JPH0153252B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、１錠中にゲスタゲン及びエストロゲ
ンを含有する錠剤20―22個から成る、経口避妊用
多相併用型順次製剤（multi−phase
combination−type sequential preparation）、
及び該製剤を使用する経口避妊方法に係る。 連続的又は周期的に使用するための“併用型”
経口避妊薬は一般に公知であり、リンデオール
（Lindiol）、オビユレン（Ovulen）、アノブラー
ル（Anovlar）、ネオギノン（Neogynon）、ステ
ジリル（Stediril）、オボスタツト（Ovostat）、
及びゲスタゲン及びエストロゲンを配合した類似
製剤が例示される。そのような併用型製剤は通
常、１日用量（１日１錠）に対して同一組成を有
する製剤20―22個から成る。このような錠剤投与
後、５―７日間錠剤を全く投与しなければ約28日
の自然な女性周期が完了する。無投与期間中に消
退出血が生じる。無投与期間後、併用型錠剤を使
用する新たな周期が始まる。所要により無投与期
間にブラセボ、例えば併用型錠剤“ブレグノン
28”を補充しても良い。 異なる相で、異なる量のゲスタゲン及び／又は
エストロゲンを使用する多相併用型順次製剤も公
知である。米国特許第3939264号には、21―23錠
から成る経口避妊用２相併用型製剤が記載されて
いる。この製剤の場合、第１相は、１錠中に活性
でｄ―ノルジエストレル0.050―0.125mgに相当す
る量のゲスタゲンと、活性で17α―エチニルエス
トラジオール（EE）0.030―0.050mgに相当する量
のエストロゲンとを含有する製剤10―12個から成
り、第２相は１錠中に第１相時の２―３倍量のゲ
スタゲンと第１相時と同量のエストロゲンとを含
有する錠剤11―９個から成る。このように、継続
的に一定量のエスロゲンを使用しながら自然な女
性周期により良く適応させる試みがなされてい
る。この場合、副作用を少なくして良好な避妊効
果を得なければならない。 ２相併用型順次製剤の変更例が、米国特許第
3969502号に記載されている。前記製剤との違い
は、第２相の１錠当りのエストロゲン量が第１相
時より多く、最大２倍量であり、ゲスタゲン及び
エストロゲンが相様式（phased fashion）で投
与されることである。こ製剤の場合エストロゲン
による副作用が少ない。 ３相併用型製剤については、米国特許第
3957982号に開示されている。この順次製剤は21
錠から成り、第１相が１錠中に活性でｄ―ノルジ
エストレル0.040―0.090mgに相当する量のゲスタ
ゲンと活性でEE0.020―0.050mgに相当する量のエ
ストロゲンとを含有する錠剤４―６個から成り、
第２相が１錠中に第１相時の１―1.5倍量のゲス
タゲン、例えば0.050―0.125mgのｄ―ノルジエス
トレルと、第１相時の１―２倍量のエストロゲ
ン、例えば0.030―0.050mgのEEとを含有する錠剤
４―６個から成り、最後に第３相が１錠中に第２
相時よりも多くかつ第１相時の３倍以下の量のゲ
スタゲン、例えば0.100―0.250mgのｄ―ノルジエ
ストレルと、第１相時より多いか又はそれに等し
くかつ第２相時より少ないか又はそれに等しい量
のエストロゲン、例えば0.025―0.050mgのEEとを
含有する錠剤９―11個から成る。公知の２相併用
型製剤と比較して、そのような３相製剤を使用し
た場合適合性及び／又は周期コントロールが改良
され得るべきである。 西ドイツ国特許出願第2431704号には、前記３
相製剤の変更例が記載されている。この製剤の違
いは、３相がおよそ同じ日数（６―８錠）とされ
ており、好ましくは３×７錠とされていることで
ある。 上記多相製剤は、ゲスタゲン及びエストラゲン
の含有量の少ない経口避妊薬を得るべく長年にわ
たり開発されてきた。経口避妊薬使用中に生ずる
代謝の変化は主にエストロゲン成分に起因する。
エストロゲン含有量の少ない製剤は、その有効性
の点で高含有量製剤に比して劣つているという訳
ではない。しかしながら、これら製剤は周期コン
トロールが不十分であるという欠点を有してお
り、破綻出血や“点状出血”がより多く発現し、
無投与期間中の消退出血がみられない。このよう
な破綻出血や“点状出血”は主に治療周期の第２
相で起る。エストロゲン含量が少なくかつゲスタ
ゲン含量が比較的多い併用型製剤の場合、子宮内
膜に対するエストロゲンの影響が、抗エストロゲ
ン効果を有するゲスタゲンにより妨げられるため
である。子宮内膜に対するエストロゲンの影響が
欠くなるために、投与中、既に指摘した如く特に
周期的治療の最後の数日間の間により多く出血す
る。 ２相順次製剤ですぐれた周期コントロールが得
られうることは既に公知である。前記製剤では、
第１相中に専らエストロゲンが投与され、第２相
中に“オバノン（Ovanon）”又は“フイジオケ
ンス（Fysioquens）”の如き正常相的（normo―
phasic）製剤（0.05mgEEの錠剤７個及びリネス
トレノール2.5mg又は１mg＋EE0.050mgの錠剤15
個）のようなゲスタゲンとエストロゲンとの配合
剤が投与される。 この型の製剤で十分な有効性を得るために、第
１相中に、１錠あたり少なくとも0.050mgのEEを
使用することが必須である。エストロゲン含量が
少ない場合、避妊確実性がかなり阻害される。出
来る限り正常相的製剤の良好な性質を維持しなが
ら、エストロゲン含量の少ない製剤でも好結果を
示すような試みがなされていた。 第１相中にエストロゲンが低用量のゲスタゲン
と併用され、第２相中に低用量のエストロゲンを
高用量のゲスタゲンと併用投与され、第３相中に
第２相中に等しいか又はそれ以下の量のエストロ
ゲンと第２相中に等しいか又はそれ以上の量のゲ
スタゲンを含有する配合剤を投与した場合、すぐ
れた周期コントロールとエストロゲン含量が少な
くとも良好な避妊性とを合わせて有する併用型錠
剤が得られることが見出された。 本発明は、１錠中にゲスタゲン及びエストロゲ
ンを含有する錠剤20―22個から成る経口避妊用多
相併用型順次製剤に係る。その特徴は、第１相が
１錠中に低用量のゲスタゲンと比較的高用量のエ
ストロゲンを含有する錠剤５―８個から成り、第
２相が１錠中に第１相時よりも多い量のゲスタゲ
ンと第１相時よりも少ない量のエストロゲンとを
含有する錠剤５―８個から成り、第３相が１錠中
に第２相時に等しいか又はそれ以上の量のゲスタ
ゲンと第２相時に等しいか又はそれ未満の量のエ
ストロゲンとを含有する錠剤５―11個から成るこ
とである。 本発明は更に、本発明の併用型製剤の錠剤を妊
娠可能な女性に20―22日間投与することから成
り、前記投与が１日１錠ずつ投与しながら相の処
方順序に従つて行なわれることを特徴とする経口
避妊方法に係る。 本発明の製剤中のゲスタゲンとして、ゲスタゲ
ン作用を有する全ての物質が適当である。これら
の物質を例示すると、リネストレノール、デンゲ
ストレル、ノルエチステロン、ノルエチステロン
アセテート、エチノジオールジアセテート、dl―
ノルゲストレル、ｄ―ノルゲストレル、ノルエチ
ノドレル、シンゲストール及びその誘導体があ
り、これらの誘導体は例えば７位又は11位の塩素
又はメチルによる置換により、或いは例えばエス
テル類、特に１―12個の炭素原子を有するアルカ
ンカルボン酸、アルキル（１―4C）エーテル、
テトラヒドロピラニルエーテル、シクロアルキル
（５―6C）エーテルの如きエーテル類、又はエチ
レンジアセタール、プロピレンジアセタールの如
きアセタール類の如き機能的誘導体の製造によ
り、例えば６(7)位に１個又は数個の二重結合を導
入することより得られる。 ゲスタゲンとして、デソゲストレル及びデソゲ
ストレルの３―オキソ誘導体が好ましく使用され
る。 本発明の製剤中のエストロゲンとして、EE、
メストラノール、エストラジオールエステル及び
その置換誘導体の如き通常のエストロゲンが使用
され得る。好ましくは、EEがエストロゲンとし
て使用される。所要により、種々のゲスタゲン及
び／又はエストロゲンが種々の相で使用され得
る。 デソゲストレルとして表わした第１相中の１錠
当りのゲスタゲン量は0.050mg以下であり、通常
0.020―0.050mgである。第２相中の１錠当りのゲ
スタゲン量は好ましくは第１相時の1.5―５倍で
あり、通常デソゲストレルで表わして0.040―
0.200mgである。第３相中のゲスタゲン量は、好
ましくは第１相時の３―６倍であり、通常デソゲ
ストレルで表わして0.060―0.250mgである。 EEで表わした第１相中の１錠当りのエストロ
ゲン量は0.050mg未満であり、好ましくは0.030―
0.045mgである。第２相中のエストロゲン量は第
１相時より少なく、好ましくはEEで表わして
0.020―0.035mgである。第３相中のエストロゲン
量は第２相時に等しいか又はそれ未満であり、好
ましくはEEで表わして0.015―0.030mgである。 このようにして、１周期で使用する20―22錠中
のエストロゲン総量は、確実に0.750mgEEに相当
する量を超えることはない。この総量がEEで表
わして0.700mg以下であることが好ましい。多く
の公知の併用型順次製剤の場合、エストロゲンの
１日用量が通常0.050mgEEであり、20―22日間の
エストロゲン総量はEEで表わして1.0―1.1mgであ
ることに注目されたい。 20―22錠中のゲスタゲン総量とエストロゲン総
量との比に注目すると、この比が重要であること
が知見されうる。この比が高い場合エストロゲン
総量が少なく、一方ゲスタゲン総量が多いことを
意味する。製剤の避妊確実性を損わない範囲でゲ
スタゲン総量が出来る限り少ないことが重要であ
る。デソゲストレルで表わした20―22錠中のゲス
タゲン総量が、EEで表わしたエストロゲン総量
の２―４倍であることが好ましい。 本願明細書中（実施例を除く）、錠剤とは、ピ
ル、カプセル、糖衣錠、顆粒の如き他の経口投与
ユニツトも意味する。経口投与ユニツトは、賦形
剤、結合剤、膨化剤、着色剤、香味や潤滑剤の如
き通常の薬学的に許容可能な手段を用いて所望量
のゲスタゲン及びエストロゲンを混合し、次いで
混合物を薬剤の形状又はそれを充填したカプセル
の形状にして得られる。 活性物質の投与を必要としない期間を埋めるた
めに、所要により本発明の併用型製剤にプラセボ
（６―10個）を補充し得る。これにより、錠剤咽
下という毎日の習慣が中断される必要もなく、ま
た消退出血後の新しい周期の始まり、即ち新しい
包装ユニツト（ストリツプ）を開封することを想
い起こさせる。 第３相中のプラセボ及び錠剤は互いに形及び／
又は色の違いから区別され得ることが好ましい。 本発明の製剤がパツクされた包装上に、日付表
示に対応する薬剤を周期中の何日に服用すべきか
を示す日付表示を設けることが好ましい。 併用型錠剤がチユーブ又は箱内、或いはストリ
ツプパツケージングで包装されうる。円形、四角
形又は他の形状を有する小さな箱が使用される場
合、錠剤を通常箱の周辺に沿つて箱の中に別々に
収容し、各錠剤を服用すべき日に対応する一連の
日付表示が箱の上に設けられている。 別の実際的な包装形態は、ストリツプパツケー
ジング又はプツシユスルー（push−through）パ
ツケージングであり、この場合各錠剤は別々の区
画内にシールされ、包装上に錠剤を服用すべき順
序を示す日付表示又は他の種類の指標が設けられ
ている。 本発明の好ましい具体例である非限定的実施例
を参照し乍ら、以下本発明を説明する。 実施例 １ 錠剤組成 第１相（７錠） デソゲストレル 0.025mg EE 0.040mg 馬鈴薯澱粉 8.000mg ポリビニルピロリドン 2.400mg ステアリン酸 0.800mg シリカ 0.800mg dl―α―トコフエロール 0.080mg ラクトース 67.855mg 第２相及び第３相（14錠） デソゲストレル 0.125mg EE 0.030mg 馬鈴薯澱粉 8.000mg ポリビニルピロリドン 2.400mg ステアリン酸 0.800mg シリカ 0.800mg dl―α―トコフエロール 0.080mg ラクトース 67.765mg 実施例 ２ 錠剤組成 実施例１と同様であり、但し第２及び第３相で
EE0.030mgの代りEE0.025mgを用いた。 実施例 ３ 錠剤組成 第１相（７錠） デソゲストレル 0.050mg EE 0.040mg トウモロコシ澱粉 16.000mg ポリビニルピロリドン 1.900mg タルク粉 1.500mg ステアリン酸マグネアウム 0.080mg ラクトース 60.430mg 第２相（７錠） デソゲストレル 0.100mg EE 0.030mg その他は第１相の組成と同一である。 第３相（７錠） デソゲストレル 0.200mg EE 0.020mg その他は第１相、第２相の組成と同一である。 実施例 ４ 錠剤組成 第１相（７錠） デソゲストレル 0.025mg EE 0.040mg 馬鈴薯澱粉 8.000mg ポリビニルピロリドン 2.400mg ステアリン酸 0.800mg シリカ 0.800mg dl―α―トコフエロール 0.080mg ラクトース 67.855mg 第２相（７錠） デソゲストレル 0.075mg EE 0.030mg その他は第１相の組成と同一である。 第３相（７錠） デソゲストレル 0.125mg EE 0.025mg その他は第１相、第１相の組成と同一である。 実施例 ５ 錠剤組成 第１相（７錠） デソゲストレル 0.040mg EE 0.040mg 馬鈴薯澱粉 5.000mg ポリビニルピロリドン 2000mg dl―α―トコフエロール 0.050mg ステアリン酸マグネシウム 0.250mg ラクトース 42.620mg 第２相（７錠） デソゲストレル 0.075mg EE 0.030mg その他は第１相の組成と同一である。 第３相（７錠） デソゲストレル 0.125mg EE 0.030mg その他は第１相、第２相の組成と同一である。 実施例 ６ 糖衣錠組成 第１相（７錠） ３―オキソ―デソゲストレル 0.050mg EE 0.040mg トウモロコシ澱粉 16.000mg ポリビニルピロリドン 1.900mg タルク粉 1.500mg ラクトース 30.510mg これらを通常の糖混合物と一緒に処理して、約
80mgの糖衣錠を得た。 第２相（７錠） ３―オキソ―デソゲストレル 0.075mg EE 0.030mg その他は第１相の組成と同一である。 第３相（７錠） ３―オキソ―デソゲストレル 0.150mg EE 0.025mg その他は第１相、第２相の組成と同一である。 実施例 ７ 錠剤組成 第１相（５錠） デソゲストレル 0.025mg EE 0.040mg 馬鈴薯澱粉 8.000mg ポリビニルピロリドン 2.400mg ステアリン酸 0.800mg シリカ 0.800mg dl―α―トコフエロール 0.080mg ラクトース 67.855mg 第２相（７錠） デソゲストレール 0.075mg EE 0.030mg その他は第１相の組成と同一である。 第３相（９錠） デソゲストレル 0.125mg EE 0.025mg その他は第１相、第２相の組成と同一である。 実施例 ８ 第１相（６錠） デソゲストレル 0.040mg EE 0.040mg インジゴチン 0.012mg 馬鈴薯澱粉 8.000mg ポリビニルピロリドン 2.400mg ステアリン酸 0.800mg dl―α―トコフエロール 0.080mg ラクトース 68.628mg 第２相（８錠） デソゲストレル 0.075mg EE 0.030mg その他は第２相の組成と同一であるが、インジ
ゴチン0.012mgの代りにサンイエロ―FCF0.020mg
を用いた。 第３相（７錠） デソゲストレル 0.150mg EE 0.025mg その他は第１相、第２相の組成と同一である
が、着色剤は省略した。 実施例 ９ 実施例１の製剤を720例の妊娠可能な婦人に７
日間（第１相）、次いで14日間（第２及び第３相）
毎日投与した。月経出血が起る次の７日間は、無
投与期間とした。この投与方法を約８カ月維持
し、治療周期総数は5363回であつた。 全治療期間中に妊娠は全く起こらなかつた。周
期コントロールは十分であつた。破綻出血や点状
出血の発現頻度は少なかつた。また他の副作用の
発現頻度も少なかつた。 実施例 10 実施例３の製剤を710例の妊娠可能な婦人に７
日間（第１相）、次いで７日間（第２相）、更に７
日間（第３相）毎日投与した。月経出血が起る次
の７日間は無投与期間とした。この投与方法を約
６カ月間維持し、治療周期総数は3982回であつ
た。 全治療期間中、全く妊娠は起こらなかつた。周
期コントロールは十分であつた。脱落例は極めて
少なく、これは副作用発現頻度が低いことを示
す。 実施例 11 実施例１の製剤(A)、実施例４の製剤(B)及び米国
特許第3957982号明細書中の実施例２の製剤(C)を、
夫々、本試験に先立つ２ケ月間の間ホルモン避妊
薬を服用していない健康な妊娠可能な婦人のグル
ープ（グループ１）及びその種の服用の有無を問
わない同様に妊娠可能な婦人のグループ（グルー
プ２）に、下記に示す方法で投与し、副作用の発
現頻度を調べた。

【表】

【表】

【表】 以上の結果から、本願発明の製剤は従来のもの
に較べて副作用の少ないことが判る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ １錠中にゲスタゲン及びエストロゲンを含有
   する錠剤20―22個から成る経口避妊用多相併用型
   順次製剤に於いて、第１相が１錠中に低用量のゲ
   スタゲン及び比較的高用量のエストロゲンを含有
   する錠剤５―８個から成り、第２相が１錠中に第
   １相時よりも多い量のゲスタゲン及び第１相時よ
   りも少ない量のエストロゲンを含有する錠剤５―
   ８個から成り、第３相が１錠中に第２相時に等し
   いか又はそれより多い量のゲスタゲン及び第２相
   時に等しいか又はそれより少ない量のエストロゲ
   ンを含有する錠剤５―11個から成ることを特徴と
   する製剤。 ２ ゲスタゲンとして、デソゲストレルを用いる
   ことを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の
   製剤。 ３ ゲスタゲンとして、デソゲストレルの３―オ
   キソ誘導体を用いることを特徴とする特許請求の
   範囲第１項に記載の製剤。 ４ デソゲストレルで表わした第１相中の１錠当
   りのゲスタゲン量が、0.050mg又はそれ未満であ
   ることを特徴とする特許請求の範囲第１項乃至第
   ３項のいずれかに記載の製剤。 ５ 第１相中の１錠当りのエストロゲン量が、エ
   チニルエストラジオール0.050mgに相当する量未
   満であることを特徴とする特許請求の範囲第１項
   乃至第４項のいずれかに記載の製剤。 ６ エチニルエストラジオールで表わした１錠当
   りのエストロゲン量が、第１相では0.030―0.045
   mg、第２相では、0.020―0.035mg及び第３相では
   0.015―0.030mgであることを特徴とする特許請求
   の範囲第１項乃至第５項のいずれかに記載の製
   剤。 ７ エチニルエストラジオールで表わした20―22
   錠中のエストロゲン総量が0.750mg未満であるこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１項乃至第６項
   のいずれかに記載の製剤。 ８ 前記エストロゲン総量が0.700mg未満である
   ことを特徴とする特許請求の範囲第７項に記載の
   製剤。 ９ デソゲストレルで表わした１錠当りのゲスタ
   ゲンのmg量が第２相では第１相の1.5―５倍量、
   第３相では第１相の３―６倍量であることを特徴
   とする特許請求の範囲第１項乃至第８項のいずれ
   かに記載の製剤。 １０ デソゲストレルで表わした20―22錠中のゲ
   スタゲンの総mg量が、エチニルエストラジオール
   で表わしたエストロゲンの総mg量の２―４倍であ
   ることを特徴とする特許請求の範囲第９項に記載
   の製剤。 １１ 第１相が１錠中にデソゲストレル0.025mg
   及びエチニルエストラジオール0.040mgを含有す
   る錠剤７個から成り、第２相が１錠中にデソゲス
   トレル0.125mg及びエチニルエストラジオール
   0.030mgを含有する錠剤７個から成り、第３相が
   １錠中に第２相時と同量のゲスタゲン及びエスト
   ロゲンを含有する錠剤７個から成ることを特徴と
   する特許請求の範囲第１項乃至第１０項のいずれ
   かに記載の製剤。 １２ 第１相が１錠中にデソゲストレル0.025mg
   及びエチニルエストラジオール0.040mgを含有す
   る錠剤７個から成り、第２相がデソゲストレル
   0.125mg及びエチニルエストラジオール0.025mgを
   含有する錠剤７個から成り、第３相が１錠中に第
   ２相時と同量のゲスタゲン及びエストロゲンを含
   有する錠剤７個から成ることを特徴とする特許請
   求の範囲第１項乃至第１０項のいずれかに記載の
   製剤。 １３ 第１相が１錠中にデソゲストレル0.050mg
   及びエチニルエストラジオール0.040mgを含有す
   る錠剤７個から成り、第２相が１錠中にデソゲス
   トレル0.100mg及びエチニルエストラジオール
   0.030mgを含有する錠剤７個から成り、第３相が
   １錠中にデソゲストレル0.200mg及びエチニルエ
   ストラジオール0.020mgを含有する錠剤７個から
   成ることを特徴とする特許請求の範囲第１項乃至
   第１０項のいずれかに記載の製剤。 １４ 第１相が１錠中にデソゲストレル0.025mg
   及びエチニルエストラジオール0.040mgを含有す
   る錠剤７個から成り、第２相が１錠中にデソゲス
   トレル0.075mg及びエチニルエストラジオール
   0.030mgを含有する錠剤７個から成り、第３相が
   １錠中にデソゲストレル0.125mg及びエチニルエ
   ストラジオール0.025mgを含有する錠剤７個から
   成ることを特徴とする特許請求の範囲第１項乃至
   第１０項のいずれかに記載の製剤。