にする。
”元素分析”の縦の個の先端の略語″’ Cab ”及
び”Tr ”は、それぞれ″肘算値”及び”実測値”全
意味する。
上記に1!AI#Jに記した化合物<10) t−実験
動物に対して情究して一般のモノアミンオキシダーゼ及
び特別のB型モノアミンオキシダーゼに対する阻害作用
を示した。
その活性はラットの脳組織中の二つの型A及びBのモノ
アミンオキシダーゼに対する阻害作用の生物体外での測
定tWf容する賦験によって址明した。その手順はJ、
 Pharm、 Pharmacol、m 1983 
m35.161〜165に記述されている。
多数の化曾物(io)について得た結果t−次の表■に
示す。
阻害恒数は下記の式から計算した: にニー C’I5o / 1 + [:S) / K+
nただしA型及びB型それぞれのモノアミンオキンダー
ゼに対する選択基質として (i4C)セロトニンに対してCs〕−48μM1そし
てKm−100μM1又は (14c)フェニルエチルアミンに対1.テ[8) −
12μM1そしてKm = 6μMとする。
そのうえ、体重ゆ当り1000■の用蓋で論歯類の動物
に化合物(10,1k経口投与してから24時間にわた
って毒性の兆候が見られなかった。
かくして、化合物(Io)は一般のモノアミンオキンダ
ーゼの阻害及び特別のB型のモノアミンオキンダーゼの
選択阻害用に薬を調合するために使用することができる
。この薬は治療上、特に病的な老化に関係する神経障害
、記憶問題、気負の変化、精神分裂症、軸押衰弱又は老
化に伴う精神的な知恵遅れ、ある形の機能低下及びパー
キンソン病に使用することかできる。
こ扛らの桑は当技術において周知のさまざまの薬剤の形
態、特に経口、非経口又は直腸投与する目的で処方され
た調合剤の形で、人間の患者又はどの昌血動物にも投与
できる。
経口投与のために、前記の調合剤は既知の担体及び賦形
剤、たとえは結合剤、不活性増倉剤、潤滑剤及び壊変:
l14J ’!(使用して既知の技術によって調合した
錠剤、丸薬又はカプセルの形で提供できる。
それらはまた溶液、ンロツプ又はサスペンションの形で
投与することもできる。
非経口投与のために、本発明の調合剤は非経口的に受諾
しうる液状ビヒクル、油状又は水性金倉む注射可能な溶
液、サスペンション又はエマルジョンの形で提供可能で
ある。
直腸投与のために、この化合物は座薬用に通常使用する
基剤を官有している座薬の形で提供可能である。
活性索、すなわち化合物(IoJが投与されうる蓋は、
特に投与の方法、患者の体l及び間組の化合物の治療活
性に依存するであろう。一般に、経口投与普は日に(1
回又はそれ以上の分割投与]200〜までの活性索が投
与可能であり;非経口投与に対しては日ごと(日ごとに
1回又は2回の注射でンに300rnQまでの活性素が
投与でき、直腸投与に対しては日ごとに(1日当91回
又は2回の座薬で)600〜までの活性素が投与可能で
るる。

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. (1)下記の式( I )を有する化合物: ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 上式中 RはC_3〜C_5のアルキル基又は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するベンジル基であり、(但し式中R_3は水素、
    ハロゲン、C_1〜C_4のアルキル、C_1〜C_4
    のアルコキシ、CF_3、NO_2又はCN基である)
    ;そして R_2は ・C_1〜C_4のアルコキシ基、この場合1対の(X
    、R_1)は(O、OH)、(O、C_1〜C_4のア
    ルコキシ)、(CHOH、H)、(O、H)、(CH_
    2、H)又は(CO、H)であり; ・OH基、この場合 *(X、R_1)が(O、OH)のとき、RはC_3〜
    C_6のアルキル基又はベンジル基以外であり;そして *(X、R_1)が(O、H)のとき、ROはパラ−(
    ▲数式、化学式、表等があります▼)及びオルト−ベン ジルオキシ以外である という条件つきで1対の(X、R_1)は(O、OH)
    、(O、C_1〜C_4のアルコキシ)、(O、H)又
    は(CH_2、H)であり; ・CN基、この場合1対の(X、R_1)は(O、H)
    又は(CH_2、H)であり;又は ・C_1〜C_4のアルキル−NH基、この場合(X、
    R_1)が(O、H)でR_2がNH−CH_3又はN
    H−CH−CH_3のとき、ROはパラ・ベンジルオキ
    シ以外である という条件つきで1対の(X、R_1)は(O、H)又
    は(CH_2、H)である。
  2. (2)ROがパラの位置にある請求項1記載の化合物。
  3. (3)R_3がメタの位置にある請求項2記載の化合物
  4. (4)R_1がメトキシ基である上記の請求項のいずれ
    かに記載の化合物。
  5. (5)R_2がメトキシ基である請求項1〜4のいずれ
    かに記載の化合物。
  6. (6)(a)下記の式( I _o)を有する少なくとも
    1種類の化合物: ▲数式、化学式、表等があります▼( I _o) 〔上式中、 R_0はC_3〜C_6のアルキル基又は式▲数式、化
    学式、表等があります▼ を有するベンジル基であり、(但し式中R_3は水素、
    ハロゲン、C_1〜C_4のアルキル、C_1〜C_4
    のアルコキシ、CF_3、NO_2又はCN基である)
    ;そして R_2は ・C_1〜C_4のアルコキシ基、この場合1対の(X
    、R_1)は(O、OH)、(O、C_1〜C_4のア
    ルコキシ)、(CHOH、H)、(O、H)、(CH_
    2、H)又は(CO、H)であり; ・OH基、この場合1対の(X、R_1)は、(X、R
    _1)が(O、OH)のとき、R_0はC_3〜C_6
    のアルキル基又はベンジル基以外であるという条件つき
    で、(O、OH)、(O、C_1〜C_4のアルコキシ
    )、(O、H)又は(CH_2、H)であり;又は ・CN又はC_1〜C_4のアルキル−NH基、この場
    合1対の(X、R_1)は(O、H)又は(CH_2、
    H)である〕 とともに(b)生理学的に受け入れられた、使用する化
    合物に対して適切であるキャリヤー又はビヒクルを含有
    することを特徴とする薬剤調合剤又は家畜病治療調合剤
  7. (7)B型モノアミンオキシダーゼ用選択阻害剤の調合
    のための請求項6に明細に記した化合物( I _o)の
    使用。
  8. (8)下記の式( I )を有する化合物の製造方法にお
    いて、 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔上式中 RはC_3〜C_6のアルキル基又は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するベンジル基であり、(但し式中R_3は水素、
    ハロゲン、C_1〜C_4のアルキル、C_1〜C_4
    のアルコキシ、CF_3、NO_2又はCN基である)
    ;そして R_2は ・C_1〜C_4のアルコキシ基、この場合1対の(X
    、R_1)は(O、OH)、(O、C_1〜C_4のア
    ルコキシ)、(CHOH、H)、(O、H)、(CH_
    2、H)又は(CO、H)であり; ・OH基、この場合 *(X、R_1)が(O、OH)のとき、RはC_3〜
    C_6のアルキル基又はベンジル基以外であり;そして *(X、R_1)が(O、H)のとき、ROはパラ−(
    ▲数式、化学式、表等があります▼)及びオルト・ベン ジルオキシ以外である という条件つきで1対の(X、R_1)は(O、OH)
    、(O、C_1〜C_4のアルコキシ)、(O、H)又
    は(CH_2、H)であり; ・CN基、この場合1対の(X、R_1)は(O、H)
    又は(CH_2、H)であり;又は ・C_1〜C_4のアルキル−NH基、この場合(X、
    R_1)が(O、H)でR_2がNH−CH_3又は▲
    数式、化学式、表等があります▼のとき、ROはパラ・
    ベン ジルオキシ以外である という条件つきで1対の(X、R_1)は(O、H)又
    は(CH_2、Hである)〕 下記の工程を含むことを特徴とする製造方法:(a)式
    (IVa)を有する化合物による Ra−Z(IVa) 〔上式中Zは容易に置換可能な基であり、そしRaはC
    _3〜C_6のアルキル及びベンジンを除いて式( I
    )のRと同じ意味を有する〕 下記の式(II)を有するフェノールのアルキル化によつ
    て ▲数式、化学式、表等があります▼(II) 下記の式( I a)を有する化合物を製造すること;▲
    数式、化学式、表等があります▼( I a) (b)二相媒体中で塩基及び二相移動触媒の存在下に、
    ベンジルオキシフエノールと下記の式(VI)を有する化
    合物との縮合によつて ▲数式、化学式、表等があります▼(VI) 〔上式中Zは容易に置換可能な基でありR′_2はC_
    1〜C_4のアルコキシである〕 下記の式( I b)を有する化合物を製造すること:▲
    数式、化学式、表等があります▼( I b) 〔上式中R′_2は式(VI)と同じ意味を有する〕;(
    c)式(IV)を有する化合物によつて R−Z(IV) 〔上式中Rは式( I )と同じ意味を有しZは容易に置
    換可能な基である〕 下記の式(VII)を有する化合物のアルキル化によつて ▲数式、化学式、表等があります▼(VII) 下記の式( I c)を有する化合物を製造すること:▲
    数式、化学式、表等があります▼( I c) 〔上式中Rは式( I )と同じ意味を有しR′_2は式
    (VI)と同じ意味を有する〕; (d)炭素上のパラジウムの存在下に、一つの鏡像体も
    しくはもう一つの鏡像体の形態の又はその混合物の形態
    の下記の式(XII)を有する化合物の水素添加による分
    割によつて ▲数式、化学式、表等があります▼(XII) 〔上式中Rは式( I )と同じ意味を有しR′_1はC
    _1〜C_4のアルコキシである〕 下記の式( I d)を有する化合物を製造すること:▲
    数式、化学式、表等があります▼( I d) 〔上式中R及びR′_1は式(XII)と同じ意味を有す
    る〕; (e)式(X I )を有する化合物によつて R_4−Z(X I ) 〔式中Zは容易に置換可能な基でありR_4はC_1〜
    C_4のアルキル基である〕 金属水素化物の存在下に化合物( I d)のアルキル化
    によつて下記の式( I e)を有する化合物を製造する
    こと: ▲数式、化学式、表等があります▼( I e) 〔上式中R及びR′_1は式(XII)と同じ意味を有し
    R′_2はC_1〜C_4のアルコキシ基である〕;(
    f)下記の式(XIV)を有する化合物と ▲数式、化学式、表等があります▼(XIV) 〔上式中Rは式( I )と同じ意味を有する〕式(XV
    )を有するグリニヤール試薬との反応によつて ▲数式、化学式、表等があります▼(XV) 〔上式中R′_2はC_1〜C_4のアルコキシ基であ
    りHalはハロゲン原子である〕 下記の式( I f)又は( I g)を有する化合物の混合
    物を製造すること: ▲数式、化学式、表等があります▼( I f) ▲数式、化学式、表等があります▼( I g) 〔上式中Rは式( I )と同じ意味を有しR′_2はC
    _1〜C_4のアルコキシ基である〕、前記のアルキル
    化反応には化合物( I f)と( I g)のクロマトグラ
    フ分離が続く; (g)塩基の存在下に、下記の式(XVI)を有する化合
    物の ▲数式、化学式、表等があります▼(XVI) 〔上式中R′_2はC_1〜C_4のアルコキシ基であ
    る〕化合物(IV)によるアルキル化によつて、下記の式
    ( I h)を有する化合物を製造すること: ▲数式、化学式、表等があります▼( I h) 〔上式中R及びR′_2は式( I f)と同じ意味を有
    する〕; (b)塩基の存在下に、下記の式(XVIII)を有するフ
    ェノールの ▲数式、化学式、表等があります▼(XVIII) 式(IV)を有する化合物によるアルキル化によつて、下
    記の式( I i)を有する化合物を製造すること:▲数
    式、化学式、表等があります▼( I i) 〔上式中Rは式( I )と同じ意味を有する〕;(i)
    塩基の存在下に、下記の式(XX)を有するフェノール
    の ▲数式、化学式、表等があります▼(XX) 〔上式中Rは式( I )と同じ意味を有する〕、式(X
    X I )を有する化合物によるアルキル化によつて、 Z−CH_2CH_3CH_2−OH(XX I )下記
    の式( I j)を有する化合物を製造し、▲数式、化学
    式、表等があります▼( I j) 〔上式中Rは式( I )と同じ意味を有する〕、続いて
    式(X I )を有する化合物による前記の化合物のo−
    アルキル化によつて下記の式( I k)を有する化合物
    を製造すること: ▲数式、化学式、表等があります▼( I k) 〔上式中Rは式( I )と同じ意味を有しR′_2はC
    _1〜C_4のアルコキシ基である〕; (j)シアン化ナトリウムと下記の式(XXII)又は(
    XXIV)との反応によつて ▲数式、化学式、表等があります▼(XVII) ▲数式、化学式、表等があります▼(XXIV) 〔上式中Rは式( I )と同じ意味を有し、Msはメシ
    ル基である〕、 下記の式( I l)又は( I n)を有する化合物を製造
    すること: ▲数式、化学式、表等があります▼( I l) ▲数式、化学式、表等があります▼( I n) 〔上式中Rは式( I )と同じ意味を有する〕;(k)
    式(XXII)を有するN−アルキルアミンとH_2N−
    R_4(XXII) 〔上式中R_4はC_1〜C_4のアルキル基である〕
    、と式(XXII)又は(XXIV)を有する化合物との反
    応によつて、下記の式( I m)又は( I o)を有する
    化合物を製造すること: ▲数式、化学式、表等があります▼( I m) ▲数式、化学式、表等があります▼( I o) 〔上式中Rは式( I )と同じ意味を有しR_4はC_
    1〜C_4のアルキル基である〕; (l)下記の式(XXVI)又は(XXVII)を有する化
    合物の酸加水分解によつて ▲数式、化学式、表等があります▼(XXVI) ▲数式、化学式、表等があります▼(XXVII) 〔上式中Rは式( I )と同じ意味を有する〕、下記の
    式( I ′a)又は( I ′a)を有する化合物を製造す
    ること: ▲数式、化学式、表等があります▼( I ′a) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ″a); 及び (m)式( I ′a)又は( I ′a)を有する化合物に
    対する塩化トシルの作用、続いて生成するトシル化物と
    式R′_2H(但しR′_2はC_1〜C_4のアルコ
    キシ基である)を有するアルコールに相当するアルカリ
    金属アルコラートとの反応によつて、下記の式( I ′
    c)又は( I ″c)を製造すること:▲数式、化学式
    、表等があります▼( I ′c) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ″c)
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