JPH0651716B2 - オール‐トランス‐レチノイン酸及び１３‐シス‐レチノイン酸の誘導体ならびにその製造方法 - Google Patents
オール‐トランス‐レチノイン酸及び１３‐シス‐レチノイン酸の誘導体ならびにその製造方法Info
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- JPH0651716B2 JPH0651716B2 JP62503792A JP50379287A JPH0651716B2 JP H0651716 B2 JPH0651716 B2 JP H0651716B2 JP 62503792 A JP62503792 A JP 62503792A JP 50379287 A JP50379287 A JP 50379287A JP H0651716 B2 JPH0651716 B2 JP H0651716B2
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- C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
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- C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
- C07C403/20—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by carboxyl groups or halides, anhydrides, or (thio)esters thereof
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- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
- C07H19/207—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids the phosphoric or polyphosphoric acids being esterified by a further hydroxylic compound, e.g. flavine adenine dinucleotide or nicotinamide-adenine dinucleotide
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明はオール−トランス−レチノイン酸及び１３−シ
ス−レチノイン酸の新規な誘導体に関する。
ス−レチノイン酸の新規な誘導体に関する。
発明の背景 １９６７年に１３−シス−レチノイン酸がラットの組織
抽出物中に確認され、オール−トランス−レチノイン酸
の天然代謝物であると想定された。１１３−シス−レチ
ノイン酸は上皮細胞分化の制御とともにビタミンＡ依存
生長の促進に少なくともオール−トランス−レチノイン
酸と同様に効果的であることが見い出された。最近の研
究では、１３−シス−レチノイン酸は単に単離による人
工物として生成されるばかりでなく、オール−トランス
−レチノイン酸が哺乳類体内で異性化されてある程度１
３−シス−レチノイン酸になると考えられている。２１
３−シス−レチノイン酸の皮膚科病状の治療、腫瘍抑制
剤としての有用性及びオール−トランス−レチノイン酸
に比較して低毒性であることが知られている。
抽出物中に確認され、オール−トランス−レチノイン酸
の天然代謝物であると想定された。１１３−シス−レチ
ノイン酸は上皮細胞分化の制御とともにビタミンＡ依存
生長の促進に少なくともオール−トランス−レチノイン
酸と同様に効果的であることが見い出された。最近の研
究では、１３−シス−レチノイン酸は単に単離による人
工物として生成されるばかりでなく、オール−トランス
−レチノイン酸が哺乳類体内で異性化されてある程度１
３−シス−レチノイン酸になると考えられている。２１
３−シス−レチノイン酸の皮膚科病状の治療、腫瘍抑制
剤としての有用性及びオール−トランス−レチノイン酸
に比較して低毒性であることが知られている。
発明の開示 本発明はオール−トランス−レチノイン酸及び１３−シ
ス−レチノイン酸の新規な誘導体に関する。より詳しく
は、本発明はオール−トランス−レチノイン酸及び１３
−シス−レチノイン酸の補酵素Ａエステルならびにその
製造方法に関する。
ス−レチノイン酸の新規な誘導体に関する。より詳しく
は、本発明はオール−トランス−レチノイン酸及び１３
−シス−レチノイン酸の補酵素Ａエステルならびにその
製造方法に関する。
本発明の誘導体及びその製造に用いられる化合物は次の
構造式により表わすことができる。
構造式により表わすことができる。
式中、Ｒ１及びＲ２は (a)水素 (b) 及び (c) からなる群から選ばれる。ただし、ＣｏＡは補酵素Ａを
表わし、Ｒ１とＲ２がともに(a)であることはないが、
Ｒ１及びＲ２のいずれかは(a)でなければならない。
表わし、Ｒ１とＲ２がともに(a)であることはないが、
Ｒ１及びＲ２のいずれかは(a)でなければならない。
本発明の化合物（下記の４及び７で表わされる化合物）
は下記の模式図及び説明に従って調製することができ
る。
は下記の模式図及び説明に従って調製することができ
る。
式中、１＝オール−トランス−レチノイン酸２ ＝Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジル オール−トラン
ス−レチノイン酸エステル３ ＝オール−トランス−レチノイン酸 無水物４ ＝オール−トランス−レチノイン ＣｏＡ 式中、５＝１３−シス−レチノイン酸６ ＝Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジル １３−シス−レ
チノイン酸エステル７ ＝１３−シス−レチノイル ＣｏＡ 方法の詳細な説明 薬品類 オール−トランス−レチノイン酸及び補酵素Ａのナトリ
ウム塩はシグマ・ケミカル社（セントルイス、ＭＯ）か
ら購入した。Ｈ−ヒドロキシスクシンイミド及びＮ，
Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドはアルドリッチ
・ケミカル社（ミルウォーキー、ＷＩ）から購入した。
合成中間体の精製には使い捨てシリカゲルセップ−パッ
ク（Sep-Pak）（ウォーターズ・アソシエーツ、ミルフ
ォード、ＭＡ）を使用した。
ス−レチノイン酸エステル３ ＝オール−トランス−レチノイン酸 無水物４ ＝オール−トランス−レチノイン ＣｏＡ 式中、５＝１３−シス−レチノイン酸６ ＝Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジル １３−シス−レ
チノイン酸エステル７ ＝１３−シス−レチノイル ＣｏＡ 方法の詳細な説明 薬品類 オール−トランス−レチノイン酸及び補酵素Ａのナトリ
ウム塩はシグマ・ケミカル社（セントルイス、ＭＯ）か
ら購入した。Ｈ−ヒドロキシスクシンイミド及びＮ，
Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドはアルドリッチ
・ケミカル社（ミルウォーキー、ＷＩ）から購入した。
合成中間体の精製には使い捨てシリカゲルセップ−パッ
ク（Sep-Pak）（ウォーターズ・アソシエーツ、ミルフ
ォード、ＭＡ）を使用した。
レチノイン酸類似体の使用を含むすべての操作は窒素雰
囲気下、黄色灯下で行った。レチノイン酸ＣｏＡチオエ
ステルの合成、処理及び貯蔵にはジメチルジクロロシラ
ンでシラン化したガラス器具を使用した。すべての反応
は１ｍ及び５ｍのリアクチびん（Reacti-Vial）
（ピース・ケミカル社、ロックフォード、ＩＬ）を用い
て行った。
囲気下、黄色灯下で行った。レチノイン酸ＣｏＡチオエ
ステルの合成、処理及び貯蔵にはジメチルジクロロシラ
ンでシラン化したガラス器具を使用した。すべての反応
は１ｍ及び５ｍのリアクチびん（Reacti-Vial）
（ピース・ケミカル社、ロックフォード、ＩＬ）を用い
て行った。
クロマトグラフィー方法 分析用及び分取用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は
それぞれＥＭサイエンス（ギブスタウン、ＮＪ）から購
入したＵＶ指示薬及びシリカゲル予備塗工のアルミニウ
ムプレート、及び蛍光指示薬なしのシリカゲル予備塗工
のガラスプレート（２０×２０cm、厚さ２mm）を使用し
た。プレートは溶媒系Ａ、ヘキサン−酢酸エチル１：１
及び溶媒系Ｂ、ｎ−ブタノール−酢酸−水５：２：３を
用いて展開した。
それぞれＥＭサイエンス（ギブスタウン、ＮＪ）から購
入したＵＶ指示薬及びシリカゲル予備塗工のアルミニウ
ムプレート、及び蛍光指示薬なしのシリカゲル予備塗工
のガラスプレート（２０×２０cm、厚さ２mm）を使用し
た。プレートは溶媒系Ａ、ヘキサン−酢酸エチル１：１
及び溶媒系Ｂ、ｎ−ブタノール−酢酸−水５：２：３を
用いて展開した。
分光分析 電子衝撃質量分析（ＥＩ−ＭＳ）値をＤＳ−５０データ
システムと連結したＡＥＩ ＭＳ−９分光計を用い７０
ｅＶで記録した。
システムと連結したＡＥＩ ＭＳ−９分光計を用い７０
ｅＶで記録した。
紫外線（ＵＶ）吸収分析値は日立１００−６０型紫外−
可視分光光度計を用い無水アルコール又はジオキサン中
で記録した。
可視分光光度計を用い無水アルコール又はジオキサン中
で記録した。
赤外（ＩＲ）分析値はＣＣ４溶液中又は油物質のフィ
ルムを用いニコレット（Nicolet）ＭＸ−１ ＦＴ−Ｉ
Ｒ分光計で記録した。
ルムを用いニコレット（Nicolet）ＭＸ−１ ＦＴ−Ｉ
Ｒ分光計で記録した。
陽子磁気共鳴分析値（１Ｈ−ＮＭＲ）はブルカー（Bruk
er）ＷＨ−２７０ＦＴ分光計を用い、内標準としてテト
ラメチルシラン（ＴＭＳ）を含有するアセトン−ｄ６溶
液中で求めた。
er）ＷＨ−２７０ＦＴ分光計を用い、内標準としてテト
ラメチルシラン（ＴＭＳ）を含有するアセトン−ｄ６溶
液中で求めた。
ＣＯＭＢpH−電極を具備したベックマン（Beckman）４
５００型pH計をpH調整に用いた。
５００型pH計をpH調整に用いた。
調製方法 参考例１ オール−トランス−レチノイン酸のＮ−ヒドロキシスク
シンイミジルエステル(2)の調製 ジオキサン０．８ｍ中のオール−トランス−レチノイ
ン酸(1)（２０mg、６４μＭ）をジオキサンお．４ｍ
中のＮ−ヒドロキシスクシンイミド（７．６mg、６４μ
Ｍ）及びジオキサン０．４ｍ中のジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（１３．６mg、６４μＭ）で処理した。得
られた溶液を室温で５時間マグネチックスターラーで攪
拌した後、１０ｍのエチルエーテルで希釈した。沈殿
したジシクロヘキシル尿素をろ別し、ろ液を減圧下で蒸
発乾固した。油状残留物を温メタノール（１０ｍ）中
に溶解し、その溶液を減圧下で僅かの沈殿物が現われる
まで濃縮した。−２０℃で１夜放置後、結晶をろ別し、
冷メタノールで洗浄した。クロマトグラフィーによる精
製生成物(2)はTLG Rf 0.47（溶媒系Ａ）．UV（エタノー
ル）λmax377(36,400)；IR 1758,1734cm-1；NMR（アセ
トンーｄ６）δ 1.05(s,6,(CH3)2C),1.5(m,2,2-CH2),
1.6(m,2,3-CH2),1.72(s,3,5-CH3),2.01(s,3,9-CH3),2.0
2(2,4-CH2),2.37(s,3,13-CH3),2.97(s,4,1′-CH22′-CH
2)；MS,m/e（相対強度）(M)＋397(65),382(5),299(12),
283(40),267(19),255(10),239(17),69(100). 参考例２ オール−トランス−レチノイン酸無水物(3)の調製 テトラフラン０．２ｍ中のオール−トランス−レチノ
イン酸（１０mg、３３μＭ）をアセトニトリル０．２ｍ
のジクロロへキシルカルボジイミド（７．２mg、３４
μＭ）で処理した。この溶液を室温で２時間攪拌した後
エチルエーテルで希釈した。沈殿したジシクロヘキシル
尿素をろ別し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をヘ
キサン中に懸濁させ、セップ−パックカートリッジを用
いクロマトグラフィー処理した。無水物(3)をカートリ
ッジからプロパノール−２のヘキサン（２０ｍ）中
１．５％混合液で溶離した。同じ混合液を用いる再度の
溶離によりジシクロヘキシルカルボジイミドのオール−
トランス−レチノイン酸との縮合生成物で汚染した未反
応基質を得た。純粋な無水物(3)（溶媒系Ａ）を油状物
として（ヘキサンから）得た。TLC Rf 0.81（溶媒系
Ａ）．UV（エタノール）λmax384（ε 76,000)〔λmax
385，ε 68,300（エタノール）〕；IR 1701,1767c
m-1；NMR（アセトンーＤ６）σ 1.04(s,12,(CH3)2C),
2.1(m,10,4-CH2,9-CH3),2.44(s,6,13-CH3),MS,m/e（相
対強度）(M)＋582(7),444(3.6),404(5.4),381(9.4),366
(4.6),243(7),177(7),159(26),145(17),44(100). 実施例１ オール−トランス−レチノイン酸ＣｏＡエステル(4)の
調製 オール−トランス−レチノイン酸のＮ−ヒドロキシスク
シンイミジルエステル（１．５mg、３．７μＭ）の０．
４ｍのテトラヒドロフラン溶液を攪拌中の補酵素Ａ
（２．５mg、２．８μＭ）の０．２ｍの水溶液中へ添
加した。溶液のpHは１％ＮａＨＣＯ３溶液を用い８．０
−８．５に調整した。反応混合物は窒素雰囲気下、３５
℃で、溶媒系Ｂを用いるＴＬＣ測定により大部分のＣｏ
Ａが消費されるまで、２０時間攪拌した。エステル４を
未精製反応混合物から溶媒系Ｂを用いる分取ＴＬＣによ
り分離した。生成物をＴＬＣ吸着剤から酢酸と水の混合
液を用い抽出した。抽出物の凍結乾燥により溶媒系Ｂを
用いるＴＬＣにより決定される精製エステル４（ＣｏＡ
のα−メチルクロトニルエステル及びミリストイルエス
テルのＲｆ０．４０及び０．４１からなるＲｆ＝０．４
３）を得た。UV(H2O)λmax258（ε 10,500）及びλmax
393（ε 32,000）。
シンイミジルエステル(2)の調製 ジオキサン０．８ｍ中のオール−トランス−レチノイ
ン酸(1)（２０mg、６４μＭ）をジオキサンお．４ｍ
中のＮ−ヒドロキシスクシンイミド（７．６mg、６４μ
Ｍ）及びジオキサン０．４ｍ中のジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（１３．６mg、６４μＭ）で処理した。得
られた溶液を室温で５時間マグネチックスターラーで攪
拌した後、１０ｍのエチルエーテルで希釈した。沈殿
したジシクロヘキシル尿素をろ別し、ろ液を減圧下で蒸
発乾固した。油状残留物を温メタノール（１０ｍ）中
に溶解し、その溶液を減圧下で僅かの沈殿物が現われる
まで濃縮した。−２０℃で１夜放置後、結晶をろ別し、
冷メタノールで洗浄した。クロマトグラフィーによる精
製生成物(2)はTLG Rf 0.47（溶媒系Ａ）．UV（エタノー
ル）λmax377(36,400)；IR 1758,1734cm-1；NMR（アセ
トンーｄ６）δ 1.05(s,6,(CH3)2C),1.5(m,2,2-CH2),
1.6(m,2,3-CH2),1.72(s,3,5-CH3),2.01(s,3,9-CH3),2.0
2(2,4-CH2),2.37(s,3,13-CH3),2.97(s,4,1′-CH22′-CH
2)；MS,m/e（相対強度）(M)＋397(65),382(5),299(12),
283(40),267(19),255(10),239(17),69(100). 参考例２ オール−トランス−レチノイン酸無水物(3)の調製 テトラフラン０．２ｍ中のオール−トランス−レチノ
イン酸（１０mg、３３μＭ）をアセトニトリル０．２ｍ
のジクロロへキシルカルボジイミド（７．２mg、３４
μＭ）で処理した。この溶液を室温で２時間攪拌した後
エチルエーテルで希釈した。沈殿したジシクロヘキシル
尿素をろ別し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をヘ
キサン中に懸濁させ、セップ−パックカートリッジを用
いクロマトグラフィー処理した。無水物(3)をカートリ
ッジからプロパノール−２のヘキサン（２０ｍ）中
１．５％混合液で溶離した。同じ混合液を用いる再度の
溶離によりジシクロヘキシルカルボジイミドのオール−
トランス−レチノイン酸との縮合生成物で汚染した未反
応基質を得た。純粋な無水物(3)（溶媒系Ａ）を油状物
として（ヘキサンから）得た。TLC Rf 0.81（溶媒系
Ａ）．UV（エタノール）λmax384（ε 76,000)〔λmax
385，ε 68,300（エタノール）〕；IR 1701,1767c
m-1；NMR（アセトンーＤ６）σ 1.04(s,12,(CH3)2C),
2.1(m,10,4-CH2,9-CH3),2.44(s,6,13-CH3),MS,m/e（相
対強度）(M)＋582(7),444(3.6),404(5.4),381(9.4),366
(4.6),243(7),177(7),159(26),145(17),44(100). 実施例１ オール−トランス−レチノイン酸ＣｏＡエステル(4)の
調製 オール−トランス−レチノイン酸のＮ−ヒドロキシスク
シンイミジルエステル（１．５mg、３．７μＭ）の０．
４ｍのテトラヒドロフラン溶液を攪拌中の補酵素Ａ
（２．５mg、２．８μＭ）の０．２ｍの水溶液中へ添
加した。溶液のpHは１％ＮａＨＣＯ３溶液を用い８．０
−８．５に調整した。反応混合物は窒素雰囲気下、３５
℃で、溶媒系Ｂを用いるＴＬＣ測定により大部分のＣｏ
Ａが消費されるまで、２０時間攪拌した。エステル４を
未精製反応混合物から溶媒系Ｂを用いる分取ＴＬＣによ
り分離した。生成物をＴＬＣ吸着剤から酢酸と水の混合
液を用い抽出した。抽出物の凍結乾燥により溶媒系Ｂを
用いるＴＬＣにより決定される精製エステル４（ＣｏＡ
のα−メチルクロトニルエステル及びミリストイルエス
テルのＲｆ０．４０及び０．４１からなるＲｆ＝０．４
３）を得た。UV(H2O)λmax258（ε 10,500）及びλmax
393（ε 32,000）。
また、エステル４を無水物３から出発して上記と同じ操
作と分離方法を用いて得た。しかしながら、この調製に
おいて、エステル４の形成は補酵素Ａを上述の調製法よ
りも２−３倍過剰モル比の無水物３と２倍の時間反応さ
せても完了しなかった。
作と分離方法を用いて得た。しかしながら、この調製に
おいて、エステル４の形成は補酵素Ａを上述の調製法よ
りも２−３倍過剰モル比の無水物３と２倍の時間反応さ
せても完了しなかった。
参考例３ １３−シス−レチノイン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミ
ジルエステル(6)の調製 化合物６を１３−シス−レチノイン酸５から出発してエ
ステル２の調製と本質的に同じ方法により調製した。ク
ロマトグラフィー精製化合物６のTLCはRf0.53（溶媒系
Ａ）を示した。UV（エタノール）λmax380（ε35,00
0)；IR 1760,1747cm-1；NMR（アセトンーｄ６）σ 1.0
5(s,6,(CH3)2C),1.5(m,2,2-CH2),1.65(m,2,3-CH2),1.76
(s,3,5-CH3),2.05(m,2,4-CH2),2.1(s,3,9-CH3),2.88(s,
4,1′-CH2,2′-CH2)；MS,m/e（相対強度）(M)＋397(3
6),382(2),353(7),283(17),267(10),255(8),239(19),41
(100). 実施例２ １３−シス−レチノイン酸ＣｏＡエステル(7)の調製 エステル７をエステル４の調製について記載した方法に
より調製し、精製した。クロマトグラフィー精製生成物
のＴＬＣは溶媒系ＢにおいてＲｆ０．４２を示した。
ジルエステル(6)の調製 化合物６を１３−シス−レチノイン酸５から出発してエ
ステル２の調製と本質的に同じ方法により調製した。ク
ロマトグラフィー精製化合物６のTLCはRf0.53（溶媒系
Ａ）を示した。UV（エタノール）λmax380（ε35,00
0)；IR 1760,1747cm-1；NMR（アセトンーｄ６）σ 1.0
5(s,6,(CH3)2C),1.5(m,2,2-CH2),1.65(m,2,3-CH2),1.76
(s,3,5-CH3),2.05(m,2,4-CH2),2.1(s,3,9-CH3),2.88(s,
4,1′-CH2,2′-CH2)；MS,m/e（相対強度）(M)＋397(3
6),382(2),353(7),283(17),267(10),255(8),239(19),41
(100). 実施例２ １３−シス−レチノイン酸ＣｏＡエステル(7)の調製 エステル７をエステル４の調製について記載した方法に
より調製し、精製した。クロマトグラフィー精製生成物
のＴＬＣは溶媒系ＢにおいてＲｆ０．４２を示した。
本発明の化合物及びその製造に用いられる化合物はにき
び及び魚鱗せんのような皮膚科病状の治療及びオール−
トランス−レチノイン酸及び１３−シス−レチノイン酸
の代替物としてそれらの公知の種々の応用に用途を見出
している。また、これらの化合物はレチノイン酸のグリ
セリン誘導体はジクリセリドへの移動又はレチノイン酸
のβ及びオメガ酸化のような生物化学的反応の基質とし
て使用することもできる。
び及び魚鱗せんのような皮膚科病状の治療及びオール−
トランス−レチノイン酸及び１３−シス−レチノイン酸
の代替物としてそれらの公知の種々の応用に用途を見出
している。また、これらの化合物はレチノイン酸のグリ
セリン誘導体はジクリセリドへの移動又はレチノイン酸
のβ及びオメガ酸化のような生物化学的反応の基質とし
て使用することもできる。
引用文献 １．ジール エム．、アール．ジェー．エメリック、エ
イチ．エフ．デルカ「組織抽出物中の１３−シス−レチ
ノイン酸の同定、そのラットでの生物的活性、」バイオ
チミカ・エ・バイオフィジカ・アクタ第１４１巻、第６
３９〜６４１ページ、１９６７ ２．ジール エム．、アール．シー．インホルン、エイ
チ．エフ．デルカ「胆汁中のオール−トランス−レチノ
イン酸の代謝物質；オール−トランス−及び１３−シス
−レチノイルグルクロニドの同定」ジャーナル・オブ・
バイオロジカル・ケミストリー、第２５７巻、第３５３
７〜３５４３ページ、１９８２
イチ．エフ．デルカ「組織抽出物中の１３−シス−レチ
ノイン酸の同定、そのラットでの生物的活性、」バイオ
チミカ・エ・バイオフィジカ・アクタ第１４１巻、第６
３９〜６４１ページ、１９６７ ２．ジール エム．、アール．シー．インホルン、エイ
チ．エフ．デルカ「胆汁中のオール−トランス−レチノ
イン酸の代謝物質；オール−トランス−及び１３−シス
−レチノイルグルクロニドの同定」ジャーナル・オブ・
バイオロジカル・ケミストリー、第２５７巻、第３５３
７〜３５４３ページ、１９８２
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シュノーズ，ハインリッヒ ケー. アメリカ合衆国 53705 ウイスコンシン マディソン サミット アベニュー 1806 (56)参考文献 米国特許4108880（ＵＳ，Ａ) Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，84（13）：84105ｈ（1976) Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ ｉ，ＵＳＡ，83巻6781−84頁（1986)
Claims (5)
- 【請求項１】一般式 （式中、Ｒ１及びＲ２は (a)水素 (b) （ただしＸは補酵素Ａ残基を表わす。） からなる群から選ばれるが、Ｒ１及びＲ２がともに(a)
であることはなく、かつＲ１及びＲ２のいずれかは(a)
でなければならない。） を有する化合物。 - 【請求項２】Ｒ１が(a)であり、Ｒ２が(b)である特許請
求の範囲第１項に記載の化合物。 - 【請求項３】Ｒ２が(a)であり、Ｒ１が(b)である特許請
求の範囲第１項に記載の化合物。 - 【請求項４】オール−トランス−レチノイン酸をジシク
ロヘキシルカルボジイミドと結合させ、反応混合物から
形成されたジシクロヘキシル尿素を分離し、純粋なオー
ル−トランス−レチノイン酸無水物を回収し、回収した
酸無水物を補酵素Ａ溶液と反応させ、オール−トランス
−レチノイルＣｏＡを回収することを含むオール−トラ
ンス−レチノイルＣｏＡの製造方法。 - 【請求項５】オール−トランス−レチノイン酸又は１３
−シス−レチノイン酸をそれぞれＮ−ヒドロキシスクシ
ンイミドとジシクロヘキシルカルボジイミドで処理し、
その反応混合物から形成されたジシクロヘキシル尿素を
分別し、オール−トランス−レチノイン酸又は１３−シ
ス−レチノイン酸のＮ−スクシンイミジルエステルをそ
れぞれ回収し、それぞれのエステルを補酵素Ａ溶液と反
応させオール−トランス−レチノイルＣｏＡ又は１３−
シス−レチノイルＣｏＡを回収することを含むオール−
トランス−レチノイルＣｏＡ又は１３−シス−レチノイ
ルＣｏＡを製造する方法。
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| US06/869,791 US4757140A (en) | 1986-06-02 | 1986-06-02 | Coenzyme a derivatives of all-trans- and 13-cis retionic acid |
| US869,791 | 1986-06-02 | ||
| PCT/US1987/001276 WO1987007604A1 (en) | 1986-06-02 | 1987-06-01 | Derivatives of all-trans- and 13-cis retinoic acid and methods for preparing same |
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| US4190594A (en) * | 1975-11-03 | 1980-02-26 | Johnson & Johnson | Retinoic acid derivatives |
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| US4207315A (en) * | 1976-10-20 | 1980-06-10 | University Patents, Inc. | Process for treating proliferative skin diseases using certain diamino compounds |
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| US4568757A (en) * | 1984-01-30 | 1986-02-04 | Research Triangle Institute | Configurationally locked retinoids |
-
1986
- 1986-06-02 US US06/869,791 patent/US4757140A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-06-01 JP JP62503792A patent/JPH0651716B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-01 EP EP87904165A patent/EP0271552B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-01 DE DE87904165T patent/DE3787958T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-01 WO PCT/US1987/001276 patent/WO1987007604A1/en active IP Right Grant
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4108880A (en) * | 1975-11-03 | 1978-08-22 | Johnson & Johnson | Esters of retinoic acid |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ，８４（１３）：８４１０５ｈ（１９７６） |
| Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，ＵＳＡ，８３巻６７８１−８４頁（１９８６） |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0271552B1 (en) | 1993-10-27 |
| US4757140A (en) | 1988-07-12 |
| DE3787958D1 (de) | 1993-12-02 |
| DE3787958T2 (de) | 1994-02-17 |
| EP0271552A1 (en) | 1988-06-22 |
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| JPH01500190A (ja) | 1989-01-26 |
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