JPH0149275B2 - - Google Patents
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- JPH0149275B2 JPH0149275B2 JP57145583A JP14558382A JPH0149275B2 JP H0149275 B2 JPH0149275 B2 JP H0149275B2 JP 57145583 A JP57145583 A JP 57145583A JP 14558382 A JP14558382 A JP 14558382A JP H0149275 B2 JPH0149275 B2 JP H0149275B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は昇温下でかつ実際上無期限に極めて安
定であるＳ―アデノシルメチオニン（SAM）塩
の新しい種類にかんする。
定であるＳ―アデノシルメチオニン（SAM）塩
の新しい種類にかんする。
Ｓ―アデノシルメチオニンがすべての生物に存
在する自然起源の生成物でありそれは特定の酵素
により活発に合成され、次の式に相当することが
知られている： SAMは人間の生体にとつて基本的に重要な大
多数の代謝方法に参加し、従つてその欠乏は多く
の有機的機能不全の基礎にかかわる。
在する自然起源の生成物でありそれは特定の酵素
により活発に合成され、次の式に相当することが
知られている： SAMは人間の生体にとつて基本的に重要な大
多数の代謝方法に参加し、従つてその欠乏は多く
の有機的機能不全の基礎にかかわる。
この生成物の生物学的重要性は数十年間知られ
ているが、これをテストし薬物として利用する可
能性は０℃をこえる温度での極めて不安定のため
最近になつて始めて出てきた。
ているが、これをテストし薬物として利用する可
能性は０℃をこえる温度での極めて不安定のため
最近になつて始めて出てきた。
これにかんし、1975年になつて本出願人が25℃
で十分に安定であるSAM塩（USP3893999）続
いて45℃で良好な安定性を有するいくつかの塩を
製造することに成功した（USP3954726／1976及
び同4057686／1977）。
で十分に安定であるSAM塩（USP3893999）続
いて45℃で良好な安定性を有するいくつかの塩を
製造することに成功した（USP3954726／1976及
び同4057686／1977）。
とくにUSP3893999／1975にはSAMトリパラ
トルエンスルホネートが記載されており、
USP3954726／1976にはSAMジサルフエートジ
パラトルエンスルホネートが記載されており、さ
らにまた、USP4057686／1977にはSAM・
4RSO3H又はSAM・3RSO3H（ここでRSO3Hは
硫酸基により部分的に置換されていてもよいスル
ホン酸基を示す）として示すことができる一群の
SAM塩が記載されている。
トルエンスルホネートが記載されており、
USP3954726／1976にはSAMジサルフエートジ
パラトルエンスルホネートが記載されており、さ
らにまた、USP4057686／1977にはSAM・
4RSO3H又はSAM・3RSO3H（ここでRSO3Hは
硫酸基により部分的に置換されていてもよいスル
ホン酸基を示す）として示すことができる一群の
SAM塩が記載されている。
しかしながら、これらの特許文献では、従来技
術すなわちモノクロライドあるいはジサルフエー
トなどにより製造されたSAMの塩が、せいぜい
４℃に保持された場合において限られた安定性を
示すだけであるという理由は明らかにすることは
できないとされ、また、ジサルフエートジパラト
ルエンスルホネートが45℃まで安定であるのに対
し、トリパラトルエンスルホネートが25℃までで
のみ安定であるという理由も明らかにすることは
できないとしている。
術すなわちモノクロライドあるいはジサルフエー
トなどにより製造されたSAMの塩が、せいぜい
４℃に保持された場合において限られた安定性を
示すだけであるという理由は明らかにすることは
できないとされ、また、ジサルフエートジパラト
ルエンスルホネートが45℃まで安定であるのに対
し、トリパラトルエンスルホネートが25℃までで
のみ安定であるという理由も明らかにすることは
できないとしている。
今や全く予期せざることに、SAMがpKが2.5
未満の有機スルホン酸の５モルで塩化（salify）
されるとき安定なSAM塩が得られることを見出
し、本発明に到達した。
未満の有機スルホン酸の５モルで塩化（salify）
されるとき安定なSAM塩が得られることを見出
し、本発明に到達した。
とくに、驚ろくべきことに、SAMがpK2.5未
満の有機スルホン酸の５モルで塩化されるとき、
最大の安定性の塩が得られることが見出された。
満の有機スルホン酸の５モルで塩化されるとき、
最大の安定性の塩が得られることが見出された。
酸の４又は６モルを含む塩は安定性を有する
が、それは未だ良好とはいえ、確かに低い。酸の
１〜３モルを含む塩はそれらが減成現象を現わす
という点で治療用途には絶対に受入れられないも
のである。
が、それは未だ良好とはいえ、確かに低い。酸の
１〜３モルを含む塩はそれらが減成現象を現わす
という点で治療用途には絶対に受入れられないも
のである。
本発明による新しい塩はすべて人間の治療に応
用されるので減成した生成物が少量のパーセント
ですら存在すれば受入れられない（何故ならそれ
は活性の相当するロスを意味するのみでなく、ま
たそしてとくにそれは僅かに毒性があり、また生
物学的方法に干渉する性質を有することが判明し
た代謝産物が生成されることを示すからである）。
用されるので減成した生成物が少量のパーセント
ですら存在すれば受入れられない（何故ならそれ
は活性の相当するロスを意味するのみでなく、ま
たそしてとくにそれは僅かに毒性があり、また生
物学的方法に干渉する性質を有することが判明し
た代謝産物が生成されることを示すからである）。
また、新しいSAM塩の安定性は直接環境の極
性により影響され、かくしてとくに存在する水分
の量により影響され、そのためこの水分を０に近
い値まで減少させる手段が見出され、これは本発
明の別の主題でもある。
性により影響され、かくしてとくに存在する水分
の量により影響され、そのためこの水分を０に近
い値まで減少させる手段が見出され、これは本発
明の別の主題でもある。
本発明による塩は下記の一般式に相当する：
（式中ＸはpKが2.5未満の有機スルホン酸の酸部
分に相当する）。
分に相当する）。
とくに最適の安定性の塩はＸがCH3―SO3 -又
はCH3―C6H4―SO3 -のとき得られることが見出
された。これら二つの酸のpKは次のとおり： メタンスルホン酸 pK＜0.5 ｐ―トルエンスルホン酸 pK＜0.5 これらの新しい塩は種々の治療分野でたとえば
後述するとおりヘパトプロテクターとして有用で
あることが判明した。
はCH3―C6H4―SO3 -のとき得られることが見出
された。これら二つの酸のpKは次のとおり： メタンスルホン酸 pK＜0.5 ｐ―トルエンスルホン酸 pK＜0.5 これらの新しい塩は種々の治療分野でたとえば
後述するとおりヘパトプロテクターとして有用で
あることが判明した。
これらは次の本質的工程よりなる方法で製造さ
れ、各工程はすべて絶対的に一定であり再現性の
ある薬剤的に純粋な生成物をうる目的のため臨界
的である： (a) 粗SAM塩の濃縮水溶液を既知の方法により
つくり； (b) クロマトグラフにより、弱酸イオン交換樹脂
カラムを通過させることにより上記溶液を精製
し； (c) SAMを所定の酸の希釈水溶液で溶出させ； (d) 溶出液を滴定し、酸容量を存在するSAMに
対する厳密に化学量論量に調整し； (e) 溶出液を濃縮し； (f) 凍結乾燥。
れ、各工程はすべて絶対的に一定であり再現性の
ある薬剤的に純粋な生成物をうる目的のため臨界
的である： (a) 粗SAM塩の濃縮水溶液を既知の方法により
つくり； (b) クロマトグラフにより、弱酸イオン交換樹脂
カラムを通過させることにより上記溶液を精製
し； (c) SAMを所定の酸の希釈水溶液で溶出させ； (d) 溶出液を滴定し、酸容量を存在するSAMに
対する厳密に化学量論量に調整し； (e) 溶出液を濃縮し； (f) 凍結乾燥。
工程(a)でつくられた水溶液は明らかに可溶性の
SAM塩を含むことができる、というのはアニオ
ンはカラムによる次の工程で消去され従つて方法
の後の工程に干渉しない。一般に濃縮とSAMの
酵母からの抽出を含む通常の方法ではSAM+イオ
ンとSO4 --イオンを含む溶液が得られる。
SAM塩を含むことができる、というのはアニオ
ンはカラムによる次の工程で消去され従つて方法
の後の工程に干渉しない。一般に濃縮とSAMの
酵母からの抽出を含む通常の方法ではSAM+イオ
ンとSO4 --イオンを含む溶液が得られる。
すべての場合、溶液のPHは６〜７に、好ましく
は6.5に調整される。
は6.5に調整される。
クロマトグラフによる精製工程(b)は好ましくは
アンバーライトIRC50又はアンバーライトCG50
により行なわれる。
アンバーライトIRC50又はアンバーライトCG50
により行なわれる。
工程(c)の溶出は好ましくは所定の酸の0.1N水
溶液で行なわれる。
溶液で行なわれる。
溶出液の滴定（工程ｄ）が存在する酸の量が５
未満であることを示すならば、これは通常の場合
であるが、そのときは欠乏に正確に相当する酸の
量は濃縮された市販の水溶液の形で添加される。
しかし、それがもし過剰の酸が存在することを示
すならば、これはOH-型の強塩基イオン交換樹
脂たとえばアンバーライトIRA―401で溶液を処
理することにより消去される。
未満であることを示すならば、これは通常の場合
であるが、そのときは欠乏に正確に相当する酸の
量は濃縮された市販の水溶液の形で添加される。
しかし、それがもし過剰の酸が存在することを示
すならば、これはOH-型の強塩基イオン交換樹
脂たとえばアンバーライトIRA―401で溶液を処
理することにより消去される。
工程(e)では溶出液が次の凍結乾燥のため最適の
値に即ち50ないし100ｇ／好ましくはほぼ70
ｇ／の値まで濃縮される。
値に即ち50ないし100ｇ／好ましくはほぼ70
ｇ／の値まで濃縮される。
最終の凍結乾燥は通常方法により行われ、100
％純粋の完全に結晶性塩が得られる。
％純粋の完全に結晶性塩が得られる。
凍結乾燥は適当な不活性物質の存在下で行なわ
れると生成物は水分が一層少なく、従つて一層安
定である。
れると生成物は水分が一層少なく、従つて一層安
定である。
とくに製造された塩が注射用薬剤の用途に用い
られる場合は、凍結乾燥がマンニトールの存在下
で行なわれるべきである。しかしもし塩が経口錠
剤の処方に使用されるならば、凍結乾燥は粉末珪
酸の存在下で行われるべきである。
られる場合は、凍結乾燥がマンニトールの存在下
で行なわれるべきである。しかしもし塩が経口錠
剤の処方に使用されるならば、凍結乾燥は粉末珪
酸の存在下で行われるべきである。
新しい生成物を一層容易に再現性とするため、
いくつかの実さい的製造例が単に説明の目的のた
めに下記に示される。
いくつかの実さい的製造例が単に説明の目的のた
めに下記に示される。
実施例 １
エチルアセテート110と水110を、シユレン
ク（エンサイモロジア、29、283（1965））に従つ
てSAM（6.88ｇ／Kg）を含有するイースト900Kg
に環境気温で加えた。
ク（エンサイモロジア、29、283（1965））に従つ
てSAM（6.88ｇ／Kg）を含有するイースト900Kg
に環境気温で加えた。
30分間はげしく撹拌した後、0.35N硫酸500
を加え、更に１時間半撹拌をつづけた。
を加え、更に１時間半撹拌をつづけた。
混合物を過し残渣を水洗しSAM4.40ｇ／
（これは出発原料中に存在するものの99.5％に相
当する）を含む溶液1400を得た。
（これは出発原料中に存在するものの99.5％に相
当する）を含む溶液1400を得た。
ピクロロン酸11.5ｇのｎ―ブタノール120中
の溶液を撹拌し乍ら上記溶液700に加えた。
の溶液を撹拌し乍ら上記溶液700に加えた。
一晩放置後、沈澱物を遠分離し水洗した。沈澱
物を撹拌し乍ら、メタノール中の硫酸の1N溶液
の31に環撹気温で溶解させた。ついでベンゼン
250を加えた。
物を撹拌し乍ら、メタノール中の硫酸の1N溶液
の31に環撹気温で溶解させた。ついでベンゼン
250を加えた。
沈澱物を完全に沈降させた後、上澄液を傾瀉さ
せ不溶性残渣を少量のエーテルで洗浄した。
せ不溶性残渣を少量のエーテルで洗浄した。
沈澱物を蒸留水400にとかし脱色チヤーコー
ル１Kgを加え混合物を過した。
ル１Kgを加え混合物を過した。
H+型のアンバーライトIRC50樹脂のカラムを
用意し注意深く蒸留水で洗浄した。
用意し注意深く蒸留水で洗浄した。
氷酢酸4.8Kgを撹拌し乍ら先きに得られた水溶
液に添加しついで2N NaOHをPH6.5となる迄加
えた。
液に添加しついで2N NaOHをPH6.5となる迄加
えた。
水溶液を400／ｈの速さで樹脂カラムに通し、
これはその方法の間一定に維持された。
これはその方法の間一定に維持された。
蒸留水200、0.1M酢酸1600及び蒸留水更に
200をつぎつぎに通過させた。
200をつぎつぎに通過させた。
イオン交換カラムからのSAMをメタンスルホ
ン酸0.1N溶液の200で溶出させた。
ン酸0.1N溶液の200で溶出させた。
溶出液を真空下で30に濃縮させ、その後メタ
ンスルホン酸の充分量を、メタンスルホン酸／
SAMモル比が５：１となるまで加え、ついで溶
液を凍結乾燥した。
ンスルホン酸の充分量を、メタンスルホン酸／
SAMモル比が５：１となるまで加え、ついで溶
液を凍結乾燥した。
次の組成を有する生成物４Kgが得られた：
SAM+44.7％；CH3SO3H 53.8％；
H2O 1.5％
生成物は20％以上の程度まで水に可溶であるが
通常の有機溶剤には殆んど溶解しない。
通常の有機溶剤には殆んど溶解しない。
薄層クロマトグラフイはこの生成物が不純物を
全く含まないことを示す。
全く含まないことを示す。
分析値は次のとおり：
実験式 C20H42N6O20S6・0.5H2O
Ｎ％ Ｓ％ SAM％
計算値 9.47 21.65 44.9
分析値 9.41 21.68 44.7
E1％256nm＝164
（6NH2SO4）
カラム溶出にｐ―トルエンスルホン酸を用いる
ことを除いて上記方法を同様にくり返すとき、次
式 の塩をうることができる。分析データは次のとお
り： 実験式 C50H62N6O20S6・0.5H2O Ｎ％ Ｓ％ SAM％ 計算値 6.63 15.15 31.4 分析値 6.81 15.43 31.5 E1％256nm115 （6N硫酸） 実施例 ２ 実施例１記載の方法がカラム溶出にかんして同
様に実施された。
ことを除いて上記方法を同様にくり返すとき、次
式 の塩をうることができる。分析データは次のとお
り： 実験式 C50H62N6O20S6・0.5H2O Ｎ％ Ｓ％ SAM％ 計算値 6.63 15.15 31.4 分析値 6.81 15.43 31.5 E1％256nm115 （6N硫酸） 実施例 ２ 実施例１記載の方法がカラム溶出にかんして同
様に実施された。
SAMを水性の0.5Nメタンスルホン酸／0.5N硫
酸溶液を用いて溶出した。
酸溶液を用いて溶出した。
真空下での濃縮及び活性炭での過の後に、溶
液を滴定し、塩SAM・1.5H2SO4・2CH3SO3H・
0.5H2Oを得るための正確な量の２つの酸を添加
した。
液を滴定し、塩SAM・1.5H2SO4・2CH3SO3H・
0.5H2Oを得るための正確な量の２つの酸を添加
した。
この塩は溶液の凍結乾燥により医薬品的純度で
得られた。
得られた。
その分析データは以下の通りである：
実験式：C17H33N6O17S4.5・0.5H2O
Ｎ％ Ｓ％ SAM％
計算値 11.26 19.30 53.4
分析値 11.13 18.98 53.3
E1％256nm＝195
（6N H2SO4）
明らかに２つの酸の比率を変えることにより、
全ての可能な混合塩（mixed salt）が調製でき
る。
全ての可能な混合塩（mixed salt）が調製でき
る。
溶出にｐ・トルエンスルホン酸／硫酸混合物を
用いることを除いて同様にして方法が繰返され、
以下の複塩が得られた： SAM・1.5H2SO4・2CH3―C6H4―SO3H・
0.5H2O その分析データは以下の通りである： 実験式：C29H41N6O17S4
用いることを除いて同様にして方法が繰返され、
以下の複塩が得られた： SAM・1.5H2SO4・2CH3―C6H4―SO3H・
0.5H2O その分析データは以下の通りである： 実験式：C29H41N6O17S4
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式、 （式中ＸはpKが2.5未満の有機スルホン酸の酸基
である）で示されるＳ―アデノシルメチオニン
（SAM）塩。 ２ 次式、 （式中ＸはpKが2.5未満の有機スルホン酸の酸基
である）で示されるＳ―アデノシルメチオニン
（SAM）塩の製造方法であつて、粗SAM塩の濃
縮水溶液を弱酸イオン交換樹脂カラムを通過させ
て精製し、そのSAMを所定のHX酸の希釈水溶
液で溶出させ、化学量論量を正確に達成するため
必要な量の上記酸を溶出液に加え、ついでこの溶
液を濃縮し、高純度の塩を凍結乾燥により分離す
ることを特徴とする方法。 ３ SAM水溶液のPHを６ないし７、好ましくは
6.5に調整する特許請求の範囲第２項記載の方法。 ４ 弱酸イオン交換樹脂がアンバーライトIRC50
又はアンバーライトCG50である特許請求の範囲
第２項記載の方法。 ５ 溶出剤として用いるHX酸溶液が0.1Nの濃度
である特許請求の範囲第２項記載の方法。 ６ 化学量論量にかんして不足量のHX酸を濃縮
水溶液の形で溶出液に加える特許請求の範囲第２
項記載の方法。 ７ 溶出液が化学量論量にかんして過剰のHX酸
を含むとき、この過剰量を強塩基イオン交換樹脂
により排除する特許請求の範囲第２項記載の方
法。 ８ 溶出液をSAM50ないし100ｇ／の濃度に濃
縮する特許請求の範囲第２項記載の方法。 ９ 凍結乾燥は不活性物質、好ましくはマンニト
ール又は粉末状珪酸の存在の下で行なう特許請求
の範囲第２項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT23602/81A IT1137640B (it) | 1981-08-24 | 1981-08-24 | Sali stabili della s-adenosilmetionina,processo per la loro preparazione e composizioni terapeutiche che li comprendono come principio attivo |
| IT23602A/81 | 1981-08-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5843996A JPS5843996A (ja) | 1983-03-14 |
| JPH0149275B2 true JPH0149275B2 (ja) | 1989-10-24 |
Family
ID=11208476
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57145583A Granted JPS5843996A (ja) | 1981-08-24 | 1982-08-24 | 安定なｓ−アデノシルメチオニン塩、それらの製造法及び活性成分としてこれらを含む治療組成物 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4465672A (ja) |
| EP (1) | EP0072980B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5843996A (ja) |
| AT (1) | ATE16191T1 (ja) |
| DE (1) | DE3267039D1 (ja) |
| IT (1) | IT1137640B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007132831A1 (ja) | 2006-05-16 | 2007-11-22 | Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. | 保存安定性に優れたｓ－アデノシル－ｌ－メチオニン含有乾燥酵母の製造方法、その製造物及び経口摂取用組成物 |
| WO2008090905A1 (ja) | 2007-01-25 | 2008-07-31 | Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. | 保存安定性に優れたｓ－アデノシル－ｌ－メチオニン含有乾燥酵母の製造方法、その製造物及びその成型された組成物 |
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|---|---|---|---|---|
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| IT1177373B (it) * | 1984-12-06 | 1987-08-26 | Bioresearch Spa | Sali della 5'-metiltio-5'-deossiadenosina con acidi solfonici a lunga catena alchilica |
| CA1332940C (en) * | 1986-08-07 | 1994-11-08 | Henrich Hasko Paradies | N-alkylated quaternary nitrogen-containing heterocycles |
| AU2538588A (en) * | 1987-10-09 | 1989-05-02 | Mario De Rosa | Lipophilic salts of s-adenosyl-l-methionine (sam) with acylated taurine derivatives |
| FR2623396B1 (fr) * | 1987-11-25 | 1990-03-30 | Sanofi Sa | Utilisation de l'ademetionine contre le vieillissement de la peau |
| IT1229477B (it) * | 1989-03-13 | 1991-09-03 | Bioresearch Spa | Impiego di 5' deossi - 5' metiltioadenosina, s adenosilmetionina e dei loro sali per la preparazione di composizioni farmaceutiche atte a ridurre la seborrea e composizioni farmaceutiche relative |
| JPH02290896A (ja) * | 1989-04-28 | 1990-11-30 | Fuji Kagaku Kogyo Kk | 新規なｓ―アデノシルメチオニン誘導体 |
| US6492349B1 (en) * | 1993-03-31 | 2002-12-10 | Nutramax Laboratories, Inc. | Aminosugar and glycosaminoglycan composition for the treatment and repair of connective tissue |
| EP1221615A2 (en) | 1995-04-25 | 2002-07-10 | Oridigm Corporation | S-adenosyl methionine regulation of metabolic pathways and its use in diagnosis and therapy |
| US6020139A (en) * | 1995-04-25 | 2000-02-01 | Oridigm Corporation | S-adenosyl methionine regulation of metabolic pathways and its use in diagnosis and therapy |
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| EP2189154A1 (en) | 2008-11-25 | 2010-05-26 | Gnosis S.p.A. | Effervescent tablets and mouth-soluble granulates of S-adenosyl methionine and process for the preparation thereof |
| IT1393331B1 (it) | 2009-02-09 | 2012-04-20 | Graal S R L | Composizioni orosolubili e/o effervescenti contenenti almeno un sale di s-adenosilmetionina (same) |
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-
1981
- 1981-08-24 IT IT23602/81A patent/IT1137640B/it active
-
1982
- 1982-08-12 AT AT82107334T patent/ATE16191T1/de active
- 1982-08-12 DE DE8282107334T patent/DE3267039D1/de not_active Expired
- 1982-08-12 EP EP82107334A patent/EP0072980B1/en not_active Expired
- 1982-08-16 US US06/408,683 patent/US4465672A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-08-24 JP JP57145583A patent/JPS5843996A/ja active Granted
Patent Citations (1)
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| WO2008090905A1 (ja) | 2007-01-25 | 2008-07-31 | Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. | 保存安定性に優れたｓ－アデノシル－ｌ－メチオニン含有乾燥酵母の製造方法、その製造物及びその成型された組成物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| EP0072980A1 (en) | 1983-03-02 |
| US4465672A (en) | 1984-08-14 |
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| ATE16191T1 (de) | 1985-11-15 |
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