JP2014221813A - 多発性硬化症を治療する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
その双方の全文が参照として本明細書に組み入れられる、2002年11月27日に出願されたPCT/US02/38290号および2002年6月28日に出願された米国仮特許出願第60/393,021号に対して優先権を主張する。
本開示は、IL-2受容体(IL-2R)に結合する抗体のような、IL-2受容体のアンタゴニストを用いる自己免疫疾患の治療、特に多発性硬化症の治療に関する。
多発性硬化症(MS)は、慢性の神経性自己免疫性脱髄性疾患である。MSは、視力障害、単側性の失明(視神経炎)、平衡感覚の喪失、協調運動不良、不明瞭言語、振せん、しびれ、極度の疲労、知的機能(記憶および集中のような)の変化、筋虚弱、知覚異常、および失明を引き起こしうる。多くの対象は慢性の進行性の無能となるが、増悪期間と次の増悪期間のあいだに臨床的に安定した長い期間が存在することもある。神経学的欠損は永続的または一過性である可能性がある。米国において、MS患者は約250,000〜400,000人であり、新規症例約200例が毎週診断されている。世界全体ではMSは、250万人に罹患している可能性がある。本疾患は、米国の医師が新規症例を報告する必要がある接触感染性ではないこと、そして症状の検出が困難となりうることから、疾患の発生率は推定に過ぎず、MS患者の実数はさらに多くなりうるであろう。
本明細書において、多発性硬化症を有するヒト対象のような対象を治療する方法を開示する。
I.略語
CDR:相補性決定領域
CBC:全血球数計算
CNP:サイクリックヌクレオチド3'-ホスホジエステラーゼ
EDSS:総合障害度(expanded disability status scale)
FR:フレームワーク領域
Gd:ガドリニウム
HIV:ヒト免疫不全ウイルス
HV:高度可変領域
IFN:インターフェロン
Ig:免疫グロブリン
IL-2:インターロイキン-2
IL-2R:インターロイキン2受容体
kg:キログラム
KLH:キーホールリンペットヘモシアニン
LPS:リポ多糖類
MBP:ミエリン塩基性タンパク質
mg:ミリグラム
mm:ミリメートル
MOG:ミエリン/乏突起膠細胞糖タンパク質
MRI:核磁気共鳴画像
MS:多発性硬化症
NK:ナチュラルキラー細胞
NO-:酸化窒素
PBMC:末梢血単核球
PLP:ミエリンプロテオリピッドタンパク質
SRS:スクリプス神経評定度(Scripps Neurological Rating Scale)
TGF:トランスフォーミング増殖因子
TNF:腫瘍壊死因子
VH:可変重鎖
VL:可変軽鎖
特に明記していなければ、技術用語は、通常の用途に従って使用する。分子生物学における一般的な用語の定義は、Benjamin Lewin、「Genes V」、オックスフォード大学出版からの出版、1994(ISBN 0-19-854287-9);Kendrewら(編)、「The Encyclopedia of Molecular Biology」、ブラックウェルサイエンス社からの出版、1994(ISBN 0-632-02182-9);およびRobert A. Meyers(編)、「Molecular Biology and Biotechnology:a Comprehensive Desk Reference」、VCH出版からの出版、1995(ISBN 1-56081-569-8)において認められるであろう。免疫学の当業者に既知である定義およびさらなる情報は、例えば、「Fundamental Immunology」、W.E. Paul編、第4版、リッピンコット-レイブン出版、1999に認めることができる。
本明細書において、多発性硬化症を有する対象の治療法を提供する。一つの態様において、対象は再発-寛解性の多発性硬化症を有する。しかし、本明細書に開示の方法はまた、二次または原発性進行性多発性硬化症のような他の型の多発性硬化症を有する対象の治療にも用いることができる。
多発性硬化症を治療するためのヒト化IL-2R抗体(Zenapax(登録商標))使用のプロトコール
A.目的
標準的なIFN-β治療が失敗した多発性硬化症対象におけるZenapax(登録商標)治療の有効性を決定するために、治療前の期間のGd-増強病変数の平均値と治療期間の平均値とを比較することによって、試験を行った。本試験はまた、臨床、MRI、および免疫学的測定を用いて多発性硬化症対象におけるZenapax(登録商標)の安全性および認容性を証明した。
1.MRI測定
T2病変の負荷、
Gd増強病変の容積
T1低信号域の容積(任意)
2.臨床測定、特に
EDSSの変化、SRS(スクリプス神経評定度)の変化
再発率;9穴ペグ試験
3.免疫学的測定、特に
Th1およびTh2 T細胞系列のマーカーと共に様々なT細胞マーカーのFACS分析、
インビトロでのT細胞によるサイトカイン産生
T細胞の増殖。
標準的なIFN-β治療の失敗が報告された場合に、対象は全てのプレスクリーニング(-8週)技法の終了後参加した。参加後、試験薬の初回投与の前にGd増強MRIを対象に4週間間隔で3回行った。3回の治療前MRIスキャンにおいてGd増強病変を少なくとも2個またはそれ以上(1スキャンあたりGd増強病変の平均値が少なくとも0.67個)有する対象を、試験の治療相に進行するために適格とした。治療相において、対象に、1 mg/kg体重の抗インターロイキン-2受容体αサブユニット(IL-2Rα;Zenapax(登録商標))のIV注入を0日目、2週目、6週目、10週目、14週目、18週目、および22週目(全7回)に5.5ヶ月間=22週間7回投与して、4週間間隔でのGd増強MRI実施を継続した。試験薬の最後の投与後、対象を12週間モニターした。何人かの対象は、試験期間中標準的なIFN-β治療を受け続けたが、IFN-β治療を中止した対象もあった。
試験の候補者は、参加時に以下の基準を満たした(表1)。
1)年齢18〜65歳まで
2)試験参加前の18ヶ月間に1回より多い再発を経験した再発-寛解性または二次進行性MSを有する対象。治療前の3回のMRIスキャンにおいてGd増強病変少なくとも2個またはそれ以上を有する対象(1スキャンあたりGd増強病変が平均で少なくとも0.67個)。
3)EDSSスコアが1〜6.5まで。
標準的なIFN-β治療が失敗した対象。IFN-β治療の失敗は以下のように規定された:少なくとも6〜12ヶ月間のIFN治療を受け、過去1年間にステロイドの静脈内注射による治療を必要とした悪化を1回より多く経験した対象。Zenapax(登録商標)とIFN-βの双方の投与プロトコールに現在参加している対象は、治療5.5ヶ月後に用量増加相またはZenapax(登録商標)単剤治療相のいずれかを続けるために適格であった。病変の活動度が75%またはそれ以上減少した対象は、Zenapax(登録商標)の単剤投与相に適格であったが、病変活動度の少なくとも75%の減少が得られなかった対象は、用量増加相に適格であった。
疾患の既往
1)発病から障害が徐々に進行して再発がないとして定義される、一次進行性MSの診断。
2)下記の限度のいずれかを超える異常なスクリーニング/治療前血液検査
・アラニントランスアミナーゼ(ALT)、またはアスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)>正常上限の2倍(すなわち、>2×ULN)
・総白血球数<3,000個/mm3
・CD4+細胞数<320個/mm3
・血小板数<80,000個/mm3
・クレアチニン>2.0 mg/dL
3)同時に存在する、臨床的に有意な(治験者が決定した)心臓、免疫、肺、神経、腎臓、および/または他の主要な疾患。
4)モノクローナル抗体治療に対するあらゆる禁忌。
5)HIV+である対象
治療の既往
5)これまでに治療を受けていた場合には、対象は参加前に必要な期間、投薬を受けなかった(挿入表を参照されたい)。
6)他の任意の治験薬または技法による、MSに対する事前治療。
7)参加前5年以内のアルコールまたは薬物乱用の既往。
8)適切な避妊を実践していない男女対象。
9)容認される避妊法を用いていない女性対象であって、閉経後でない、または手術による不妊でない女性対象。様々な避妊法の許容性は治験担当者の裁量にゆだねられる。対象が閉経後であるまたは手術により不妊であるという書面での報告書は試験開始前に入手できなければならない。
10)スケジュール通りの追跡調査のための対象の受診に影響を及ぼす可能性がある何らかの条件(物理的、精神的、または社会的)の存在を含む、このプロトコールの必要条件を遵守する意志がないまたは遵守できない場合。
11)本試験への以前の参加。
12)授乳期の対象。
試験に参加した対象に、指定の時点でZenapax(登録商標)を投与した。抗Tac製剤は、5 mg/ml Zenapax(登録商標)と0.2 mg/mlポリソルベート-80とを、pH 6.9に調節した67 mM燐酸緩衝液中に含む。製剤は、フリントガラスバイアルに適当な大きさの5 ml容量で充填した。剤は遮光して2〜8℃で保存した。5 mg/mlの抗体溶液の適当な量を、ミニバッグ中で生理食塩液50 mlによって希釈した。希釈した抗体は投与するまで2〜8℃で24時間保存した。治療は、15分間の静脈内注入としてZenapax(登録商標)1 mg/kgの用量を静脈内投与した。注入終了時、チューブに生理食塩液10 mlを流した。投与時間およびバイタルサインを注入シートに記録した。注入前、注入直後、および注入終了後15分にバイタルサインを得て記録した。試験薬の最高用量は20 mlであり、これは抗体200 mgに相当する。
本明細書に開示の初回試験の母集団の大きさは、治療対象10人であり、これはMSの自然経過に関する試験、IFNβ1b MRI試験、およびこれらのデータの統計学的評価の際に、十分な経験に従って選択した。
1.-8週(スクリーニング診察)
特に明記していなければ、試験および評価は、対象の適格性を決定するために対象の最初のMRIの前7日以内に行った。
・完全な疾患の既往。
・ワクチン接種状態。
・バイタルサインと体重の測定を含む、完全な身体検査。
・胸部X線検査。
・ECG。
・血液化学。
・血液学:分画血球数および血小板数を含むCBC。
・CD4+数。
・免疫学的測定。
・妊娠可能年齢の女性に関する尿妊娠検査。
・Zenapax(登録商標)に対する抗体の検査(血清は分析まで保存した)。
・EDSS/SRS/9-穴ペグ試験。
・MRI(他の全てのスクリーニング技法の終了後に実施した)。
・多数のリコール抗原による皮膚試験;または-4週目に実施。
・抗IL-2Rα血清レベルを決定するための血清(分析まで保存)。
・HIV-I状態。
2.-4週目
・バイタルサイン。
・免疫学的測定。
・妊娠可能年齢の女性に関する尿妊娠検査。
・EDSS/SRS/9-穴ペグ試験。
・MRI。
・麻疹力価、EBNA力価(標準)。
3.-4週から0週まで
・任意で腰椎穿刺。
・リンパ球除去療法。
4.0週目
・バイタルサイン。
・総リンパ球数(結果は投与前に得られた)。
・血液化学。
・血液学:分画血球数および血小板数を含むCBC。
・CD4+数。
・妊娠可能年齢の女性に関する尿妊娠検査。
・EDSS/SRS/9-穴ペグ試験。
・MRI。
・免疫学的測定。
・Zenapax(登録商標)に対する抗体の検査(血清は分析まで保存した)。
・抗IL-2Rα血清レベルを決定するための血清(分析まで保存)。
対象に試験薬の最初の投与を行った。
5. 2週目
・バイタルサイン。
・総リンパ球数(結果は投与前に得られた)。
・血液化学。
・血液学:分画血球数および血小板数を含むCBC。
・CD4+数。
・免疫学的測定。
・妊娠可能年齢の女性に関する尿妊娠検査。
・EDSS/SRS/9-穴ペグ試験。
・MRI。
・Zenapax(登録商標)の注入。
・Zenapax(登録商標)に対する抗体の検査(血清は分析まで保存した)。
・抗IL-2Rα血清レベルを決定するための血清(分析まで保存)。
6.4週目
・バイタルサイン。
・EDSS。
・MRI。
・Zenapax(登録商標)に対する抗体の検査(血清は分析まで保存した)。
・抗IL-2Rα血清レベルを決定するための血清(分析まで保存)。
7.6週目
・バイタルサイン。
・総リンパ球数(結果は投与前に得られた)。
・血液化学。
・血液学:分画血球数および血小板数を含むCBC。
・CD4+数。
・免疫学的測定。
・妊娠可能年齢の女性に関する尿妊娠検査。
・EDSS/SRS/9-穴ペグ試験。
・MRI。
・Zenapax(登録商標)の注入。
・Zenapax(登録商標)に対する抗体の検査(血清は分析まで保存した)。
・抗IL-2Rα血清レベルを決定するための血清(分析まで保存)。
8.10週目
・バイタルサイン。
・総リンパ球数(結果は投与前に得られた)。
・血液化学。
・血液学:分画血球数および血小板数を含むCBC。
・CD4+数。
・免疫学的測定。
・妊娠可能年齢の女性に関する尿妊娠検査。
・Zenapax(登録商標)に対する抗体の検査。
・EDSS/SRS/9-穴ペグ試験。
・MRI。
・Zenapax(登録商標)の注入。
・Zenapax(登録商標)に対する抗体の検査(血清は分析まで保存する)。
・抗IL-2Rα血清レベルを決定するための血清(分析まで保存)。
9.14週目
・バイタルサイン。
・総リンパ球数(結果が投与前に得られるように採取する)。
・血液化学。
・血液学:分画血球数および血小板数を含むCBC。
・CD4+数。
・免疫学的測定。
・妊娠可能年齢の女性に関する尿妊娠検査。
・EDSS/SRS/9-穴ペグ試験。
・MRI。
・Zenapax(登録商標)の注入。
・Zenapax(登録商標)に対する抗体の検査(血清は分析まで保存した)。
・抗IL-2Rα血清レベルを決定するための血清(分析まで保存)。
10.18週目
・バイタルサイン。
・総リンパ球数(結果は投与前に得られた)。
・血液化学。
・血液学:分画血球数および血小板数を含むCBC。
・CD4+数。
・免疫学的測定。
・妊娠可能年齢の女性に関する尿妊娠検査。
・EDSS/SRS/9-穴ペグ試験。
・MRI。
・Zenapax(登録商標)の注入。
・Zenapax(登録商標)に対する抗体の検査(血清は分析まで保存した)。
・抗IL-2Rα血清レベルを決定するための血清(分析まで保存)。
11.22週目
・バイタルサイン。
・総リンパ球数(結果は投与前に得られた)。
・血液化学。
・血液学:分画血球数および血小板数を含むCBC。
・CD4+数。
・免疫学的測定。
・妊娠可能年齢の女性に関する尿妊娠検査。
・EDSS/SRS/9-穴ペグ試験。
・MRI。
・Zenapax(登録商標)の注入。
・多数の抗原による皮膚試験(別紙Iを参照されたい)。
・Zenapax(登録商標)に対する抗体の検査(血清は分析まで保存した)。
・抗IL-2Rα血清レベルを決定するための血清(分析まで保存)。
12.26週目
・バイタルサイン。
・血液化学。
・血液学:分画血球数および血小板数を含むCBC。
・CD4+数。
・妊娠可能年齢の女性に関する尿妊娠検査。
・EDSS/SRS/9-穴ペグ試験。
・MRI。
・免疫学的測定。
・Zenapax(登録商標)に対する抗体の検査(血清は分析まで保存した)。
・抗IL-2Rα血清レベルを決定するための血清(分析まで保存)。
・任意で腰椎穿刺。
・リンパ球除去療法。
13.30〜34週
・免疫学的測定。
・その他(胸部X線、EKG)
・EDSS/SRS/9-穴ペグ試験。
・MRI。
・麻疹力価/EBNA力価(標準)。
・Zenapax(登録商標)に対する抗体の検査(血清は分析まで保存した)。
・抗IL-2Rα血清レベルを決定するための血清(分析まで保存)。
転帰の測定:データ分析
表3に記載した試験および評価の他に、以下の臨床有効性評価を試験のあいだに実施した:
1.EDSS/SRS/9-穴ペグ試験−障害の測定
2.再発数。再発は、新規または再発性の神経症状として定義され、発熱または感染症に関連せず、少なくとも48時間持続し、検査時に客観的神経学的所見を伴う。
臨床上の安全性は、神経状態、全身身体検査、バイタルサインの測定(体温、心拍数、および血圧)によって評価した。有害事象は、全ての試験期間中収集した。
1.ガドリニウム増強を行うまたは行わない脳MRI;さらなるMRIパラメータ。
2.免疫学的測定。
1.医師がモニターしたMRI活性
2.血液化学:クレアチニン、総ビリルビン、ALT、AST、アルカリホスファターゼ、およびアルブミン。麻疹抗体および抗EBV-EBNA抗体。
3.血液学:分画血球数および血小板数を含む全血球計算。
1.末梢のCD4+サブセットの分析は、Tリンパ球の十分に定義されたサブセットマーカーによってフローサイトメトリーを用いて行った。
2.Zenapax(登録商標)に対する抗体産生を決定するために全血4 ml(血清2 mlを得るため)を採取する。
3.CNS炎症疾患の活動度に及ぼすZenapax(登録商標)の影響に関する安全性をMRIによって記録し追跡した。MRI活性の予想外で潜在的に危険な増加とは、治療前のGd病変の負荷の平均値が<病変10個/月である対象において、3倍より大きい増加であると定義された。治療前の平均値のGd病変の負荷が<病変3個/月である対象では、>10倍の増加は安全性の懸念を生じた。任意の直径が>5 cmである単一の新規病変が発生する場合、これは、毒性の兆候であると見なされた。
・治療前の期間(-8、-4、0週)での病変数の平均値と、治療期間(0週〜22週)の病変数の平均値との比較。
・治療前の期間(-8、-4、0週)での病変数の平均値と、治療期間の最後の12週(10〜22週)での病変数の平均値との比較。
1.MRI測定
・T2病変の負荷、
・Gd増強病変の容積、
・T1低信号域の容積(任意);
2.臨床測定、特に、
・EDSS/SRS/9-穴ペグ試験の変化、
・再発率;
3.免疫学的測定、特に
・Th1およびTh2 T細胞系列のマーカーと共に様々なT細胞、B細胞および単球サブセットマーカーのFACS分析。
・インビトロでのT細胞によるサイトカイン産生。
T2病変の負荷に関する分析には以下が含まれた:
・治療前期間(-8、-4、0週)でのT2病変の平均容積と、治療期間(0〜22週)でのT2病変の平均容積との比較。
・治療前の期間(-8、-4、0週)でのT2病変の平均容積と、治療期間の最後の12週(10〜22週)でのT2病変の平均容積との比較。
Gd増強病変の容積に関する分析には以下が含まれた:
・治療前期間(-8、-4、0週)でのGd増強病変の平均容積と、治療期間(0〜22週)でのGd増強病変の平均容積との比較。
・治療前の期間(-8、-4、0週)でのGd増強病変の平均容積と、治療期間の最後の12週(10〜22週)でのGd増強病変の平均容積との比較。
T1低信号域の容積に関する分析には、以下が含まれた:
・治療前期間(-8、-4、0週)でのT1低信号域の平均容積と、治療期間(0〜22週)でのT1低信号域の平均容積との比較。
・治療前の期間(-8、-4、0週)でのT1低信号域の平均容積と、治療期間の最後の12週(10〜22週)でのT1低信号域の平均容積との比較。
22週および26週までのEDSSの基準値(0週)からの変化を決定した。同様に、SRSおよび9-穴ペグ試験に関して、基準値から22週および26週までの変化を決定した。
試験薬の投与前の2年間の再発頻度を、試験薬の投与時(0〜22週)の再発頻度と比較した。
転帰の測定:免疫学的パラメータ
1.PBMC細胞表面発現分析
免疫学的パラメータに関する分析は標準的な方法を用いて行った。例えば、Th1/Th2 T細胞発達、MS T細胞のエフェクター機能に関する重要なマーカー、および特にT細胞活性化に焦点を当てた抗Tac抗体の生物活性のマーカーの同時定量的分析(すなわち、IL-2発現の測定、IL-2R/CD25を発現するCD4+およびCD3+ T細胞数の測定;標準的なリコール抗原に対するインビトロ(破傷風トキソイド;Flu-HAペプチド306-318に対する増殖)およびインビボ(皮膚試験)リコール反応)を治療対象において行った。
1.ダクリズマブによるインビボ治療の際の白血球亜集団(多形核細胞、単球、NK細胞、LAK(リンパ球活性化キラー細胞)、B細胞、T細胞のCD4+およびCD8+サブセット、NK-T細胞、CD4+/CD25+調節T細胞を含むリンパ球)における変化の分析。
2.多数の活性化マーカー、接着分子、共刺激分子、サイトカイン受容体、およびケモカイン受容体等:CD95、CTLA-4、CD25(IL-2Rα鎖)、CD122(IL-2Rβ鎖)、CD132(IL-2Rγ鎖)、CD45RA、CD45RO、CD71、OX-40、CCR5、CXCR4、CD80、MHC-クラスII(HLA-DR、DQ、DP)、TCRα/β、TCRγ/δ、CD2、CD56、CD161の表面発現の変化をフローサイトメトリーによって評価する。
3.異なるポリクローナルおよび抗原特異的刺激(プレート結合抗CD3、プレート結合抗CD3+抗CD28、IL-2、IL-4、IL-7、IL-15、ミエリン塩基性タンパク質(MBP)、破傷風トキソイド(TT))に対する末梢血単核球(PBMC)の増殖を、5-(および6-)カルボキシフルオレセイン二酢酸、スクシニミジルエステル(5(6)-CFDA、SE)を用いるフローサイトメトリーに基づく増殖アッセイによって評価する。これらの様々な刺激によって刺激したPBMCのサイトカイン産生(すなわち、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IFN-γ、腫瘍壊死因子(TNF)-α、LT-α、トランスフォーミング増殖因子(TGF)-β)はサンドイッチELISAによって評価した。
4.抗体のサブタイプ、ミエリン特異的抗体、補体および補体関連マーカー、酸化的ストレスマーカー、ならびに再髄鞘形成および修復を示すマーカーの変化を調べるために、試験において対象から長期的に血清試料を採取した。
・総リンパ球数(CD4+およびCD8+ T細胞およびB細胞を含む)の軽度(〜10%)の減少。
・NK細胞およびNK-T細胞の比率の同時の増加−そのいずれも自己免疫の様々な動物モデル、ならびにMS、インスリン依存性真性糖尿病(IDDM)および全身性紅斑性狼瘡(SLE)を含むヒトの自己免疫障害において高い免疫調節活性を有することが示された。
・IL-2(中間の親和性のIL-2R、すなわちCD122+CD132によって)およびIL-15(IL-2Rと二つのシグナル伝達鎖、すなわちCD122およびCD132を共有する)に対するNK細胞、NK T細胞、およびCD8+リンパ球亜集団の増殖能の増加のおそらく基礎となる、これらの細胞の細胞表面上でのCD122(IL-2Rβ鎖)のアップレギュレーション。
・強いポリクローナル刺激およびTTのようなリコール抗原に対するT細胞(CD4+とCD8+サブセットの双方)の増殖に有意な減少を認めない。
・IL-15に対するNK細胞、γ/δ-T細胞、NK-T細胞およびCD8+ T細胞亜集団の増殖の増加。
MS対象における長期のインビボ投与によるダクリズマブ誘導免疫調節を、臨床試験の基準値、治療相および治療後の相からの凍結保存PBMC試料について実施したcDNAマイクロアレイによって評価した。得られたデータは、ダクリズマブ治療によって、サイトカインシグナル伝達抑制物質5(SOCS5)、jun-D-癌原遺伝子、タンパク質チロシンホスファターゼ-受容体型、CD209-抗原様、細胞分裂サイクル14(CDC14)、CDC28-タンパク質キナーゼ調節サブユニット2等を含む対象となるいくつかの遺伝子のアップレギュレーションが起こることを示した。ダクリズマブ治療によってまた、IFN-γおよび線維芽細胞増殖因子12(FGF-12)のような、炎症促進性免疫に密接に関連したいくつかの遺伝子のダウンモジュレーションが起こる。
長期的なプロスペクティブ試料において認められた変化をより詳細に証明するために、臨床試験の対象からの凍結保存PBMC試料の試験を実施し、認められた構造的変化の機能要素も付加した:
a.さらなる刺激に対するPBMCの増殖は、5-(および-6-)カルボキシフルオレセイン二酢酸、スクシニミジルエステル(5(6)-CFDA、SE)を用いてフローサイトメトリーに基づく増殖アッセイによって評価した:
b.強力なT細胞活性化ポリクローナル刺激としてのプレートに結合した抗CD3+抗CD28。
c.ナイーブT細胞プライミングに及ぼすダクリズマブの影響を調べるために、ヒトが通常曝露されていないCD4+ T細胞のための抗原としてのキーホールリンペットヘモシアニン(KLH)。
d.自己反応性T細胞上に及ぼすダクリズマブの影響を調べるために、ミエリン抗原ミエリン塩基性タンパク質(MBP)(146〜170)、PLP(139〜154)、MOG(35〜55)およびCNP(343〜373)の混合物。
e.単球および同様にCD4+/CD25+調節T細胞の強力な活性化剤としてのLPS。さらに、ダクリズマブ治療の急性のインビトロ作用と持続的なインビボ作用との差を証明するために、ダクリズマブを外から加えておよび加えずにPBMCを播種した。次に、これらの様々な刺激によって活性化されたPBMCを、72時間後にIL-2、IL-15、またはIL-4に富む培地に移して、これらの細胞の細胞表面上でCD122およびCD132について認められたアップレギュレーションによって、これらのシグナル伝達分子によってシグナルを伝達するサイトカインに対して機能的反応の増加が起こるか否かを観察した。増殖および細胞の増殖は、6日目に測定し、これらの増殖した細胞の機能的表現型を、10日目での細胞内サイトカイン染色(IL-2、IL-4、IL-6、およびIFN-γの産生を測定する)によって評価した。さらに、IL-1β、IL-6、IL-10、TFN-α、およびNOのような単球産生サイトカインおよびマーカーを評価するために上清を採取した。
f.ダクリズマブ治療時のNK細胞、例えばNK T細胞およびCD4+/CD25+ T調節細胞の免疫調節特性をより詳細に評価した。
g.cDNAマイクロアレイからの遺伝子発現プロフィールは、リアルタイムPCRおよび機能的試験によって確認した。
・インビトロダクリズマブ投与の「急性の」効果は、インビボ投与の持続的な効果とは異なった。様々な刺激に対するT細胞増殖のより強い阻害は急性に認められた。
・ダクリズマブの標準量(すなわち、1 mg/kg/4週間IV)は、T細胞上でのCD25 Tacエピトープを阻害するために十分であったが、活性化単球上でのCD25を完全に遮断できるほど十分ではなかった。理論に拘束されたくはないが、この用量ではCD25の遮断が不十分であることから、多くの臨床状況(例えば、移植)ではより高用量のダクリズマブが必要であった。したがって、自己免疫疾患の疾患活動度が非常に高い対象においては、より高用量が有用であろう。
・CD25エピトープは、インビトロ投与時にダクリズマブによって遮断されたが、その分子は同じ数で細胞の細胞表面上に存在し続ける。しかし、ダクリズマブの持続的なインビボ投与により、この分子は、CD4+およびCD8+ T細胞の双方の細胞表面からダウンモジュレートされる。
・ダクリズマブの投与は、T細胞のプライミングに影響を及ぼした:KLHのようなナイーブ抗原に反応するCD4+ T細胞は、ダクリズマブ治療後により大量のIL-4およびより少量のIFN-γを産生する。理論に拘束されたくはないが、T細胞プライミングに及ぼす作用が、MSおよび他の自己免疫疾患における炎症促進性対抗炎症性のバランスを制御すると考えられる。
・T細胞の増殖、およびIL-2Rとシグナル伝達鎖を共有する相補性サイトカイン(すなわち、IL-15、IL-4、IL-7等)に対するその機能的反応は、ダクリズマブ治療によって増強された。
・結果はまた、単球が少量のサイトカインを産生し、IL-4に対してより大きい反応を示したことから、単球の活性化がダクリズマブ治療によって調節されることを示している。
・CD4+/CD25+ T調節細胞の増殖は、ダクリズマブ治療によって増強された(Toll-4受容体によってこのT細胞サブタイプを刺激するLPSによって示される)。
対象の評価
併用治療での10〜22週(3ヶ月、MRIスキャン4回)のコントラスト増強病変数の平均値を、単剤療法での42〜62週(5ヶ月、MRIスキャン6回)に対して分析した。併用治療を行った10〜22週(3ヶ月、MRIスキャン4回)を、単剤療法での全期間(24〜62週;9ヶ月でMRIスキャン10回)と比較した。
用量増加試験
IFN-βとZenapax(登録商標)との併用療法を受けている対象の疾患活動度の減少が、IFN-β単剤での基準値と比較して75%未満であった場合、対象のZenapax(登録商標)用量を2 mg/kg(毎月)に増加した。
IFN-βとZenapax(登録商標)の併用投与
本実施例は、再発-寛解性または二次進行性多発性硬化症の対象におけるインターフェロン-βとIL-2Rアンタゴニストの併用投与の影響を示す。プロトコールは全般的に実施例1に示されており、下記に概要する。
試験に参加した対象は、再発-寛解性または二次進行性多発性硬化症のいずれかであると診断された;年齢は16〜65歳であった;EDSSスコアは1〜6.5であった;登録前18ヶ月間に1回またはそれ以上の悪化を示したことによって示されるように、インターフェロン-β単剤治療に反応しなかった;18ヶ月間の治療においてEDSSの1ポイントまたはそれ以上の増加を示した;インターフェロン-β治療の開始前に測定した6ヶ月間の基準値期間での毎月の基準値対比増強病変の平均値の少なくとも半分に、脳MRIでの対比増強病変が持続または再出現した;および併用療法前の最初の3回のMRIスキャンにおいてガドリニウム増強病変少なくとも3個を有しなければならなかった。
対象は、原発性進行性MSであると診断された場合;治療前血液検査が異常であった場合;同時に臨床的に重要な主要な疾患が存在すると診断された場合;モノクローナル抗体治療に対する禁忌が認められた場合;HIV陽性であることが決定された場合;試験前26週間に酢酸グラチラマーもしくはシクロホスファミドによる治療を受けていた場合、治療前の12週間に免疫グロブリン静脈内投与(IVIg)、アザチオプリン(AZA)、メソトレキセート(MTX)、シクロスポリン、シクロホスファミド(CTC)、クラドリビン、もしくはミトックスによる治療を受けていた場合、治療前の8週間にコルチコステロイドもしくは副腎皮質ホルモン(ACTH)による治療を受けていた場合、または他の任意の治験薬もしくはMS技法による治療を受けていた場合;適切な避妊を行っていない場合;または授乳期である場合、試験から除外した。
対象10人(1人追加され、高用量を免除された上記の対象1人が除外された)が併用療法の治験に参加した。各対象に関して、インターフェロン-β(Avonex(登録商標)またはBetaseron(登録商標))による3ヶ月間の基準値治療期間を確立した。Avonex(登録商標)は、製造元の提供した処方情報に示されている通りに、用量30 μgの週1回筋肉内注射によって投与した。Betaseron(登録商標)は、製造元の提供した処方情報に示されている通りに、用量0.25 mgの2日に1回の皮下注射によって投与した。基準値での対比増強病変数を決定するために基準値期間でMRIスキャン4回を行い、1回は、期間の開始時に行い、その後基準値期間の月末毎に行い、4回目は、併用治療の開始直前に行った。対象はまた、EDSS、スクリプス神経評定度(NRS)、ならびに様々な歩行および他の運動能力試験によって評価した。
インターフェロン-βとZenapax(登録商標)との併用投与によって、対象8人中7人において疾患活動度のほぼ完全な停止および臨床改善が得られた。図3に認められうるように、対象8人中7人は、基準値期間と比較して併用療法の際の新規および総対比増強病変の双方においてより少ない増加を示したか、または少なくとも増加を示さなかった。図4Aに示されるように、対象8人中4人は、基準値期間と比較して併用治療によってEDSSに改善を示した。図4Bに示すように、対象8人中7人は、スクリプスNRSに改善を示した。図4Aを参照すると、対象8人中5人が歩行指数において歩行の改善を示した。図5Bに示すように、対象8人中5人は、20 m歩行時間に改善を示したかまたは変化を示さなかった。図6Aに示すように、対象は全員、ペグ穴試験においてその利き手による時間の改善を示した。図6Bに示されるように、対象8人中5人は、ペグ穴試験において非利き手でも改善を示した。
併用療法のT細胞に及ぼす影響
本実施例は、併用療法後にTacエピトープが飽和したこと、そして基準値期間と比較してT細胞増殖が同時に減少したことを証明する。
CTLA-4のアップレギュレーション
本実施例は、インターフェロン-βとIL-2Rアンタゴニストの併用投与によって引き起こされた予想外のCTLA-4アップレギュレーションを示す。
Claims (31)
- 以下の段階を含む、多発性硬化症の対象を治療する方法:
βインターフェロンによるこれまでの治療に反応しなかった対象に、βインターフェロンによる治療を行わずに治療的有効量のIL-2受容体アンタゴニストを投与することによって、多発性硬化症の兆候または症状を改善し、対象を治療する段階。 - IL-2受容体アンタゴニストが静脈内投与される、請求項1記載の方法。
- IL-2アンタゴニストが、IL-21受容体に特異的に結合する抗体を含む、請求項2記載の方法。
- 抗体がヒト化モノクローナル抗体である、請求項3記載の方法。
- 抗体がp55に特異的に結合する、請求項4記載の方法。
- 抗体がダクリズマブである、請求項1記載の方法。
- 抗体が約1〜約3 mg/kgの用量で静脈内投与される、請求項4記載の方法。
- 抗体が約1〜約2 mg/kgの用量で静脈内投与される、請求項4記載の方法。
- 抗体が2週間に1回投与される、請求項6記載の方法。
- 対象の治療によって、核磁気共鳴画像によって評価した対比増強病変数が減少する、請求項1記載の方法。
- βインターフェロンによる治療が、インターフェロン-β1aによる治療を含む、請求項1記載の方法。
- βインターフェロンによる治療が、インターフェロン-β1bによる治療を含む、請求項1記載の方法。
- 対象が、再発-寛解性の多発性硬化症を有する、請求項1記載の方法。
- 対象が、進行性多発性硬化症を有する、請求項1記載の方法。
- インターロイキン-2受容体に特異的に結合する治療的有効量のヒト化モノクローナル抗体を対象に静脈内投与する段階を含む、多発性硬化症の対象を治療する方法であって、該ヒト化モノクローナル抗体を少なくとも2ヶ月間少なくとも2週間に1回投与することによって、対象を治療する方法。
- 対象がインターフェロン-βによって治療されない、請求項15記載の方法。
- 抗体が約1〜約3 mg/kgの用量で投与される、請求項15記載の方法。
- 抗体が約1〜約2 mg/kgの用量で投与される、請求項15記載の方法。
- ヒト化モノクローナル抗体がp55に特異的に結合する、請求項15記載の方法。
- 対象が再発-寛解性多発性硬化症を有する、請求項15記載の方法。
- 抗体がダクリズマブである、請求項15記載の方法。
- インターフェロン-βによる治療に反応しなかった多発性硬化症を有する対象を選択することによって、IL-2受容体アンタゴニストによる治療に反応する対象を同定する段階を含む、IL-2受容体アンタゴニストによる治療に反応する対象を同定する方法。
- 対象が再発-寛解性多発性硬化症を有する、請求項22記載の方法。
- IL-2受容体アンタゴニストがp55に特異的に結合する抗体を含む、請求項22記載の方法。
- 抗体がモノクローナル抗体である、請求項22記載の方法。
- モノクローナル抗体がヒト化モノクローナル抗体である、請求項22記載の方法。
- インターフェロン-βがインターフェロン-β1aを含む、請求項22記載の方法。
- インターフェロン-βがインターフェロン-β1bを含む、請求項22記載の方法。
- 以下の段階を含む、多発性硬化症の対象を治療する方法:
インターフェロン-βによって治療したがインターフェロン-β治療に反応しなかった対象を選択する段階;
インターフェロン-βによって治療されない対象に、インターロイキン-2受容体に特異的に結合する治療的有効量のヒト化モノクローナル抗体を静脈内投与することによって、対象を治療する段階。 - ヒト化モノクローナル抗体が少なくとも2ヶ月間少なくとも2週間に1回投与される、請求項29記載の方法。
- 抗体がダクリズマブである、請求項29記載の方法。
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