JPH01500190A

JPH01500190A - オール‐トランス‐レチノイン酸及び１３‐シス‐レチノイン酸の誘導体ならびにその製造方法

Info

Publication number: JPH01500190A
Application number: JP62503792A
Authority: JP
Inventors: エフ．デルーカ，ヘクター; クートナー，アンドルザイ; シュノーズ，ハインリッヒ　ケー．
Original assignee: ウイスコンシン　アラムナイ　リサーチ　フォンデーション
Priority date: 1986-06-02
Filing date: 1987-06-01
Publication date: 1989-01-26
Anticipated expiration: 2009-07-06
Also published as: EP0271552A4; DE3787958D1; JPH0651716B2; EP0271552B1; US4757140A; DE3787958T2; EP0271552A1; WO1987007604A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】オール−トランス−レチノイン酸　び１３−シス−レチノイン酸の誘導体ならびにその製造　法灸豆塁欠工本発明はオール−トランス−レチノイン酸及び１３−シス−レチノイン酸の新規な誘導体に関する。

え虱Ω宣１１９６７年に１３−シス−レチノイン酸がラットの組織抽出物中に確認され、オール−トランス−レチノイン酸の天然代謝物であると想定された。１１３−シス −レチノイン酸は上皮細胞分化の制御とともにビタミンＡ依存生長の促進に少なくともオール−トランス−レチノイン酸と同様に効果的であることが見い出された。最近の研究では、１３−シス−レチノイン酸は単に単離による人工物として生成されるばかりでなく、オール−トランス−レチノイン酸が哺乳類体内で異性化されである程度１３−シス−レチノイン酸になると考えられている。′　１３ −シス−レチノイン酸の皮膚科病状の治療、腫瘍抑制剤としての有用性及びオール−トランス−レチノイン酸に比較して低毒性であることが知られている。

及里旦■３本発明はオール−トランス−レチノイン酸及び１３−シス−レチノイン酸の新規な誘導体に関する。より詳しくは１本発明はオール−トランス−レチノイン酸及び１３−シス−レチノイン酸のＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル及び補酵素Ａエステルに関する。

本発明の誘導体は次の構造式により表わすことができる。

式中、Ｒ１及びＲ２は（ａ）水素からなる群から選ばれる。ただし、ＣｏＡは補酵素Ａを表わし、Ｒ１とＲ２がともに（ａ）であることはないが、Ｒ１及びＲ２のいずれかは（ａ）でなければならない。

本発明の化合物は下記の模式図及び説明に従って調製することができる。

レチノイン酸エステルイン酸エステル７＝１３−シス−レチノイル　ＣｏＡ万拮ヱリリ１礼叉男ｌ−画一１オール−トランス−レチノイン酸及び補酵素Ａのナトリウム塩はシグマ・ケミカル社（セントルイス、ＭＯ）から購入した。Ｈ−ヒドロキシスクシンイミド及びＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドはアルドリッチ・ケミカル社（ミルウオーキー、Ｗｌ）から購入した０合成中間体の精製には使い捨てシリカゲルセップーパック（５ｅｐ−Ｐａｋ）　（ウォーターズ・アソシエーツ、ミルフォード、ＭＡ）を使用した。

レチノイン酸類似体の使用を含むすべての操作は窒素雰囲気下。

黄色灯下で行った。レチノイン酸ＣｏＡチオエステルの合成、処理及び貯蔵にはジメチルジクロロシランでシラン化したガラス器具を使用した。すべての反応は１ｍ９．及び５ｍＪｌのリアクチびん（Ｒｅａｃｔｉ−Ｖｉａｌ）　（ピース・ケミ力Ｊし社、ロック７オード、ＩＬ）を用いて行った。

クロマトグラフィ一方法分析用及び分取用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はそれぞれＥＭサイエンス（ギブスタウン、ＮＪ）から購入したＵｖ指示薬及びシリカゲル予ｉ塗工のアルミニウムプレート、及び蛍光指示薬なしのシリカゲル予Ｉｉｌ塗工のガラスプレート（２０Ｘ２０ｃｍ、厚さ２　ｍ　ｍ　）を使用した。プレートは溶媒系Ａ、ヘキサン−酢酸エチル１：ｌ及び溶媒系Ｂ、ｎ−ブタノールー酢酸−水５：２：３を用いて展開した。

立Ｘ分逝電子衝撃質量分析（Ｅ　Ｉ−ＭＳ）値をＤＳ−５０データシステムと連結したＡＥＩ　ＭＳ−９分光計を用い７０ｅＶて記録した。

紫外線（ＵＶ）吸収分析値は日立１００−６０型紫外−可視分光光度計を用い無水アルコール又はジオキサン中で記録した。

赤外（ＩＲ）分析値はＣＣｌ４溶液中又は油物質のフィルムを用いニコレット（Ｎｉｃｏｌｅｔ）　ＭＸ　−Ｉ　ＦＴ　−Ｉ　Ｒ分光計で記録した。

陽子磁気共鳴分析値（Ｈ−ＮＭＲ）はプルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）Ｗ　Ｈ−２７０ＦＴ分光計を用い、内標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を含有するアセトン−ｄ６溶液中でめた。

ＣＯＭＢｐＨ−電極を具備したベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）　４５００型ＰＨ計をｐＨ調整に用いた。

乳叉方店オール−トランス−レチノイン酸のＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル（２）の調製ジオキサン０．８ｍＪｌ中のオール−トランス−レチノイン酸（１）（２０ｍｇ、６４ｐＭ）をジオキサン０．４ｍｌ中のＮ−ヒドロキシスクシンイミド（７、６ｍ　ｇ　、　６４　ｇ　Ｍ　）及びジオキサン０．４ｍｊｌ中のジシクロへキシルカルボジイミド（１３，６ｍｇ、６４ｐＭ）で処理した。得られた溶液を室温で５時間マグネチックスターラーで攪拌した後、１０ｍＪＬのエチルエーテルで希釈した。

沈殿したジシクロヘキシル尿素をろ別し、ろ液を減圧下で蒸発乾固した。油状残留物を温メタノール（１０ｍＪＬ）中に溶解し、その溶液を減圧下で僅かの沈殿物が現われるまで濃縮した。−２０℃で１夜放置後、結晶をろ別し、冷メタノールで洗浄した。クロマトグラフィーによる精製生成物（ス）はＴＬＣＲｆ　Ｏ，４７（溶媒系Ａ）、ｕｖ（エタノール）λ　３７７　（３６，４００）；　ＩＲ１７５８，１７３４ｃｍ−１ＨＮＭＲ■ａｘ（アセト：／−ｄ６）　８　１．０５　（ｓ、　６．（ＣＨ３）２Ｃ）、　１．５　（ｍ、２．２−Ｃ）１２）。

１．６　（ｇ＋、２．３−ＣＨ２）、１．７２　（Ｓ、３．Ｓ−ＣＨ５）、２．０１　（ｓ、３，９−ＣＨ５）、２．０２（２゜４−ＣＨｚ）、２．３７　（ｓ、３．１３−Ｃ）１３）、　２．９７　（ｓ、４．１’−ＣＨ２２°−ＣＨ２）；　ＭＳ、　ａｌｅ（相対強度）　（Ｍ）”　３９７　（６５）、　３８２　（５）、　２９９　（１２）、　２８３　（４０）、２６７（１９）、　２５５　（１０）、　２３９　（１７）、　６９　（１００）。

オール−トランス−レチノイン酸無水物（３１）［！テトラフラン０．２ｍｆＬ中のオール−トランス−レチノイン酸（１０ｍｇ、３３ｇＭ）をアセトニトリル０．２ｍＭのジクロロヘキシルカルボジイミド（７、２ｍ　ｇ　、　３４　ｇ　Ｍ　）で処理した。この溶液を室温で２時間攪拌した後エチルエーテルで希釈した。沈殿したジシクロヘキシル尿素をろ別し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をヘキサン中に懸濁させ、セップーパックカートリッジを用いクロマトグラフィー処理した。無水物（２）をカートリッジからプロパノ−ルー２のヘキサン（２０ｍＪＬ）中１．５％混合液で溶離した。同じ混合液を用いる再度の溶離によりジシクロへキシルカルボジイミドのオール−トランス−レチノイン酸との縮合生成物で汚染した未反応基質を得た。純粋な無水物（互）（溶媒系Ａ）を油状物としテ（ヘキサンから）得た。　ＴＬＣ、Ｒｆ　Ｏ，８１（溶媒系Ａ）、ｕｖ（、ｚタノール）λ　３８４（ε　７６．０００）　（λ　３８５．ε　６８，３００　（エタＷａＸ　■ａｘノール）　）　；　ＩＲ１７０１，１７６７ｃｍ−’　；　ＮＭＲ（アセトン− 〇ａ）　ｃｒ　１．０４（Ｓ、１２．（ＣＨ３）２Ｃ）、　２．１　（ｍ、１０．４−ＣＨ２，９−ＣＨ５）、　２．４４（ｓ、６．１３−ＣＨ５）。

ＭＳ、　ａｌｔ　（相対強度）　（Ｍ）”　５８２　（７）、　４４４　（３，６）、　４０４　（５，４）、　３８１（９，４）、　３６６　（４，６）　２４３　（７）、　１７７　（７）、　１５９　（２６）、　１４５　（１７）、　４４オール−トランス−レチノイン酸のＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル（１−５ｍｇ、３．７１ＬＭ）の０．４ｍＭのテトラヒドロフラン溶液を攪拌中の補酵素Ａ　（２，５ｍｇ、２．８ＪＬＭ）の０．２ｍＪｌの水溶液中へ添加した。溶液のｐＨは１％Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶液を用い８．０−８．５に調整した０反応混合物は窒素雰囲気下、３５℃で、溶媒系Ｂを用いるＴＬＣ測定により大部分のＣｏＡが消費されるまで、２０時間攪拌した。エステル丘な未精製反応混合物から溶媒系Ｂを用いる分取ＴＬＣにより分離した。生成物をＴＬＣ吸着剤から酢酸と水の混合液を用い抽出した。抽出物の凍結乾燥により溶媒系Ｂを用いるＴＬＣにより決定される精製エステル４　（ＣｏＡのα−メチルクロトニルエステル及びミリストイルエステルのＲｆｏ、４０及び０．４１からなるＲｆ＝０．４３）を得た。　ＵＶ（Ｈ２Ｏ）λ、ａｘ２５ｇ（ε１０，５００）及びλ、ａｘ３９３（ε３２，０００）　。

また、エステル４を無水物見から出発−して上記と同じ操作と分離方法を用いて得た。しかしながら、この調製において、エステル乙の形成は補酵素Ａを上述の調製法よりも２−３倍過剰モル比の無水物３と２倍の時間反応させても完了しなかった。

１３−シス−レチノイン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル（望）９里１化合物見を１３−シスーレチノイン酸二から出発してエステルスの調製と木質的に同じ方法により調製した。クロマトグラフィー精製化合物見のＴＬＣはＲｆＯ −５３（溶媒系Ａ）を示した。ＵＶ（エタノール）λ　３８０　（ｅ　３５，０００　）；ＩＲ１７６０，１７４７ｃｍ−’　、　ＮＭＲ（アセトａｘン−ｄｓ）ｃｒｌ、０５（ｓ、６．（ＣＨ３）２Ｃ）、１．５（ｓ＋、２．２− ＣＨ２）、１１−６５（，２，３−ＣＩ（２）１．７６　（ｓ、３．５−ＣＨ５）、　２−０５　（ｍ、２．４−ＣＨｚ）、　２．１　（ｓ、３．９−ＣＨ：＋）、　２．８８（ｓ、　４．１°−ＣＨｚ、２’−ＣＨｚ）；　ＭＳ、　ａｌｔ　（相対強度）　（Ｍ）”　３９７　（３６）　。

３８２　（２）、　３５３　（７）、　２８３　（１７）、　２６７　（１０）、　２５５　（８）、　２３９　（１９）、　４１（１００）。

１３−シスーレチノイン酸ＣｏＡエステル（７Ｍ’）ｍ舅エステルヱをエステル丘の調製について記載した方法により調製し、精製した。クロマトグラフィー精製生成物のＴＬＣは溶媒系ＢにおいてＲｆｏ、４２を示した。

本発明の化合物はにきび及び魚鱗せんのような皮膚科病状の治療及びオール−トランス−レチノイン酸及び１３−シス−レチノイン酸の代替物としてそれらの公知の種々の応用に用途を見出している。また、これらの化合物はレチノイン酸のグリセリン誘導体又はジグリセリドへの移動又はレチノイン酸のβ及びオメガ酸化のような生物化学的反応の基質として使用することもできる。

引用文献１、シール　エム０、アール、チェー。エメリツク、エイチ、エフ。

デル力「組織抽出物中の１３−シス−レチノイン酸の同定、その２、シール　エム０、アール、シー、インホルン、エイチ、エフ。

デル力「胆汁中のオール−トランス−レチノイン酸の代謝物質；オール−トランス−及び１３−シス−レチノイルグルクロニドの同定」ジャーナル・オブーバイオロジカル・ケミストリー、第２５７巻、第３５３７〜３５４３ページ、１９８２国際調査報告一一一−＾”””＠”’　ｐＣ〒／１ＴｓＩ’１７１０１２７６

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１及びＲ２は（ａ）水素（ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼からなる群から選ばれるが、Ｒ１及びＲ２がともに（ａ）であることはなく、かつＲ１及びＲ２のいずれかは（ａ）でなければならない。）を有する化合物。
２．Ｒ１が（ａ）であり、Ｒ２が（ｂ）である請求の範囲第１項に記載の化合物。
３．Ｒ１が（ａ）であり、Ｒ２が（ｃ）である請求の範囲第１項に記載の化合物。
４．Ｒ２が（ａ）であり、Ｒ１が（ｂ）である請求の範囲第１項に記載の化合物。
５．Ｒ２が（ａ）であり、Ｒ１が（ｃ）である請求の範囲第１項に記載の化合物。
６．オールートランス−レチノイン酸をジシクロヘキシルカルボジイミドと結合させ、反応混合物から形成されたジシクロヘキサン尿素を分離し、純粋なオールートランス−レチノイン酸無水物を回収することを含むオールートランス−レチノイン酸無水物の製造方法。
７．回収したオールートランス−レチノイン酸無水物をさらに補酵素Ａ溶液と反応させ、オールートランス−レチノイルＣｏＡを回収する請求の範囲第６項記載の方法。
８．オール−トランス−レチノイン酸又は１３−シス−レチノイン酸をそれぞれＮ−ヒドロキシスクシンイミドとジシクロヘキシルカルボジイミドで処理し、その反応混合物から形成されたジシクロヘキシル尿素を分別し、オール−トランス −レチノイン酸又は１３−シス−レチノイン酸のスクシンイミジルエステルをそれぞれ回収し、それぞれのエステルを補酵素Ａ溶液と反応させ所望のオール−トランス−レチノイルＣｏＡ又は１３−シス−レチノイルＣｏＡを回収することを含むオール−トランス−レチノイルＣｏＡ又は１３−シス−レチノイルＣｏＡを製造する方法。
９．オール−トランス−レチノイル酸又は１３−シス−レチノイル酸をそれぞれＮ−ヒドロキシルスクシンイミドとジシクロヘキシルカルボジイミドで処理し、その反応混合物から形成されたジシクロヘキシル尿素を分離し、所望のＮ−ヒドロキシスクシンイミジルオール−トランス−レチノイン酸エステル又は１３−シス−レチノイン酸エステルを回収することを含むＮ−ヒドロキシスクシンイミジルオール−トランス−レチノイン酸エステル、又は１３−シス−レチノイン酸エステルを製造する方法。