JPH01502642A - 動物又は人間の骨構造の増強移植ストランド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 明　細　書 生体適合性粒子及びそれから作られた布状製品発明の分野 本発明は生体適合性粒子及びそれらの粒子を多数導入した製品に関係するが、特 に小さな相互に連結可能な生体適合性粒子と、歯又は骨の移殖片、補綴物、及び 生物工学的応用における生体内又はガラス器具内の成長基質としてのその使用に 関係している。本発明は又、糸通し、織布、紡糸、ロープ、クロッシェ、編み紐 、不織布、網、エラ）＆どの形態にした生体適合性粒子にも関係している。

発明の雪景 生物学的組織片、補綴物、生体内あるいはガラス器具内の成長基質として使われ たときＶＣ！大な拒絶反応を惹き起こさないという意味での生体適合性を持つた めに、医学、歯学、生物工学、獣医学の応用において有用外材料が数多く存在す る。そうした材料を獣医学、歯学、外科手術で使用する場合の難しさのひとつは 、セラミックス、金属、プラスチック、複合材料など、多くのものが柔軟性に欠 け、硬いことである。このため、多くの場合補綴物や移植片を正しくはめ込むた めに手術中に研削したりのこぎシで切断したシして整形する必要がある。Ｅ、Ｆ ｉｍｂ＊ｒ−ＢｒａｎｄＩ＊ｓ、　’″Ｔｈｅ　Ｒｅ５ｏｒｐｔｉｏｎｏｆ　ｔ ｈｅ　Ａｌｖｅｏｌａｒ　Ｒｉｄｇｅ−、Ｑ＋１ｎｔｅｓａｅｎｅ＊　Ｉｎｔｅ ｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｖｏｌ。

１２、１９８５．８２７−８３１の８２８−！−ジ。ちるいは別の方法として、 形と大きさの異なる補綴物や移植片を多数用意しておき、手術が始まった後で外 科医が望ましい形と大きさを遺ぺるよう和する必要がある。これらの方法では整 形および／または補綴物や移植片の選択のために手術時間が長くなるので、一般 的に手術の危険度が大きくなシ、費用が増大する。

そうした整形や選択の必要をなくすために、ある種の歯学や外科手術の移植・補 綴では各粒子の大きさが数ミクロンから数ミリの大きさの粒子の塊を使う方法が ある。そうした方法のひとつは１９７８年７月４日Ｋ　Ｊａｒｅｈｏに対して発 行された米国特許第４，０９７，９３５号明細書く記述されているもので、セラ ミック粒子の塊を重合性接着材料などのよ、うに硬化・凝固により硬くなる材料 で結合する方法である。この技術はしかし、移植片の中に骨や組織の内部成長の ための部位が数多く直ちに望まれる場合や、移植片に柔軟性が望まれる場合、あ るいは接着材料の分解又は再吸収による収縮シよび／または圧縮を最小限又は絶 無にすることが望まれる場合には適用できないかもしれない。硬い物が移植され るとそしやくなどによる圧迫で周囲の軟組織が裂け、感染やバクテリアの成長場 所になる可能性がある。さらＫ　Ｊａｒｃｂｏ　Ｏ特許は非多孔質の焼結物にド リルか機械切削で穴を開けて多孔性を増すことを明示している。Ｊａｒｅｂ・の ！＃許は相互に連結可能な、あるいは柔軟に連結している粒子については明示し ていない。

その他の応用では１粒子は硬化又は凝固接着材料なしに望みの場所に置かれ、宿 主の組織が移植片の材質の中和成長していき、やがてしつかりした構造になる。

こうした技術のひとつは歯槽隆起の増大に使われている。この技術では、セラミ ックの粒子（しばしばハイドロキシアイタイト）が適切な外科的準備の後で、で きれば血液か生理食塩水に入れて注射器で注入される。

注射器による注入が可能なのは、粒子が流動可能サイズ、すなわち実質的には一 団の流動体としてふるまうほど小さいからである。これらの粒子の流動体的な性 質は、移植を容易圧するばかりでなく、セラミック材料の塊を望みの形に形成す ることも可能にする。しかし残念なことに、この流動体的な性質のために外科技 術上特別な注意を払う必要があシ、既知の最善の技術をもってしてもときＫは粒 子が移動してしまう（望む場所以外の所へ動いてしまう）。こうした移動は移植 部位が機械的圧迫を受ける場合には４！に問題になる。

宿主の組織が移植材料の中に成長してい＜Ｋは時間がかかるので患者は流動体的 な移植片に圧迫を加えるのを控えなければならないが、歯槽隆起の増大の場合に はそのために柔らかい食事や流動食が長期間続くことが多く、また、多くの場合 ステントを着用しなければならない、　Ｒｅｖｉｅｗ　ｏｆ　Ｃｌ１ｎｉｃａｌ 　Ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｓ、　ＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔＡ　２８６７−８７５゜ 上記のように、セラミック粒子を生理食塩水又は血液と混合してスラリーを作る ことにょシ注入場所にある程度まで貯留させるという方法が試みられてきた。

２２−ｅ−ジにあるＶｉｃｔｏｒ　Ｊ、　Ｍａｔｎｋａｓの”Ｎｅｗｓｒ　Ｃ１ １ｎｉｃａｌＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　Ｄａｒａｐａｔｌｔｒ’　（デ ュラパタイトの新しい治療的応用）を参照。粒子の移動を最小限圧するもうひと つの方法として粒子をチューブ様の構造の中にカプセル化する方法があシ、Ｒ， に、　Ｇｏｎｇｌｏｆｆの”Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆ　ＣｏｌＣｏ１１ａ　Ｃ ｏｎｔａｉｎｅｒ　ａｎｄ　Ｕ＋ｅｏｎｔａｉｎｅｄ　Ｉｍｐｌａｎｔｓ　ｏｆ Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｐａｔ％ｔｅ”　（ハイドロキシγΔタイトの移植片でコラ ーゲンを含むものと含まないものの比較）Ｊｏｔ＋ｒｎａｌ　ｏｆ　Ｄｅｎｔａ ｌ　Ｒｅａｅａｒｅｂ、　ＶＯｌ、　６５ｊ　ｐ、３３６　（要約のみ）に記述 されている。この方法はしかし、粒子と宿主の組織との間に組織の内部成長にと って比較的透過しにくい障壁を設けることになシ１粒子の塊の中和組織が内部成 長するのが遅れる可能性がある。外科医は手術の前又は手術中和チューブの中身 を詰めるか、あるいは適切な大きさを選択できるよう和中身の入ったチューブを 多種類用意する必要がある。チューブが裂けて中の材料が失われる可能性もある 。

歯槽隆起の増大などの応用では二つのやや競合する観点が考慮される。すなわち 、機械的強度を与えるということと、内部成長の場を粒子の間又は粒子内部の穴 などとして与えるということである。現在までのところ、移植された粒子を固定 する主な方法は粒子の外部での成長である。移植材料の中に組織を内部成長させ る必ｌ！に応えて、組織が内部成長できる場として多孔質構造を持つセラミック 粒子の開発が進められた。

しかしながら現在までのところ内部成長の場を与えるとどうしても材料の強度の 面で有害な影響がでてきている。許容範囲内の内部成長の場を与える試みは、１ ９７５年６月１７日Ｗｈｉｔｅ等に発行された米国特許第３．８９０，１０７号 明細書、及び１９７５年１２月３０８Ｒｏｙに発行された米国特許第３，９２３ ９７１号明細書に例証されているが、その中では多数の穴のある構造のセラミッ ク粒子が明示されている。この種の多孔性を有する粒子は２０−２５メツシユの 大きさの場合典型的には約０．８ポンド（０，４キログラム）の破砕強度がある 。この破砕強度はこのように大きな多孔性を持たない粒子の破砕強度（典型的に は約５／ンド（２，３キログラム）、最高は１５ポンド（６，８キログラム）あ るいはそれ以上。）に比べてかなシ小さい。

さらに、この方法で形成される穴の大きさと形は粒子の最終形態の基礎となる海 洋生物の骨格材で決定されるので、自然界でたまたまみつけられる形態に限られ る。これらの材料は移植片の移動の問題を解決するのに適していない。

多孔性を与えるもうひとつの方法は粒子の作成時の反応条件を調節することであ る。１９８５年３月５８−Ｈａｔａｈｉｒａに発行された米国特許第４．５０３ ．１５７号明６書に記述されているように、焼結温度や圧力などの加工条件を調 節することによシセラミックの微孔体積に影響を与えることは可能である。こう した方法は望みの形や大きさの細孔を作るには有効でなく、さらには、細孔の性 質に影響を与えるには結晶サイズなどセラミックのその他の性質にも影響を与え ざるを得ない。

多孔性を与える別の方法として、焼結の前に粒子をタンプリングして粒子の集塊 を作っておくやシ方本ある。

この方法では細孔の大きさと密度をうまく制御することが特に難しい。

以上に記した事情により、組織内に移植でき、型どシや整形がやシやすく、シか も移植部位からあまり移動せず、移植後に圧縮しないような生体適合性の製品が 必要である。さらには、移植時に望みの形への型どりや成形が容易にできる生体 適合性の製品が必要である。しかも１強度が大きく、機械的圧迫にさらされても 移植部位から移動しにくい生体適合性の材料が必要である。ｘ１組織の内部成長 を容易に許し、しかも破砕強度の太き力生体適合性の移植材料が必要である。

発明の要約 本発明は組織移植と組織培養に有用な粒子を含むが。

当該粒子は生体適合性を持ち、他の生体適合性の粒子と連結するためのしかけを 有している。

本発明のもうひとつの具体例は、一つ以上の貫通孔を持つか又は相互にかみあう 形をした生体適合性の粒子を含む。

本発明のもうひとつの具体例は、直径が約３０００！イクロメータ（ミクロン） よシも小さくて貫通孔のあるセラミック粒子を含む。

本発明のもうひとつの具体例は網状の製品を含む。

この網はシート又はフィルムを含むか又は多数のストランドを含むことがありう るが、そのストランドは貫通孔のある生体適合性の粒子多数を含み、各粒子はそ れぞれの貫通孔を通るフィラメントに位置決めされている。多数の連結用のフィ ラメントがこれらのストランドを相互に連結している。

本発明のもうひとつの具体例はウェブ状の製品を製造する工程を含む。この工程 には貫通孔のある直径約３ミリ（ｆｉ）以下のセラミック粒子を提供することが 含まれる。しなやか表材料を各粒子の貫通孔に通し、セラミック粒子のストラン ドを形成する。このセラミック粒子のストランドからさらにウェブ状あるいはロ ープ状のセラミック製品を形成する。

本発明のもうひとつの具体例は生物学的組織移植の方法を含む、この方法では、 生体適合性で直径約３諺以下、破砕強度が少なくとも４ポンドの多数のセラミッ ク粒子を移植する。

図面の簡単な説明 第１図は貫通孔のある１個の粒子の斜視図：第２図ｄ！１図の粒子を２−２の線 に沿って示す水平断面図： 第３図は第１図の粒子を３−３の線に沿って示す垂直断面図； 第４図はストランドに通した貫通孔のある粒子多数から成る織廂製品の斜視図： 第５図は相互に連結された粒子でできた螺旋方向のストランド多数から成るロー プ状製品の平面図であシ、この場合各層はひとつ外側の層よシも突き出ている； 第６図は靴下状の構造体の中に入れられた多数の粒′子の平面図であシ、中の粒 子を示すために靴下の一部が切シ取られている。

本発明は、移植片、成長基盤、あるいは他の医学、歯学、生物工学的応用で使う ための生体適合性の材料の供給に係わる。この材料は柔軟な形態をとることがで きるので、必要な医学、歯学、獣医学、生物工学あるいは組織成長の用途に合わ せて材料を容易に！！１形できる。本発明には連結のためのしかけを持つ粒子が 含まれ、又、粒子に連結のためのしかけがあるかないかＫかかわらず連結されて いる多数の粒子も含着れる。

ひとつの実施例では、この材料は粒子同士を連結する手段を持つ粒子の形にでき る。連結するとはすなわち、望みの場所以外圧粒子が移動するのを抑えるために 粒子の相対的表運動を制限するのである０粒子を相互に連結する手段と１７ては 粒子を貫く貫通孔（連結媒体をそこに通せるか又はそこに入れられる）、及び相 互和かみあうような粒子の外形が含まれる。このようにして、本発明４Ｃより、 相互に連結できるようになった粒子がもたらされる。ここで強調しておきたいこ とは、粒子は連結のためのしかけを持ってはいるが、こうした連結をしない場合 でもこれらの粒子には用途があるということである。例えば、貫通孔のある粒子 は、糸に通す、ニラＦにする、複合材料に入れる、ちるいは以下に詳述される他 の手段によって粒子を連結するのに貫通孔を利用できるため、相互連結に適して いる。

しかしながら、そうした相互連結が利用されないときでも粒子が相互連結の手段 を持っていることは有用である。なぜなら貫通孔が有益で制御可能な内部成長の 場を組織に与えるからであシ、特に多孔性粒子などの相互連結の手段を欠く粒子 と比較して１粒子の強度をひど〈損々わずに組織内部成長の場をもたらすのに使 用できるからである。

本発明には又、相互に連結された多数の粒子が含まれるが、それはこれらの粒子 の全部又は一部が相互連結の手段を持っているか、あるいは全然持たないかには 関係がない、相互連結はウェブの中への分散、接着。

あるいは捕捉によってできる。ウェブは、ポリマーフィルムなどのようなフィル ム又はシート、フェルトや不織布などのような不規則に連結された多数の繊維。

あるいは又、織られたか、クロシェラ）１６みか、縄み紐か、紡がれているか、 又はニット編みのウェブなどのよ、うに組織的に連結された繊維、フィラメント 又はストランドでもありうる。相互連結の形態は細紐又はロープ状であシうる。

相互連結は、粒子をポリマーなどのような柔軟な材料でできた型や橙の中に分散 させるととによっても達成できる。粒子が相互連結のための手段を持つ場合は、 硬化可能な樹脂材料などのような硬い材料の中で分散させることによっても相互 連結ができる。好ましくは組織の内部成長を透過させるような材料の靴下に粒子 を囲むか又は包むことができる。

本発明の個々の粒子と相互連結された多数の粒子は多くの利点を持っている。こ れらの粒子は以前は非多孔性で貫通孔のない粒子でしか得られなかったような大 きさの破砕強度を持ち、望ましい程度、浸透度、速度、種類の組織内部成長を得 るために好きな大きさの貫通孔を持つことができる。外部表面と内部表面を持つ これらの粒子は組織の内部成長の場を余分に提供できるし、組織が粒子を買通し て成長することによシ従来の中身の詰った粒子に比べてしつかシした塊ができ、 移動しにくくなる可能性がある。クエブ状又は布状のセラミック製品はセラミッ ク粒子の移動を抑えて安定させると共に、整形、切断、縫合ができるので手術前 あるいは手術中和材料を移植部位に適合させることができる。

本発明の粒子は生体適合性の材料でできているが、その理由はこれらの粒子が骨 や歯の移植又は補綴などのように獣医学、生物工学、歯学、又は医学での使用を 意図されているからである。本明細書中で使われている「生体適合性」とは、意 図された用途に関しては特に、生体に対して実質的に有害な影響がないという意 味である。手術や移植においては「生体適合性」とは実質的に重大な拒絶反応が ないという意味である。

本発明では多くの生体適合性材料が使用できるが、その中に含まれるものとして 、ハイドロキシアパタイトのような燐酸カルシウム・セラミック材料、及びクイ トロカイト（ベータ型）のような燐酸三カルシウム、ピロ燐酸カルシウム、燐酸 人カルシウム、カルシウム・フロルアパタイト、燐酸四カルシウム、他のセラミ ック材料、例えば炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、アルミナ、ジルコニア、例 えば燐酸カルシウムガラス生体適合ガラス、ガラス質炭素及び熱分解炭素、金属 、例えばステンレススチール、タンタル、タンタル合金、チタン、チタン合金、 コバルト・クロム合金樹脂ポリマー、例えばポリメチルメタクリレート、ポリエ チレン、ポリプロピレン、Ｉリウレタン、ポリラクチド（／す乳酸）、ポリグリ コリド（ポリグリコール酸）、ダクロン、ナイロン、デルリン、コラーゲン、上 記あるいは類供した移植可能材料の混合物がある。本明細書中で使用したように 、「樹脂ポリマー」とは室温で固体であるＩリマーすべてを含む、生体適合性材 料の中でも好ましいのはセラミック材料、さらに好ましくは燐酸カルシウム材料 、最も好ましいのはハイドロキシアパタイトである。

本発明の１つの特徴によれば、貫通孔のあるセラミックまたは生体適合性材料の 粒子で直径が約３ミリ以下のほぼ円筒形をしたものを提供する。「貫通孔のある 」とは、粒子が粒子本体を貫く少なくとも一つの機械的く形成された穴又は通路 を持つという意味である。

貫通孔のある粒子として好ましいのはビーズ又はトーラスの形をしたものである 。

貫通孔は機械的に形成されるが、機械的とはっまシ、乾燥プレス、押し出し、鋳 造、アイソスタチック・プレス、あるいは焼結工程後のドリルや切削の必要のな いように除去可能な材料の周りに形成するなど、機械的工程によって貫通孔が作 られるということである。

粒子はセラミックや生体適合性材料がそれぞれ持っている望ましい性質、例えば 生体適合性、熱安定性、化学安定性、熱及び電気絶縁性、強度などを持つように 製造される１貫通孔のおる粒子は従来の多孔性粒子に比べてよシ優れた強度的性 質を持っている。例えば、本発明によれば、ハイドロキシアノタイトから作られ た粒子は破砕強度が約１ポンド（，４５ゆ）よりも大きく、一般に約４／ンド（ １，８ｋ１７）から約１８ポンド（８，２ゆ）の間である。個々の粒子の破砕強 度は粒子の向きに依存しである程度変化する。ハイドロキシアノタイトの粒子が 円筒の縦方向の軸にほぼ垂直の圧力を受けた場合の破砕強度は約４．６ポンド（ ２，１に９）である。円筒の縦方向の軸にほぼ平行な力がかかった場合の破砕強 度は約１７．４　／ンド（７，９ｋｔ　）である。このよう九個々の粒子の破砕 強度には方向性がある。不規則な方向を向いた多数の粒子の実効的な破砕強度は 垂直及び平行方向の破砕強度の中間、すなわち約４／ンド（１，８ゆ）から約１ ８ポンド（８，２に９）の間になる。多数の粒子が以下に述べるような規則的な 方向性を持っている場合、粒子の塊は破砕強度にある程度の方向性を持つ。それ ゆえ、粒子は圧迫が最大になると予測される方向に最大の強度を持たせることが できる。

貫通孔の方向は又、内部成長が最も速くなる、ひいては強度が増えるような方向 に向けることも出来る。

破砕強度の個々の値は粒子を作る材料に依存して変化する。どのような生体適合 性材料を使った場合でも、本発明の粒子は同一材料でできた従来の多孔性粒子と 比べて優れた破砕強度を持ち、同様な材料でできた多孔性あるいは非多孔性の生 体適合性粒子と比べて破砕強度に方向性がある。

生体適合性粒子として好ましいのは、理論密度の約９０％以上、好ましくは約９ ５％以上、よシ好ましくは約９８％以上の密度を持った密度の大きいセラミック 材料から成るものである。ここでいうところの密度の決定は定義上も測定上も問 題をはらんでいる。これらの問題は材料の密度が密度決定の空間的尺度によって 影響されることに関係している。例えば、粒子の中に意図的に開けられた貫通孔 が密度決定の基礎になる質量と体積に含まれるような尺度である場合は、その尺 度が意図的に開けられた貫通孔よシもかなり小さくて貫通孔の体積と質量が密度 の決定から除外される場合と比べて、密度の値はよシ小さくなるであろう。この 尺度が定義されない限シ、ここでいうところの密度にはほとんど意味がない。こ こでは、特別の記述がない限シ、個々の粒子の密度は意図的に開けられた貫通孔 が密度決定の基礎になる質量と体積に含まれ々いよう３尺度に基づいて決定され る。

本発明の利点の一つは、粒子の大きさに対する貫通孔又は細孔の相対的な大きさ を制御することによって粒子の塊の密度を制御できることである。平均的な粒子 間体積とその形状を決定する望ましい形に粒子を形成することによって密度をさ らに制御できる。セラミック材料の理論密度はその構成によって異なる。純粋な ハイドロキシ７ノタイトの理論密度は３．１５グラム／立方センチである。バル クのＩ・イドクキシア／９タイト粒子のタッグ密度は約１．８３グラム／立方セ ンチであるが、この技術分野で良く知られているように、粒子の形と大きさの分 布によって異なる。タップ密度は意図的に開けられた貫通孔及び粒子間スペース の質量と体積を含んでいる。

多くの医療従事者が骨や歯の移植材料のための最適な細孔サイズ〔Ｉアサイズ〕 について研究してきた。

例えば、ある人々は骨状組織の成長には細孔サイズとして少なくと４４０から１ ００ミクロンが必要であることを見いだした。別の研究は、硬骨の適正な内部成 長には細孔サイズとして少なくとも約１００ミクロ゛ン、好ましくは少なくとも 約１５０ミクロン、最適な値としては少なくとも約２００ミクロンが必要である としている。本発明の粒子の利点は望ましい結果を得るために貫通孔の大きさを 製造中に、以下に述べる製造法を使って、積極的に決定できることである。それ ゆえ、上記の大きさのパラメータが有効であると仮定すれば、本発明の粒子が硬 骨の内部成長が望まれる応用を意図している場合、粒子は貫通孔の直径を１００ ミクロン以上、よシ好ましくは２００ミクロン以上にして作ることが出来る。も し何かの理由で硬骨をあまシ内部成長させずに骨状組織を内部成長させたいとき は１貫通孔の直径は１００ミクロン以下に制限することもできる。同様に、もし 骨状組織を内部成長させずに繊維状組織を内部成長させたいときは、粒子の貫通 孔の大きさを約５ミクロンから１５ミクロンにして作ることも出来る。さらに、 ある人々は組織の内部成長の速度および／または組織の内部区長の浸透度が細孔 サイズに関係していることを見いだした。一般に成長速度は、少なくとも細孔サ イズ約１００ミクロンまでは、細孔サイズが大きくなるにつれて大きくなること が見いだされた。それゆえ、本発明によれば、粒子の貫通孔及び粒子全体の大き さを選択することによシ、組織の内部成長の種類、速度、及び浸透度を制御でき る。さらに、粒子の貫通孔を選択することＫより、望みの強度又は望みの強度方 向性を与えることが出来る。

一般に、負荷がかかる応用では、負荷のかからない応用に比べて、貫通孔が小さ くて外径の大きな粒子が必要となる。再吸収可能な成分の場合、再吸収は粒子の 表面積に関係するので、望ましい溶解速度を得るために貫通孔の大きさと形と数 を選択できる。

本発明によれば、貫通孔の大きさを制御できるだけでなく、貫通孔の形、数、及 び分布も制御できる。本発明によれば５貫通孔は卵形、四角形、三角形、六角形 など円形以外の断面を持たせることも出来るし、縦軸方向に折ったり曲げたシも できる。貫通孔はフィラメントを通せるような形と大きさであること、すなわち 、フィラメント（好ましくは縫合材料）が通れるだけの直径を持ち、フィラメン トを挿入したり通したシするのに邪魔になるほど折れたり曲がった９していない ことが好ましい。二つ以上の貫通孔をつけることもできるし、貫通孔同士が交差 するようにも別々になるようにもできる。これとは対間的に、従来のセラミック 小粒子の製造工程は細孔の形、数、特徴に影響を与えるために化学的、生物学的 、焼結、あるいは物理的（例えば、集塊形成）過程に依存していた。

粒子の製造に好適なセラミック材料はハイドロキシ７ノタイト、燐酸三カルシウ ム、あるいはそれらの混合物である。ハイドロキシアパタイトは例えば歯槽隆起 の増大、骨の嚢胞、あるいは他の病気、外傷、又は遺伝的異常による骨の欠陥な どのような非再吸収的応用で特に有用である。ハイドロキシ７ノタイトＦｉ特に 生体適合性であり、放射線不透過性で、高密度、高純度、多結晶微粒子に形成で きる。燐醗三カルシウムは再吸収的応用、例えば歯根学的欠陥で骨が後に内部成 長して支えになる場合などに有用である。本発明で使える他の種類のセラミック 材料としては、Ａｌ２Ｏ５＋ＺｒＯ２＊ピロ燐酸カルシウム、燐酸人カルシウム 、カルシウム・フロルアパタイト、燐酸四カルシウム、炭酸カルシウム、ＳｉＣ のような炭化物、ＳｉＮのような窒化物、例えば燐酸カルシウム、ガラス又は「 バイオガラス」などのガラス、ガラス状又は熱分解炭素、他の移植可能なセラミ ック材料および／または上記の混合物が使用できる。貫通孔のある粒子を形成す るのＫは非セラミック材料を使うことも出来るが、それは例えば、ポリプロ２レ ン、４リウレタン、ポリメチルメタクリレイト、ポリエチレン、ＣｏＣｒ合金、 チタン及びチタン合金、タンタル及びタンタル合金、Ｉり乳酸ポリマー、Ｉリグ リコール醗ポリマー、ダクロン、ナイロン、デルリン、天然、加工又は修飾コラ −ダン等、あるいは又、上記の非セラミック材料と他の非セラミック材料又はセ ラミック材料との混合物、あるいは一つの成分構成を持つ粒子と他の成分構成を 持つ粒子との混合物である。

好ましい粒子形状は二つの同軸な円筒表面で定義される円筒殻である。第１図に みるように、好ましい粒子ｌＯは全体に円筒形１２をと〕貫通孔１４がそれを貰 いている。粒子の長さは上面１６と下面１８の間の距離として定義される。長さ は約３ミリ以下、好ましくは約２２５ミクロンと２０００ミクロンの間、よシ好 ましくは約３００ミクロンと１０００ミクロンの間。

最も好ましくは約７００ミクロンである。粒子の直径、すなわち粒子の外側の円 筒壁の直径は約３ミリ以下、好ましくは約４２５ミクロンと２０００ミクロンの 間、より好ましくは約５００ミクロンと１０００ミクロンの間、最も好ましくは 約９２５ミークロ／である。円筒形の粒子の長さは直径より長くも短くも、ある いは直径に等しくもできる。長さの外径に対する比は、好ましくは約０．５と１ ．５の間、よシ好ましくは約０．７５である。これらの粒子はこうして一般に− １８から＋４０のメツシュサイズ範囲に収まる。この範囲の大きさを持つ粒子Ｆ ｉある程度流動体的な性質を持ち、特にこつした粒子の塊は望みの場所に流し込 んだシ注入したりして望みの形に合わせることが出来る。

好ましい粒子の貫通孔１４は粒子の外側の円筒形の表面とほぼ同軸の円筒形の表 面である０貫通孔１４は好ましくは上側表面１６から下側表面１８まで通じてい る０貫通孔１４は約５００ミクロンから１０００ミクロン、あるいはそれ以上で もちシうる０貫通孔１４は好ましくは直径が約ｓｏｏ　ミクロン以下、よシ好ま しくは直径が約１５０ミクロンから４００ミクロンの間、最も好ましく＃ｉ直径 が約２２５ミクロンから３００ミクロンの間である。

上記の好ましい粒子の大きさの範囲は、歯槽隆起の増大での使用を意図した粒子 に関するものである０本発明の範囲内に入る粒子の寸法、形、他の特徴は、例え ば粒子が歯槽隆起の増大以外の応用を意図されている場合には、上記の好ましい 大きさと形からはずれることもある。

本発明の粒子を製造する方法は数多くある。セラミック粒子を形成する方法とし て好ましいのは金型プレスである。セラミックは金型に簡単に入るくらいの大き さのほぼ乾いた粒子に形作られる。粒子は結合剤。

剥離剤、金型プレス法で普通に使う他の添加剤と混合され、焼結によシ望みの最 終製品の大きさと形にできる生成形体を作るために、必要な大きさと形の金型に 入れられる。混合物は金型に入れられ、プレスされて手で扱える生成形体が作ら れる。生成形体は金型から取り出され、最終的な焼結粒子を製造するために焼結 される。

ハイドロキシア／＃タイトを用いる好ましい方法では、Ｖａｌｔ＋ｍｓ　６．１ ９６３で記述したスラリーから作られる。このスラリーは結合剤、可塑剤、剥離 剤、解こう剤などの有用な添加剤と、混合される。添加剤としては、？リエチレ ン・グリコール、Ｃ亀ｒｂｔｈｗ＊ｘ８ＧＯＯ，４リビニルアルコール、セルロ ース誘導体、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、オレイン酸、又は水など を含めることが出来る。スラリーを噴霧乾燥してできる微粒子状物質は自由に流 れるので金型のくほみを簡単に満たすことが出来る。流れやすい性質を確実に得 るＫｉｄ微粒子物質の直径は約１００ミクロン以下が好ましく、又、例えば粒子 の集塊化を最小限圧するために乾燥しているのが好ましい。この粉状ハイドロキ シアノタイトから成る乾燥微粒子を金型のくほみに入れて機械的ＫＥＥＪｉ！し て形を作る。金型のくぽみには最終製品の貫通孔を形成するマンドレル又はコア ・ロッドがある。

後の焼結中和起こる収縮を考慮して、生成形体は望みの最終的な大きさよりもや や大きくなっている。それゆえ金型のくぼみは出来た生成形体が焼結によって直 径３ｕ以下となるような直径になる。金型の直径は好ましくは１．５鵡以下であ る。満たされ九くぼみに十分な圧力がかけられて、手で取シ扱える生成形体とな り、生成形体は効率的に焼結され、最終的な望みの形になる。かける圧力の大き さは、化ε形体に望まれる密度、焼結による収縮として許される程度、その他こ の技術で知られている要因に依存する。プレスは少なくとも約６９０００　ｋＰ ａ　（約１００００　ｐｓｉ　）で為されるのが好ましい。好ましくは９０スト ロ一ク／分かそれ以上の速いストローク速度で、アノビル型のプレスを使うこと ができる。生成形体の密度を高くするために対向動作パンチを使うことができる 。

粒子の角を丸めたい場合はタンブラ−や？−ルミルの中でころがすことができる 。粒子が十分たくさんあれば媒体は必要ではない。角を丸めた生成形体粒子は焼 結の前に洗浄、乾燥される。別の方法として焼結の後でミリングして丸みをつけ ることもできるが、この場合ミリングの時間が長くなる。

生成形体は金型又はミルから取シ外され、少なくとも９０％の焼き締まりが達成 されるような温度、圧力、時間、及び雰囲気の条件で焼結される。生成形体は焼 結の前に素焼きすることが好ましい、３時間かけて１０００℃まで昇温し、１時 間素焼きするというやシ方ができる。大量のセラミックを加工するときは１時間 １００℃の加熱で３００℃まで上げ、そこで１時間均熱してから３時間かけて１ ０００℃まで昇温して、１時間均熱するというやり方ができる。焼結は約１００ ０−１２００℃で均熱時間０．１時間から１０時間が好ましい。

ハイドロキシ７ノタイト以外の材料が使われているときＫは乾燥プレスの詳細、 例えば使用する添加剤、金型の圧力、焼結温度と雰囲気、焼き締まりの助剤、均 熱時間などは、セラミックその他の材料の特性に合わせて変化する。金型プレス によシ、大きさ、形、多孔性、密度、及び七の他の物理的性質が実質的に均一な 粒子を製造できる。

本発明のセラミック粒子を製造する他の方法としては、押出し、鋳造、アイソス タチック・プレス、ホット・プレス、及び射出成形などがある。望みの材料を分 解性の支持体の上にのせて、支持体の分解の後で望みの形が残るようにすること もできる。さらに又、水に漬けるなどして望みの形に切断、分解するという作シ 方もある。チューブの形をしたものを望みの大きさと形の粒子に分断したり割っ たりすることもできる。

切断は加熱前、素焼きの後、あるいは焼結の後に行なうことが出来る。

１つの方法によれば、上記のＮｅｖｅｓｌｅｙとＨａｙｅｋの方法で製造された ハイドロキシアパタイトのスラリーを、部分乾燥などの処理により、押し出し成 形可能な形態和することができる。ハイドロキシアパタイト・セラミック前駆体 材料の押出し可能なスラリーはチューブ状に押出すことができ、このチューブ状 のものを素焼きの前後又は最終焼結の後で分断して円筒殻状の物体にすることが できる。

非セラミック粒子はプレス、鋳造、スタンピング、射出成形、粉体圧縮、及び押 出し成形などの様々な方法で形成できる。どの方法を選択するかは粒子の形と使 使用する材料に依存する。

本発明のもうひとつの特徴は、連結の手段として粒子同士がある程度まで相互に かみ合うよう表外形をした生体適合性粒子を提供すること、及びそうした粒子を 多数提供することである。本発明のこの特徴には、相互にかみ合う形になってい てほとんどすべての粒子が少なくとも他の一つの粒子と連結されているような多 数の生体適合性粒子も含まれている。この特徴に関しては本発明の生体適合性粒 子は円筒形以外の形にも製造されうる。特に、個々の粒子が貫通孔の有無にかか わらず互いにある程度かみ合うような形に作ることができる。こうしたかみ合い は、生物学的移植のように粒子の移動を抑えたい場合に有用である。マクロな尺 度でみた場合、このような相互にかみ合う形の持つ効果は粒子の集団のみかけの 粘土の増加として現われる。

この相互かみ合いを得るために使える粒子形は数多いが、三日月すなわちＣ字形 、馬蹄形、釣シ針形、Ｓ字形、Ｌ字形、星形、及び類似の形が挙げられる。粒子 を注射器で注入したい応用の場合、移植の前に相互かみ合い粒子を「バイナリ− 」の形態で、すなわち同じ形同士ではかみ合わないが他の形と接触するとかみ合 うような二種類以上の粒子形として提供することが出来る。

貫通孔のある粒子と同じように、相互かみ合い粒子もセラミック、金属、＄　９ −ｒ−１有機材料などの数多くの生体適合性材料で作ることが出来る。相互かみ 合い数子を製造する方法としては金型プレス、押し出し成形、アイソスタチック ・プレス、ホットφプレス、及び鋳造などが挙げられる。セラミック粒子は、貫 通孔のある粒子について述べた方法と類似した方法で、金型プレスによシ作るの が好ましい。しかし、相互かみ合い粒子の場合、金型プレス製の貫通孔のある粒 子において貫通孔を形成するのに使ったようなマンドレルを金型プレスのくほみ に入れることは必要な場合も必要でない場合もある。

本発明のさらにもう一つの特徴は多数の生体適合性粒子を相互に連結された形態 で提供することである。

多数の粒子を柔軟な媒体によって相互連結することができるし、少なくとも一部 の粒子が相互連結の手段を持っている場合にはかなシ硬い媒体によって相互連結 することもできる。相互連結の手段を持つ多数の粒子は実質的に成形不能な状態 で提供することができるが、それは例えばＩリメチルメタクリレイトのような樹 脂タイプの媒体又はプラスターのような非樹脂材料といった硬い媒体で相互連結 されている多数の粒子によって実現される。この具体例では生体適合性粒子は流 動性又は柔軟な媒体に浸漬させることができるが、この媒体は第二の材料として の触媒又は「エポキシ」接着剤のように反応剤と触れるか混合されて硬化しうる ものである。こうした方法は手術の移植部位に正しく合うように手術前に決めら れた形に塊を硬化させることＫよって実施できる。別の方法として、多数の粒子 を硬化可能な材料の中に分散させて、それを移植部位に入れてから硬化する前に 正しく整形することもできる。

相互連結材料が「柔軟」か「硬い」かは部分的には相互連結された多数の粒子が どんな応用を意図されているかに依存する。本明細書中で使用したように、「柔 軟」な材料とは、一般にいくらか非弾性的に変形できて、その媒体で相互連結さ れた多数の粒子が望ましい輪郭になる程度に成形可能なものをいう。例えば多数 の相互連結された粒子から成る製品が歯槽隆起の増大に使われる場合、もしその 製品が外科医の指で加えた圧力くらいの普通の圧力で非弾性的に変形して既成の 歯槽隆起にしつ〈シはまるような輪郭になる場合、その製品は成形可能であると いう。もしその製品が。

例えば、外傷を受けた頬骨の上に増大層を築くの（使われるとしたら、頬骨は歯 槽隆起はど曲がっていないので、成形可能製品としては非弾性的な変形能力がや や少ないものが必要になる。この意味で成形不可能な製品とは、望む輪郭にする ための非弾性的な変形が。

例えば通常の手術室の条件ではできないので、望みの形に鋳造するかあるいは研 削かのこぎシ切断で望みの輪郭に再整形しなければならない製品のことである。

粒子が柔軟な媒体で相互連結されている場合、多数の粒子として好ましいのは、 少なくとも１種類の粒子が直径約３ミリ以下で当該多数粒子が好ましくは−１８ から＋４０メツシユのものから成る庵のである。これら多数の粒子は当該の各生 体適合性粒子を少なくとも他の一つの当該粒子と相互連結する柔軟な材料と共に 使うのが好ましい。このやシ方によれば、基礎にある粒子物質の持つセラミック 、金属、又はプラスチックのような硬度、化学的・熱的安定性を持ち、同時にあ る根皮の成形可能性があってそのため通常の形態の金属やセラミックのような硬 い堅固な材料では不可能なやシ方で整形および／または縫合が可能な粒子の塊を 提供できる。こうした成形可能な製品は粒子に貫通孔がある場合貫通孔に方向性 を与えることによシ、前記のように望ましい組織内部成長の能力を与えたり、破 砕強度に方向性を持たせるに使うことができる。成形可能な製品はシート又は網 状の材料として供給できるし、あるいは柔軟な媒体で相互連結された生体適合性 粒子でできた成形可能なブロック又は橙としても供給できる。

本発明のもうひとつの特徴は柔軟に相互連結された多数の生体適合性粒子から成 っている。この生体適合性粒子はセラミック、金属、ポリマー、有機材料１本発 明に有用であると本明細書中で開示された他の材料のどれで作られていてもよい 。

ウェブ状の製品は、糸を通す、ニットにする。織る、クロシェツトにする。紡績 する１編み紐にする、ローフ’に作る、などの工程で製造できる。ウェブ状の製 品は又、粒子を柔軟なウェブ又はシートに接着するコトによっても製造できる。

好ましい工程では貫通孔のある直径約３ミリ以下の多数のセラミック粒子を柔軟 な材料の糸でビーズのようにして通す。こうした糸通しは貫通孔を糸に通しやす いように方向づけるためのトレイその他の道具を使うなどして手作業でできる。

糸通しは又、ビーズを糸に通す機械を使って機械的に行々うことも出来る。セラ ミック粒子を通した糸は万一柔軟な材料が切れたり壊れたりしたときに粒子が糸 からはずれないような処理を施すことが出来る。そうした処理法としては、結び 目を作る、ループ和する、柔軟な材料の糸を複数使う、熱処理をする、化学反応 を利用する、接着剤を使う、その他の類偏の方法が挙げられる。

ビーズに通す糸となる柔軟な材料は貫通孔に通すことさえできればどんな材料又 はその組み合わせでもよいが、好ましくはフィラメント、糸、又はヤーン材料が よく、又、生体適合性のものが好ましい。柔軟な材料は縫合材料と同程度の柔軟 性と引張シ強度を持つのが好ましく、又実際縫合材料でできていてもよい。糸通 しに使える材料は数多くあシ、ｆット、クロム・ガツト、その他のコラーゲンベ ースの材料、？リグルコール酸、Ｉり乳酸、ポリジオキサノン、４リガラクトン 酸などの再吸収可能な縫合材料を挙げられるがこれらに限られるわけではない。

再吸収不可能な糸通しの材料としては絹、ナイロン、ポリエチレン、ステンレス −スチール、タンタル及びタンタル合金、チタン及びチタン合金、ＣｏＣｒ合金 、ポリプロピレン、ポリウレタン、Ｉリメチルメタクリレイト、？リラクチド・ ポリマー、ダクロン、デルリン、及び類僚物、それらの混合物や組み合わせなど を挙げることができる。

ストランド状のセラミック製品はさらにウェブ状のストランド状製品を供給する のに使えるし、ニット鵬み、織シ、クロシェツト、員み紐、ロープ又は不織布作 シなどの方法で網状又は布状のセラミック製品を製造するのに使うことも出来る 。縦と横の糸、フィラメント又はヤーンの両方又は片方をセラミック粒子に通す ことによってセラミック・ビーズを織られた製品に導入できる。これを行なう方 法の一つは縦横両方のフィラメントとしてセラミック粒子をビーズに通したもの を使うことである。こうした方法で作ることの出来る製品のひとつが第４図に描 かれている。この実施例では貫通孔のある多数の粒子１０がフィラメント２０で 通されている。糸で通された粒子が布状材料２６の縦２０と横２４のストランド を構成している。第４図に描かれた布状の製品は織られた製品で縦糸と横糸の両 方がセラミック粒子のビーズに通されているもののひとつの具体例に過ぎないこ とが理解されるべきである。本発明によれば、他にも異なる織り方で織られた製 品が供給できる。織られた製品を製造するもう一つの方法はテープ・ヤーン又は 第２のフィラメントでビーズ九通したストランドを、例えば縦ストランド上のビ ーズ粒子を横のフィラメントが粒子の貫通孔を通れるように整列させることによ って、相互連結する方法である。３番目の方法は各セラミック粒子に２つの貫通 孔、すなわち一つは縦のフィラメント用でもう一つは横のフィラメント用、を与 える方法である。布状の製品は好ましくは切断その他の整形時にセラミック材料 があまりほどけたシ失われたシしな込ように作られているべきである。布状の材 料のメルクの密度と成形可能性の程度を制御するためにニットやＩｉｋシのきつ さを調節できる。きつｈ織シ又はニラ）Ｋよシ比較的堅固な、しかしそれでも切 断したシ縫合したりできる製品ができる。布状の材料は単層のセラミック粒子か ら構成されることも可能だし、多層のセラミック粒子という形態もとりうる。多 層の製品は独立に作った単層のセラミック粒子を接着材料、縫い、縫合、〈〈シ 、あるいは同様の方法で多数接着するととくよっても作れるし、あるいは一つの 多層製品として織ったりニットにしたシもできる。

本発明によシ製造されたロープ状製品の具体例が第５図に描かれて込る。相互連 結可能な多数の粒子３０が直線的に相互連結されて多数のストランド３２を形成 している。そうしたストランド６本が螺旋状によりちわされて右巻き螺旋のコア ３４を形成している。第２グルーグのストランド３２はコア３４のまわシに左− 巻き螺旋状によシられされて第１被覆層３６を形成する。第３グループのストラ ンド３２が第１被覆層３６のまわシに右巻き螺旋状によりあわされて第２被覆層 ３Ｂを形成す、る、第４グループのストランド３２が第２被覆層３８のまわりに 左巻きｔ４旋状によ＃）あわされて第３被覆層、４０を形成する。第５グループ のストランド３２が第３被覆層４０のまわシに右巻き螺旋状によシられされて第 ４被覆層４２を形成する。ロープ状の製品の端は置台材料で多数回縛られてほど けるのを防いでいる。図解しやす−ようにコア部分３４、第１、第２及び第３被 覆層３６．３８．４０はそれぞれ第１゜第２、第３及び第４被覆層３６．３８． ４０．４２から突き出ているように描かれているが、被覆層４２．４０．３８、 ′３６とコア３４は同じ所で終端となシ、ぶつつシ切れたロープ状の製品になる のが好ましい。

コア３４と被覆層３６．３８．４０．４２の中のストランドの数を変えたシ、螺 旋状のストランドの角度と方向を変えたシして、数多くの異なる直径を持ったロ ープ状の製品を作ることが出来る。ローブ作シの技術でよく知られてｈるように 、数多くのロープ状製品自体を共に螺旋状によりあわせることもできる。ロープ は様々な長さに作れるが、好ましくは２５−１０００の長さで４−１２ｍの直径 に作るべきである。

本発明による・生体適合性粒子は外部容器構造体、すなわち、「靴下」との組み 合わせにすることもできる。

この靴下構造体のひとつの実施例が第６図に中の粒子がみえるように靴下の一部 を切シ取った形で描かれている。粒子５０は相互連結の手段があってもよいし、 相゛互連結の手段がなくてもよい。第６図に描かれた実施例では相互連結の手段 を持つ数多くの生体適合性粒子５０が直線的に相互連結されてビーズのストラン ド５２を形成している。ストランド５２は撚りあわされて螺旋構造になっている 。はぼ円筒形をした靴下５４は螺旋状に撚シられされたストランド５２の外側に あって靴下又はソーセージ状の構造を形成している。靴下５４は１本以上の螺旋 状に巻かれた縫合材料のフィラメント５６でできている。縫合材料５６の端５８ は一緒に束ねられ、そのまわシは縫合材料でできた他のストランド６０で数回巻 きつけられてほどけるのを防いでいる。靴下５４は図に示したように縫合材料５ ６を螺旋状に多数回包んで作ることもできるし、あるいは織ったり、ニット編み したり、他のやり方、例えばポリマーやコラーゲンで組織の内部成長が容易に浸 透できるすきま又は開口部を持った靴下又は入れ物を作ってもよい、生体適合性 粒子５０は必ずしも撚シあわされた螺旋状に作る必要はなく、例えばストランド 同士を互いにほぼ直線関係にしてもよい。さらに生体適合性粒子５０は相互連結 されている必要はなく、靴下又は入れ物５４の中に乱雑に詰めこまれていてもよ りが、ただし靴下５４は生体適合性粒子５０があまシこぼれでない程度に十分き つく織られてｂる必要があシ、又、望みの組織内部成長が靴下５４を通って生体 適合性粒子５０のまわシや中で起こるのに十分な程度には織シ又はニットがゆる いことが好ましい。

ウェブ状、布状、ロープ状、あるいは靴下状の製品の製造に有用な粒子としては 、一般にここで定義された生体適合性材料からなるどんな粒子でもよいが、特に 前出の第１図から第３図を用いて記述された貫通孔のある粒子を挙げることがで きる。貫通孔１４の形は望ましい組織内部成長と強度的特徴をもたらすだけでな く、糸通しに用＾る望みの柔軟材料と針などの道具を通すのに十分な大きさを持 つという意碌で糸通しを容易にする。織シ方や編み方によっては各セラミック粒 子に複数の貫通孔を与える必要があるかもしれないが、それは例えば一つの貫通 孔を縦のフィラメントに使い、もう一つを横のフィラメント九使う場合などであ る。

本発明のウェブ状又は布状製品を製造するのには、金属、ポリマー、再構成コラ ーゲン又は骨様材料など、セラミック粒子以外の生体適合性粒子を使ってもよい 。

ウェブ状のセラミック又は生体適合性製品を製造するもう一つの方法はシート状 のポリマー又はコラーゲン・タイプの材料、不織繊維のクエ！、又は織布などの 柔軟な材料でできた相互連結材料中に粒子を混ぜ入れることである。ａ人の方法 としては接着性物質に接着させる、粒子を相互連結材料に包み込む、わ）いは相 互連結材料の繊維中にからませることができる。セラミック又は生体適合性材料 が前出の第１図から第３図を用いて記述された貫通孔のある粒子の形態をとって いる場合、相互連結材料は貫通孔に入シ込んで粒子を固定することができる。細 孔のおかげで、貫通孔のない粒子を固定するのに必要な量よシも少ない相互連結 材料で済む、さらに相互連結材料を再吸収可能な材料にして、再吸収の後で貫通 孔が組織の内部成長の場となるようにすることもできる。

生体適合性の製品は、Ｉリマー又はコラーゲン製の織られた、又は不織のウェブ 、又はシートなどの柔軟な材料九粒子の層を塗布することによって作れる。粒子 には貫通孔や相互にかみ合う形などの相互連結の手段があってもよりし、相互連 結の手段がなくてもよい。

柔軟な材料としては好ましくは生体適合性のものがよく、再吸収可能な材料を含 んでいてもよい。粒子の塗布のしかたとしては混ぜたり、スプレーしたり、粒子 の塊の中に第２の材料を拡散させたりするなどがある０粒子の層は、熱結合、化 学結合、液体注入、機械的相互かみ合い、又はカレンダー・ロールのような圧力 結合によって、ウェブ又はシートに接着することができる。

相互連結の手段を持つ粒子及び相互連結された多数の粒子の主要な応用は、例え ば外傷や病気によって惹き起こされた骨の欠陥に対する歯槽隆起の増大治療、軟 骨や皮膚の増大、修復又は治療など、動物又は人間の骨構造の増大である。成形 可能な製品は移植部位の表面に合わせた形になシ、再吸収可能で柔軟な材料と縫 合材が再吸収される間に組織が内部成長して粒子を固定するまで、セラミック粒 子をその場所に保持する。

この製品はシートを丸めて望みの直径にしたシ、切断したシ、重ねたりなどして 外科医が望みの形に整形することができる。貫通孔のある粒子で布状の製品に混 ぜ入れられていないものの用途としては、以下の文献に記述されたハイドロキシ アノタイト粒子による歯槽隆起増大でよく知られているやシ方で粒子を歯槽隆起 ａｔ　ｍｌ、　＠Ａｌｖｅｏｌａｒ　Ｒｉｄｇｅ　Ａｕｇｍｅｎｔａｔｌｏｎ　 Ｕｍｌｎｇ　Ｎｏｎ−ｒｅｓｏｒｂｍｂｌｓＨｙｄｒｏｘｙｌａｐａｔｉ　ｔｅ 　Ｗｉ　ｔｈ　ｏｒ　Ｗｉ　ｔｈｏｎｔ　Ａｔ＋ｔｏｇｅｎｏｕｍ　Ｃａｎｅｅ ｌｌｏｕｓＢｏｎ＠’　（非再吸収可能ハイドロキシアパタイトを自己繁殖性多 孔質骨と共に、あるいは単独で用いた歯槽隆起−６２４ｓ　１９８３：　５ａｎ ｆｏｒｄ　Ｓ、　Ｒｏｔｈｓｔｅｌｎ　ｅｔ　ａｌ−＋　＠Ｕｓｅ　ｏｆＤｕｒ ａｐａｔｉｔ＠ｆｏｒ　ｔｈｅ　Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｒｅ５ ｏｒｂｅｄ　ＡｌｖｅｏｌａｒＲ１ｄｇ＠ａ−（再吸収された歯槽隆起の再生に おけるデュラ’Ｖｏｌｕｒｍ　１０９　、５７１−５７４　、０ｃｔｏｂｅｒ　 １９　Ｂ４　；　Ｇａｒｔｈ　Ｒ，Ｇｒｉｆｆ　ｔｔｈａ。

−Ｎｌ！Ｗ　Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｐａｔｉｔｅ　Ｃｅｒａｍｉｅ　Ｍａｔｅｒｉ ｍｌｓ：　Ｐｏｔｅｎｔ１ｍｌ　ＵＳ＠ｆｏｒ　Ｂｏｎｅ　Ｉｎｄｔ＋ｃｔ１ｏ ｎ　ａｎｄ　Ａｌｖｅｏｌａｒ　Ｒ１ｄｇ＠Ａｕｇｔｏｅｎｔａｔｉｏｎ’　（ 新しいハイドロキシアノタイト・セラミック材料：骨の誘導と歯槽隆起の増大に おけるその使用可能性）。

Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｒｏｓｔｈｅｔｉｅ　Ｄｅｎｔｉｓｔｒｙ、　Ｖｏｌ ｔｕｍ　５３＋　１０９−１１４　ｅＪａｎ＋ｘａｒｙ　１９８５　；Ｅ−Ｆｉ ｓｅｈｅｒ−Ｂｒａｎｄｉｅｍ＋　”Ｔｈ＠Ｒａ５ｏｒｐｔｉｏｎ　ｏｆｔｈｅ 　Ａｌｖｅｏｌａｒ　Ｒｉｄｇｅ：　Ｐｏ５ｓｉｂｉｌｉｔｉｅｓ　Ｆｏｒ　Ｔ ｒｅａｔｍｅｎｔ　ａｎｄＳｏｍｅ　Ｐｅｒｓｐｅｅｔｉマ・ｓ″（歯槽隆起の 再吸収二治療の可能性と展望）　＊　Ｑｕｉｎｔｅｓｓｅｎｃｅ　Ｉｎｔｅｒｎ ａｔｉｏｎａＬ　Ｖｏｌｍｎｅ　１２＋１９８５＋８２７−８３１：以上はすべ て参考として引用した。

相互連結の手段を持った粒子と相互連結された多数の粒子、例えばウェブ状、布 状又は好ましくはロープ状の製品などは数多くの動物や人間の骨、軟骨、皮膚の 治療と処置に使うことができ６０本発明のこの特徴の中には相互連結の手段を持 つ多数の生体適合性の粒子を移植することＫよって生物学的に移植された粒子の 移動を最小限に抑えることが含まれる。柔軟な手段か粒子の外形を利用して多数 の粒子を相互連結することができる。歯槽隆起の増大に用いる場合、粒子は骨膜 と粘膜の下、及び歯のない部分の再吸収てれた隆起の上に挿入して使うことがで きる。ロープは組織が内部成長するまでの間動かないように、所定の場所に縫合 することができる。ロープを所定の場所にはめる方法としては、縫合材で組織の トンネルの中に引張るか、注射器を使ってトンネルに注入するか、開口部にはめ るか、準備したトンネルに押し込むか、これらのヤシ方の組み合わせか、あるい はその地区学的に許容されるどんなやシ方もありうる。

この粒子及び相互連結された多数の粒子は歯槽隆起増大以外の応用でも有用であ る。この粒子及び相互連結された多数の粒子は歯、整形外科、顎と顔面、耳の部 位、頭蓋の部位などの骨の欠陥を埋めるの九使うことができる。この粒子及び相 互連結された多数の粒子は軟骨タイプの増大にも使えるがその場合粒子群を通し て内部成長する軟組織が半堅固な塊を形成する。例・とじては鼻、耳、肋骨など の軟骨の増大が挙げられる。

ウェブ状又は布状の材料ｔ［＝に軟骨、骨、及び皮膚の欠陥の代替、特に成形外 科における変形部の修正に有用である。さらにこの粒子及び相互連結された多数 の粒子、特にそれらの貫通孔、は組織成長因子のキャリアーとして使えるので組 織成長と増殖をますます強めることになる。貫通孔のある生体適合性粒子は神経 成長のための導管を提供するのに使えるが、生体適合性粒子が例えば押し出しに よって製造されるチューブや９窒繊維の形で与えられていて、貫通孔が神経の成 長を許すだけの入きさを持っている場合Ｆｉ特にそうである。この材料を使って 、切れた神経の端を貫通孔の両端に入れ、神経端同士が最終的に融合するまで成 長する場を与えるのである。この場合貫通孔又はその部分に神経成長強化因子を 与えることができる。

この生体適合性粒子は貫通孔のあるものもないものも組織成長強化剤（エンハン サ−）、骨形態発生蛋白、神経成長因子など、他の物質のキャリアーとして機能 できる。粒子が貫通孔のある形態をとっている場合、そうした物質を粒子の貫通 孔の一部分あるいはすべてに入れておくことができて都合がよいが、特に組織成 長、それも好ましくは粒子の外側だけでなく貫通孔の中での内部成長をも刺激す るために都合がよい。

相互連結の手段を持った生体適合性粒子は細胞培養の基質として有用である。粒 子の貫通孔はガラス器具の中での粒子の移動に対する安定性を与えるのく利用で きるだけでなく、細胞が付着する表面積の増加、成長基質への細胞の内部成長の 種類と浸透度の制御、および／ｌたは成長因子の供給に使うことができる。特に 本発明の生体適合性粒子は多層の厚みを形成する際に細胞の表現型を維持する能 力がある。

本発明の生体適合性材料は押し出し工程によって繊維の形に製造することができ る。前駆材料（例えばハイドロキシアパタイト前駆物質のようなセラミック前駆 材料）が押出し可能なスラリーに作られ、繊維（例えば直径５０ミクロンのハイ ドロキシアパタイト繊維）として押出し成形され、この繊維は焼かれて焼結ハイ ドロキシアノタイトの生成形体繊維となるが、このとき理論密度の少なくとも９ ０憾の密度があることが好ましい。こうした繊維は骨の欠陥の詰め物や複合材料 の強化に有用である。

布のように成形、切断、整形、縫い付けができ、なおかつセラミック材料の望ま し込性質を兼ね備えた材料の用途は歯学、獣医学、生物工学、細胞培養、又は外 科手術といった応用に限られるわけではない。こうした材料は熱保護服や防弾服 などのような保護服を作るのに有用である。こうした材料は工具、航空機などの 熱遮蔽表面として使えるが、柔軟な連結材料も耐熱性を持つときＦｉ特にそうで ある。こうした材料は複雑な形を、例えばその形のものを焼結する＊に、被覆し たり内張すしたシできる。

実験 以下の実験何社説明のために与えるのであって限定のためではな−。

実験例１ 燐酸水素二アンモニウム（試薬級）２６４Ｎが１８リツトルのグラスチック・タ ンクに脱イオン水９リツトルと共に入れられ、透明になるまでかくはんされた。

水酸化アンモニウム（試薬ｌｉ＆）２．５リツトルがそれに加えられ、３時間か くはんされ九。

硝酸カルシウム４水和物（試薬級）７９８ｊが１８リツトルのグラスチック・タ ンクに脱イオン水５．９リツトルと共に入れられ、透ＨＡＫなるまでかくはんさ れた。水酸化アンモニウム（試薬級）１ｏ３ミリリツトルがそれに加えられ、３ ０分間かくけんされた。かくはんが完了した後に、硝酸カルシウム溶液は定量的 でろ過の遅い微細沈殿フィルターによってろ過され、１８移し終わった後で反応 用タンク内のかくはんが始まった。

燐酸アンモニウム溶液の３時間のかくはんが終わると直ちに溶液を反応タンクに 移し始めた。移し方は３時間にわたる滴下である。反応タンク内のかくはんは移 し終わってから２１時間続けられた。

反応タンク内のかくはんが終わると、ハイドロキシアノ譬タイトのスラリーは元 の体積の約１／３に沈積するまで６時間放置された。透明な上澄みが取り去られ 、スラリーは元の２７．５　リットルの体積まで水で懸濁された。沈積／上澄み 取りがさらに２回線シ返され、スラリーはＩＥＣのＣｅｎｔｒａ　７　ｍ遠心機 で濃縮された。収集されたイレットは含水量８５％の硬いペーストであった。総 重量は３８０グラムであった。

遠心、洗浄されたスラリーハ約１０重量僑の解こう剤（Ｄａｒｖｍｎ　８２１ム ）と混合されて、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計で測定した粘度が約５００センチ ポアズの溶液になった。非金属パドルのスターラーで約１５分間よく混合した後 、結合剤溶液が溶液に加えられた。結合剤はポリエチレングリコール（Ｃａｒｂ ｏｗａｘ　８０００　）を蒸留水に固形＠３０参の濃度で混合したものである。

結合剤の濃度は、ハイドロキシアパタイト・スラリー〇固形物含量を元にして５ 優である。この結合剤溶液がスラリー溶液と最低１５分間よく混合され、噴霧乾 燥されるまで密封した容器に保管された。

スラリーは噴霧乾燥の前によく混合された。そしてペリスタ・ポンプで毎分８０ ００から１２０００＠転している回転式Ｉ５ｉｔｇ器のチャンバーに送られた。

Ｃｇｔ霧乾燥機の流入温度は約１８０℃、流出温度は約１１０℃でおった。噴霧 乾燥機のチャ／パー生成物は一２００メツシュと＋４００メツシユでふるいにか けられた。粉末はＨａｌｌ流量が約４５秒間で、バルクの密度が０．５５グラム ／ｃｅ以上、平均粒子サイズは典型的には５５ミクロンである。ふるいにかけら れた噴霧乾燥粉末は、５０４の燃料油とＳＯＳのＭｏｂｉｌ　Ｃｏｍｐｒｅｘ　 ＢＰＯでできた金型潤滑剤をｌ唾混合されてプレス用原料となる。

ＩＩｊｔｇｉｎｇれたハイドロキシアパタイトは７ノビル式プレスの金型中で圧 縮された。金型のくぼみは外径的１１７ｍ　（０，０４６インチ）でコア・ロン ドの直径は０．３６襲（（１０１４インチ）だった。充填比は３：ｌだった、性 成形体の密度は理論密度３．１５グラム／ｅ　ｅの約５５唾だった。

部品は酸であらかじめ洗浄された高純度アルミナのルツボに入れられた。部品は ３時間かけて素焼き温度の１０００℃まで加熱され、そこで１時間焼結された。

焼結は３時間かけて１１００℃まで昇温し、８時間等温に保つことによシ完了し た。

貫通孔のある部品の最初の密度測定値は部品の外径、厚み、及び質量を測定し、 次に質量を体積で割って密度を計算することにより決定された。この方法で得ら れる密度は、意図的に作られた貫通孔の質量と体積を含むことになるが、理論密 度の約９０唾であった。

二番目の＠度測定値はムＳＴＭ０１３５に類似した比重測定法によシ決定された 。この方法で決定された密度は理論密度の約９８４以上であった。

部品の強度は直径方向（穴に直角）の圧縮と単純圧縮（穴に平行）の二つの方向 で評価された。テストは複合引張シ／圧縮テスト装置によりクロスヘッドの速度 ０．３５鵡／分で実施された。部品は２個の平坦なアンビルの間Ｋ、位置ずれを 相殺するための０．２１１８（０，００８インチ）厚のポリエチレンの層と共に はさまれた。部品が割れるまで負荷がかけられ、割れるまでの最大の力が記録さ れた。各方向について最低１０個の部品がテストされ、平均破損強度が計算され た。

外径８００ミクロン、貫通孔２２５ミクロン、厚さ６５０きクロンの部品は平均 の直径方向圧縮強度が約４．６ポンド（２，１に＃）で平均の単純圧縮強度が約 １７．４ポンド（７，９ｋｇ　）であった。

実施例２ 実験例１の工程に従って製造された貫通孔のある粒子Ｋｆフット縫合材又は合成 の縫合材を使って糸を通し、粒子のストランドを作った。

実施例３ ４本のストランドを撚シあわせたコアを反対方向く撚りあわせ九６本のストラン ドで被覆するととＫよシ、ロープ構造が作られた。これを反対方向に撚シあわせ た１２本のストランドで被覆して直径６鵡の撚りあわされたロープが作られた。

コアのストランドの数を増やすか又は４層目のストランドを加えることにより、 これらを直径８ｍＫした。

チェープ状の構造が実験例２で記述されたような糸通しをされた貫通孔のある粒 子を使って作られた。糸通しをされた粒子は次に裸の縫合材の重ね織シによって 固定された。

実験例１の工程で製造された粒子の住体適合性、すなわち組織培養基質としての 適当性が線維母細胞と軟骨細胞を使って評価された。粒子はマイクロキャリアー として使うために洗浄、滅菌された。ｆｉＡ維母細胞又は軟骨細胞が、馬血清１ ０憾（マ／マ）と１唾のペニシリン、ストレプトマイシン、７ンギゾンを補足し たＤａｌｂｅｅｅｏの修正イーグル培地から成る成長培地に懸濁された。約１０ ０．０００個の細胞が５３ｍ×１５ｍのｄＦν皿内の５００ミリグラムの貫通孔 のある粒子に植え付けられた。−皿当たＤ　４　ミ１７１７ツトルの成長培地が 加えられた。培養物は二酸化炭素インキュベーター中に保たれ、週に２＠栄養補 給された。２週目の終わりまでには粒子は完全に細胞で覆われた。細胞は表現型 を保ち、数が１００倍以上に増え、多層の厚さに形成ハイドロキシアパタイトの 繊維押出しが、水分８０噛の原料により０．１３襲（０，００５インチ）の出口 を持つステンレス・スチールの金型を使って実施きれた。

遠心したハイドロキシアノタイトのスラリー（水分８５略）が実験例ＩＫ従って 用意された。押出しの原料は遠心したハイドロキシアノタイトを１１０℃でオー プン乾燥してイースト状の粘稠性にすることにより用意され友。押出しの＊型は 円筒で、長さ７．６２（３インチ）直径ｘｚ、７ｍ（Ｖ２インチ）の原料チャン バーが付いておシ、１８１４時（４０００ｄ’ンド）の能力のブレスに取シ付け られた。押し出しの金型とプランジャーはステンレス・スチールでできており、 ゴムのプランジャー・シールが付いていた。金型の出口には長さ５．　Ｉ　ｍ　 （０，２インチ）内径ｏ、ｘ３ｍ（ｏ、ｏｏｓインチ）の皮下注射器の針が取付 けられた。体積９ｃｃの原料が約９．１ｋｇ（２０ポンド）の圧力を押出され、 １１００℃で焼くと直径５０ミクロンとなるハイドロキシアノタイト２　ｃｃが できた。

貫通孔のある粒子はハイドロキシアパタイトのスラリーを押出して外径約１００ ０ミクロン、内径約２５０ミクロンのチューブ状構造を形成することによ＃）製 造される。このチューブ状構造が長さ約１０００ミクロンに切断される。切断さ れたチューブは焼結されて、理論値の少なくとも約９０憾の密度を持つ、貫通孔 のある焼結ハイドロキシアノタイト粒子ができる。

ここまで述べてき之発明はＦ！Ａ確ばと理解しやすさを目的としたため説明と例 によって詳細に記述されてきたが、請求の範囲によってのみ限定されるこの発明 の範囲の中で多少の変更と修正が実施されうろことは明らかであろう。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）昭和６３年１２月　９日 特許庁長官　吉　１）文　毅　殿 １、国際出願番号 ＰＣＴ／ＵＳ　８７１０１３９５ ２、発明の名称 生体適合性粒子及びそれから作られた布状製品３、特許出願人 名　称　クアース　／！！イオメディカル　カンノξニイ４、代理人 住所　〒１００東京都千代田区丸の内３丁目３番１号新東京ビルヂング５５３号 電話（２１６）５０３１〜５番請求の範囲 １．生体適合性粒子の少なくともひとりに各粒子が柔軟に相互連結している生体 適合性粒子を含むことを特徴とする、組織移植に有用な多数の粒子。

２、当該粒子が貫通孔を持つ請求の範囲第１項記載の多数の粒子、 ３、当該粒子が燐酸カルシウムを含む請求の範囲第１項記載の多数の粒子。

４、当該粒子がハイドセキシアノタイト、燐酸三カルシウム、及びそれらの混合 物から成るグループから選択された燐酸カルシウムを含む請求の範囲第３項記載 の多数の粒子。

５、当該粒子がハイドロキシアパタイトを含む請求の範囲第４項記載の多数の粒 子。

６、当該粒子が燐酸三カルシウムを含む請求の範囲第４項記載の多数の粒子。

Ｌ　当該粒子がピロ燐酸カルシウム、燐酸へカルシウム、カルシウム・７０ルア パタイト、燐酸四カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、アルミナ、ジ ルコニア、燐酸カルシウムガラス、ガラス状炭素、熱分解炭素、炭化ケイ素、及 び窒化ケイ素から成るグループから選択された材料を含む請求の範囲第１項記載 の多数の粒子。

８、当該粒子が一つの貫通孔を持つ請求の範囲第２項記載の多数の粒子。

９、当該粒子が理論密度の約９０％以上の密度を持つ請求の範囲第４項記載の多 数の粒子。

１０、当該粒子が理論密度の約９５％以上の密度を持つ請求の範囲第９項記載の 多数の粒子。

１１、当該粒子が理論密度の約９８％以上の密度を持つ請求の範囲第４項記載の 多数の粒子。

１２、当該粒子が約３０００ミクロン以下の長さを持つ請求の範囲第１項記載の 多数の粒子。

１３、当該粒子が約１０００ミクロン以下の長さを持つ請求の範囲第１項記載の 多数の粒子。

１４、当該粒子が約３０００ミクロン以下の直径を持つ請求の範囲第１項記載の 多数の粒子。

１５、当該粒子が約１０００ミクロン以下の直径を持つ請求の範囲第１項記載の 多数の粒子。

１６、当該粒子が約２２５ミクロンから約２０００ミクロンの長さを持つ請求の 範囲第１項記載の多数の粒子。

１７、当該貫通孔が約４２５ミクロン以上の直径を持つ請求の範囲第２項記載の 多数の粒子。

１８、当該貫通孔が約５００ミクロン以下の直径を持つ請求の範囲第２項記載の 多数の粒子。

１９、当該貫通孔が約１５０ミクロン以上の直径を持つ請求の範囲第２項記載の 多数の粒子。

２０、当該粒子の破砕強度が少なくとも４ポンドある請求の範囲第１項記載の多 数の粒子。

２１、当該粒子の長さが約３０００ミクロン以下、直径が約３０００ミクロン以 下、破砕強度が少なくとも４ポンドあシ、当該貫通孔が約５ｏｏミクロン以下の 直径を持つ請求の範囲第２項記載の多数の粒子。

２２、当該粒子の破砕強度に方向性のある請求の範囲第１項記載の多数の粒子。

２３、当該粒子がセラミック、金属、ポリマー、及びそれらの組み合わせから成 るグループから選択された生体適合性材料を含む請求の範囲第１項記載の多数の 粒子。

Ｕ、当該金属がコバルト、クロム合金、チタン、チタン合金、タンタル、タンタ ル合金、及びステンレス・スチールから成るグループから選択されている請求の 範囲第２３項記載の多数の粒子。

部、当該ポリマーがポリメチルメタクリレイト、ポリプロピレン、ポリウレタン 、ポリエチレン、ポリラクチド・ポリマー、ダクロン、コラーゲン、及びポリグ リド・ポリマーから成るグループから選択されている請求の範囲第２３項記載の 多数の粒子。

２６、当該粒子を柔軟に連結する手段を持ち、直径が約３０００ミクロン以下で 貫通孔のある多数のセラミック粒子。

２７、当該粒子が一つの貫通孔を持つ請求の範囲第２６項記載の多数の粒子。

ｎ、当該粒子が金型プレスによって形成されている請求の範囲第２６項ｆｉ２載 の多数の粒子。

２９、当該粒子が押出し成形によって形成されている請求の範囲第２６項記載の 多数の粒子。

３０、当該粒子が２面の同軸円筒表面で決まる円筒形の殻の形をしている請求の 範囲第２６項記載の多数の粒子。

３１、・当該粒子の直径が約３０００ミクロン以下で長さが約３０００ミクロン 以下の請求の範囲第３０項記載の多数の粒子。

３２、当該貫通孔が直径約５００ミクロン以下の請求の範囲第２６項記載の多数 の粒子。

３３、当該貫通孔を通るフィラメントを持つ請求の範囲第２６項記載の多数の粒 子。

あ、当該粒子が相互Ｋかみ合う形をしている請求の範囲第１項記載の多数の粒子 。

３５、当該の形がＣ字形、馬蹄形、釣シ針形、Ｓ字形、５字形、及び星形から成 るグループから選択された請求の範囲第３４項記載の多数の粒子。

３６、当該粒子が金属、セラミック、及びポリマーから成るグループから選択さ れている生体適合性材料を含む請求の範囲第３４項記載の多数の粒子。

３７、当該粒子が燐酸カルシウムを含む請求の範囲第３４項記載の多数の粒子。

詔、当該燐酸カルシウムがハイドロキシ７ノ母タイト、燐酸三カルシウム、及び それらの混合物から成るグループから選択されている請求の範囲第３７項記載の 多数の粒子。

３９、当該粒子が理論密度の少なくとも９０％の密度のハイドロキシアパタイト を含む請求の範囲第３８項記載の多数の粒子。

４０、相互にかみ合う形を含む相互連結の手段を持つ多数の生体適合性粒子。

４１、相互連結されていて貫通孔のある多数の生体適合性粒子。

４３６　生体適合性の柔軟な連結材料で相互連結された請求の範囲第４２項記載 の粒子を含む製品。

祠、当該の各粒子が貫通孔を持つ請求の範囲第４３項記載の粒子。

４５、当該の柔軟な材料が当該各粒子の貫通孔を通シ相互連結された粒子のスト ランドを作っているフィラメントを含む請求の範囲第４４項記載の粒子。

４６、（＆）当該各粒子の貫通孔を通る第１のフィラメント上に位置する貫通孔 のある生体適合性粒子多数を各ストランドが含んでいる多数のストランド、及び （ｂ）当該の多数のストランドを相互連結している材料を有することを特徴とす る製品。

４７、当該の多数のストランドを相互連結している当該材料が第２のフィラメン トを含む請求の範囲第４６項記載の製品。

４８、当該の第２のフィラメントがその上に生体適合性で貫通孔のある粒子多数 を持っている請求の範囲第４７項記載の製品。

４９、生体適合性材料のウェブに結合された多数の生体適合性粒子を含む製品。

５０、貫通孔のある直径が約３ｍ以下のセラミック粒子を製造する方法において 、 流動的なセラミック前駆物質粒子多数を形成させ：貫通孔を形成するためのマン ドレルを中に持つ金型のくほみを用意し； 当該粒子を当該くぼみに入れ； 当該くほみの中の当該粒子に約１００００　ｐ＠１ｇ以上の圧力を加えて生成形 体を得； 当該生成形体を少なくとも９０％の焼き締まシを得るだけの温度で焼結して当該 セラミック粒子を得ることを！＃徴とする、貫通孔のあるセラミック粒子の製造 法。

５１゜　貫通孔のある直径が約３ｎ以下のセラミック粒子を製造する方法におい て、 セラミック前駆物質でスリップを形成させ；当該前駆物質を直径が約３ｎ以下の 円筒殻の形に鋳造し： 当該前駆物質がセラミック材料と＃：）、当該セラミック材料が少なくとも９０ チ以上の焼き締まシを達成するのに十分な時間当該セラミック殻を焼結すること を特徴とする、貫通孔のあるセラミック粒子の製造法。

５２、貫通孔のある直径が約３０以下のセラミック粒子を製造する方法において 、 セラミック前駆物質から射出成形可能な材料を形成させ： 当該の材料を使って直径が約３０以下の円筒殻の形をした生成形体を射出成形し ： 当該生成形体がセラミック材料と成り、当該セラミック材料が少なくとも９０チ 以上の焼き締まりを達成するのく十分な温度と時間で当該生成形体を焼結するこ とを特徴とする、貫通孔のあるセラミック粒子の製造法。

５３、ウェブ状の製品を製造する方法において、。

貫通孔のある直径が約３０以下のセラミック粒子多数を用意し； 柔軟な材料を当該粒子の貫通孔に通すことにより、セラミック粒子のストランド を形成させ；当該のセラミック粒子のストランドをウェブ状の製品の形に形成さ せることを！＃徴とする、ウェブ状製品の製造法。

シ、セラミック製品を製造する方法において、貫通孔のある平均直径が約３０以 下のセラミック粒子多数を用意し； 当該粒子を柔軟な生体適合性材料のウェブに塗布することＫより当該ウェブの上 に当該粒子の層を生じさせ： 当該粒子の層を当該柔軟材料のウェブに結合することを特徴とする、セラミック 製品の製造法。

５５、生物学的組織を移植する方法において、直径が約３ｍ以下、破砕強度が少 なくとも４ポンドで貫通孔のある多数のセラミック粒子を生物学的組織の中に移 植することを特徴とする生物学的組織の移植方法。

５６、生物学的組織への移植方法において、各粒子が直径約３ｕ以下で柔軟な材 料が当該各セラミック粒子を他の当該セラミック粒子の少なくともひとつに相互 連結している多数のセラミック粒子を含む製品を用意し； 当該製品を当該生物学的組織に移植することを特徴とする、生物学的組織への移 植方法。

５７、歯のない患者の歯槽隆起を増大させる方法において、 相互連結の手段を持ち直径が約３ｗ以下で破砕強度が少なくとも約４ポンドの多 数のセラミック粒子を骨膜と粘膜の下で歯のない再吸収された隆起の上に挿入す ることを特徴とする、歯槽隆起を増大させる方法。

詔、生物学的に移植された生体適合性粒子の移動を最小限にする方法において、 相互連結の手段を持つ多数の生体適合性粒子を用意し； 当該多数粒子を移植することを特徴とする、生物学的に移植された生体適合性粒 子の移動を最小限にする方法。

５９、骨の欠陥の充填物として有用なハイドロキシアパタイト繊維において、 ハイドロキシアパタイトを含むスラリーを押し出すことによりしら地繊維を作シ ： 理論密度の少なくとも９０％の密度を持つ繊維を作るのく十分な温度で当該繊維 を焼結することを特徴とする方法によって得られた、骨の欠陥の充填物として有 用なハイドロキシアパタイト繊維。

ω、靴下状構造体に包まれた相互連結の手段を持つ多数の生体適合性粒子。

６１、相互連結の手段を持つ多数の生体適合性粒子を含む細胞培養基質。

国際調査報告

Claims (62)

【特許請求の範囲】
1. １．組織移植に有用な粒子であり、当該粒子は生体適合性粒子で他の生体適合性 粒子との間の相互連結の手段を持つものである。
2. ２．当該粒子が貫通孔を持つ請求の範囲第１項記載の粒子。
3. ３．燐酸カルシウムを含む請求の範囲第１項記載の粒子。
4. ４．ハイドロキシアパタイト、燐酸三カルシウム、及びそれらの混合物から成る グループから選択された燐酸カルシウムを含む請求の範囲第３項記載の粒子。
5. ５．ハイドロキシアパタイトを含む請求の範囲第４項記載の粒子。
6. ６．燐酸三カルシウムを含む請求の範囲第４項記載の粒子。
7. ７．ピロ燐酸カルシウム、燐酸四カルシウム、カルシウム・フロルアパタイト、 燐酸四カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、アルミナ、ジルコニア、 燐酸カルシウムガラス、ガラス質炭素、熱分解炭素、炭化ケイ素、及び窒化ケイ 素から成るグループから選択された材料を当該粒子が含む請求の範囲第１項記載 の粒子。
8. ８．当該粒子が一つの貫通孔を特つ請求の範囲第２項記載の粒子。
9. ９．理論密度の約９０％以上の密度を持つ請求の範囲第４項記載の粒子。
10. １０．理論密度の約９５％以上の密度を持つ請求の範囲第９項記載の粒子。
11. １１．理論密度の約９８％以上の密度を持つ請求の範囲第４項記載の粒子。
12. １２．長さが約３０００ミクロン以下の請求の範囲第１項記載の粒子。
13. １３．長さが約１０００ミクロン以下の請求の範囲第１項記載の粒子。
14. １４．直径が約３０００ミクロン以下の請求の範囲第１項記載の粒子。
15. １５．長さが約１０００ミクロン以下の請求の範囲第１項記載の粒子。
16. １６．長さが約２２５ミクロンから約２０００ミクロンの請求の範囲第１項記載 の粒子。
17. １７．当該貫通孔が約４２５ミクロン以上の直径を持つ請求の範囲第２項記載の 粒子。
18. １８．当該貫通孔が約５００ミクロン以下の直径を持つ請求の範囲第２項記載の 粒子。
19. １９．当該貫通孔が約１５０ミクロン以上の直径を持つ請求の範囲第２項記載の 粒子。
20. ２０．破砕強度が少なくとも４ポンドある請求の範囲第１項記載の粒子。
21. ２１．長さが約３０００ミクロン以下、直径が約３０００ミクロン以下、破砕強 度が少なくとも４ポンドあり、当該貫通孔が約５００ミクロン以下の直径を持つ 請求の範囲第２項記載の粒子。
22. ２２．破砕強度に方向性のある請求の範囲第１項記載の粒子。
23. ２３．セラミツク、金属、ポリマー、及びそれらの組み合わせから成るグループ から選択された生体適合性材料を含む請求の範囲第１項記載の粒子。
24. ２４．当該金属がコバルト、クロム合金、チタン、チタン合金、タンタル、タン タル合金、及びステンレス・スチールから成るグループから選択されている請求 の範囲第２３項記載の粒子。
25. ２５．当該ポリマーがポリメチルメタクリレイト、ポリプロピレン、ポリウレタ ン、ポリエチレン、ポリラクチド・ポリマー、ダクロン、コラーゲン、及びポリ グリド・ポリマーから成るグループから選択されている請求の範囲第２３項記載 の粒子。
26. ２６．直径が約３０００ミクロン以下で貫通孔のあるセラミツク粒子。
27. ２７．当該粒子が一つの貫通孔を持つ請求の範囲第２６項記載の粒子。
28. ２８．金型プレスによつて形成された請求の範囲第２６項記載の粒子。
29. ２９．押し出し成形によつて形成された請求の範囲第２６項記載の粒子。
30. ３０．２面の同軸円筒表面で決まる円筒形の殻の形をした請求の範囲第２６項記 載の粒子。
31. ３１．直径が約３０００ミクロン以下で長さが約３０００ミクロン以下の請求の 範囲第３０項記載の粒子。
32. ３２．当該貫通孔が直径約５００ミクロン以下の請求の範囲第２６項記載の粒子 。
33. ３３．当該貫通孔を通る細糸を持つ請求の範囲第２６項記載の粒子。
34. ３４．相互にかみ合う形をした請求の範囲第１項記載の粒子。
35. ３５．当該の形がＣ字形、馬蹄形、釣り針形、Ｓ字形、Ｌ字形、及び星形から成 るグループから選択された請求の範囲第３４項記載の粒子。
36. ３６．金属、セラミツク、及びポリマーから成るグループから選択された生体適 合性材料を含む請求の範囲第３４項記載の粒子。
37. ３７．燐酸カルシウムを含む請求の範囲第３４項記載の粒子。
38. ３８．当該燐酸カルシウムがハイドロキシアパタイト、燐酸三カルシウム、及び それらの混合物から成るグループから選択されている請求の範囲第３７項記載の 粒子。
39. ３９．理論密度の少なくとも９０％の密度を持つハイドロキシアパタイトを含む 請求の範囲第３８項記載の粒子。
40. ４０．相互にかみ合う形を含む相互連結のしかけを持つ多数の生体適合性粒子。
41. ４１．相互連結されていて貫通孔のある多数の生体適合性粒子。
42. ４２．柔軟に相互連結された多数の生体適合性粒子。
43. ４３．生体適合性の柔軟な連結材料で相互連結された請求の範囲第４２項記載の 粒子を含む製品。
44. ４４．当該の各粒子が貫通孔を持つ請求の範囲第４３項記載の粒子。
45. ４５．当該の柔軟な材料が当該各粒子の貫通孔を通り相互連結された粒子の子縄 を作つている細糸を含む請求の範囲第４４項記載の粒子。
46. ４６．（ａ）当該各粒子の貫通孔を通る第１の細糸上に位置する貫通孔のある生 体適合性粒子多数を各ストランドが含んでいる多数のストランド、及び（ｂ）当 該の多数のストランドを相互連結している材料を含むことを特徴とする製品。
47. ４７．当該の多数のストランドを相互連結している当該材料が第２のフイラメン トを含む請求の範囲第４６項記載の製品。
48. ４８．当該の第２のフイラメントがその上に生体適合性で貫通孔のある粒子多数 を持つている請求の範囲第４７項記載の製品。
49. ４９．生体適合性材料のウエブに結合された多数の生体適合性粒子を含む製品。
50. ５０．貫通孔のある直径が約３ｍｍ以下のセラミツク粒子を製造する方法におい て、 流動的なセラミツク前駆物質粒子多数を形成させ；貫通孔を形成するためのマン ドレルを中に持つ金型のくぼみを用意し； 当該粒子を当該くぼみに入れ； 当該くぼみの中の当該粒子に約１００００ｐｓｆｇ以上の圧力を加えて生成形体 を作り； 当該生成形体を少なくとも９０％の焼き締まりを得るだけの温度で焼結して当該 セラミツク粒子を作ることを特徴とする、貫通孔のあるセラミツク粒子の製造法 。
51. ５１．貫通孔のある直径が約３ｍｍ以下のセラミツク粒子を製造する方法におい て、 セラミツク前駆物質で押出し可能なスラリーを形成させ； 当該前駆物質を押出してチユーブ状の形にし、この場合当該チユーブは、直径が 約３ｍｍ以下で中心に空孔があり； 当該の押出されたチユーブを約３ｍｍ以下の長さに切り分け； 当該前駆物質がセラミツク材料と成り、当該セラミツク材料が少なくとも９０％ 以上の焼き締まりを達成するのに十分な温度と時間で当該分割物を焼結すること を特徴とする、貫通孔のあるセラミツク粒子の製造法。
52. ５２．貫通孔のある直径が約３ｍｍ以下のセラミツク粒子を製造する方法におい て、 セラミツク前駆物質からスリツプを形成させ；当該前駆物質を直径が約３ｍｍ以 下の円筒殻の形に鋳造し； 当該前駆物質がセラミツク材料と成り、当該セラミツク材料が少なくとも９０％ 以上の焼き締まりを達成するのに十分な時間当該セラミツク殻を焼結することを 特徴とする貫通孔のあるセラミツク粒子の製造法。
53. ５３．貫通孔のある直径が約３ｍｍ以下のセラミツク粒子を製造する方法におい て、 セラミツク前駆物質から射出成形可能なスラリーを形成させ； 当該のスラリーを使つて直径が約３ｍｍ以下の円筒殻の形をした生成形体を射出 成形し； 当該生成形体がセラミツク材料と成り、当該セラミツク材料が少なくとも９０％ 以上の燒き締まりを達成するのに十分な温度と時間で当該生成形体を焼結するこ とを特徴とする、貫通孔のあるセラミツク粒子の製造法。
54. ５４．ウエブ状の製品を製造する方法において、貫通孔のある直径が約３ｍｍ以 下のセラミツク粒子多数を用意し； 柔軟な材料を当該粒子の貫通孔に通すことにより、セラミツク粒子のストランド を作り； 当該のセラミツク粒子のストランドをウエブ状の製品の形に作ることを特徴とす る、ウエブ状製品の製造法。
55. ５５．セラミツク製品を製造する方法において、貫通孔のある平均直径が約３ｍ ｍ以下のセラミツク粒子多数を用意し； 当該粒子を柔軟な生体適合性材料のウエブに塗布することにより当該ウエブの上 に当該粒子の層を作り； 当該粒子の層を当該柔軟材料のウエブに結合することを特徴とする、セラミツク 製品の製造法。
56. ５６．生物学的組織を移植する方法において、直径が約３ｍｍ以下、破砕強度が 少なくとも４ポンドで貫通孔のある多数のセラミツク粒子を生物学的組織の中に 移植することを特徴とする、生物学組織の移植方法。
57. ５７．生物学的組織への移植方法において、各粒子が直径約３ｍｍ以下で柔軟な 材料が当該各セラミツク粒子を他の当該セラミツク粒子の少なくともひとつに相 互連結している多数のセラミツク粒子を含む製品を用意し； 当該製品を当該生物学的組織に移植することを特徴とする、生物学的組織への移 植方法。
58. ５８．歯のない患者の歯槽隆起を増大させる方法において、 相互連結の手段を持ち直径が約３ｍｍ以下で破砕強度が少なくとも約４ポンドの 多数のセラミツク粒子を骨膜と粘膜の下で歯のない再吸収された隆起の上に挿入 することを特徴とする、歯槽隆起の増大方法。
59. ５９．生物学的に移植された生体適合性粒子の移動を最小限にする方法において 、 相互連結の手段を持つ多数の生体適合性粒子を用意し； 当該多数粒子を移植することを特徴とする、生物学的に移植された生体適合性粒 子の移動を最小限にする方法。
60. ６０．ハイドロキシアパタイト繊維において、ハイドロキシアパタイトを含むス ラリーを押出すことにより生成形体繊維を作り； 理論密度の少なくとも９０％の密度を持つ繊維を作るのに十分な温度で当該繊維 を焼結することを特徴とする方法によつて得られたハイドロキシアパタイト繊維 。
61. ６１．靴下状構造体に包まれた相互連結の手段を持つ多数の生体適合性粒子。
62. ６２．相互連結の手段を持つ多数の生体適合性粒子を含む細胞培養基質。