JPH0154348B2

JPH0154348B2 -

Info

Publication number: JPH0154348B2
Application number: JP54022365A
Authority: JP
Inventors: Masaharu Tamai; Takashi Adachi; Shigeo Morimoto; Seiji Oguma; Kazunori Hanada; Sadafumi Oomura
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1979-02-27
Filing date: 1979-02-27
Publication date: 1989-11-17
Also published as: GB2046730A; DE3000628C2; IT8047529A0; DE3000628A1; IT1188891B; FR2450256B1; FR2450256A1; GB2046730B; JPS55115878A; US4333879A; IT8047529A1; US4382889A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はエポキシコハク酸誘導体に関し、更に
詳しくはチオール基がその活性の発明に関与する
蛋白分解酸素の活性を阻害するトランス−エポキ
シコハク酸誘導体に関する。本発明者らは、種々研究の結果、トランス−エ
ポキシコハク酸誘導体はチオール基がその活性の
発現に関与する蛋白分解酵素の活性を強力に阻害
し、しかもその毒性が極めて低いことを見出して
本発明を完成した。本発明の目的化合物は、一般式〔式中、 R¹は水素原子、アルカリ金属原子、炭素原子
数１〜２のアルキル基、炭素原子数５〜６のシク
ロアルキル基またはベンジル基を示し、 R²は炭素原子数３〜４のアルキル基またはベ
ンジル基を示す。 R³は水素原子またはメチル基を示し、 R⁴は炭素原子数１〜10のアルキル基、フエニ
ル基、ベンジル基、フエネチル基、炭素原子数３
〜６のシクロアルキル基もしくは一般式（式中、 R⁵は「ヒドロキシル基、メチルメルカプト基、
フエニル基、ヒドロキシフエニル基、インドリル
基、「メチル基、エチル基もしくはベンジル基」
で保護されていることがあるカルボキシル基、
「カルボベンゾキシル基、メチルベンジルオキシ
カルボニル基、ブトキシカルボニル基、トシル
基、アセチル基もしくはホルミル基」で保護され
ていることがあるアミノ基またはニトロ基で保護
されていることがあるグアニジル基」のいずれか
で置換されていることがある炭素原子数１〜４の
アルキル基、または水素原子を示す。 R⁶はヒドロキシル基、炭素原子数１〜２のア
ルコキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基または
ジメチルアミノ基を示す。）で表される基を示す
か、またはR³とR⁴はこれらが結合する窒素原子と
共に「メチル基、エチル基もしくはベンジル基」
で保護されたカルボキシル基で置換されているこ
とがある、窒素原子１箇含む５〜６員の複素環を
示す。］で表されるエポキシコハク酸誘導体［以
下、化合物（）と略称する。］であり、全てト
ランス体である。ここに挙げた保護基はアミノ酸化学の分野で常
用されている保護基である。化合物（）は例えば次の方法で製造すること
ができる。即ち、一般式（式中、R¹は前記と同義であり、R⁷は水素原
子またはアル金属原子を示す。）で表わされるエ
ポキシコハク酸モノエステル〔以下化合物（）
と略称する。〕をオキザリルクロリド、チオニル
クロリド等のハロゲン化剤でその酸塩化物とし、
これを一般式（式中、R²，R³，R⁴は前記と同義である。）で
表わされる化合物〔以下化合物（）と略称す
る。〕とトリエチルアミン、ピリジン、メチルモ
ルフオリン等の塩基とを共存させた溶液に氷冷攪
拌下滴下して反応させ、化合物（）を得ること
ができる。化合物（）が酸付加塩である場合には、水素
化アルカリ、トリエチルアミン、ピリジン、メチ
ルモルホリン等の塩基で酸を除去してから反応さ
せるか、これ等の塩基を共存させて反応させる R⁷が水素原子である化合物（）をＮ，N′−
ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−
３−（３−ジメチル−アミノプロピル）カルボジ
イミド等の縮合剤の存在下化合物（）と反応さ
せて化合物（）を得ることもできる。この際、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキ
シ化合物を共存させることが望ましい。又、別法として、一般式（式中、R¹，R²は前記と同義である。）で表わ
され化合物と一般式（式中、R³，R⁴は前記と同義である。）で表わ
される化合物とをＮ，N′−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド（以下、W.S.
C.と略称する。）等の縮合剤の存在下反応させて
化合物（）を得ることもできる。この場合、Ｎ
−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシ化合物を共
存させることが望ましい。エステルタイプの化合物（）は、適当なアル
コールに溶解後、触媒量の硫酸、アルカリ金属、
アルカリ金属アルコラートまたは水配化アルカリ
等を加えてエステル交換して異なるタイプの新た
な化合物（）を得ることもできる。 R¹が水素原子またはアルカリ金属でない化合
物（）を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
の水酸化アルカリで加水分解し、状況に応じてエ
タノール、アセトン、エチルエーテル、石油エー
テル等の有機溶媒を加えて沈澱させることによ
り、R¹がアルカリ金属原子である化合物（）
を得ることもできる。これを更に鉱酸等で酸性にした後、酢酸エチ
ル、エーテルまたはベンゼン等の適当な有機溶媒
で抽出し、R¹が水素原子である化合物（）を
得ることもできる。カルボベンゾキシル基などで保護されたアミノ
基、ニトロ基で保護されたグアニジル基またはメ
チル基などで保護されたカルボキシル基を有する
化合物（）はパラジウム炭素またはパラジウム
黒を用いて接触還元することによりその保護基を
除去することができる。本発明の目的化合物である化合物（）はトリ
プシンで代表されるセリン蛋白分解酵素及びペプ
シンで代表される酸性蛋白分解酵素のカゼイン分
解活性を阻害することなくチオール基がその活性
の発現に関与すると考えられているパパイン、フ
イシン、ブロメリン、ブロメライン、カテプシン
Ｂ等の蛋白分解酵素の活性を特異的に強力に阻害
し、更に筋肉のカルシウム依存性中性チオールプ
ロテアーゼの活性を抑制し、血管透過性亢進がな
く、しかも毒性が極めて低い。化合物（）が前記の酵素の活性を強力に阻害
することを明らかにする試験例と化合物（）の
製造例を示す実施例を次に挙げて、本発明を具体
的に説明する。試験例 20ミリモル濃度のエチレンジアミン四酢酸二ナ
トリウム溶液で40ミリモル濃度となるように調整
したシステイン溶液（PH6.8）0.25mlと化合物
（）の「水溶液か10％ジメチルスルホキシド水
溶液」0.25mlとをパパイン水溶液（80μg／ml、シ
グマ社製２回結晶標品）0.5mlに加えて、40℃に
15分間加温した後、基質として40℃に予温した１
％ミルクカゼイン溶液〔33ミリモル濃度リン酸緩
衝液（PH6.8）〕５mlを加え、更に40℃に10分間加
温して反応させた後、440ミリモル濃度のトリク
ロル酢酸溶液５mlを加えて反応を停止させ過し
た。その液について280nmに於ける吸光度Ａを測
定し、同時に対照として化合物（）の代りに
「水または10％ジメチルスルホキシド水溶液」だ
けを用いて吸光度Ｂを測定し、活性阻害率を
（Ｂ−Ａ）／Ｂ×100により算出した。この方法により50％の活性阻害率を示す物質の
量をID₅₀（μｇ）とし、これを第１表に示す。

【表】

【表】実施例１Ｎ−（DL−３−トランス−エトキシカルボニル
オキシラン−２−カルボニル）−Ｌ−ロイシン
1.09ｇ、シクロヘキシルアミン0.43ｇ、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール0.60ｇとＮ−メチルモ
ルフオリン0.44ｇをテトラヒドロフラン30mlに溶
解し、W.S.C.塩酸塩0.84ｇを氷冷攪拌下徐々に加
え、温度をそのままに保つて２時間攪拌し、更に
室温で１時間攪拌した。この液を濃縮し、得られ
た残渣に水80mlと酢酸エチル80mlを加えて振盪
し、酢酸エチル層を取つた。水層を酢酸エチルで更に２回抽出し、この抽出
液を前記の酢酸エチル層に合し、10％塩酸水、飽
和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（クロロホルム：アセトン＝40：１）で精
製し、クロロホルム−エチルエーテルより結晶化
して、Ｎ−〔N′−（DL−３−トランス−エトキシ
カルボニルオキシラン−２−カルボニル）−Ｌ−
ロイシル〕シクロヘキシルアミン0.97ｇを得た。 m.p. 168〜169℃ 実施例２実施例１と同様にして、Ｎ−（DL−３−トランス−エトキシカルボニル
オキシラン−２−カルボニル）−Ｌ−ロイシン
1.09ｇとｎ−デシルアミン0.69ｇより粘稠油状の
Ｎ−〔N′−（DL−３−トランス−エトキシカルボ
ニルオキシラン−２−カルボニル）−Ｌ−ロイシ
ル〕−ｎ−デシカルアミン1.0ｇを得た。 IRν^neat _nax（cm^-1）：3270（アミン）、1750（エス
テ
ル）、1635，1560（アミド）、897（エポキシ） NMR（60MHz，CDCl₃） δ＝0.92（ｄ，Ｊ＝５Hz，6H）、1.25（b.s.，
22H）、1.6（b.s.，3H）、3.18（ｍ，2H）、
3.42（d.J＝２Hz，0.5H）、3.48（ｄ，Ｊ＝２
Hz，0.5H）、3.63（ｄ，Ｊ＝２Hz，1H）、
4.19（ｑ，Ｊ＝７Hz，2H），4.0〜4.7（ｍ，
1H）、6.2〜6.6（br.，1H）、6.6〜7.1（br.，
1H） Massm／ｅ＝412（M⁺）実施例３実施例１と同様にして、Ｎ−（DL−３−トラン
ス−エトキシカルボニルオキシラン−２−カルボ
ニル）−Ｌ−ロイシン1.09ｇとピロリジン0.31ｇ
より油状のＮ−〔N′−（DL−３−トランス−エト
キシカルボニルオキシラン−２−カルボニル）−
Ｌ−ロイシル〕ピロリジン0.89ｇを得た。 IRν^neat _nax（cm^-1）：3250（アミン）、1740（エス
テ
ル）、1680，1620，1540（アミド）、895（エ
ポキシ） NMR（60MHz，CDCl₃） δ＝0.94（ｄ，Ｊ＝５Hz，3H）、0.96（d.J＝５
Hz，3H）、1.28（ｔ，Ｊ＝７Hz，3H）、1.20
〜2.40（ｍ，7H）、3.10〜3.60（ｍ，5H）、
3.69（ｄ，Ｊ＝２Hz，1H），4.20（ｑ，Ｊ＝
７Hz，2H）、4.50〜5.00（ｍ，1H）、6.80〜
7.50（br.，1H） Massm／ｅ＝326（M⁺）実施例４実施例１と同様にして、Ｎ−（DL−３−トラン
ス−エトキシカルボニルオキシラン−２−カルボ
ニル）−Ｌ−ロイシン1.09ｇとピペリジン0.37ｇ
より油状のＮ−〔N′−（DL−３−トランス−エト
キシカルボニルオキシラン−２−カルボニル）−
Ｌ−ロイシル〕ピペリジン0.7ｇを得た。 IRν^neat _nax（cm^-1）：3250（アミン）、1735（エス
テ
ル）、1620，1540（アミド）、895（エポキシ） NMR（60MHz，CDCl₃） δ＝0.93（ｔ，Ｊ＝５Hz，6H）、1.29（ｔ，Ｊ＝
７Hz，3H）、1.60（b.s.，9H），3.45（b.s.，
4H），4.17（ｑ，Ｊ＝７Hz，2H）、4.65〜
5.2（m.1H）、6.8〜7.4（br.，1H） Mass ｍ／ｅ＝340（M⁺）実施例５〜９実施例１と同様にして、それぞれ該当する出発
原料より第２表に示す化合物（）を得た。

【表】実施例 10 DL−トランス−ベンジルハイドロゲンオキシ
ラン−２，３−ジカルボキシレート0.36ｇ、Ｎ−
Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチルアニリン0.35ｇ、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール0.23ｇとＮ−メチ
ルモルフオリン0.17ｇをテトラヒドロフラン10ml
に溶解し、W.S.C.塩酸塩0.33ｇを氷冷攪拌下徐々
に加え、温度そのままに保つて２時間攪拌し、更
に室温で１時間攪拌した。この液を濃縮してテト
ラヒドロフランをほぼ除き、得られた残渣を水50
mlに懸濁し、酢酸エチル50mlで３回抽出した。この抽出液を合し、５％塩酸水、飽和重曹水及
び飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥、濃縮して得ら
れた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
−（クロロホルム：アセトン＝40：１）で精製し、
油状のＮ−〔N′−（DL−３−トランス−ベンジル
オキシカルボニルオキシラン−２−カルボニル）
−Ｌ−ロイシル〕−Ｎ−メチルアニリン0.57ｇを
得た。 IRν^neat _nax（cm^-1）：3265（アミン）、1753（エス
テ
ル）、1650，1530（アミド）、893（エポキシ） NMR（60MHz，CDCl₃） δ＝0.38（ｄ，Ｊ＝５Hz，3H）、0.70（ｄ，Ｊ＝
５Hz，3H）、1.10〜1.80（ｍ，3H）、3.16
（ｄ，Ｊ＝２Hz，0.5H）、3.18（ｓ，3H）、
3.42（ｄ，Ｊ＝２Hz，0.5H）、3.58（ｄ，Ｊ
＝２Hz，1H）、4.20〜4.80（ｍ，1H）、4.95
（ｓ，1H）、5.08（ｓ，1H）、6.40〜6.90
（br.，1H）、6.90〜7.70（ｍ，10H） Mass ｍ／ｅ＝424（M⁺）実施例 11 実施例10と同様にしてDL−トランス−ベンジ
ルハイドロゲンオキシラン−２，３−ジカルボキ
シレート1.4ｇとＮ−Ｌ−ロイシルジメチルアミ
ン0.99ｇより油状のＮ−〔N′−（DL−３−トラン
ス−ベンジルオキシカルボニルオキシラン−２−
カルボニル）−Ｌ−ロイシル〕ジメチルアミン
1.68ｇを得た。 IRν^neat _nax（cm^-1）：3260（アミン）、1753（エス
テ
ル）、1690，1630，1540（アミド）、895（エ
ポキシ） NMR（60MHz，CDCl₃） δ＝0.92（ｄ，Ｊ＝５Hz，3H）、0.99（ｄ，Ｊ＝
５Hz，3H）、1.10〜1.80（m.3H）、2.90（ｓ，
3H）、2.90（ｓ，3H），3.04（ｓ，3H）、3.49
（ｄ，Ｊ＝２Hz，0.5H）、3.56（ｄ，Ｊ＝２
Hz，0.5H）、3.66（ｄ，Ｊ＝２Hz，1H）、
4.70〜5.00（ｍ，1H）、5.14（ｓ，2H）、6.50
〜７，10（br.，1H）、7.27（ｓ，5H） Mass ｍ／ｅ＝362（M⁺）実施例 12 実施例10と同様にしてDL−トランス−ベンジ
ルハイドロゲンオキシラン−２，３−ジカルボキ
シレート2.2ｇとＮ−Ｌ−イソロイシル−Ｎ−メ
チルベンジルアミン2.3ｇより油状のＮ−〔N′−
（DL−３−トランス−ベンジルオキシカルボニル
オキシラン−２−カルボニル）−Ｌ−イソロイシ
ル〕−Ｎ−メチルベンジルアミン2.8ｇを得た。 IRν^neat _nax（cm^-1）：3255（アミン）、1750（エス
テ
ル）、1685，1630，1535（アミド）、897（エ
ポキシ） NMR（60MHz，CDCl₃） δ＝0.89（b.s.，6H），1.0〜2.0（ｍ，3H）、2.95
（ｓ，3H）、3.47（ｄ，Ｊ＝２Hz，0.5H）、
3.52（ｄ，Ｊ＝２Hz，0.5H）、3.68（ｄ，Ｊ
＝２Hz，1H）、4.1〜4.95（m.3H）、5.10
（ｓ，2H）、6.5〜7.4（ｍ，11H） Mass ｍ／ｅ＝438（M⁺）実施例 13 Ｎ−〔N′−（DL−３−トランス−エトキシカル
ボニルオキシラン−２−カルボニル）−Ｌ−ロイ
シル〕シクロヘキシルアミン0.2ｇをシクロヘキ
シルアルコール１mlとベンゼン５mlの混液に溶解
し、濃硫酸１滴を加え、15時間還流した。還流
後、この液にベンゼン50mlを加え、飽和重曹水及
び飽和食塩水で順次洗浄して濃縮し、これをシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（クロロホル
ム：アセトン＝70：１）で精製し、クロロホルム
−エチルエーテルより結晶化し、Ｎ−〔N′−（DL
−３−トランス−シクロヘキシルオキシカルボニ
ルオキシラン−２−カルボニル）−Ｌ−ロイシル〕
シクロヘキシルアミン0.16ｇを得た。 m.p. 185.5〜186.5℃ 実施例 14 実施例13と同様にして、Ｎ−〔N′−（DL−３−
トランス−エトキシカルボニルオキシラン−２−
カルボニル）−Ｌ−ロイシル〕シクロペンチルア
ミン0.2ｇとシクロペンチルアルコール１mlより
Ｎ−〔N′−（DL−３−トランス−シクロペンチル
オキシカルボニル）−Ｌ−ロイシル〕シクロペン
チルアミン0.15ｇを得た。 m.p. 158〜160℃ 実施例 15 Ｎ−〔N′−（DL−３−トランス−エトキシカル
ボニルオキシラン−２−カルボニル）−Ｌ−ロイ
シル〕イソプロピルアミン0.34ｇをエタノール５
mlに溶解し、氷冷攪拌下水酸化カリウム0.056ｇ
のエタノール溶液２mlを加えた。氷冷下２時間攪
拌後、これにエチルエーテル50mlを加えて生じた
固体を取し、Ｎ−〔N′−（DL−３−トランス−
カルボキシオキシラン−２−カルボニル）−Ｌ−
ロイシル〕イソプロピルアミンカリウム塩0.23ｇ
を得た。 m.p. 174〜175℃（分解）実施例 16 実施例15と同様にしてＮ−〔N′−（DL−３−ト
ランス−エトキシカルボニルオキシラン−２−カ
ルボニル）−Ｌ−ロイシル〕フエネチルアミン
0.37ｇと水酸化カリウム0.056ｇよりＮ−〔N′−
（DL−３−トランス−カルボキシオキシラン−２
−カルボニル）−Ｌ−ロイシル〕フエネチルアミ
ンカリウム塩0.23ｇを得た。 m.p. 163〜165℃（分解）実施例 17 Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシンベンジルエステル
1.5ｇとトリエチルアミン0.55ｇのベンゼン溶液
30mlにエポキシコハク酸モノベンジルエステルク
ロリド1.2ｇのベンゼン溶液20mlを氷冷攪拌下30
分間で滴下し、氷冷下２時間攪拌後更に室温で１
時間攪拌した。生じた沈澱を別後５％塩酸水、
飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥後濃縮乾凅した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）で
精製し、エチルエーテル−石油エーテルにより結
晶化し、Ｎ−（DL−３−トランス−ベンジルオキ
シカルボニルオキシラン−２−カルボニル）−Ｌ
−ロイシル−Ｌ−ロイシンベンジルエステル1.8
ｇを得た。 m.p. 91〜93℃ 実施例 18 実施例17と同様にしてＬ−フエニルアラニル−
Ｌ−フエニルアラニンメチルエステル0.46ｇとエ
ポキシコハク酸モノエチルエステルクロリド0.26
ｇよりＮ−（DL−３−トランス−エトキシカルボ
ニルオキシラン−２−カルボニル）−Ｌ−フエニ
ルアラニル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステ
ル0.27ｇを得た。 m.p. 142〜143℃ 実施例 19 実施例17と同様にしてＬ−ロイシル−Ｌ−プロ
リンメチルエステル1.3ｇとエポキシコハク酸モ
ノベンジルエステルクロリド1.4ｇより油状のＮ
−（DL−３−トランス−ベンジルオキシカルボニ
ルオキシラン−２−カルボニル）−Ｌ−ロイシル
−Ｌ−プロリンメチルエステル1.32ｇを得た。 IRν^neat _nax（cm^-1）：3300（アミン）、1750（エス
テ
ル）、1690，1630，1550（アミド）、900（エ
ポキシ） NMR（60MHz，CDCl₃） δ＝0.96（ｄ，Ｊ＝５Hz，6H）、1.10〜2.40
（m.7H）、3.30〜3.90（ｍ，4H）、3.64
（s.3H）、4.10〜4.90（m.2H）、5.11（ｓ，
2H）、6.30〜7.00（br.，1H）、7.27（ｓ，
5H） Mass ｍ／ｅ＝446（M⁺）実施例 20 DL−トランス−ベンジルハイドロゲンオキシ
ラン−２，３−ジカルボキシレート1.5ｇ、Ｌ−
ロイシン−Ｌ−グルタミン酸ジメチルエステル
1.75ｇ、１−ハイドロキシベンゾトリアゾール
0.88ｇとＮ−メチルモルフオリン0.66ｇのテトラ
ヒドロフラン溶液50mlに氷冷攪拌下W.S.C.塩酸
塩1.24ｇを徐々に加えながら氷冷下１時間攪拌
し、更に室温で２時間攪拌した。次にこの液を減
圧濃縮してテトラヒドロフランを殆ど除いた後、
これに水80mlを加え、酢酸エチルエステル80mlで
２回抽出した。この酢酸エチル抽出液を合し、５
％塩酸水、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥後濃縮乾凅した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（クロロホルム：アセトン＝70：１）で精
製し、クロロホルム−エチルエーテルより結晶化
し、Ｎ−（DL−３−トランス−ベンジルオキシカ
ルボニルオキシラン−２−カルボニル）Ｌ−ロイ
シル−Ｌ−グルタミン酸ジメチルエステル1.65ｇ
を得た。 m.p.126〜128℃ 実施例 21 実施例20と同様にDL−トランス−ベンジルハ
イドロゲンオキシラン−２，３−ジカルボキシレ
ート1.3ｇとＬ−ロイシル−Ｌ−イソロイシンメ
チルエステル1.3ｇより油状のＮ−（DL−３−ト
ランス−ベンジルオキシカルボニルオキシラン−
２−カルボニル）−Ｌ−ロイシル−Ｌ−イソロイ
シンメチルエステル2.2ｇを得た。 IRν^neat _nax（cm^-1）：3300（アミン）、1740（エス
テ
ル）、1660，1550（アミド）、900（エポキシ） NMR（60MHz，CDCl₃） δ＝0.92（b.s.，12H）、1.3〜2.0（ｍ，6H）、3.45
（d.J＝２Hz，0.5H）、3.49（ｄ，Ｊ＝２Hz，
0.5H）、3.63（ｄ，Ｊ＝２Hz，1H）、3.66
（ｓ，3H）、4.2〜4.7（ｍ，2H）、5.13（ｓ，
2H）、6.3〜6.7（br.，2H）、7.26（s.5H） Mass ｍ／ｅ＝462（M⁺）実施例 22 実施例20と同様にして、DL−トランス−ベン
ジルハイドロゲンオキシラン−２，３−ジカルボ
キシレート0.96ｇとＤ−ロイシル−Ｌ−ロイシン
メチルエステル1.12ｇから粘稠油状のＮ−（DL−
３−トランス−ベンジルオキシカルボニルオキシ
ラン−２−カルボニル）−Ｄ−ロイシル−Ｌ−ロ
イシンメチルエステル1.3ｇを得た。 IRν^neat _nax（cm^-1）：3260（アミン）、1740（エス
テ
ル）、1670，1645，1553（アミド）、897（エ
ポキシ） NMR（60MHz，CDCl₃） δ＝0.91（ｄ，Ｊ＝５Hz，12H）、1.2〜2.0（ｍ，
6H）、3.46（ｄ，Ｊ＝２Hz，0.5H）、3.59
（ｓ，3H）、3.60（ｄ，Ｊ＝２Hz，0.5H），
3.66（ｄ，Ｊ＝２Hz，1H）、4.20〜4.90（ｍ，
2H）、5.12（s.2H）、6.30〜6.70（br.，2H）、
7.24（s.5H） Mass ｍ／ｅ＝462（M⁺）実施例 23 実施例20と同様にして、DL−トランス−ベン
ジルハイドロゲンオキシラン−２，３−ジカルボ
キシレート0.95ｇとＬ−ロイシル−Ｄ−ロイシン
メチルエステル1.1ｇから粘稠油状のＮ−（DL−
３−トランス−ベンジルオキシカルボニルオキシ
ラン−２−カルボニル）−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ロ
イシンメチルエステル1.38ｇを得た。 IRν^neat _nax（cm^-1）：3270（アミン）、1740（エス
テ
ル）、1670，1645，1545（アミド）、895（エ
ポキシ） NMR（60MHz，CDCl₃） δ＝0.90（ｄ，Ｊ＝５Hz，6H）、1.30〜1.90（ｍ，
3H）、3.45（ｄ，Ｊ＝２Hz，0.5H）、3.55〜
3.70（m.1.5H）、3.62（ｓ，3H）、4.10〜4.80
（ｍ，2H）、5.12（ｓ，2H）、6.30〜6.70
（br.，2H）7.22（ｓ，5H） Mass ｍ／ｅ＝462（M⁺）実施例 24 実施例23で得られたＮ−（DL−３−トランス−
ベンジルオキシカルボニルオキシラン−２−カル
ボニル）−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ロイシンメチルエ
ステル0.5ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（1.5cm〜40cm、クロロホルム）に付し、５
ｇずつ試験管に分取して、シンレア−クロマトグ
ラフイー（シリカゲル、クロロホルム：アセトン
＝40：１）で検討し、Rf値の高い化合物のフラ
クシヨンと低い化合物のフラクシヨンに分離し
た。このRf値の高い化合物のフラクシヨンを濃縮
し、得られた残渣をエチルエーテル−石油エーテ
ルより結晶化して、Ｎ−（Ｄ−３−トランス−ベ
ンジルオキシカルボニルオキシラン−２−カルボ
ニル）−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ロイシンメチルエス
テル0.15ｇを得た。 m.p.95〜97℃〔α〕²⁸ _D＝51.1（ｃ＝１、エタノー
ル）実施例 25 実施例24でシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーにより得られたRf値の低い化合物のフラクシ
ヨンを濃縮し、得られた残渣をエチルエーテル−
石油エーテルより結晶化し、Ｎ−（Ｌ−３−トラ
ンス−ベンジルオキシカルボニルオキシラン−２
−カルボニル）−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ロイシンメ
チルエステル0.14ｇを得た。 m.p.72〜73℃〔α〕²⁸ _D＝＋44.0（ｃ＝１、エタノ
ール）実施例 26〜42 実施例20と同様にして、それぞれ該当する出発
原料より第３表に示す化合物（）を得た。

【表】実施例 43 実施例26で得られたＮ−（DL−３−トランス−
ベンジルオキシカルボニルオキシラン−２−カル
ボニル）−Ｌ−ロイシル−N^Gニトロ−Ｌ−アルギ
ニンメチルエステル0.1ｇをメタノール８ml、酢
酸２mlと水１mlの混液に溶解し、５％パラジウム
炭素50mgを加えて弱い水素気流下室温で４時間攪
拌した。これを過した液を濃縮し、セフアデツクス
−LH20（メタノール）を用いてカラムクロマト
グラフイに付した後、更にメタノール−クロロホ
ルムより結晶化し、Ｎ−（DL−３−トランス−カ
ルボキシオキシラン−２−カルボニル）−Ｌ−ロ
イシル−Ｌ−アルギニンメチルエステル0.068ｇ
を得た。 m.p. 160〜165℃（分解）実施例 44 実施例30で得られたＮ−（DL−３−トランス−
ベンジルオキシカルボニルオキシラン−２−カル
ボニル）−Ｌ−ロイシル−δ−カルボンベンゾキ
シ−Ｌ−オルニチンベンジルエステル0.31ｇを実
施例43と同様に処理した後、水アセトンより結晶
化し、Ｎ−（DL−３−トランス−カルボキシオキ
シラン−２−カルボニル）−Ｌ−ロイシル−Ｌ−
オルニチン0.1ｇを得た。 m.p. 187〜188℃ 実施例 45 実施例17で得られたＮ（DL−３−トランス−ベ
ンジルオキシカルボニルオキシラン−２−カルボ
ニル）−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシンベンジルエ
ステル0.5ｇをエタノール20mlに溶解し、５％パ
ラジカム炭素0.2ｇを加えて弱い水素気流下６時
間室温で攪拌した。これを過した液を濃縮し、得られた残渣を
エタノール−エチルエーテルより結晶化し、Ｎ−
（DL−３−トランスカルボキシオキシラン−２−
カルボニル）−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシン0.32
ｇを得た。 m.p.121〜123℃ 実施例 46 実施例19で得られたＮ−（DL−３−トランス−
ベンジルオキシカルボニルオキシラン−２−カル
ボニル）−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリンメチルエ
ステル0.21ｇを実施例45と同様に処理し、得られ
た濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフイ−
（クロロホルム：メタノール＝20：１）で精製し、
油状のＮ−（DL−３−トランス−カルボキシオキ
シラン−２−カルボニル）−Ｌ−ロイシル−Ｌ−
プロリンメチルエステル0.095ｇを得た。 IRν^neat _nax（cm^-1）：3250（アミン）、1740（エス
テ
ル）、1620，1560（アミド）、900（エポキシ） NMR（60MHz，CDCl₃） δ＝0.96（ｄ，Ｊ＝５Hz，6H）、1.20〜2.60（ｍ，
7H）、3.40〜3.90（ｍ，4H）、3.68（ｓ，
3H）、4.10〜5.00（ｍ，2H）7.60〜8.00
（br.，1H）、8.80〜9.30（br.，1H）実施例 47 実施例46と同様にして、実施例20で得られたＮ
−（DL−３−トランス−ベンジルオキシカルボニ
ルオキシラン−２−カルボニル）−Ｌ−ロイシル
−Ｌ−グルタミン酸ジメチルエステル0.188ｇよ
り油状のＮ−（DL−３−トランス−カルボキシオ
キシラン−２−カルボニル）−Ｌ−ロイシル−Ｌ
グルタミン酸ジメチルエステル0.1ｇを得た。 IRν^neat _nax（cm^-1）：3280（アミン）、1730（エス
テ
ル）、1650，1550（アミド）、900（エポキシ） NMR（60MHz，CDCl₃） δ＝0.92（ｄ，Ｊ＝５Hz，6H）、1.20〜2.70（ｍ，
7H）、3.57（ｓ，3H）、3.63（s.3H）、3.45〜
3.70（ｍ，2H）、4.10〜4.80（m.2H）、5.90〜
6.50（ｍ，2H）、7.10〜7.70（br.，1H）実施例 48 実施例17で得られたＮ−（DL−３−トランス−
ベンジルオキシカルボニルオキシラン−２−カル
ボニル）−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシンベンジル
エステル0.54ｇをベンジルアルコールに溶解し、
水酸化カリウム0.56ｇのベンジルアルコール溶液
５mlを氷冷攪拌下滴下し、氷冷下２時間攪拌し
た。この液に石油エーテルを加えて生じた固体を
取し、これを５％塩酸水10mlに溶解し、酢酸エ
チルエステル10mlで２回抽出した。この抽出液を合し、飽和食塩水で洗浄後濃縮
し、シリカゲルカラムクロマトグラフイ−（クロ
ロホルム：メタノール＝４：１）で精製し、クロ
ロホルム−ｎ−ヘキサンより結晶化して、Ｎ−
（DL−３−トランス−カルボキシオキシラン−２
−カルボニル）−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシンベ
ンジルエステル0.23ｇを得た。 m.p. 103〜104℃

Claims

【特許請求の範囲】１一般式［式中、 R¹は水素原子、アルカリ金属原子、炭素原子
数１〜２のアルキル基、炭素原子数５〜６のシク
ロアルキル基またはベンジル基を示し、R²は炭
素原子数３〜４のアルキル基またはベンジル基を
示す。 R³は水素原子またはメチル基を示し、R⁴は炭
素原子数１〜10のアルキル基、フエニル基、ベン
ジル基、フエネチル基、炭素原子数３〜６のシク
ロアルキル基もしくは一般式（式中、 R⁵は「ヒドロキシル基、メチルメルカプト基、
フエニル基、ヒドロキシフエニル基、インドリル
基、「メチル基、エチル基もしくはベンジル基」
で保護されていることがあるカルボキシル基、
「カルボベンゾキシル基、メチルベンジルオキシ
カルボニル基、ブトキシカルボニル基、トシル
基、アセチル基もしくはホルミル基」で保護され
ていることがあるアミノ基またはニトロ基で保護
されていることがあるグアニジル基」のいずれか
で置換されていることがある炭素原子数１〜４の
アルキル基、または水素原子を示す。 R⁶はヒドロキシル基、炭素原子数１〜２のア
ルコキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基または
ジメチルアミノ基を示す。）で表される基を示す
か、またはR³とR⁴はこれらが結合する窒素原子と
共に「メチル基、エチル基もしくはベンジル基」
で保護されたカルボキシル基で置換されているこ
とがある、窒素原子を１箇含む５〜６員の複素環
を示す。］で表されるエポキシコハク酸誘導体。