JPH02134362A

JPH02134362A - 新規セレン化合物

Info

Publication number: JPH02134362A
Application number: JP28781488A
Authority: JP
Inventors: Masanobu Suzuki; 政信鈴木; Hiroshi Kuramochi; 浩倉持; Hisao Yokumoto; 久雄浴本; Tokuji Nakatani; 中谷　得二
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1988-11-16
Filing date: 1988-11-16
Publication date: 1990-05-23

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は抗腫瘍性、抗変異原性を有する新規なセレン化
合物及びその中間体に関する。

〔従来の技術〕

ある種のセレン化合物に抗腫瘍性あるいは、発癌抑制作
用があることは既に報告がある。

（例えば、特開昭５９−２０２７４、特開昭５９−１４
２４）Ｌかし現在までに実用に至っているものは見出さ
れていない。

〔発明が解決しようとする課題〕

悪性腫瘍はその性質が千差万別であり、また抗腫瘍剤の
使用によりそれに対する耐性も出てくるため、新規な抗
腫瘍剤の開発が望まれている。

〔課題を解決するための手段〕

そこで本発明者らは抗腫瘍作用を有する化合物を種々探
索した結果、一般式（１）〔式中　ａｌ、　Ｒ２は低級アルキル基である。

Ｒ３，Ｒ４は水素原子、または−（ＣＨｚ）ｎＮ（Ｉ’
ｆ’）ｚで示される了ミノアルキル基、または−（ＣＨ
２）。Ｎｏ（Ｒ’）２　Ｒ６・着で示される四級アンモ
ニウムイルアルキル基である。この際、Ｒ５，Ｒ６は低
級アルキル基、またはベンジル基であり、ｎは２または
３であり、Ｙは負イオンとなる原子である。〕で表わさ
れるセレン化合物およびそれら薬物的に許容される付加
塩類がすぐれた抗腫瘍性および抗変異原性を示すことを
見い出した。

本発明は上記知見に基づいて完成されたものである。

上記一般式〔１〕において、低級アルキル基としては例
えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソブチル基、
ブチル基、イソブチル基、を−ブチル基、ペンチル基な
どの０１〜Ｃ５のアルキル基があげられ、又、Ｘの負イ
オンとなる原子としてはクロル、ブロム、−ヨウ素など
のハロケン原子があげられる。

次に本発明における代表化合物の例を（表１）に示す。

（表１）化合物名を記す。

次に一般式［１）で示される本発明化合物の製法につき
説明する。

アルキルチオールと亜セレン酸は、式（１）で示される
反応により、ビスチオセレニド化合物トジスルフィド化
合物を生成することが知られている。

（Ｅ、ｐ、ｐａｉｎｔｅｒ、　（：’ｈｅｍ、１ｌｅｖ
、　２８．１７９　（１９４１）参照。）４Ｒ８Ｈ＋Ｈ２Ｓｅ０ａ−＋Ｒ８５ｅＳＲ＋ｌｌ５ＳＲ
＋３Ｈ２０・・・・・・・・・・・・（１）本発明者らは上記反応式を応用することにより、一般式
〔１〕で示される本発明化合物を、式（２）の方法で合
成した。

［１１）十３　Ｈｚ　０〔１〕〔鳳〕・・・・・・・・・（２）（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４は前記と同じ）本反応
において、−数式〔■〕の化合物と亜セレン酸との使用
割合は後者に対し前者２〜８倍モル程度が好ましい。

溶媒は一般式〔■〕のチオール化合物と亜セレン酸がほ
ぼ均一に溶解し、且つこれらと反応しない溶媒であれば
良く、好ましくは水、メタノールなどのアルコールまた
はこれらの混合溶媒が良い。反応温度は一２０℃から５
０℃の間が望ましい。

反応後、はぼ１：１の割合で生成する一般式（１）で示
される本発明化合物と、−数式（１）で示されるジスル
フィド化合物を適当な分離手段により精へし、−数式（
１）で示される本発明化合物を得た。

分離手段としては、シリカゲルによるカラムクロマトグ
ラフィーもしくは、樹脂（例えばＡｍｂｅｒｌｉｔｅ　
ＸＡＤ　−２または、５ｅｐａｂｅａｄｓ　Ｓ　Ｐ　−
２０７）Ｋよるクロマトグラフィーが良く、場合によっ
ては再結晶法も有効な手段である。

なお、Ｒ３又はＲ４が−（ＣＨ２）ｎＮ　（Ｒ’）２Ｒ
６・Ｙｏで表わされる化合物の場合、　（ＣＨｚ　）ｎ
　Ｎ　（Ｒ’　）２で表わされる式（１）の化合物にＲ
’Ｙで示される化合物を前者に対し２倍モル以上、好ま
しくは４倍モル以下反応させることによっても得ること
ができる。

式（２）の出発物質である一般式〔ｎ〕で示されるチオ
ール化合物は、式（３ンまたは式（４）の方法で合成す
る。

（ＩＶ）［０〕（ＩＶＩ〔ｌｌ）［１１〕（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４は前記と同じ、Ｘはハ
ロゲン原子を表わす）式（３）は、−数式〔ｌＶ）で示されるアルキルハライ
ド化合物を一般に知られているチオール合成法（例えば
、チオ尿素を用いる方法、またはチオ硫酸ナトリウムに
よる方法。）によって、−数式〔■〕で示されるチオー
ル化合物を得る方法である。

式（４）は、−数式〔１■〕で示されるアルキルハライ
ド化合物を、一般に知られているジスルフィド合成法（
好ましくは、二硫化ナトリウムを用いる方法。）により
一旦、−数式〔腸〕で示されるジスルフィド化合物とし
、さらにこれを一般に知られているジスルフィドのチオ
ールへの還元法（好ましくは、テトラヒドロフラン溶媒
中水素化ホウ素ナトリウムとメタノールを用いて加熱す
る方法。）により、−数式［１１）で示されるチオール
化合物を得る方法である。

式（３）によるか式（４）によるかは、それぞれの場合
の反応性の良書、取り扱いの難易、収率などの点を考慮
して選ばれる。

一般式〔ｌ〕で示される本発明化合物合成の際式（２）
で副生ずるジスルフィド化合物、すなわち−数式〔厖〕
の化合物は、式（４）で再利用可能である。

式（３）または式（４）の反応の出発物質である一般式
〔１■〕で示される化合物は１式（５）の方法で合成す
る。

〔Ｖ）　　　　　　　（Ｖｌ）　　　　　　　　（ｆＶ
）（式中、Ｒ’、　Ｒ２，Ｉｌ”、　Ｒ’、　Ｘは前記
と同じ）−数式（Ｖ）で示される化合物は、例えば市販
（ＴＯＫＹＯＫＡＳＥＩ　Ｃｏ、　Ｌｔｄ）ノａ　−り
ａ　ａ　イア　７チリルクロリド、またはα−ブロモイ
ソブチリルプロミドがあげられる。−数式（Ｖｌ〕で示
される化合物は、例えば市販（ＴＯＫＹＯＫＡＳＥＩ　
Ｃｏ。

１、ｌｄ　）のＮ、Ｎ−ジメチルエチレンジアミン、ま
たはＮ、Ｎ−ジメチルアミノ−ｎ−プロピルアミン、ま
たは２８％アンモニア水があげられる。

式（５）の方法で合成される一般式（ＩＶＩの化合物は
、−数式［ＶＤで示されるアミン化合物がジアミンの場
合、−数式〔ＶＤで示される酸ノ・ライドと、反応せず
に残る側のアミン（通常３級アミンの側である。）のＨ
Ｃｌ塩（原料化合物〔ｖ〕が酸クロリドの場合。）、ま
たはＨＢｒ塩（原料化合物（Ｖ）が酸プロミドの場合。

）として得られる。

これらの塩は、アンモニア水でアルカリ性とした後、常
法による溶媒抽出で、フリーアミンの一般式ＣＩＶ）で
示される化合物として得られる。

上記のようにして得た一般式ＣＩＶ）の化合物が反応性
に富む場合は、直ちに次の式（３）、式（４）の反応に
用いるのが望ましい。

（表２）、（表３）に−数式（ｉｌ〕、Ｃ厘］、［ＩＶ
’）で示される中間体の代表例を示す。

次Ｋ、−数式〔１〕で示される本発明化合物、および−
数式（Ｉｌ〕、（Ｉｌ〕、（ＩＶ）で示される中間化合
物の性状および物理データを（表４）に示す。

（表４）化合物％本発明化合物は、後記の如く抗腫瘍剤として期待される
ものである。この場合の製剤化および投与方法は従来公
知の種々の方法が適用できる。すなわち、投与方法とし
ては注射、経口、直腸投与などが可能である。製剤形態
としては注射剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤、座薬などの形
態がとり得る。

製剤化の際にはセレン化合物に悪影響を与えない限り、
医薬用に用いられる種々の補助剤、すなわち、担体やそ
の他の助剤、例えば安定剤、防腐剤、無痛化剤、乳化剤
等が必要に応じて使用されうる。

製剤において、セレン化合物の含量は製剤形態等により
広範囲に変えることが可能であり、一般にはセレン化合
物を０．０１〜１００％（重量）、好ましくはＯ，１〜
７０％（重量）含有し、残りは通常医薬用に使用される
担体その他の補助剤からなる。

本発明化合物の１日当りの投与量は、基礎薬効実験から
、経口的には、０．０１■〜ｌＯ■／　ｋｇ好ましくは
Ｏ１〜２ｍｇ／′ｋｇ、注射剤としては０．０１〜５■
／　ｋｇ好ましくは０１〜１■／靭、坐剤では０．０１
■〜１０暉／ｋｇ好ましくは０．１〜２　ｌｌ１ｇ／′
ｋｇが望ましい。

〔作　用〕

次に本発明化合物の抗腫瘍性、抗変異原性を実験例で示
す。

１）各種癌細胞に対する本発明化合物の増殖阻害活性〔実験方法〕種々濃度の本発明化合物とともに各種癌細胞を培養し、
増殖を５０％阻害する沈要する薬物濃度（ＩＣｓｏ）を
求めた。

〔実験結果〕

表５に示す。

（表６２）エーリッヒ腹水腫瘍に対する抗腫瘍性〔実験方法〕５週令のＩＣＲマウス唾）を用い、腹腔内にエーリッヒ
腹水腫瘍（Ｅｈｌ　ｉｃｈ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　）約
１０６細胞／　０．２　ｍｌを接種し、翌日から１日１
回、５日間薬剤を腹腔内に投与した。薬物無処置群は生
理食塩液を同様に投与した。投与後の観察期間を６０日
とし、薬物処置群及び無処置群の平均生存日数（それぞ
れＴ、Ｃ）から、Ｔ／’Ｃパーセント（Ｔ／ＣＸ１００
）を求めた。

又、試験化合物を投与した担癌マウスが毒性死する四散
から５０％致死量（ＬＤｓｏ）を求めた。

〔実験結果〕

表６に示す。表中、投与重量（■）はセレン単体として
の重量に換算した量である。

３）マウス肝癌ＭＨ１３４に対する抗腫瘍性〔実験方法
〕６週令のＣ３Ｈ／Ｈｅマウス唾）を用い、腹腔内に一７
ウス肝癌（Ｍｏｕｓｅ　ｈｅｐａｔｏｍａ　）　ＭＥ−
１１３４約１０６細％ｊ　、／　０．２　ｍｌを接種し
、翌日から１日１回、５日間薬剤を腹腔内に投与した。

薬物無処置群は生理食塩液を同様に投与した。投与後の
観察期間を６０日とし、薬物処置群及び無処置群の平均
生存日数（それぞれＴ、（”　）から、Ｔ／Ｃパーセン
ト（Ｔ／ＣＸ１００）を求めた。

又、試験化合物を投与した担癌マウスが毒性死する四散
から５０％致死量（ＬＤ５ｏ）を求めた。

〔実験結果〕

表７に示す。表中、投与重量（暉）はセレン単体として
の重量に換算した量である。

（表７４）微生物を用いる抗変異原性試験〔実験方法〕フレームシフト型の復帰変異株３ａ１ｍｏｎｅｌｌａＴ
ｙｐｈｉｍｕｒ＋ｕｍ　ＴＡ　９８、塩基対置換型の復
帰変異株３ａ１ｍｏｎｅｌｌａ　Ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕ
ｍ　ＴＡ　１００の２菌株を用い、変異原物質をＡＦ−
２：２−（２−ＦｕｒＶｌ）−３−（５−ｎ１ｔｒｏ　
−’ｌ　−ｆｕｒｙｌ　）　ａｃｒｙｌａｍｉｄｅおよ
びＢ　（α）　Ｐ　：　Ｂｅｎｚｏ　−（α）−ｐｙｒ
ｅｎｅの２種を用いた。

この試験の原理と方法を以下に述べる。ヒスチジン要求
性であるＳａｌｍｏｎｌｌａ　Ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ
　ＴＡ９８、ＴＡ　１００変異株は変異原物質の存在に
より突然変異を起こし、ヒス千ジン非要求性の野性様に
復帰する。この現像を利用し、ヒスチジンを含まない寒
天培地上で種々の濃度の被験物質を変異原物質と共に菌
に加え、一定時間培養した後、生育するコロニー数をカ
ウントし、被験物質の突然変異の阻害の有無を検討した
。

被験物質は化合物％（１−２）ＳＳＥＡ塩酸塩である。

〔実験結果〕表８、表９に示す。

変異原コントロールのコロニー数に対ｆ　る割合が７５
％以下の場合に抗変異原性ありと判断すると、被験物質
５ＳＥＡ塩酸塩は、ＴＡ９８についてはＢ（Ｑｌ）Ｐお
よびＡＦ−２の両者に、ＴＡ　１００についてはＢ（α
）Ｐに対し添加量に比例して抗変異原性を示した。

〔効　果〕

本発明化合物は、腹水癌、肝癌などの悪性腫瘍に対し抗
腫瘍活性を有している。また抗変異原性も有しており、
抗腫瘍剤として期待される。

次に実施例により本発明化合物の製法を具体的に述べる
。

実施例１）　　ＳＳＩ３Ａｍ（１−１）（７）合成ＳＨ
ＢＡｍ　（ｉｔ　−１）、２，９８５　ｇ　（２５ｍｍ
ｏｌ　）をメタノール１００ｍ１に溶解し、２５℃でか
きまぜながら亜セレン酸０．８０６　ｇ　（６，２５ｍ
ｍｏｆ　）の水１０ｍ１溶液を滴下する。２時間反応後
、溶媒を減圧下留去し、白色粉末３．５４　ｇをＳＳＢ
Ａｍ　（１−１）とＳ２ＢＡｍ（１−１）の混合物とし
て得る。これを適量の９０％メタノールに溶解し、続い
て減圧下、徐々に濃縮し、溶解性の低いＳＳＢＡｍ　（
１−１）を析出させる。

溶解性の高いＳ２ＢＡｍ　（１−１）は溶液中に残る。

これを数回くり返すことによりＳＳＢＡｍ（１−１）ｌ
、８２７ｇ（収率９２．７％亜セレン酸より）を得る。

実施例２）　　５ＳＥＡ（］−２）の合成５２ＥＡ（１
−２）　３，３２２　ｇ　（８，７７ｍｍｏｌ　）およ
び水素化ホウ素ナトリウム０．８３６ｇ（２２，１ｍｍ
ｏｌ）をテトラヒドロフラン３５ｍ１に溶解し、これを
加熱還流する。これにメタノール３．５　ｍｌを３０分
で徐々に加える。さらに２時間反応後、放冷し室温にも
どす。この後、ＩＮ−塩酸１８ｍｔを少量ずつ加える。

さらに６Ｎｉ！（！１１１２ｍ１を加えた後、７０℃に
加熱して４時間反応後加熱を停止し放冷する。減圧下濃
縮して粘稠油状物の粗５ＨＥＡ　（ＩＩ＝２）塩酸塩６
．２　ｇ　（ＮａＣ１塩を含む）を得る。

粗５ＨＥＡ　（ｌｌ−２）塩酸塩６．２ｇを、水４０ｍ
１に溶解し、かきまぜながらこれに亜セレン酸０．５４
６ｇ（４，２３ｍｍｏｌ　）の水１４ｍ１溶液を徐々に
滴下し、２．５時間後反応を終了する。反応液のシリカ
ゲル薄層クロマトグラフィー（展開液；アンモニア水飽
和クロロホルム：メタノール＝９：１）により５ＳＥＡ
（１−２）および５２ＥＡ　（１−２）がほぼｌ：ｌの
比で生成しているのを確かめる。

（ｌ（ｆ値は５ＳＥＡが０．４１．５２ＥＡは０．３３
である。）この後、反応液に食塩を加えて飽和とした後
、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ　ＸＡＤ　−２に通し、反応混合
物を吸着させる。続いて、食塩濃度を８％から徐々に下
げ、脱着さセることによりクロマトグラフィーな行ない
５ＳＥＡ塩酸塩と５２ＥＡ塩酸塩を分離する。

または、この反応液を２８％アンモニア水でアルカリ性
とした後、クロロホルムで数回抽出し、無水Ｎａｚ　Ｓ
　０４で脱水後、溶媒を除いて５ＳＥＡ　（ｉ２　）、
５２ＥＡ（１−２）のほぼ１：１混合物を油状物として
得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開液
ニアンモニア水飽和クロロホルム：メタノール−１５：
ｌ〜５：１）により分離し、５ＳＥＡ（１−２）を得る
。

５ＳＥＡ（１−２）の単離収率は、いずれの方法でも７
０〜９５％となる。

５ＳＰＡ　（１−３）の場合も同様に合成し精製する。

単離収率は７０〜９５％である。

実施例３）　　５ＳＥＡｂ　（１−４）の合成５ＳＥＡ
（＋−２）塩酸塩６３５ｍｇ（１，１９７ｍｍｏｌ　）
を水１０ｍ１に溶解し、食塩を加えて飽和とする。

これに１４％アンモニア水５　ｍｌを加えてアルカリ性
とした後クロロホルムで抽出（２回、５０ｍ１．２５　
ｍｌ　）　Ｌ、クロロホルム層を無水Ｎａ２８０４で脱
水する。次にこれをろ過し減圧下クロロホルムを留去し
、油状の５ＳＥＡ（１−２’）を得る。

この５ＳＥＡをメタノールｌ０ｍ１に溶解し、塩化ベン
ジル７６０■（６，０ｍｍｏｌ　）を加えて、かきまぜ
ながら５０℃に加温し、８時間反応後、放冷した後減圧
下濃縮してメタノールを留去する。残留物に水２０　ｍ
ｔ、クロロホルム２０ｍ１を加えてふりまぜる。朴直後
クロロホルム層を除き、水層を濃縮して、粗５ＳＥＡｂ
　１．０　ｇを得る。これをＡｍｂｅｒｔｉｔｅＸＡＤ
−２による吸着クロマトグラフィーにて精製し、５ＳＥ
Ａｂ　（１−４、）、６６０■（収率７７．６％）を得
る。

実施例４）　　ＳＨＢＡｍ（１ｔ−１）ノ合成Ｓ２ＢＡ
ｍ（１−１）　５．５７　ｇ　（０，０２３６ｍｏｌ　
）にテトラヒドロフラン２３０Ｉ１１１を加え、さらに
水素化ホウ素ナトリウム２．６７ｇ（０，０７０６ｍｏ
ｌ）を加えて、加熱還流し、この混合溶液にメタノール
２３ｍ１を１５時間かけて徐々に加える。さらに１．５
時間加熱還流後、放冷して室温にもどす。

次にＩＮ塩酸８０ｍ１を加えてかきまぜる。３０分後、
反応溶液を食塩で飽和とした後、酢酸エチルで３回抽出
する。酢酸エチル抽出液をあつめて無水Ｎａｚ　Ｓ　０
４で脱水後、ろ過し減圧下濃縮する。残分なシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（径３．６ｃｍｘ高さ２０　
ｃｍ　、展開液：酢酸工千ル：石油ニーｆル＝　３　：
　２　）に付し、５ＨＢＡｒｎ　（１１−１）を３．０
０９ｇ（収率５３．６％）得る。

実施例５）　　５ＩＩＰＡ　（ＩＩ　−３）の合成５２
ＰＡ（ＩＩ−３）６．０８３ｇ　（０，０１４９６ｍｏ
ｌ　）をテトラヒドロフラン６０ｍ１に溶かし、水素化
ホウ素ナトリウム１．４７８ｇ（０，０３９０ｍｏｌ）
を加えて加熱還流する。これにメタノール６　ｍｌを２
．５時間で徐々に加える。さらに０．５時間反応後、放
冷して室温にもどす。これにかきまぜながらＩＮ塩酸３
０ｍ１を加える。さらに６Ｎ塩酸４５ｍ１を加えて一夜
かきまぜる。次にこの酸性水層をクロロホルムと共にふ
りまぜて分離したクロロホルム層を除く。酸性水層をＡ
ｍｂｅｒｌｉｔｅ　ＸＡＤ　−２（約１００ｍ１）に通
し、吸着した５ＨＰＡ−塩酸塩を水で溶出させる。

５ＩＩＰＡ画分をあつめて減圧下濃縮する。残分をエタ
ノール抽出し、エタノールに不溶の食塩をろ別して除く
。エタノール抽出液を減圧下濃縮して５ＨＰＡ　（ＩＩ
　−３）塩酸塩７．０９２ｇ（収率９８％）を得る。

実施例６）　　５２ＥＡ（１−２）の合成硫化ナトリウ
ム（Ｎａ２ｓ−９０ａＯ）　１３．２１７　ｇ（０，０
５５ｍｏｌ　）および硫黄（Ｓ）１．７６４ｇ（００５
５ｍ０＋　）を９５％エタノール中で加熱還流する。２
季時間反応後、この溶液に５ＢＥＡ（ＩＶ−２）　２６　
ｇ（０，１１ｍｏｌ　）のエタノール１００ｍ１溶液を
加える。

７０℃で３０分反応後、加熱を止め、室温でさらに一夜
かきまぜる。終了後、減圧下濃縮し、残分に水１００ｍ
１を加えて溶解し、さらに２８％アンモニア水２０ｍ１
を加えた後、クロロホルム１２０ｍ１で２回抽出する。

クロロホルム層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水後ろ過し、減
圧下濃縮して粗５２ＥＡ　２４　ｇを得る。これを６Ｎ
−塩酸で酸性化後、Ａｍｂｅｒ！１ｔｅＸＡＤ−２（６
００ｍｌ　）のカラムに吸着させ水で徐々に溶出してク
ロマトグラフィーを行なう。

５２ＥＡ塩酸塩の画分をあつめて減圧下濃縮し、これを
さらに２８％アンモニア水にてアルカリ化後クロロホル
ム抽出する。クロロホルム層を無水Ｎａ２　ＳＯ４で脱
水し、ろ過後減圧下濃縮して、５２ＥＡ（ｌｌ−２）２
０．４７７ｇ（収率９９．７％）を得る。

実施例７）　　Ｓｆ３１３Ａｍ　（ＩＶ　−１）の合成
２８％アンモニア水ｓｏｍｔを一２０’Ｃに冷却しかき
まぜなから２−プロモーイソ−ブチリルプロミド１２．
７５８ｇ（０，０５５５ｍｏｌ）の無水ジクロロメタン
５０ｍ１溶液を、５０分で徐々に滴下する。

滴下終了後、室温にもどし、酢酸エチルを加えてふりま
ぜる。有機層を分離し、無水Ｎａｚ　ＳＯ４で脱水する
。残りのアルカリ水層を再び酢酸エチル抽出し、酢酸エ
チル層を無水Ｎａｚ　ＳＯ４で脱水する。脱水剤をろ別
後、有機層をあわせて減圧下ａ縮してＳ［１ＢＡｒｎ（
ｆＶ　−１）　９．５７６　ｇ　（粗収率１０４％）を
得る。

実施例８）　　５ＢＥＡ（ＩＶ−２）の合成Ｎ、Ｎ−ジ
メチルエチレンジアミン９．７０７ｇ（０，１１ｍｏｌ
　）を無水ジクｏｏメタン６０ｍｔに溶解し、０℃に冷
却した後、２−プロモーイソーフチリルブロミド２５．
３１７　ｇ　（０，１１ｍｏｌ　）ノ無水ジクｒ：ｉｏ
メタン６０１７１１溶液をかきまぜながら４５分で徐々
に滴下する。さらに１時間反応後、反応液を室温にもど
す。室温で２．５時間反応後、減圧下濃縮して粗生成物
５ＢＥＡ（ＩＶ−２）をＨＢｒ塩として得る。

５ＢＥＡ・ＨＢｒ塩をクロロホルム１００ｆｆｌｌに溶
解し１４％アンモニア水１５０ｍ１を加えてかきまぜた
後、クロロホルム層を分離し、無水Ｎａ２　Ｓ０４で脱
水後、ろ過して減圧下濃縮することにより、５ＢＥＡ（
ＩＶ−２）　２７．６　ｇ　（粗収率１０６％）を得る
。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は低級アルキル基である。Ｒ＾３、Ｒ＾４は水素原子、または−（ＣＨ＿２）＿ｎ
Ｎ（Ｒ＾５）＿２で示されるアミノアルキル基、または
−（ＣＨ＿２）＿ｎＮ＾■（Ｒ＾５）＿２Ｒ＾６・Ｙ＾
■で示される四級アンモニウムアルキル基である。この
際、Ｒ＾５、Ｒ＾６は低級アルキル基、またはベンジル
基であり、ｎは２または３であり、Ｙは負イオンとなる
原子である。〕で表わされるセレン化合物およびそれらの薬物的に許容
される付加塩類。
（２）一般式〔II〕、〔III〕および〔IV〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔III〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔IV〕〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は低級アルキル基である。Ｒ＾３、Ｒ＾４は水素原子、または−（ＣＨ＿２）＿ｎ
Ｎ（Ｒ＾５）＿２で示されるアミノアルキル基、この際
Ｒ＾５は低級アルキル基であり、ｎは２または３である
。Ｘはハロゲン原子である。〕で表わされる一般式〔 I 〕の合成中間化合物。およびそれらの付加塩類。