JPH0211583A - ジヒドロピラン類、その中間体およびジヒドロピラン類の製法 - Google Patents

ジヒドロピラン類、その中間体およびジヒドロピラン類の製法

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JPH0211583A
JPH0211583A JP63163752A JP16375288A JPH0211583A JP H0211583 A JPH0211583 A JP H0211583A JP 63163752 A JP63163752 A JP 63163752A JP 16375288 A JP16375288 A JP 16375288A JP H0211583 A JPH0211583 A JP H0211583A
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Japan
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compound
formula
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dihydropyrans
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Application number
JP63163752A
Other languages
English (en)
Inventor
Seiichi Takano
誠一 高野
Han Hatayama
範 畑山
Hirotoshi Numata
沼田　博敏
Noriko Ochi
越智　典子
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Publication of JPH0211583A publication Critical patent/JPH0211583A/ja
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    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、ジヒドロビラン類、その中間体およびジヒ
ドロビラン類の製法に関し、さらに詳しく言うと、抗ウ
ィルス活性を示す（−）−アルキルニレル−トの合成前
駆体であって、またへテロヨヒンビンインドールアルカ
ロイドの合成前駆体としても重要なジヒドロビラン類、
すなわち２−メチル−３−ヒドロキシメチル−４−アル
コキシカルボニルメチル−５−フルコキシ力ルポニ）Ｌ
ｔ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、その中間体およ
び２−メチル−３−ヒドロキシメチル−４−フルコキシ
力ルポニルメチルー５−アルコキシカルボニル−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−ビランの製法に関する。
［従来の技術およびその課題］ （−）−アルキルニレル−トは、オリーブ（Ｏｌｅａ、
ｅｕｒｏｐｅａ）の果実から単離されるセコイリドイド
モノテルペンであるニレノール酸のアルキルエステル体
である。
特に、（−）−メチルニレル−トは、各種ウィルスに対
し広いスペクトルを有するとともに、それらのウィルス
に対し１強い活性を示すことから抗ウィルス剤として注
目されている。
さらに、（−）−フルキルニレル−トは、循環器系疾患
やレイノー病の治療薬として知られているアジュマリシ
ｙ（Ａｊｍａｌｉｃｉｎａ）等のへテロヨヒンビンイン
ドールアルカロイドを合成するための前駆体としても重
要視されている。
ところで、オリーブの果実中に含有するニレノール酸は
、ごく微量であり、そのために、（−）−アルキルニレ
ル−トの生産効率は、極めて低いものとなっている。
したがって、容易に入手することができる公知物質から
（−）−フルキルニレル−トを工業的に生産する技術が
、切に望まれていた。
この発明の目的は、上記要請に応え、（−）−アルキル
ニレル−トを容易に誘導することができるジヒドロビラ
ン類およびその中間体と、容易に入手することができる
公知物質から、複雑な合成工程を経ないで、かつ高収率
でジヒドロビラン類を得ることのできるジヒドロビラン
類の製法とを提供することである。
［前記課題を解決するための手段］ 前記１１１１を解決するために、この発明者が鋭意検討
を重ねた結果、（−）−フルキルニレル−トを容易に誘
導することができるジヒドロビラン類およびその中間体
を見出し、また特定の環状ジエーテル体を出発物質とし
て、わずか十数工程の簡単な操作で、かつ高収率でジヒ
ドロビラン類が得られることを見出してこの発明に到達
した。
すなわち、請求項１に記載の発明の構成は、次式［■］
　； （ただし、式中のＲ１およびＲ２は炭素数１〜５のアル
キル基を表わす、）で示されるジヒドロビラン類である
。
請求項２に記載の発明の構成は、次式［■］　：＼ＯＸ （ただし１式中のＲ１、Ｒ２およびＲ３は、炭素数１〜
５のアルキル基を表わし、Ｘは、保護基を表わす、）で
示されるジヒドロビラン類の中間体（Ａ）である。
請求項３に記載の発明の構成は、次式［■］　；化して
から環内に二重結合を導入し、前記水酸基の保護基を除
去することを特徴とするジヒドロピラン類の製法である
。
ｏ２Ｒ１ （ただし、式中のＲ１は炭素数１〜５のアルキル基を表
わし、Ｘは、保護基を表わす、）で示されるジヒドロピ
ラン類の中間体（Ｂ）である。
請求項４に記載の発明の構成は、出発原料として次式［
■１　； （ただし、式中のＲ１は炭素数１〜５のアルキル基を表
わす、）で示される環状ジエーテル体を請求項３に記載
の中間体（Ｂ）にし、この中間体（Ｂ）とプロピオール
酸アルキルエステルとを反応させ、ブロム化剤で処理し
てから、請求項２に記載の中間体（Ａ）にし、この中間
体（Ａ）を環以下、本発明につき詳細に説明する。
この発明に係る請求項１に記載のジヒドロピラン類（以
下、化合物Ａと略称する。）は、前記式［Ｉ］として示
される新規な化合物である０式中のｌｉｔおよびＲ２で
表わされる官能基としては、メチル基、エチル基、プロ
ピル基、ブチル基、ペンチル基等の低級アルキル基が挙
げられる。これらのなかでも好ましいのは、メチル基で
ある。
請求項２に記載の化合物Ａの中間体（Ａ）は。
前記式［ＩＩ］として示される新規な化合物である０式
中のｉｌｌ　、　Ｒ２およびＲ３で表わされる官能基と
しては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、
ペンチル基等の低級アルキル基が挙げられる。これらの
なかでも好ましいのは、メチル基である。
請求項３に記載の化合物Ａの中間体（Ｂ）は、前記式［
ｍｌ　として示される新規な化合物である０式中のＲ１
で表わされる官能基としては、メチル基、エチル基、プ
ロピル基、ブチル基、ペンチル基等の低級アルキル基が
挙げられる。これらのなかでも好ましいのは、メチル基
である。
前記化合物Ａは、前記式［ｆｆｌとして示される環状ジ
エーテル体を出発原料にして合成できる。
なお、式中のＲ１で表わされる官能基としては、メチル
基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基等の
低級アルキル基が挙げられる。これらのなかでも好まし
いのは、メチル基である。
また、前記化合物Ａを合成するにあたり、前記環状ジエ
ーテル体以外の化合物から合成を始め。
前記環状ジエーテル体を経て前記化合物Ａへ至る工程を
採用してもよい。
つぎに、前記化合物Ａの製法を第１図を参照しながら、
説明する。
前記出発原料である環状ジエーテル体（７）を合成する
場合の一例としては、たとえば第１図において化合物（
１）として示されるエステル体から合成する方法を挙げ
ることができる。
その方法としては、たとえば第１図の示すように、まず
前記エステル体（１）のα位にベンジルオキシメチル基
を導入してベンジルエーテル体（２）にし、これをリチ
ウムアルミニウムヒドリドで処理して粗アルコール体（
３）とする。
このようにして得られた粗アルコール体（３）を２．２
−ジメトキシプロパンで処理して環化し、アセトニド体
（４）とする。
ついで、このアセトニド体（４）を脱保護して粗アルコ
ール体（５）とし、さらに、これをスワーン（Ｓｗｅｒ
ｎ　）酸化することにより得られた化合物（６）をカル
ボメトキシアルキレントリフェニルホスホランで処理し
て前記出発物質である環状ジエーテル体（７）を得るこ
とができる。
なお、前記カルボメトキシアルキレントリフェニルホス
ホランとしては、特に制限はないが、好ましくはカルボ
メトキシメチレントリフェニルホスホランである。
つぎに、環状ジエーテル体（７）を出発物質として、化
合物Ａを合成する方法を説明する。
まず、前記環状ジエーテル体（７）を硫酸水溶液を用い
て、第１図に示すように脱アセトニドして、粗ジオール
体（８）とし、ついで、この粗ジオール体（８）の−級
水触基を保護し、新規な化合物であるアルコール体（９
）を得る。
前記水酸基を保護する方法としては、特に制限はないが
、前記粗ジオール体（８）をｔｅｒｔ−ブチルクロロジ
フェニルシランで処理する方法が好適である。
つぎに、第１図に示す新規な化合物であるブロム体（１
１）は、前記アルコール体（９）をプロピオール酸アル
キルエステルで処理し、ついでそのままブロム化剤で処
理することにより得ることができる。このとき、プロピ
オール酸アルキルエステルで処理すると単離してはいな
いが、中間化合物（ｌＯ）が生成しているものと推定さ
れる。
前記化合物（１０）をブロム化する方法としては、特に
制限はないが、Ｎ−ブロモスクシンイミドで処理する方
法が好適である。
前記中間化合物（１０）の有するアルキル基は。
出発原料のなかに既に有していたものと、前記アルコー
ル体（９）から化合物（ｌＯ）に誘導するさいに用いた
プロピオール酸アルキルエステルによりもたらされたも
のとを有する。前記プロピオール酸アルキルエステルと
しては、特に制限はないが、好ましくは、プロピオール
酸メチルエステルである。
第１図に示す粗エーテル体（１３）は、ブロム体（１１
）をトリブチルチンヒドリドと７ゾビスインブチロニト
リルとを用いて、脱臭素化するとともに、環化して化合
物（１２）を与え、ついで、前記化合物（１２）の環内
に二重結合を導入することにより得ることができる。
前記化合物（１２）の環内に二重結合を導入する方法と
しては、特に制限はないが、化合物（１２）をＰ−）ル
エンスルホン酸で処理する方法が好適である。
この粗シリルエーテル体（１３）の水酸基の保護基を脱
離することにより新規な化合物である化合物Ａを得るこ
とができる。
前記保護基を脱離する方法として、特に制限はないが、
通常は、フッ化水素で処理する方法が好適である。
このようにして得られた化合物Ａは、簡単な操作で、抗
ウィルス剤として用いることができ、またへテロヨヒン
ビンインドールアルカロイドの合成前駆体としても重要
な（−）−アルキルニレル−トに誘導することができる
。
前記化合物Ａを（−）−フルキルニレル−トに誘導する
方法としては、化合物Ａが有する水酸基を公知の酸化法
により酸化し、アルデヒド基とする方法を挙げることが
できる。
前記酸化法として、たとえば、いわゆるスワーン（Ｓｗ
ｅｒｎ　）酸化が好適である。
［実施例］ つぎに、この発明の実施例を第１図を参照しながら示し
、この発明についてさらに具体的に説明する。
なお、この実施例においては、この発明の化合物Ａを合
成するに際し、出発物質以外の化合物から出発物質を経
て、化合物Ａに至る工程を例示する。
状ジエーテル体（７の合成 （Ｓ）−メチル　３−ヒドロキシブチレー）　４．８３
ｇ　（４０，９ｍ　ｍ　ｏ　ｎ　）をテトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）２０ｍｌに溶解し、ジイソプロピルアミン
１４．３ｍｊＬ（１０２，２ｍｍ　ｏ　ｎ）とｎ−ブチ
ルリチウムノＢ　−ヘキサン溶液（１０１１／Ｖ％、８
５．５ｍ文）とから調製したリチウムジイソプロピルア
ミド（ＬＤＡ）（７）ＴＨＦ溶液（２００ｍＪｌ）に、
前記（Ｓ）−メチル　３−ヒドロキシブチレートＴＨＥ
溶液を加え、−７５℃に冷却しながら１．５時間攪拌し
た。
さらにその溶液にベンジルオキシメチルクロリド６．３
ｍ文（４５，２ｍ　ｍ　ｏ　ｎ　）を加え、水冷下で６
時間攪拌した。
ついで飽和塩化アンモニウム水溶液を加えエーテルで抽
出してから、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。
このようにして得られた残渣を、カラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル１５０ｇ、ジエチルエーテル−ヘキサ
ン（体積比１／１））に付し、その流分より第１図に示
すベンジルエーテル体（２）５．３　ｇ　［前記（Ｓ）
−メチル　３−ヒドロキシブチレートからの収率５５％
（回収原料を考慮に入れた場合は７４％）］を得た。
このベンジルエーテル体（２）は、そのままつぎの反応
に用いた。
ベンジルエーテル体（２）の物性データをつぎに示す。
Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ法）１＠ａＸ　　ａｍ−＋：３４５０
　（−０Ｈ）　　、　　１７３Ｇ　（Ｃ＝　Ｏ）ｌ　　
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δ　：１．２３　（３Ｈ
，ｄ　　、　Ｊ　＝　８．４Ｈｚ、　Ｈ−０−ＣＨ−Ｃ
Ｈ３）　　、２．７５　（ＩＩ、　ｄ　ｄ　　、　　Ｊ
　＝８．０　　、１２．７Ｈｚ、　　−ＯＨ−ＣＯ２Ｍ
ｅ［ただしＭｅはメチル基を表わす、１）。
２．５８〜２Ｊ８　（１８，ｓ、−０Ｈ）　。
３．７２　（３Ｈ，ｇ、−０Ｈ（ＯＨ）−ＣＨ３）　、
３．６２〜３．９３　（２Ｈ，層、−０−（：＋２−Ｐ
ｈ　［ただしｐｈはフェニル基を表わす、］） ４．１３　（ＩＨ，ｍｌ、−Ｃ！！−ＯＨ）　、　７．
３１　（５Ｈ，ｇ、−０−ＧＨｚ−Ｐｈ［ただしｐｈは
フェニル基を表わす、］）：ＭＳｍ／ｅ：　２３８　（
Ｎ・）　、　９００Ｉ”−１４８，１００ｇ　）　；分
子量測定ＣＣ７３８１８０ａとして）ＭＳｍ／ｅ：計算
値　２３８．１２０５Ｍ５ｍ／ｅ：実測値　２３８．１
２１２前述のスペクトルデータは報告値（ジャーナルオ
ン　オーガニック　ケミストリー、５２巻１７８゜頁１
９８７年Ｒ，！、アイルランドとＲ，Ｂ、ワードル［Ｒ
，Ｅ、Ｉｒａｌａｎｄ　ａｎｄ　Ｒ，Ｂ、曽ａｒｄｌｅ
、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、５２゜１７８０（１１８７）
］　ＩＩと一致した。またＭＴＰＡエステル法を用い、
光学純度を７８％ｅｅと決定した。
つぎに前記ベンジルエーテル体（２）８８７ｍｇ（２，
８１１ｍｍ　ｏ　Ｊｌ）　ノＴＨＦ　（１０ｍＪｌ）溶
液をリチウムアルミニウムヒドリド３００　ｍ　ｇ　（
２，Ｈｍｍｏｕ）ｃ７）ＴＨＦ溶液（２００ｍｊＬ）に
氷冷下でゆっくり加えながら、２時間攪拌した。
さらに、これにアンモニア水を加え、セライトで濾過し
たのちに無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下
で留去して粗アルコール体（３）５２９ｍｇを得た。
このようにして得られた粗アルコール体（３）のア七ト
ン（１５ｍ　ｌ　）溶液に、２．２−ジメトキシプロパ
ン１．１　ｍｊＬ　（８，９５ｍｍ　ｏ　４１）と、０
−ショウノウ−１Ｏ−スルホン酸３０ｍ　ｇ　（０，１
３ｍ　ｍ　ｏ　ｎ　）とを加えて３０分間室温で攪拌し
た。
これに飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性
にしてから、エーテルで抽出し、さらに無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。
このようにして得られた残液を、カラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル１７ｇ、ジエチルエーテル−ヘキサン
（体積比１／１０））に付し、その流分より第１図に示
すアセトニド体（４）５０８ｍｇ〔前記ベンジルエーテ
ル体（２）からの収率７０％］を得た。
このアセトニド体（４）は、そのままつざの反応に用い
た。
アセトニド体（４）の物性データをつぎに示す。
［α］２５−１６．８°　（（ニー１．０１．　ＣＨＣ
ｌ３）　；Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ法）１ｍａｘ　　Ｃｍ−１
＝１４５７．１３８２．１３８８，１１９Ｂ、１１８２
，１１１０　　。
ｌ　　Ｈ−ＮＭＲ（＋１：ＤＣｈ　　）　　δ　：１．
１９　（３Ｈ，ｇ、−０−ＣＨ−（：＋３）　　、１．
４０　（３Ｈ，ｓ　　、　−０−Ｃ（ＣＨｚ）−０−）
　　。
１．４５　（３Ｈ，ｇ、−０−Ｃ（ＣＨ３）−０−）　
　、１．６３〜２．０４　（ｉｌｌ、層、−０−ＣＩ（
ＣＨｚ）−ＣＨ−ＣＨ２−０−）、３．３７　（２Ｈ，
ｄ　、　Ｊ　＝５．ＩＩ２．−Ｃ！！２−０Ｒ１Ｉ　　
［ただし８１１はベンジル基を表わす、Ｊ）。
３．７１−４．０８　（３Ｈ，層、−０−ＣＭ−ＣＨ−
ＣＨ２−０−）　　、４．４８　（２Ｈ，ｄ　、　Ｊ　
＝０．７Ｈｚ、　−０−ＣＨｚ−Ｐｈ　［ただしｐｈは
フェニル基を表わす、］）。
７．３２　（５１，ｇ、−０−（：＋２−Ｐｈ　［ただ
しｐｈはフェニル基を表わす、］）： ＭＳｍ／ｅ：　　２３５　（Ｍ＋−１５（ＣＨ３））　
　、９０　０１−１８０，１００＄　　）　　　；分子
量測定（（＋４Ｈ１９０３として）ＭＳｍ／ｅ：計算値
　２３５．１３３５（に−１５）Ｍ３ｍ／ｅ：実測値　
２３５．１３２４（Ｍ−１５）つざに前記アセトニド体
（４）を液体アンモニアＢｏｒｎ　ｌとＴＨＦ４．２ｍ
ｌとの混合溶液に溶解し、金属リチウム２４５　ｍｇ　
（３５，５１ｍｍ　ｏ　４１）を加えて１時間攪拌した
。
さらにエタノール４．２ｍｌを加えて液体アンモニアを
常温で留去したのちに、溶液を塩化メチレンで抽出した
。ついで塩化メチレン層を水洗したのちに無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去して粗アルコー
ル体（５）　４９８　ｍｇを得た。
一方、−５８℃に冷却しながらオキザリルクロリド０．
３８ｍ　ｌ　（４，３５ｍ　ｍ　ｏ　ｎ　）の塩化メチ
レン（９ｍａｌ）溶液に、ジメチルスルフオキシド０．
８４ｍｊＬ（９，０２ｍｍｏ文）を加えて、さらに１０
分間放置し、その後、前記粗アルコール体（５）４９８
ｍｇ（２，５４ｍ　ｍ　ｏ　ｎ　）の塩化メチレン（４
ｍ！Ｌ）溶液を加えた。
その溶液を３０分間放置したのちに、トリエチルアミｙ
２．８　ｒｎｌ　（１８，８８ｍｍ　ｏ文）を加え、そ
の溶液を水冷下で３０分攪拌し、化合物（６）を得た。
その後、カルボメトキシメチレントリフェニルホスホラ
ン２．５４ｇ　（７，８ｍｍ　ｏ　ｌ）の塩化メチレン
（１３ｍ文）溶液を加え、さらに１２時間室温で攪拌し
た。
ついで塩化メチレン層を水洗し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥してから、溶媒を減圧下で留去し残渣を得た。
得られた残液を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル５０ｇ、ジエチルエーテル−ヘキサン（体積比１／４
））に付し、その流分より第１図に示す環状ジエーテル
体（７）　５１８　ｍｇ　［前記アセトニド体（４）か
らの収率９５％］を得た。
この環状ジエーテル体（７）は、そのままつぎの反応に
用いた。
環状ジエーテル体（７）の物性データをつぎに示す。
［α］　　　　　　−２８４°　　　　（Ｃ−１，０１
４，ＣＨＣｌゴ）　　：Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ法）　　１ｍ
ａｘ　　Ｃｍ−１：１７２５（Ｇ−０）　、１８７５（
Ｃ−Ｃ）　　、’　　Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ：ＤＣｂ　　）　
　δ　：１．１５　（３８，ｄ　、　Ｊ　＝　８．１Ｈ
ｚ、　−０−ＣＨ−ＣＨ３）　。
１．４１　（３Ｈ，ｓ　　、　−０−Ｃ（ＣＨｓ）−０
−）　　、１．４８　（３Ｈ，ｓ、−０−Ｃ（ＣＨ３）
−０−）　　、２．１１３〜２．５８　（ＩＨ，塵、−
〇〇−ＣＨ＝Ｃ）Ｉ−ＣＯｚＣＨ３）３．５９〜４．０
８　（３Ｈ，＋ｗ、−０−ＯＨ−ＣＨ−ＣＨｚ−０−）
　　、３．７４（３Ｈ，ｓ、−ＧＯ２ＣＨ３）。
５．９０　（ＩＨ，ｄ　ｄ　　、Ｊ　＝０．５，１５．
９Ｈｚ。
−（：Ｈ−（Ｈ−ＣＯｚ　ＣＨ３）　　、６．８７　（
１１，ｄ　ｄ　　、　　Ｊ　＝９．０．　１５．９Ｈｚ
。
−ＣＨ−ＣＨ−Ｃ０ｚ　Ｃ）Ｉ３） ＭＳｍ／ｅ：　　１９９　（Ｍ◆−１５（ＣＨ３））。
１１２　　（Ｍ”−１０２，１００％　）　　；分子量
測定（（＋ｅ　Ｈａｓ　Ｏｓとして）ＭＳｍ／ｅ：計算
値　　１９９．０１１７０（Ｍ番−１５）ＭＳｍ／ｅ：
実測値　　１１１１１．０９７２０１−１５）アルコー
ル体　９）の合成 得られた環状ジエーテル体（７）　５１４　ｍｇ（２，
４０ｍｍ　ｏ　！Ｌ）のＴＨＦ（３ｍＪＬ）溶液にＩＮ
硫酸水溶液（３ｍ　ｌ　）を加え、室温で３０分間攪拌
した。
これに飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性
にしたのちに、エーテルで抽出し、ついで無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去して、粗ジオー
ル体（８）を得た。
得られた粗ジオール体（８）の塩化メチレン（１４ｍ　
ｌ　）溶液にｔａｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン
ｏ、８９ｍＪ１　（２，８８ｍｍ　ｏ　ｎ）とイミダゾ
ール３６４　ｍ　ｇ　（５，３５ｍｍ　ｏ文）を加え、
室温で１３時間攪拌した。
その溶液を塩化メチレンで抽出してから、塩化メチレン
層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧下で留去して残渣を得た。
得られた残液を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル２ａｇ　、ジエチルエーテル−ヘキサン（体積比１／
１））に付し、その流分より第１図に示すエステル体（
９）　１３４９　ｍｇ　［前記環状ジエーテル体（７）
からの収率３２％］を得た。
このエステル体（９）は、そのままつぎの反応に用いた
。
エステル体（９）の物性データをつぎに示す。
２３　　　−ｓ、ｏ　　°　　　　（Ｃ冨０．９８．　
　ＣＨＣｌ３　）　　；［α］。
Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ法）１ｍａｘ　　Ｃｍ−１：３４８０
（−ＯＨ）　　、　　１７２５（Ｃ−０）　　、　　１
Ｂ５７（Ｇ譚Ｃ）：ｌ　　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ　　）
　　δ　：１．０７　（９１，ｓ、−０−！Ｊｉ−Ｃ（
ＣＨ３）ｉ）　　、１．１７　（３８，ｄ　　、　Ｊ　
＝［１，８Ｈｚ、　ｌｏ−０Ｒ−Ｃ１ｈ）　　、１．５
８　（ＩＨ，ｇ、−０Ｈ）　　、２．２３〜２．８２　
（ＩＨ，層、ｌｏ−ＣＩ−ＣＨ−）。
３．７２　（３Ｈ，ｇ、−ＣＯｚＣＨｘ）　　、３．８
２　（２１，ｄ　、　Ｊ　＝　８．５Ｈｚ、　−ＣＨ２
−０−’ＢｕＳｉＰｈｚ　ｒただしｎｕはブチル基を表
わし、ｐｈはフェニル基を表わす、］）、 ３．９１−４．２２　（１）１．腸、ＨＯ−ＣＨ−）　
　。
５．８３　（ＩＨ，ｄ　ｄ　、　Ｊ　＝　１．１．１５
．５Ｈｚ。
−ＣＨ−リ−ＧＯ２ＣＨ３）、 ８．７７　（１Ｂ、　ｄ　ｄ　、　Ｊ　＝８．５．１５
．５Ｈｚ。
−ＣＨ鳳ＣＨ−ＣＯｚＣＨｘ　　）。
７．３０〜７．８０（１０１，ｍ、−０−９ｔ（Ｃ６１
１ｓ）ｚ）　　；ＭＳｍ／ｅ：　　３５５　　（）ｌ’
−５７（−Ｃ（ＧＨｚ）３）　　）　　％１９９　　（
）Ｉ”−２１３（−０ＳｉＨ（Ｃ６ｎｓ）ｚ）、１００
！　）　；分子量測定（Ｃ２１１Ｈ２３０ａとして）Ｍ
Ｓｍ／ｅ：計算値　３５５．１３８８（Ｎ・−５７）Ｍ
Ｓｍ／ｅ：実測値　３５５．１３４８０１−５７）ブロ
ム　　１１　　の合 アルコール体（９）７Ｈｍｇ　（１，９４ｍｍｏ文）と
、プロピオール酸メチルエステル０．８ｍＪＬ（８，７
９ｍ　ｍ　ｏ　ｎ　）と、Ｎ−メチルモルホリン５５ａ
　ｌ　（０，５０ｍ　ｍ　ｏ　ｌ　；　２Ｒｍ　ｏ　１
％）とをトルエン（３ｍＪＬ）に溶解し、　１０時間、
室温で攪拌した。
つぎに溶媒と過剰の反応試薬とを減圧下に留去し、得ら
れた残渣をメタノール（１８ｍＪｌ）に溶解して、ざら
にＮ−ブロモスクシンイミド４１４ｍｇ（２，３３ｍ　
ｍ　ｏ　ｎ　）と、重炭酸ナトリウム２１２ｍｇ（２，
５２ｍｍ　ｏ　ｉ）とを加え、室温で２時間攪拌した。
その溶液を塩化メチレンで抽出してから、塩化メチレン
層を水洗して、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
減圧下で留去して、残液を得た。
得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル３０ｇ、ジエチルエーテル−ヘキサン（体積比１１５
））に付し、その流分より第１図に示すブロム体（１１
）　１．０５ｇ　［前記アルコール体（９）からの収率
８９％］を得た。
このブロム体（１１）は、そのままつざの反応に用いた
。
ブロム体（１１）の物性データをつぎに示す。
Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ法）ＦｌｉＸ　　ｃｍｉ＝１７５０（
Ｃ−０）　、　　１７２７（Ｃ−０）　、　　０１８０
（Ｃ−Ｃ）　　；Ｉ　　Ｈ−ＮＭＲＣＣＤＣＩｘ　　）
　　δ　：０．８８〜１．２１　　（１２Ｈ，鳳、−Ｃ
Ｃ０１ｈ）３．−０−ＣＨ−ＣＨ３）　　、２．４４〜
２．９３　（１８，層、−０−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ
−）、３．３２　（１，５Ｈ，−０−ＣＭ−ＯＣＨｚ　
　）　　、３．３７　’（１，５Ｈ，−０−（Ｈ−ＯＣ
Ｈｚ　）、３．８８　（３Ｈ，ｓ　　、−ＣＨ（Ｂｒ）
−ＣＯ２Ｃｈ）　　、３．７３　（３１，ｇ、−ＣＨ−
０Ｒ−Ｃ（ｈｃＨ３）　　。
４．０２　（ＩＨ，ｄ　ｄ　　、　Ｊ　＝２．８．　８
．２Ｈｚ。
−ｏ−ａｎ−ｃｕ３）。
４．１９　（０，５Ｈ，ｄ　、　Ｊ　＝７．ｌ３Ｈｚ、
　−ＣＨ−Ｂｒ）。
４．２１　（０，５Ｌ　ｄ　　、　Ｊ　＝　７．９Ｈｚ
、　　−＋１：Ｈ−Ｂｒ）。
４．９５　（０，５Ｒ，ｄ　、　Ｊ　＝７−９Ｈｚ、−
ＣＩ−０−ＣＨ３）、４．９７　（０，５Ｈ，ｄ　、　
Ｊ　＝　７．９Ｈｚ、−ＣＩ（−０−Ｃ１ｈ）、５．８
０　（０，５Ｈ，ｄ　ｄ　　、　Ｊ　＝　１．１．　１
８．３Ｈｚ。
−ＣＨＨＯＨ−ＣＯ２ＣＦ４３）　　。
５．８２　（０，５Ｈ，ｄ　ｄ　　、Ｊ　＝　１．１．
１８．３Ｈｚ。
−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ｈ　ＣＨ３）　　、８．７８　（０
，５Ｈ，ｄ　ｄ　　、Ｊ　＝７．９．１８．３Ｈｚ。
−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ０ｚ　ＣＨ３）、 ６．８８　（０，５Ｈ，ｄ　ｄ　　、Ｊ　＝７．９．１
８．３Ｈｚ。
−ＯＨ冨ＣＨ−ＣＯ２ＣＨ３）　　、 ７．２８〜７．７８　（ＩＯＨ，ｍ、−０−８ｉ（Ｃ６
Ｈｓ）ｚ）　　；ＭＳｍ／ｅ：　　５５１　　（Ｍ”＋
２）　　、　　５４９（Ｍ”）　　、２１３（１００％
）　： 分子量測定（０２９Ｈｓｏ　５ｉＢｒ（ｂとして）ＭＳ
ｍ／ｅ：計算値　５４９．０９４４（Ｍ−１）ＭＳｍ／
ｅ：実測値　５４１．０９５３０１−４１）アルコール
体　１４　　の　成 ブロム体（１１）　９３ｍ　ｇ　（０，１５３ｍｍ　ｏ
　ｎ＞のベンゼン（８ｍＪｌ）溶液にトリブチルチンヒ
ドリド５２ｐ−１（０，１８８ｍｍ　ｏ　ｎ）と、アゾ
ビスイソブチロニトリル１．７　ｍ　ｇ　（０，００７
７ｍｍ　ｏ　ｌ　；　４．８ｍＯ又％）とを加え、１１
０℃で１時間加熱還流した。
ついで、その反応混合物にＰ−）ルエンスルホン酸水和
物１１ｍ　ｇ　（０，０５８ｍｍ　ｏ　ｌ　；　３５ｍ
　ｏ　１％）を加え、さらに１時間還流した。
つぎに、その反応混合物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液
を加えてアルカリ性にし、その溶液をエーテルで抽出し
てから、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下
で留去して、粗シリルエーテル体（１３）８９ｍｇを得
た。
得られた粗シリルエーテル体（１３）８９ｍｇのメタノ
ール（１ｍＪ１）溶液に４８％フッ化水素水溶液０．４
ｍＪＬを加え、室温で１４時間攪拌したのちに、その反
応液を塩化メチレンで抽出した。
その塩化メチレン層を水洗し、飽和重炭酸ナトリウム水
溶液で洗浄してから、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧下で留去して残渣を得た。
得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に付
し、ジエチルエーテルで展開し、精製されたアルコール
体（１４）　１８ｍｇ　［前記ブロム体（１１）からの
収率４６％］と、ラクトン体（１５）ｔ＜ｍｇ［前記ブ
ロム体（１１）からの収率１３％］とを得た。
なお、このようにして得られたアルコール体（１４）は
、この発明の請求項１に記載の目的化合物のうち、Ｒ１
およびＲ２がメチル基である化合物、すなわち２−メチ
ル−３−ヒドロキシメチル−４−メトキシカルボニルメ
チル−５−メトキシカルボニル−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−ピランである。
このアルコール体（１４）は、そのままつぎの反応に用
いた。
アルコール体（１０の物性データをつぎに示す。
［α］　　　　−８２６ＣＣ−０，８９，ＣＨＣｌ３）
　　；Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ法）ｙｍａｘ　　ｃｍｉ：３５
００（−ＯＨ）、１７３０（Ｃ−０）、１７０２（Ｃ−
０）。
１８２８（Ｃ−Ｇ）　　； Ｉ　　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ　　）　　δ　：１．４１
　（３Ｈ，ｄ　　、Ｊ　＝８．８Ｈｚ、−０−ＯＨ−Ｃ
Ｔｏ）。
１．８２〜１．９７　（２Ｈ，ｍ、−ＯＨ，（：Ｈ−Ｃ
Ｈ２０Ｈ）。
２．２２　（ＩＨ，ｄ　　ｄ　　、Ｊ　＝　１１．１．
１８．２Ｈｚ。
−ＧＨｚ−ＣＯ２ＣＨ３）、 ２．８８　（ＩＨ，ｄ　ｄ　　、　　Ｊ　＝３．２．　
１８．２Ｈ２゜−ＣＨ２−ＣＯ２ＣＨ３）　。
３．２０　（ＩＨ，ｄ　ｄ　　、Ｊ　＝３．２，１１．
１Ｈｚ。
−ＣＨ−ＣＨ２−Ｃ０ｚ　ＣＨ３）　　、３．３８　（
ＩＨ，ｄ　ｄ　　、Ｊ　＝８．４，１１．ＩＨｚ、−Ｇ
Ｈｚ−ＯＨ）、３．７０　（３Ｈ，ｓ　　、−ＣＨ２−
Ｃ０２ｃＨｓ　　）　　、３．７２　（３Ｈ，ｓ、−Ｃ
Ｈ＝Ｃ−ＣＯ２ＣＨ３）　　、３．８１　（ＩＨ，ｄ　
ｄ　　、Ｊ　＝５．０，１１．１Ｈｚ、−ＣＨ２−０Ｈ
）　　、４．１２　（ＩＨ，ｄ　ｄ　　、　Ｊ　＝２．
４．　８．８Ｈｚ、　　−０−ＣＨ−ＣＨ３）、７．５
９　（ＩＨ，ｓ　　、−０−ＯＨＭＣ−）　　；Ｍ　Ｓ
　ｍ／ｓ：　　２５８　　（Ｎ◆）　　、　　２２７　
　　（Ｍ−３１）、１９８（Ｍ−−８０，１００１）　
　；分子量測定（（＋２Ｈ＋ａ　Ｃ６として）ＭＳｍ／
ｅ：計算値　２５８．１１０３ＭＳ＋＋＋／ｅ：実測値
　２５８．１０７１ラクトン体（１５）の物性データを
つぎに示す。
Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ法）１ｍａｗ　　Ｃｍ−１：１７３７
（ラクトン　環中のＣ冒０）、　１７０Ｇ（Ｇ−０）　
　、１８２２（Ｃ鱈Ｃ）： Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ　）δ： １．４１　（３Ｈ，ｄ　、　Ｊ　＝７．０Ｈｚ、　−０
−ＯＨ−ＣＨ３）　。
２．３４　（ＩＬ　ｄ　ｄ　ｄ　ｄ　　、　Ｊ　＝　２
．５．４．４．７．５゜１１．３Ｈｚ、　−０−ＯＨ（
ＣＨ３）−０Ｈ−）、２．４１１　（ＩＨ，ｄ　ｄ　、
　Ｊ　＝８．１．１８．５Ｈｚ。
−ＣＨ２−ＣＯｚＣＨｓ　）　。
３．１４　（１１，ｄ　ｄ　、　Ｊ　＝７．９．１８．
５Ｈｚ。
−ＣＨ２−Ｃ（−０）−０−）、 ３．２１　（ＩＦＩ、　ｄ　ｄ　、　Ｊ　＝７−１１．
１４．５Ｈｚ。
−ＣＨ−ＣＨｚ−Ｃ（＝Ｏ）−０−）　。
３．７３　（３Ｈ，ｓ　、−ＣＯ２ＣＨ３）　。
４．０７　（ＩＨ，ｄ　ｄ　、　Ｊ　＝２．５．６．９
Ｈｚ。
−Ｃ冨ＣＨ−０−ＯＲ−）、 ４．１９　（ＩＨ，ｄ　ｄ　、　Ｊ　＝１０．７．　１
１．０Ｈｚ。
−ＧＨｚ−０−Ｃ（−０）−）。
４．４０　（１Ｂ、　ｄ　ｄ　ｄ　、　Ｊ　＝　１．２
．４．４．１１．３Ｈｚ。
−ＣＨ２−０−Ｃ（冨０）−）。
７．８８　（ＩＨ，ｓ　　、　−Ｃ−ＯＲ−０−）　　
；ＭＳｍ／ｅ：　　２２Ｂ　　（Ｎ◆、１００％）　；
分子量測定（Ｃｔ＋　１１４０Ｓとして）Ｍ　Ｓ　８１
８　：計算値　２２８．０８４１Ｍ５ｍ／ｅ：実測値　
２２８．０８４１−メチルニレル−ト（１Ｂ　　の −５５℃に冷却しながら、オキザリルクロリド０．０８
ｍＪｌ　（０，８８７ｍｍ　ｏ　Ｊｌ）の塩化メチレン
（１ｍ　ｌ　）溶液に、ジメチルスルフオキシド０．１
　ｍｌ（１，４０９ｍｍ　ｏ　ｉ）を加え、そのまま１
ｏ分間放置し、さらに前記アルコール体（１４）　３．
４　ｍ　ｇ（０，Ｉ３１　ｍｍ　ｏ　ＪＬ）の塩化メチ
レン（２ｍＪＬ）溶液を加えた。
さらに３０分間放置し、トリエチルアミン０．４ｍｌ　
（２，８７１ｍｍｏｊＬ）を加え、反応液を室温で３０
分攪拌した。
その反応液を塩化メチレン溶液で抽出してから、塩化メ
チレン層を水洗したのちに無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧下で留去して、残渣を得た。
得られた残渣をＯＤＳ系高速液体クロマトグラフィー（
ＨＰ　Ｌ　Ｃ）に付し、アセトニトリル−水（体積比ｌ
／１）の流分より第１図に示す（−）−メチルニレル−
ト（１Ｂ）　：ｌ’１ｍｇ　［前記アルコール体（１４
）からの収率８７％］を得た。
（−）−メチルニレル−）　（１Ｂ）の物性データを示
す。
［α］　　　　　−９３，７°　　（Ｃ−０，７８，Ｃ
ＨＣｌ３　）　　；Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ法）　　１ｍａｘ
　　Ｃｍ−’：１７２Ｂ（Ｃ−〇）、１７０２（Ｃ−０
）、１８２８（Ｃ−Ｃ）　　；Ｉ　　Ｈ−ＮＭＲ（Ｌｌ
：ＤＣ１３）　　δ　：１．５８　（３Ｈ，ｄ　　、　
Ｊ　＝７．０Ｈｚ、　　−０−ＯＲ−ＧＨｚ）　　、２
．２８　（ＩＨ，ｄ　ｄ　　、　Ｊ　＝　１１．５．　
１８．３Ｈｚ。
−ＣＨ２−ＣＯｚ（：Ｉｈ）、 ２、［１５（１１，ｂｓ、　　−ＧＨｚ−ＣＨＯ）。
２．９３　（ＩＨ，ｄ　ｄ　　、Ｊ　＝３．０．１８．
３Ｈｚ。
−ＣＨ２−Ｃ０２ＣＦｈ　）、 ３．３８　（ＩＨ，ｄ　ｄ　　、Ｊ　＝３．０，１１．
５Ｈｚ。
−ＣＭ−ＣＨ２−ＣＯ２ＣＨｓ　）　　、３．６５　（
３Ｈ，ｓ　　、　−Ｃ：Ｈｚ−ＣＯｚＣＨｓ　）、３．
７４　（３１，ｇ、−０Ｈ−ＯＨ−ＣｏｚｅｎＬ）　。
４．２１（ＩＨ，ｔｄ　　、主＝　２．０　７．ＯＨｚ
、　−０−ＯＨ−ＣＨ３＞、７．８５　（ＩＨ，ｚ　　
、　−０−ＣＨ−Ｃ−）　　。
９．８４　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ　＝２．０Ｈｚ、　−Ｏ
Ｈ−ＧＨＱ）Ｍ　Ｓ　ａｌｅ：　２５Ｂ　（Ｎつ、　２
２５　　（Ｉ４−３１）。
１９Ｂ（Ｎ・−８０（ＣＢ３ＣＯｚＨ）、１００２）　
　；分子量測定（ＣＩ２　Ｉ１６０６として）ＭＳ＊／
ｅ：計算値　２５８．０ＦＪ４７ＭＳｍ／ａ：実測値　
２５８．０９５８（評価） シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジエチレンエー
テル−ヘキサン：体積比１／ｌ）による精製では１２％
程度のエピメリ化が認められたが、前記ＯＤＳ系ＨＰＬ
Ｃによる精製ではエピメリ化は全く認められず、（−）
−メチルエレル−ト（１６）の純品を得ることができた
。この発明に係る合成法により得られた（−）−メチル
ニレル−ト（１Ｂ）は、前記のスペクトルデータの示す
ように、標品のスペクトルデータと一致した。
また、（−）−メチルエルレート（ＩＥＩ）の比旋光度
は、 ［α］Ｄ−９３．７°　（Ｃ−０，７８，ＣＨＣｈ）で
あり、標品の比旋光度は、 ［α］Ｄ−１２１’　ＣＣ−０，８８，ＣＨ（：ｈ）で
あることから、この発明に係る合成法により得られた（
−）−メチルニレル−）　（１Ｂ）の光学純度は、出発
物質である環状ジエーテル体（７）の光学純度（７８％
ｅｅ）と同程度であった。
すなわち、この発明に係る合成法がラセミ化の段階のな
いエナンチオ選択的な合成ルートであることを示してい
る。
［発明の効果］ この発明によると、各種ウィルスに対し広いスペクトル
を有するとともに、強力な抗ウィルス活性を示し、また
循環器系疾患やレイノー病の治療薬として知られている
アジュマリシン（Ａｊｍａｉｉｃｉｎｅ）等のへテロヨ
ヒンビンインドールアルカロイドを合成するための前駆
体である（−）−フルキルニレル−トを容易に誘導する
ことができる式［Ｉ］で示されるジヒドロビラン類およ
び式［Ｒ１１式［Ｉ［Ｉ］で示されるその中間体を提供
することができる。
さらにこの発明の製法によると、出発物質として公知の
環状ジエーテルを用いて、工業的にわずか十数工程の簡
単な操作でジヒドロビラン類を高収率で製造することが
できる。
【図面の簡単な説明】
第１図は、この発明のジヒドロビラン類およびその中間
体の反応工程図である。

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）次式［ I ］； ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ （ただし、式中のＲ＾１およびＲ＾２は炭素数１〜５の
    アルキル基を表わす。）で示されるジヒドロピラン類。
  2. （２）次式［II］； ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ （ただし、式中のＲ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は、炭素
    数１〜５のアルキル基を表わし、Ｘは、保護基を表わす
    。）で示されるジヒドロピラン類の中間体（Ａ）。
  3. （３）次式［III］； ▲数式、化学式、表等があります▼［III］ （ただし、式中のＲ＾１は炭素数１〜５のアルキル基を
    表わし、Ｘは、保護基を表わす。）で示されるジヒドロ
    ピラン類の中間体（Ｂ）。
  4. （４）出発原料として次式［IV］； ▲数式、化学式、表等があります▼［IV］ （ただし、式中のＲ＾１は炭素数１〜５のアルキル基を
    表わす。）で示される環状ジエーテル体を請求項３に記
    載の中間体（Ｂ）にし、この中間体（Ｂ）とプロピオー
    ル酸アルキルエステルとを反応させ、ブロム化剤で処理
    してから、請求項２に記載の中間体（Ａ）にし、この中
    間体（Ａ）を環化してから環内に二重結合を導入し、前
    記水酸基の保護基を除去することを特徴とするジヒドロ
    ピラン類の製法。
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