JPH0213371A - ハイブリドーマ細胞系、モノクローナル抗体およびそのキメラ - Google Patents
ハイブリドーマ細胞系、モノクローナル抗体およびそのキメラInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/10—Cells modified by introduction of foreign genetic material
- C12N5/12—Fused cells, e.g. hybridomas
- C12N5/16—Animal cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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- Health & Medical Sciences (AREA)
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- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明は、ハイブリドーマ細胞の新規な系統およびそれ
から誘導され、活性化T細胞、インターロイキン−2受
容体に対する抗原を認識し、かつインターロイキン−2
に依存する増殖を阻害するモノクローナル抗体に関する
。
から誘導され、活性化T細胞、インターロイキン−2受
容体に対する抗原を認識し、かつインターロイキン−2
に依存する増殖を阻害するモノクローナル抗体に関する
。
本発明は、また、治療および診断の目的でこのモノクロ
ーナル抗体を使用することに関する。
ーナル抗体を使用することに関する。
(従来の技術)
本来T細胞成長因子と呼ばれたインターロイキン−2(
TCGF:L、^、Aarden、J、II1muno
1.123[1979]、2928)は、細胞の応答の
必須仲介体の1つである。
TCGF:L、^、Aarden、J、II1muno
1.123[1979]、2928)は、細胞の応答の
必須仲介体の1つである。
インターロイキン−2によって伝達される免疫応答は、
高い親和性の細胞表面受容体とのその相互作用から生ず
る。このインターロイキン−2受容体は2つの非共有結
合した従属単位:軽い成分(Mr=55KDa、 ta
c抗原)および重い成分(Mr−75KDa)から成る
。軽い成分および重い成分の両者はインターロイキン−
2との結合の親和性を示す(軽い成分についてKD”
10−8Mおよび重い成分についてKD”” 10−9
M )ことが立証された(K、A、Sm1th、Imn
+unology Tday 9 [1988]。
高い親和性の細胞表面受容体とのその相互作用から生ず
る。このインターロイキン−2受容体は2つの非共有結
合した従属単位:軽い成分(Mr=55KDa、 ta
c抗原)および重い成分(Mr−75KDa)から成る
。軽い成分および重い成分の両者はインターロイキン−
2との結合の親和性を示す(軽い成分についてKD”
10−8Mおよび重い成分についてKD”” 10−9
M )ことが立証された(K、A、Sm1th、Imn
+unology Tday 9 [1988]。
36)。両者の従属単位は1.1G−” Hの結合定数
をもつ高い親和性のインターロイキン−2受容体を構成
する。
をもつ高い親和性のインターロイキン−2受容体を構成
する。
それより、より小さい従属単位またはより長い鎖との相
互作用によって、受容体へのインク−ロイキン−2の親
和性を抑制する、特異的物質は、インターロイキン−2
のその受容体への結合を阻害するために必要である。既
知の方法(C,旧1stein & G、に6hler
、Nature 258[1975コ、495)によっ
て調製できるモノクローナル抗体は、この目的に適当で
あることが証明された。このようにして得られたモノク
ローナル抗体は、インターロイキン−2受容体分子の特
異的エピトープを認識する。軽鎖上の3つのエピトープ
はこれまでに同定された(T、Dlan+antste
in、 Behring In5t、旧tt、 81
[1987]、73)。
互作用によって、受容体へのインク−ロイキン−2の親
和性を抑制する、特異的物質は、インターロイキン−2
のその受容体への結合を阻害するために必要である。既
知の方法(C,旧1stein & G、に6hler
、Nature 258[1975コ、495)によっ
て調製できるモノクローナル抗体は、この目的に適当で
あることが証明された。このようにして得られたモノク
ローナル抗体は、インターロイキン−2受容体分子の特
異的エピトープを認識する。軽鎖上の3つのエピトープ
はこれまでに同定された(T、Dlan+antste
in、 Behring In5t、旧tt、 81
[1987]、73)。
ウチャマら(J、1m5uno1.12B [1981
]、1398)は、tac抗原(エピトープ)、インタ
ーロイキン−2受容体上の短鎖を認識する最初のモノク
ローナル抗体を記載している。
]、1398)は、tac抗原(エピトープ)、インタ
ーロイキン−2受容体上の短鎖を認識する最初のモノク
ローナル抗体を記載している。
欧州特許出願第0241811号は、前述の方法によっ
て、また、得られる2つのモノクローナル抗体を記載し
ている。それらは活性化されたT細胞およびB細胞と特
異的に反応するが、休止のリンパ球に対して不活性であ
る。これらのモノクローナル抗体の一方、および抗ta
C類似体は、taC抗原、受容体分子の短鎖と相互作用
する。他方のモノクローナル抗体は、また、受容体のよ
り小さい従属単位と明らかに相互作用する。しかしなが
ら、それはtacエピトープと異なる決定基を認識する
。それはインターロイキン−2依存性の増殖を阻害する
ばかりでなく、かつまたインターロイキン−2受容体へ
のインターロイキン−2の結合を阻害する。しかしなが
ら、このモノクローナル抗体の有効性は、臨床実験にお
いて、まだ立証されてきていない。
て、また、得られる2つのモノクローナル抗体を記載し
ている。それらは活性化されたT細胞およびB細胞と特
異的に反応するが、休止のリンパ球に対して不活性であ
る。これらのモノクローナル抗体の一方、および抗ta
C類似体は、taC抗原、受容体分子の短鎖と相互作用
する。他方のモノクローナル抗体は、また、受容体のよ
り小さい従属単位と明らかに相互作用する。しかしなが
ら、それはtacエピトープと異なる決定基を認識する
。それはインターロイキン−2依存性の増殖を阻害する
ばかりでなく、かつまたインターロイキン−2受容体へ
のインターロイキン−2の結合を阻害する。しかしなが
ら、このモノクローナル抗体の有効性は、臨床実験にお
いて、まだ立証されてきていない。
欧州特許出願第0240344号は、抗CD−4モノク
ローナル抗体および抗tac類似体(CD25>に関す
る。免疫抑制に関するその活性および移植組織の拒絶の
防止に関する特異性は、マウスおよびラットについて試
験した。
ローナル抗体および抗tac類似体(CD25>に関す
る。免疫抑制に関するその活性および移植組織の拒絶の
防止に関する特異性は、マウスおよびラットについて試
験した。
しかしながら、その結果をヒトにおけるインターロイキ
ン−2依存性反応に転化することは不可能である。なぜ
なら、前述のモノクローナル抗体種はマウスインターロ
イキン−2受容体に対してのみ特異的かつ有効であり、
臨床的有効性を提示しないことを意味するからである。
ン−2依存性反応に転化することは不可能である。なぜ
なら、前述のモノクローナル抗体種はマウスインターロ
イキン−2受容体に対してのみ特異的かつ有効であり、
臨床的有効性を提示しないことを意味するからである。
J、P、’/ウリロウ(Sou I I I I ou
)ら(The Lancet。
)ら(The Lancet。
8/13/87.1339)は、腎移植拒絶の防除にお
いて、ヒトインターロイキン−2受容体に対するモノク
ローナル抗体の活性を記載している。このモノクローナ
ル抗体、33B31と呼ぶ、の相互作用の機構は知られ
ていない。さらに、比較的高い投与量が必要であり、そ
して有意な副作用(熱、不適合性、および抗体の形成)
は、異質タンパク質の量のために、しばしば起こる。
いて、ヒトインターロイキン−2受容体に対するモノク
ローナル抗体の活性を記載している。このモノクローナ
ル抗体、33B31と呼ぶ、の相互作用の機構は知られ
ていない。さらに、比較的高い投与量が必要であり、そ
して有意な副作用(熱、不適合性、および抗体の形成)
は、異質タンパク質の量のために、しばしば起こる。
(発明が解決しようとする課題)
したがって、本発明の目的は、ヒト免疫欠損におけるす
べてのインターロイキン−2依存の段階を阻害、抑圧ま
たは抑制するために、したがって異質物質として認識し
た組織の慢性の耐性を獲得するために適当であるモノク
ローナル抗体を提供することである。モノクローナル抗
体は、非常に弱い副作用が処置の間または後に起こるか
、あるいはまったく起こらないような、低い投与量で予
防的にかつ治療的に有効であるべきである。
べてのインターロイキン−2依存の段階を阻害、抑圧ま
たは抑制するために、したがって異質物質として認識し
た組織の慢性の耐性を獲得するために適当であるモノク
ローナル抗体を提供することである。モノクローナル抗
体は、非常に弱い副作用が処置の間または後に起こるか
、あるいはまったく起こらないような、低い投与量で予
防的にかつ治療的に有効であるべきである。
(課題を解決するための手段並びに発明の効果)この目
的は、本発明に従い、C,マイルスティン(旧1ste
in)およびG、ケラ−(K6hler)によって開発
された既知の方法に従って、ヒトインターロイキン−2
受容体に対する IgGtクラスのネズミモノクローナ
ル抗体を産生ずるハイブリドーマ細胞の系統よって調製
することによって達成される。この細胞系[ザ・フレン
チ・ナショナル・コレクション・オブ・マイクロオーガ
ニズム・カルチャーズ(the French Nat
ional Co11ectlon of’ MIcr
oorganlso+ Cultures(CNCM)
に受託番号!−752で受託されている]から、ネズミ
免疫グロブリンのクラススイッチバージョン&S%例え
ばIg(+z−と IgG2b、Ig(iiとIgM、
および他の免疫グロブリンのクラスを分類することがで
きる。
的は、本発明に従い、C,マイルスティン(旧1ste
in)およびG、ケラ−(K6hler)によって開発
された既知の方法に従って、ヒトインターロイキン−2
受容体に対する IgGtクラスのネズミモノクローナ
ル抗体を産生ずるハイブリドーマ細胞の系統よって調製
することによって達成される。この細胞系[ザ・フレン
チ・ナショナル・コレクション・オブ・マイクロオーガ
ニズム・カルチャーズ(the French Nat
ional Co11ectlon of’ MIcr
oorganlso+ Cultures(CNCM)
に受託番号!−752で受託されている]から、ネズミ
免疫グロブリンのクラススイッチバージョン&S%例え
ばIg(+z−と IgG2b、Ig(iiとIgM、
および他の免疫グロブリンのクラスを分類することがで
きる。
本発明によるモノクローナル抗体(以後B、B。
IOと呼ぶ)は、ヒトT細胞上のインターロイキン−2
受容体へのインターロイキン−2の結合と対抗し、そし
て活性T細胞のインターロイキン−2誘発増殖を阻害す
る。これは、また、ヒト混合リンパ球反応の阻害を伴う
。また、モノクローナル抗体はtaCでないインターロ
イキン−2受容体のエピトープと結合することが立証さ
れた。したがって、このタンパク質は、全体として、超
免疫症候群、移植片対宿主の病気、および宿主対移植片
の病気のような病気の処置および予防に、骨髄、腎、心
臓、肺、膵臓、皮膚、肝臓などを移植するために、T細
胞依存性アレルギーおよび自己免疫の病気(心筋炎、糖
尿病、重傷無筋力症、エリテマトーテス、クローン病、
多発性硬化症、エイズ、脳を椎炎、関節炎など)のため
に、およびT細胞白血病のよようなインターロイキン−
2受容体発現腫瘍の病気のために適当である。
受容体へのインターロイキン−2の結合と対抗し、そし
て活性T細胞のインターロイキン−2誘発増殖を阻害す
る。これは、また、ヒト混合リンパ球反応の阻害を伴う
。また、モノクローナル抗体はtaCでないインターロ
イキン−2受容体のエピトープと結合することが立証さ
れた。したがって、このタンパク質は、全体として、超
免疫症候群、移植片対宿主の病気、および宿主対移植片
の病気のような病気の処置および予防に、骨髄、腎、心
臓、肺、膵臓、皮膚、肝臓などを移植するために、T細
胞依存性アレルギーおよび自己免疫の病気(心筋炎、糖
尿病、重傷無筋力症、エリテマトーテス、クローン病、
多発性硬化症、エイズ、脳を椎炎、関節炎など)のため
に、およびT細胞白血病のよようなインターロイキン−
2受容体発現腫瘍の病気のために適当である。
モノクローナル抗体は、そのままで、磁性ビーズ、放射
性物質または製剤と結合して、あるいはリポソーム中に
カプセル化して使用できる。
性物質または製剤と結合して、あるいはリポソーム中に
カプセル化して使用できる。
B、B、lOモノクローナル抗体は、また、細胞の表面
上のあるいは体液中のヒトインターロイキン−2受容体
を検出するための診断試薬として適当である。本発明に
よるモノクローナル抗体は、インターロイキン−2受容
体を発現する細胞を同定するために使用できる。このよ
うな用途において、モノクローナル抗体は、好ましくは
、蛍光性物質または着色物質に、あるいは放射性物質に
結合するか、あるいはネズミ免疫グロブリンに対して特
異的な他の標識抗体を使用する。
上のあるいは体液中のヒトインターロイキン−2受容体
を検出するための診断試薬として適当である。本発明に
よるモノクローナル抗体は、インターロイキン−2受容
体を発現する細胞を同定するために使用できる。このよ
うな用途において、モノクローナル抗体は、好ましくは
、蛍光性物質または着色物質に、あるいは放射性物質に
結合するか、あるいはネズミ免疫グロブリンに対して特
異的な他の標識抗体を使用する。
また、他のインターロイキン−2受容体と組み合せて、
ELISAまたはラジオイムノアッセイを開発して、体
液中の遊離および溶解したインターロイキン−2受容体
をnl定することが可能である。
ELISAまたはラジオイムノアッセイを開発して、体
液中の遊離および溶解したインターロイキン−2受容体
をnl定することが可能である。
本発明によるモノクローナル抗体は、また、ヒト由来(
ヒト免疫グロブリン)の一定成分およびネズミ由来の可
変およびことに超可変の成分をもつキメラを産生ずるた
めに適当である。
ヒト免疫グロブリン)の一定成分およびネズミ由来の可
変およびことに超可変の成分をもつキメラを産生ずるた
めに適当である。
キメラは、そのままで、あるいは磁性ビーズ、放射性物
質または製剤と結合して、あるいはリポソーム中にカプ
セル化して、ヒトにおけるインターロイキン−2依存性
の病気に対する処置または予防に、使用できる。
質または製剤と結合して、あるいはリポソーム中にカプ
セル化して、ヒトにおけるインターロイキン−2依存性
の病気に対する処置または予防に、使用できる。
(実施例)
次の実施例を参照して本発明を説明する。
ヒト抹消血液リンパ球(PBL)からのT細胞を、ヒツ
ジ赤血球ロゼッティングによって分離し、そしてインキ
ュベーター(5%のCO2,95%の湿度)内で培地(
RP1164010%の胎児仔ウシ血清[Fe2:Oブ
ト1280フ5、製造F I owlおよびlhg/m
1のフィトヘマグリチニン[PHA] )中で37℃に
おいて4日間インキュベーションした。
ジ赤血球ロゼッティングによって分離し、そしてインキ
ュベーター(5%のCO2,95%の湿度)内で培地(
RP1164010%の胎児仔ウシ血清[Fe2:Oブ
ト1280フ5、製造F I owlおよびlhg/m
1のフィトヘマグリチニン[PHA] )中で37℃に
おいて4日間インキュベーションした。
このようにして培養した細胞を、以後、ヒトインターロ
イキン−2受容体i(以後PHA/PBLと呼ぶ)とし
て使用した。
イキン−2受容体i(以後PHA/PBLと呼ぶ)とし
て使用した。
よびモノクローナル抗体B、B、lOの収穫酸ノBAL
B/aマウスを2週の間隔で3回5X106のPHA/
PBLで腹腔内免疫化した。第3回目の免疫化は静脈内
であった。肺臓細胞を4日後に取り出し、そしてここで
説明するように融合した。
B/aマウスを2週の間隔で3回5X106のPHA/
PBLで腹腔内免疫化した。第3回目の免疫化は静脈内
であった。肺臓細胞を4日後に取り出し、そしてここで
説明するように融合した。
免疫化肺臓細胞をAG H53マウス骨髄腫細胞と5:
1の比でポリエチレングリコールの存在下に融合した(
Kearneyら、J、1mmunol 、123 [
1978]、1548)。融合した細胞の懸濁液を選択
培地(RPMl 184010%の熱不活性化ウマ血清
、4ミリモルのグルタミン、HAT:ハイポキサンチン
13゜BIIIg/ml、アミノプテリン0.171
1g/J2、および10/mlのインスリン)中で培養
した。融合から10日後に、ハイブリドーマの増殖を示
した残留物を、PIIA/PBLおよびPBL(50μ
lの1%のウシ血清タンパク質/ PBS中の3X10
’ )を10ulf)試験残留物または対照モノクロー
ナル抗体とともにインキュベーションすることによって
、抗インターロイキンー2受容体モノクローナル抗体産
生について試験した。この実施例および次の実施例にお
ける対照モノクローナル抗体は、抗taC類似体モノク
ローナル抗体BF2およびBG8(CRTS 5Bes
ancon)であった。結合したモノクローナル抗体は
、サイトフルオロメーター(Ortho 50H% 0
rtho製)によりFITC標識抗マウス抗体で検出し
た。1187の試験した残留物のうちで、8つは休止の
T細胞へ結合しないで、活性化T細胞への有意の結合を
示した。
1の比でポリエチレングリコールの存在下に融合した(
Kearneyら、J、1mmunol 、123 [
1978]、1548)。融合した細胞の懸濁液を選択
培地(RPMl 184010%の熱不活性化ウマ血清
、4ミリモルのグルタミン、HAT:ハイポキサンチン
13゜BIIIg/ml、アミノプテリン0.171
1g/J2、および10/mlのインスリン)中で培養
した。融合から10日後に、ハイブリドーマの増殖を示
した残留物を、PIIA/PBLおよびPBL(50μ
lの1%のウシ血清タンパク質/ PBS中の3X10
’ )を10ulf)試験残留物または対照モノクロー
ナル抗体とともにインキュベーションすることによって
、抗インターロイキンー2受容体モノクローナル抗体産
生について試験した。この実施例および次の実施例にお
ける対照モノクローナル抗体は、抗taC類似体モノク
ローナル抗体BF2およびBG8(CRTS 5Bes
ancon)であった。結合したモノクローナル抗体は
、サイトフルオロメーター(Ortho 50H% 0
rtho製)によりFITC標識抗マウス抗体で検出し
た。1187の試験した残留物のうちで、8つは休止の
T細胞へ結合しないで、活性化T細胞への有意の結合を
示した。
制限希釈法(播種密度0.2細胞/培養)を使用する4
クローニング工程に引き続いて、B、B。
クローニング工程に引き続いて、B、B。
lOクローンを分離した。
B、B、IOは、カッパ軽鎖をもつネズミ IgGIモ
ノクローナル抗体であり、そして活性化T細胞への有意
な結合を示した。
ノクローナル抗体であり、そして活性化T細胞への有意
な結合を示した。
抗インターロイキンー2受容体モノクローナル抗体B、
B、10を、生体内で大きい体積で、BALB/Cマウ
スにB、B、10ハイブリドーマ細胞を腹腔的注射する
ことによって産生された。ハイブリドーマ細胞の注射1
週前に、マウスを、l−Omlのブリスチンで腹腔内に
ブライミングした。ハイブリドーマ細胞の注射後8〜1
4日に、腹水を得ることができた。
B、10を、生体内で大きい体積で、BALB/Cマウ
スにB、B、10ハイブリドーマ細胞を腹腔的注射する
ことによって産生された。ハイブリドーマ細胞の注射1
週前に、マウスを、l−Omlのブリスチンで腹腔内に
ブライミングした。ハイブリドーマ細胞の注射後8〜1
4日に、腹水を得ることができた。
次いで、モノクローナル抗体を腹水から硫酸アンモニウ
ム(45%の飽和)で沈澱させ、0.02ミリモルのト
リス、pH7,7で緩衝化し、そしてQ−セファロース
カラム上に結合させた。モノクローナル抗体をこのカラ
ム上で0.02ミリモルのトリスpl+−7.7中の1
%のトウイーン(Tween)20で洗浄し、モしてカ
ラムから0.35モルのNaC1(pH=7.7)で溶
離した。
ム(45%の飽和)で沈澱させ、0.02ミリモルのト
リス、pH7,7で緩衝化し、そしてQ−セファロース
カラム上に結合させた。モノクローナル抗体をこのカラ
ム上で0.02ミリモルのトリスpl+−7.7中の1
%のトウイーン(Tween)20で洗浄し、モしてカ
ラムから0.35モルのNaC1(pH=7.7)で溶
離した。
治療の目的で、モノクローナル抗体をPBS 緩衝液(
リン酸塩緩衝生理的塩類溶液)で再緩衝化した。
リン酸塩緩衝生理的塩類溶液)で再緩衝化した。
る阻害
PHA活性化T細胞(5XIO’ /培養)をRP旧1
64010%の胎児子ウシ血清中で24時間培養した。
64010%の胎児子ウシ血清中で24時間培養した。
最初に、表1および2に示した量のインターロイキン−
2(IL−2:Lymphocult−T” 、Bio
test)、B、B、10、対照のモノクローナル抗体
BP 2およびBG 8、およびH3−チミジンを培地
に添加した。
2(IL−2:Lymphocult−T” 、Bio
test)、B、B、10、対照のモノクローナル抗体
BP 2およびBG 8、およびH3−チミジンを培地
に添加した。
DNAの合成は、標準の液体シンチレーションで放射能
を測定することによって、H3−チミジンの組み込みに
よって決定した。
を測定することによって、H3−チミジンの組み込みに
よって決定した。
表1および2aは結果を要約する。
表 1
B、8.10 8F 23G 8
to 34ZM±14j41ulj! 14;I 4
61Z! 100cp+m−崩壊7分、2回の測定平均
±標準偏差n、n−決定せず υ口板の国際参照(provisional 1nte
rnational ref’erence)によるイ
ンターロイキン−2への相対生物学的活性(D、C,D
ua+onde & B、W、Papermaster
、 Ly*phokin Re5earch 3[19
84]、227)。
61Z! 100cp+m−崩壊7分、2回の測定平均
±標準偏差n、n−決定せず υ口板の国際参照(provisional 1nte
rnational ref’erence)によるイ
ンターロイキン−2への相対生物学的活性(D、C,D
ua+onde & B、W、Papermaster
、 Ly*phokin Re5earch 3[19
84]、227)。
表 2a
明らかなように、■3−チミジンの組み込みおよびそれ
ゆえDNA合成は、対照抗体で処置した細胞におけるよ
り、B、8.10で処置した細胞培養物においてかなり
低かった。したがって、B。
ゆえDNA合成は、対照抗体で処置した細胞におけるよ
り、B、8.10で処置した細胞培養物においてかなり
低かった。したがって、B。
B、10抗体は、活性化ヒ)T芽細胞のPHA誘発増殖
を阻害した。
を阻害した。
実施例4b、活性化T細胞のインターロイキンる阻害
次いで、B、8.10のf’ab断片の活性を、前の実
施例におけるように、活性化T細胞のインターロイキン
−2誘発増殖の阻害に関して、完全なり、8.10分子
と比較して試験した。ヤギ抗マウス血清(CAM)の作
用をまた研究した。結果を下記表2bに要約する。前の
実施例におけるように、H3−チミジンの組み込みを、
培地の各試料に2単位のインターロイキン−2を添加し
て、異なる濃度の阻害剤[jt/カップ(cup) ]
において決定した(cps)。
施例におけるように、活性化T細胞のインターロイキン
−2誘発増殖の阻害に関して、完全なり、8.10分子
と比較して試験した。ヤギ抗マウス血清(CAM)の作
用をまた研究した。結果を下記表2bに要約する。前の
実施例におけるように、H3−チミジンの組み込みを、
培地の各試料に2単位のインターロイキン−2を添加し
て、異なる濃度の阻害剤[jt/カップ(cup) ]
において決定した(cps)。
明らかなように、阻害は全B、B、lOを使用したとき
とちょうど同じように、f’ab断片を使用して成功し
、これはB、B、lOモノクローナル抗体がインターロ
イキン−2受容体に一重結合で結合することを意味する
。したがって、そのtab断片は、そのより小さい大き
さがよりすぐれた拡散の挙動を保証し、それゆえなおよ
り大きい有効性を保証することができるかぎり、また、
臨床的処置のために使用できる。
とちょうど同じように、f’ab断片を使用して成功し
、これはB、B、lOモノクローナル抗体がインターロ
イキン−2受容体に一重結合で結合することを意味する
。したがって、そのtab断片は、そのより小さい大き
さがよりすぐれた拡散の挙動を保証し、それゆえなおよ
り大きい有効性を保証することができるかぎり、また、
臨床的処置のために使用できる。
3人の異なる供与体(供与体1.2および3)からの5
XIO’のPHA/T細胞/カップを、最初に、2単位
のインターロイキン−2/カツプとともに37℃におい
て4時間インキュベーションした。
XIO’のPHA/T細胞/カップを、最初に、2単位
のインターロイキン−2/カツプとともに37℃におい
て4時間インキュベーションした。
細胞を含まない、表20に記載する量のB、B、lOを
、洗浄した。18時間後、H’−チミジンの組み込みを
、前の実施例におけるように決定した(cps)。結果
を下記表20に示す。
、洗浄した。18時間後、H’−チミジンの組み込みを
、前の実施例におけるように決定した(cps)。結果
を下記表20に示す。
表 20
明らかなように、B、8.10はまた低い濃度で阻害す
る。これが意味するように、インターロイキン−2は3
7℃において2〜3分で内在化するので、細胞が活性化
された後でさえ、B、8.10は増殖を阻害する。
る。これが意味するように、インターロイキン−2は3
7℃において2〜3分で内在化するので、細胞が活性化
された後でさえ、B、8.10は増殖を阻害する。
実施例5a、混合リンパ球反応の阻害
10’/mlの抹消血液リンパ球(PBL)を105/
m1の照射した( 3500ラド)異型FBI、ととも
に5日間間時培養した。対照シンジエネイックリンパ球
反応であった。適当な濃度のモノクローナル抗体を第0
日および第4日に添加した。培養物を採取18時間前に
H3−チミジンで標識した。
m1の照射した( 3500ラド)異型FBI、ととも
に5日間間時培養した。対照シンジエネイックリンパ球
反応であった。適当な濃度のモノクローナル抗体を第0
日および第4日に添加した。培養物を採取18時間前に
H3−チミジンで標識した。
DNA中の組み込みを実施例4におけるように測定した
。
。
B、B、IOの使用量および関連する放射能を表3aに
示す。
示す。
表 3a
異 型 0349±185 912±
152明らかなように、モノクローナル抗体B、B、l
Oは低い濃度においてさえ混合リンパ球反応を効果的に
阻害する。
152明らかなように、モノクローナル抗体B、B、l
Oは低い濃度においてさえ混合リンパ球反応を効果的に
阻害する。
活性化T細胞への次のモノクローナル抗体の有効性を、
実施例5aにおけるように第0日および第4日に試験し
た。対照のモノクローナル抗体はtac類似体であった
。
実施例5aにおけるように第0日および第4日に試験し
た。対照のモノクローナル抗体はtac類似体であった
。
B−F2:CRTS/Be5ancon (フランス)
33B3−1:1nserus U 110、Mars
eille(フランス)TO69:BIotest 5
Drele1ch (ドイツ)、およびTB 30:C
LB 5AISterdal (オランダ)。
33B3−1:1nserus U 110、Mars
eille(フランス)TO69:BIotest 5
Drele1ch (ドイツ)、およびTB 30:C
LB 5AISterdal (オランダ)。
結果を下記表3bに記載する。
表 3b
これらの結果が立証するように、既知の抗taC類似体
NP−2,33B3.1%TO69、およびTB 30
は、モノクローナル抗体を第4日まで添加しないとき、
B、B、lOにおけるように低い投与量で増殖を阻害し
ない。
NP−2,33B3.1%TO69、およびTB 30
は、モノクローナル抗体を第4日まで添加しないとき、
B、B、lOにおけるように低い投与量で増殖を阻害し
ない。
実施例6、スカッチャード分析二親相性定数の決定
30μgの抗体精製したモノクローナル抗体を、170
μlのPBS中のNa12’ I(1a+CI)ととも
にインキュベーションした。0.4 mg/ mlのク
ロマチンTを添加し、そして反応を10μmの重亜硫酸
ナトリウムの添加により1分で停止した。
μlのPBS中のNa12’ I(1a+CI)ととも
にインキュベーションした。0.4 mg/ mlのク
ロマチンTを添加し、そして反応を10μmの重亜硫酸
ナトリウムの添加により1分で停止した。
標識したモノクローナル抗体を遊離ヨウ素からクロマト
グラフィーにより分離した[セファデックス(Seph
adex)G−25] oその比放射能は25000d
pm/ngのタンパク質であった。
グラフィーにより分離した[セファデックス(Seph
adex)G−25] oその比放射能は25000d
pm/ngのタンパク質であった。
次いで、2.5X106抹消P)IA活性化ヒトT細胞
を、5mlのRPMl 18405%のウシ血清タンパ
ク質中の種々の濃度の1251標識B、8.10ととも
にインキュベーションした。
を、5mlのRPMl 18405%のウシ血清タンパ
ク質中の種々の濃度の1251標識B、8.10ととも
にインキュベーションした。
非特異的結合を防止するために、標識しないB、8.1
0モノクロ一ナル抗体を500倍過剰で添加した。4℃
において3時間後、細胞をRP旧18401%のウシ血
清タンパク質で3回洗浄し、そして結合した放射能をL
KB Wallac(1280MuH1gamIIaカ
ウンター)で測定した。
0モノクロ一ナル抗体を500倍過剰で添加した。4℃
において3時間後、細胞をRP旧18401%のウシ血
清タンパク質で3回洗浄し、そして結合した放射能をL
KB Wallac(1280MuH1gamIIaカ
ウンター)で測定した。
親和性定数を結果から決定した。
親和性定数、Kd: IXIO−9M
PHA活性化ヒトT細胞(2,5X 106)を1 m
lのRPMl 16401%中で4℃において3時間イ
ンキュベーションし、そしてインターロイキン−2を添
加した。
lのRPMl 16401%中で4℃において3時間イ
ンキュベーションし、そしてインターロイキン−2を添
加した。
対照群は、インターロイキン−2を添加しない、前述の
培養物から成っていた。
培養物から成っていた。
次いで、125I標識B、B、10を添加した。1時間
インキュベーションした後、細胞を洗浄し、そして結合
した放射能を実施例6におけるように測定した。
インキュベーションした後、細胞を洗浄し、そして結合
した放射能を実施例6におけるように測定した。
結果を表4に要約する。
表 4
したがって、明らかなように、モノクローナル抗体を駆
逐するために非常に低いレベルのインターロイキン−2
を必要としく放射能レベルを減少し)、インターロイキ
ン−2に関するB。
逐するために非常に低いレベルのインターロイキン−2
を必要としく放射能レベルを減少し)、インターロイキ
ン−2に関するB。
13.10の高い特異性を確証する。
璽、モノクローナル抗体B、B、lOの初期の臨床的実
験 移植片対宿主の病気(GvH)および移植組織の拒絶(
HvG)を処置することは、組織適合性および組織不適
合性の骨髄の移植の主要な問題である。
験 移植片対宿主の病気(GvH)および移植組織の拒絶(
HvG)を処置することは、組織適合性および組織不適
合性の骨髄の移植の主要な問題である。
ポリクローナル動物抗リンパ球血清、供与体T細胞の骨
髄からの消耗、化学療法、または抗Tモノクローナル抗
体による、移植片対宿主病気を防止するより最近の方法
は、多くの場合において、強い副作用および移植組織の
拒絶に導いた。
髄からの消耗、化学療法、または抗Tモノクローナル抗
体による、移植片対宿主病気を防止するより最近の方法
は、多くの場合において、強い副作用および移植組織の
拒絶に導いた。
モノクローナル抗体は生体内の移植組織に対する免疫応
答に影響を及ぼすために使用できる。
答に影響を及ぼすために使用できる。
移植片対宿主の病気および移植組織拒絶反応を処置する
ためのモノクローナル抗体B、B、IOの使用は、驚く
べきことには、適当であることが発見された。
ためのモノクローナル抗体B、B、IOの使用は、驚く
べきことには、適当であることが発見された。
これにより、抗リンパ球血清およびシクロスポリンAの
ような免疫抑制剤、あるいはコルチコステロイド、アゾ
チオプリンおよびメトトレキセートのような化学物質(
これらは感染に対する感受性のような重大な副作用にし
ばしば導くことがある)を使用して、この臨床像をもつ
患者の補助的処置を減少するか、あるいは完全に排除し
て、細胞の免疫応答を抑制することは可能である。
ような免疫抑制剤、あるいはコルチコステロイド、アゾ
チオプリンおよびメトトレキセートのような化学物質(
これらは感染に対する感受性のような重大な副作用にし
ばしば導くことがある)を使用して、この臨床像をもつ
患者の補助的処置を減少するか、あるいは完全に排除し
て、細胞の免疫応答を抑制することは可能である。
次の臨床的突発事故に関連して、0.1〜20mg。
好ましくは2.5〜5 mgのモノクローナル抗体B。
B、 10を患者に静脈内注入の形態で1日30分間投
与した。投与量を選択して、患者において0.5〜5μ
H/mlの血漿レベルを達成した。
与した。投与量を選択して、患者において0.5〜5μ
H/mlの血漿レベルを達成した。
インターロイキン−2依存性症候が止むまで、処置を3
〜30日間、好ましくは7〜IO日間続けた。その期間
を越える処置は、驚くべきことには、不成功であること
が分った。
〜30日間、好ましくは7〜IO日間続けた。その期間
を越える処置は、驚くべきことには、不成功であること
が分った。
実施例8
表5に記載する量のモノクローナル抗体B、B。
10(ヒトタンパク質中で稀釈した)を、表5に記載す
る時間において、4人の患者、年令4.11、23およ
び40才、の群に投与し、それらのうちで3人は移植片
対宿主の病気を有した。
る時間において、4人の患者、年令4.11、23およ
び40才、の群に投与し、それらのうちで3人は移植片
対宿主の病気を有した。
患者、年令1.11才、は、処置前に胃腸の機能不全を
伴う第3度の移植片対宿主の病気を有した。患者2およ
び3は第2度の移植片対宿主の病気を有した。患者4は
、組織不適合性骨髄が移植されており、そして胃損傷の
ためにシクロスポリンAで処置することができず、移植
直後に、モノクローナル抗体B、B、lOで予防的に処
置した。
伴う第3度の移植片対宿主の病気を有した。患者2およ
び3は第2度の移植片対宿主の病気を有した。患者4は
、組織不適合性骨髄が移植されており、そして胃損傷の
ためにシクロスポリンAで処置することができず、移植
直後に、モノクローナル抗体B、B、lOで予防的に処
置した。
表5は処方量および処置の長さを示す。
表 5
n、d、−決定せず
結 果
驚くべきことには、患者1〜3における移植片対宿主の
病気の急性症候は、モノクローナル抗体の処置の開始後
、最初の3日の間に止んだ。
病気の急性症候は、モノクローナル抗体の処置の開始後
、最初の3日の間に止んだ。
患者1はちょうど24日でそれ以上の症候は示さなかっ
た。症候の完全な不存在下に、処置は患者2において1
5日で、そして患者3は14日で停止することが可能で
あった。予防的に処置した患者4は、処置を一旦中止し
たとき(10日)、移植組織の拒絶の症候を発現しなか
った。
た。症候の完全な不存在下に、処置は患者2において1
5日で、そして患者3は14日で停止することが可能で
あった。予防的に処置した患者4は、処置を一旦中止し
たとき(10日)、移植組織の拒絶の症候を発現しなか
った。
予測されなかったが、患者のいずれも処置に対して不利
になる副作用もたなかった。
になる副作用もたなかった。
実施例9
3人の患者(5〜7)、年令5.7、および12才、を
、骨髄の移植後、モノクローナル抗体B、8.10で処
置して移植組織の拒絶を抑制した。
、骨髄の移植後、モノクローナル抗体B、8.10で処
置して移植組織の拒絶を抑制した。
組織適合性の骨髄の移植はこれらの患者のうちの2人に
ついて実施し、そしてハブロイドの骨髄の移植を第3番
目の患者について実施した。
ついて実施し、そしてハブロイドの骨髄の移植を第3番
目の患者について実施した。
かれらの年令のために、モノクローナル抗体B。
B、lOの投与量はわずかに2.5mg/日であった。
表6は投与量および処置の期間を示す。
表 6
結 果
拒絶反応は、ハブロイド骨髄移植組織を受けた、患者5
において急速に抑制され、そして移植組織は受容された
。
において急速に抑制され、そして移植組織は受容された
。
表6は拒絶反応を示さなかった。移植組織は免疫系によ
って許容された。
って許容された。
自己由来の移植組織を受けた患者7において、移植組織
は取ったことが観察されなかった。
は取ったことが観察されなかった。
初期の緊急の臨床的応用およびモノクローナル抗体B、
B、10の親和性および生物学的活性の試験の結果は、
本発明によるモノクローナル抗体を、移植組織の拒絶、
移植片対宿主の病気、および/または宿主対移植片の病
気のための予防および処置の両者について効果的に使用
でき、そしてすべての他の治療法より明確にすぐれてい
ることを示す。
B、10の親和性および生物学的活性の試験の結果は、
本発明によるモノクローナル抗体を、移植組織の拒絶、
移植片対宿主の病気、および/または宿主対移植片の病
気のための予防および処置の両者について効果的に使用
でき、そしてすべての他の治療法より明確にすぐれてい
ることを示す。
モノクローナル抗体による前述の処置と対照的に、副作
用は起こらなかった。モノクローナル抗体は前に使用し
た量より低い濃度で使用できる(参照、J、P、ソウリ
ロウ(Soullllou)、TheLancet 1
3 [June 13.191+71.t339) o
したがって、治療指数は相応して高い。緊急の適応へ
のその制限のために、これまで物質の臨床的効能を決定
することは不可能であったが、有効な投与量はこれまで
観察された量よりなお低くすることができる。
用は起こらなかった。モノクローナル抗体は前に使用し
た量より低い濃度で使用できる(参照、J、P、ソウリ
ロウ(Soullllou)、TheLancet 1
3 [June 13.191+71.t339) o
したがって、治療指数は相応して高い。緊急の適応へ
のその制限のために、これまで物質の臨床的効能を決定
することは不可能であったが、有効な投与量はこれまで
観察された量よりなお低くすることができる。
患者は全体として少ない異質タンパク質にさらされたの
で、インターロイキン−2抗体に対する抗体の形成の可
能性は、この物質の効能に影響を及ぼさないで、かなり
低い。
で、インターロイキン−2抗体に対する抗体の形成の可
能性は、この物質の効能に影響を及ぼさないで、かなり
低い。
重度の副作用に関連する他の薬物による同時の処置は、
必要であることが分った。
必要であることが分った。
実施例1O
モノクローナル抗体B、8.10の有効性は、また、骨
髄の移植に引き続いて高い第2度の急性移植片対宿主の
病気に悩まされかつコルチコイドによる処置に対して無
反応性である、2日人の患者に試験した。5a+g/日
の13.8.IOを患者の各々に10日間投与した。処
置の間、副作用は観察されなかった。
髄の移植に引き続いて高い第2度の急性移植片対宿主の
病気に悩まされかつコルチコイドによる処置に対して無
反応性である、2日人の患者に試験した。5a+g/日
の13.8.IOを患者の各々に10日間投与した。処
置の間、副作用は観察されなかった。
この研究の結果は次のように要約される。
陽性応答
26人のうちで18人(69,2%)、それらのうちで
12人は第2度の移植片対宿主の病気および6人は第3
度の移植片対宿主の病気をもっていた。
12人は第2度の移植片対宿主の病気および6人は第3
度の移植片対宿主の病気をもっていた。
部分的応答
26人のうちで5人(19,2%)、それらのうちで1
人は第2度の移植片対宿主の病気、2人は第3度の移植
片対宿主の病気をもち、そして2人は第4度の移植片対
宿主の病気をもっていた。
人は第2度の移植片対宿主の病気、2人は第3度の移植
片対宿主の病気をもち、そして2人は第4度の移植片対
宿主の病気をもっていた。
応答なし
26人のうちで3人(11,5%)、それらのうちで2
人は第3度の移植片対宿主の病気をもち、そして1人は
第4度の移植片対宿主の病気をもっていた。
人は第3度の移植片対宿主の病気をもち、そして1人は
第4度の移植片対宿主の病気をもっていた。
移植片対宿主の病気の出現と処置の開始と間の期間は極
端に重要であることが発見された。
端に重要であることが発見された。
陽性反応のために、この期間は平均13.7日であり、
そしてそれは陰性の応答の場合において平均70日であ
った。
そしてそれは陰性の応答の場合において平均70日であ
った。
第1図〜第4図は、処置の期間の関数として4人の患者
のB、B、lOのレベル(血清レベル)を示す。明らか
なように、B、B、lOのレベルは全体の時間にわたっ
て一定(B、8.10の循環)に止まり、これは他のモ
ノクローナル抗体について真実でない。
のB、B、lOのレベル(血清レベル)を示す。明らか
なように、B、B、lOのレベルは全体の時間にわたっ
て一定(B、8.10の循環)に止まり、これは他のモ
ノクローナル抗体について真実でない。
本発明の実施の態様は次の通りである。
■、ヒトにおけるインターロイキン−2依存性の病気の
処置、予防および診断のための請求項4〜6のいずれか
に記載のモノクローナル抗体の使用。
処置、予防および診断のための請求項4〜6のいずれか
に記載のモノクローナル抗体の使用。
2、ことにヒトにおける骨髄の移植に関する、移植組織
の拒絶およびことに宿主対移植片および移植片対宿主の
病気を処置するための請求項4〜6項のいずれかに記載
のモノクローナル抗体の使用。
の拒絶およびことに宿主対移植片および移植片対宿主の
病気を処置するための請求項4〜6項のいずれかに記載
のモノクローナル抗体の使用。
第1図乃至第4図は本発明モノクローナル抗体の血清レ
ベルに関する特性線図である。 特許出願人 サンドル レジイオナル トドランスフジ
イオン サンギャン 。 代 理 人 北 村 欣 −外3
名・ 。 第1図 第2図 閏焔 処1の冬冬
9第3図 第4図
ベルに関する特性線図である。 特許出願人 サンドル レジイオナル トドランスフジ
イオン サンギャン 。 代 理 人 北 村 欣 −外3
名・ 。 第1図 第2図 閏焔 処1の冬冬
9第3図 第4図
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、ヒトインターロイキン−2受容体を認識し、そして
ヒトインターロイキン−2のその受容体への結合を阻害
および/または駆逐するモノクロナールネズミIgG_
1抗体を産生することを特徴とするハイブリドーマ細胞
系。 2、CNCM受託番号1−752を有する上記第1項記
載のハイブリドーマ細胞系。 3、それから分離することができ、そして抗体の主要ク
ラスIgG_2_a、IgG_2_b、IgG_3、I
gM、および他のクラスを産生する変異体によって特徴
づけられる上記第1または2項記載のハイブリドーマ細
胞系。 4、上記第1または2項記載の細胞系から得ることがで
き、そして該インターロイキン−2受容体を発現するヒ
ト細胞との特異的相互作用によって特徴づけられるクラ
スIgG_1のモノクローナル抗体。 5、該インターロイキン−2受容体の55KDaおよび
/または75KDaの従属単位との特異的相互作用によ
って特徴づけられる上記第4項記載のモノクローナル抗
体。 6、一定成分はヒト免疫グロブリンから成り、そして可
変およびことに超可変の成分はネズミ免疫グロブリンか
ら成ることを特徴とする上記第4または5項記載のモノ
クローナル抗体のキメラ。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3815472.2 | 1988-05-06 | ||
DE3815472A DE3815472A1 (de) | 1988-05-06 | 1988-05-06 | Monoklonaler antikoerper und seine verwendung |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0213371A true JPH0213371A (ja) | 1990-01-17 |
Family
ID=6353792
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1114006A Pending JPH0213371A (ja) | 1988-05-06 | 1989-05-06 | ハイブリドーマ細胞系、モノクローナル抗体およびそのキメラ |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5084391A (ja) |
EP (1) | EP0340604B1 (ja) |
JP (1) | JPH0213371A (ja) |
KR (1) | KR900018365A (ja) |
AT (1) | ATE102253T1 (ja) |
CA (1) | CA1340350C (ja) |
DE (2) | DE3815472A1 (ja) |
ES (1) | ES2061769T3 (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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JPH04197196A (ja) * | 1990-11-29 | 1992-07-16 | Ajinomoto Co Inc | ヒトil―2レセプタ―重鎖に結合する新規モノクロ―ナル抗体 |
JP2014186041A (ja) * | 2009-05-22 | 2014-10-02 | Kyowa Medex Co Ltd | 可溶性インターロイキン−2受容体の測定方法及び測定用試薬 |
JP2014221813A (ja) * | 2002-06-28 | 2014-11-27 | ザ ガバメント オブ ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ アズ リプレゼンティッド バイ ザ セクレタリー オブ ザ デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシス | 多発性硬化症を治療する方法 |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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JPH05244982A (ja) * | 1991-12-06 | 1993-09-24 | Sumitomo Chem Co Ltd | 擬人化b−b10 |
CA2089229C (en) * | 1992-02-14 | 2010-04-13 | Alejandro A. Aruffo | Cd40cr receptor and ligands therefor |
US5582826A (en) * | 1993-04-21 | 1996-12-10 | Ajinomoto Co., Inc. | Monoclonal antibodies which bind the gamma chain of human interleukin-2 receptor |
US6548065B1 (en) * | 1994-05-06 | 2003-04-15 | Immunex Corporation | Interleukin-15 receptors |
CN1216470A (zh) * | 1996-04-17 | 1999-05-12 | 帕特里克·T·普伦德加斯特 | 脱氢表雄酮组合治疗方法 |
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