JPH0146513B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description
本発明は式
で示される新規３，５―二置換―1H―１，２，
４―トリアゾール化合物およびそれと薬剤として
相容れる酸との塩に関する。式中のＲは水素、
（C1-4）アルキル、（C1-4）アルコキシ、アリルオ
キシ、トリフルオルメチル、フエニル、フルオ
ル、クロルおよびジメチルアミノから選択され、
R1は（C1-4）アルキル基を表わし、R2は水素、
フルオル、クロル、（C1-4）アルキル、メトキシ
およびエトキシから選択され、R3は水素、フル
オル、クロル、（C1-4）アルキルおよび（C1-4）
アルコキシから選択され、あるいはＲおよびR3
は一緒になつてメチレンジオキシ基を表わすが、
但し同時にＲ、R2およびR3が水素を表わす時に
はR1はメチルであり得ず、さらにまた同時にR2
ならびにＲおよびR3の一方が水素を表わす時に
は、R1ならびにＲおよびR3の他方は同時にメチ
ルを表わし得ない。 本化合物は抗―生殖的およびCNS―効用を有
する。 ここで用いられる「（C1-4）アルキル」いう表
現はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソプロピル、sec―ブチルおよびtert
―ブチルから選択される直鎖状又は分枝状アルキ
ル基を指す。ここで用いられる「（C1-4）アルコ
キシ」という用語はメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブチルオ
キシおよびtert―ブトキシから選択される直鎖状
又は分枝状アルコキシ基を指す。 好ましい群の化合物はＲが（C1-4）アルキル、
（C1-4）アルコキシ、アリルオキシ、フルオル、
クロルおよびジメチルアミノから選択され、R1
が（C1-4）アルキルを表わし、R2は水素、メト
キシおよびエトキシから選択され、R3は水素、
（C1-4）アルコキシ、フルオル又はクロルである
ことができ、あるいはＲおよびR3は一緒になつ
てメチレンジオキシ基を表わすが、但しR2およ
びR3が同時に水素を表わす時にはＲおよびR1は
同時にメチルであり得ない式で示される化合物
およびそれらと薬剤として相容れる酸との塩を包
含する。 もう一つの好ましい群の化合物はＲが（C1-4）
アルコキシ、アリルオキシ、フルオルおよびクロ
ルから選択され、R1が（C1-4）アルキルを表わ
し、R2が水素、メトキシおよびエトキシから選
択され、かつR3が水素又は（C1-4）アルコキシ
であり得る式で示される化合物およびそれらと
薬剤として相容れる酸との塩を包含する。 最も好ましい群の化合物はＲがメトキシ、エト
キシ、アリルオキシ、フルオルおよびクロルから
選択され、R1は（C1-4）アルキル基であり、R2
は水素又はメトキシを表わし、かつR3は水素で
ある式で示される化合物およびそれらと薬剤と
して相容れる酸との塩を包含する。当業者にとつ
ては、１，２，４―トリアゾールの水素原子が有
する大きな可動性（mobility）によつて〔ケー・
テイー・ポツツ（K.T.Potts），Chem.Rew.，61
99，1961および再びケー・テイー・ポツツ（K.
T.Potts）J.Chem.Scc.3451，1954を参照〕、本発
明の化合物は水素原子がトリアゾール核の他の２
つの窒素原子の一方に位置している相当する互変
異性体としても存在しうることが考えられる。そ
れゆえに前記互変異性体は本発明の一部として考
えられねばならない。 互変異性体はお互に迅速に入れ代わり、それゆ
えに動的平衡の状態にあることが知られている。
とにかく、本明細書を通して本発明の３，５―二
置換―1H―１，２，４―トリアゾール化合物を
式におけるごとく番号をつける。 本発明の３，５―二置換―1H―１，２，４―
トリアゾール化合物を製造する方法は、式 又はその酸塩、たとえば塩酸塩、を式 Ｂ―CX （式中Ａは
４―トリアゾール化合物およびそれと薬剤として
相容れる酸との塩に関する。式中のＲは水素、
（C1-4）アルキル、（C1-4）アルコキシ、アリルオ
キシ、トリフルオルメチル、フエニル、フルオ
ル、クロルおよびジメチルアミノから選択され、
R1は（C1-4）アルキル基を表わし、R2は水素、
フルオル、クロル、（C1-4）アルキル、メトキシ
およびエトキシから選択され、R3は水素、フル
オル、クロル、（C1-4）アルキルおよび（C1-4）
アルコキシから選択され、あるいはＲおよびR3
は一緒になつてメチレンジオキシ基を表わすが、
但し同時にＲ、R2およびR3が水素を表わす時に
はR1はメチルであり得ず、さらにまた同時にR2
ならびにＲおよびR3の一方が水素を表わす時に
は、R1ならびにＲおよびR3の他方は同時にメチ
ルを表わし得ない。 本化合物は抗―生殖的およびCNS―効用を有
する。 ここで用いられる「（C1-4）アルキル」いう表
現はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソプロピル、sec―ブチルおよびtert
―ブチルから選択される直鎖状又は分枝状アルキ
ル基を指す。ここで用いられる「（C1-4）アルコ
キシ」という用語はメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブチルオ
キシおよびtert―ブトキシから選択される直鎖状
又は分枝状アルコキシ基を指す。 好ましい群の化合物はＲが（C1-4）アルキル、
（C1-4）アルコキシ、アリルオキシ、フルオル、
クロルおよびジメチルアミノから選択され、R1
が（C1-4）アルキルを表わし、R2は水素、メト
キシおよびエトキシから選択され、R3は水素、
（C1-4）アルコキシ、フルオル又はクロルである
ことができ、あるいはＲおよびR3は一緒になつ
てメチレンジオキシ基を表わすが、但しR2およ
びR3が同時に水素を表わす時にはＲおよびR1は
同時にメチルであり得ない式で示される化合物
およびそれらと薬剤として相容れる酸との塩を包
含する。 もう一つの好ましい群の化合物はＲが（C1-4）
アルコキシ、アリルオキシ、フルオルおよびクロ
ルから選択され、R1が（C1-4）アルキルを表わ
し、R2が水素、メトキシおよびエトキシから選
択され、かつR3が水素又は（C1-4）アルコキシ
であり得る式で示される化合物およびそれらと
薬剤として相容れる酸との塩を包含する。 最も好ましい群の化合物はＲがメトキシ、エト
キシ、アリルオキシ、フルオルおよびクロルから
選択され、R1は（C1-4）アルキル基であり、R2
は水素又はメトキシを表わし、かつR3は水素で
ある式で示される化合物およびそれらと薬剤と
して相容れる酸との塩を包含する。当業者にとつ
ては、１，２，４―トリアゾールの水素原子が有
する大きな可動性（mobility）によつて〔ケー・
テイー・ポツツ（K.T.Potts），Chem.Rew.，61
99，1961および再びケー・テイー・ポツツ（K.
T.Potts）J.Chem.Scc.3451，1954を参照〕、本発
明の化合物は水素原子がトリアゾール核の他の２
つの窒素原子の一方に位置している相当する互変
異性体としても存在しうることが考えられる。そ
れゆえに前記互変異性体は本発明の一部として考
えられねばならない。 互変異性体はお互に迅速に入れ代わり、それゆ
えに動的平衡の状態にあることが知られている。
とにかく、本明細書を通して本発明の３，５―二
置換―1H―１，２，４―トリアゾール化合物を
式におけるごとく番号をつける。 本発明の３，５―二置換―1H―１，２，４―
トリアゾール化合物を製造する方法は、式 又はその酸塩、たとえば塩酸塩、を式 Ｂ―CX （式中Ａは
【式】であり、かつＢ
は
【式】であるか、又はＡは
【式】であり、かつＢは
【式】である）
で示される化合物と反応させることからなる。
上の式においてＲ，R1，R2およびR3基は前記
と同じ意味を有し、CXはイミデート官能基であ
り、Ｙは酸素である。式で示される化合物は相
当する酸塩としても用いることができる。 本発明の１，２，４―トリアゾール化合物を製
造する方法は、上記二化合物の縮合反応であり、
反応基ＹおよびCXにより副生成物が生じるが、
これは反応工程を通じて、または縮合の終末点で
常法により除去することができる。 実際に行う場合にはこの縮合反応は式および
で示される一対の反応体を、通常は溶媒不在下
に、および80゜ないしおよそ200℃の温度にて、お
よそ15ないしおよそ30時間にわたる時間、撹拌下
に加熱することによつて行われる。式で示され
る化合物よりもわずかにモル過剰のCX官能基を
含む化合物を用いるのが有利である。CX官能基
は式 （式中アルキルはメチル、エチル又はプロピル
であり得る） で示されるイミデート基である。縮合中に生じる
低沸点アルコール、たとえばメタノール、エタノ
ールまたはプロパノールは反応媒質から自然に蒸
発する。アルコールの除去を迅速に行うために、
中程度の減圧が便宜に適用されうる。さらに酸性
触媒の存在が縮合反応に好ましいことが観察され
たために、触媒量の塩酸又は臭化水素酸、又はｐ
―トルエン―スルホン酸が反応混合物に便宜に添
加されうる。この添加は反応体が相当する酸塩と
して用いられる場合には必要ない。最後に、もし
も加熱中に反応塊が固化する傾向にあれば、少量
の有機溶媒たとえばｎ―ブタノール、ｎ―ペンタ
ノールおよび類縁物を添加するのが有利である。
この溶媒は反応の終末点にて減圧下に蒸発除去さ
れる。 次に終末生成物を知られている方法により採取
する。たとえば反応混合物を適当な有機溶媒、好
ましくはジエチルエーテル、に溶かし、かつ有機
溶媒を希薄な水酸化ナトリウムで数回抽出する。
アルカリ性抽出物を合併し、かつ必要ならば不純
物を除去するために木炭で処理する。セリツトに
てろ過後、ろ液を希塩酸の添加によりおよそ６―
７のPH値にもつてゆく。固体又は油状物でありう
る生成物が分離する。その性質によりそれをろ過
により採取するか又は適当な有機溶媒、たとえば
ジエチルエーテル又は塩化メチレン、で抽出す
る。次いで前記溶媒を蒸発除去すると固形の結晶
性残留物が残る。 さらにカラムクロマトグラフイーによる精製が
何回か必要である。最後に所望の３，５―二置換
―1H―１，２，４―トリアゾール誘導体を適当
な有機溶媒、たとえばヘキサン、塩化メチレン、
クロロホルム、ジ―イソプロピルエーテル、ベン
ゼン、シクロヘキサン又はその混合物、から再結
晶する。 本発明の３，５―二置換―1H―１，２，４―
トリアゾールは抗―生殖性およびCNS―抑制効
用を有する。 CNS―抑制活性はアーウイン（Irwin）方法に
より調べられた。より正確には、本発明の化合物
の実験動物における運動協調（motor
cohordination）、正向反射、自発的活動
（spontaneous activity）および筋肉の緊張力を
損なう能力すなわち鎮静、催眠および収縮弛緩
（miorelalxing）作用に直接関連するパラメータ
ーを調べる。代表的な実験で、マウスにおいて試
験した場合およそ10ないしおよそ300mg／Kg（腹
腔内）投与量が上記パラメーターを著しく損なう
のに有効であることが判明した。しかし本発明の
化合物が有する最も重要な生物学的特徴は、それ
らが著明な抗―生殖効用を有する点にある。より
詳細にはそれらが種々の薬理学的経路により実験
動物、たとえばラツト、ハムスター、犬、サルお
よびヒヒ、に投与された際に非常に興味深い性交
後―着床後の受精阻止活性を示すことである。さ
らにはこれら新規化合物の受精阻止活性は、ホル
モン物質が通常伴なうその他の生物学的作用を伴
わない。 受精調節は通常ホルモン性物質の投与による多
くの方法において達成されうる。これは排卵阻
止、卵子移送、受精、受精卵の着床、胎児の吸収
又は流産を包含しうる。排卵阻止に関してのみ臨
床的に有用な成功法が開発されている。本発明の
化合物はこの問題への全く新しい接近法を与え、
そこでは非ホルモン性化合物が非経口的に、経口
的に又は腔内経路によつて要時一回又は何回でも
「稽留性期間」後に、又はより進んだ姙娠段階を
終結させるために投与されうる。受精阻止活性を
調べるための代表的な実験は、体重100ないし130
ｇの雌シリアン ゴールデン（Syrian golden）
ハムスターで行われた。動物を交わらせ、かつ腟
内の精子の存在を交わりの証拠とする。精子が検
出された日を姙娠一日目とするが、我々の実験室
および他の研究者のそれでは、腟内精子により交
わつたとみなされる動物の90ないし100％が姙娠
している。 姙娠は剖検時に胎児の存在又は子宮内の着床部
位により後に確認される。 たとえ動物が胎児を流産しても、着床瘢痕は動
物が姙娠した証拠としてなおも存在する。本発明
の化合物は一般に用いられる薬剤用賦形剤中に非
常に良く溶解するが、これを胡麻油中に溶解さ
せ、かつ10mg／Kg量を毎日５日間、姙娠４日目か
ら皮下注射する（４―８日）。動物を姙娠14日目
に剖検し、かつ姙娠の証拠（着床部位、胎児の吸
収又は生存している胎児）、出血、および子宮、
胎盤又は胎児の異常性の証拠について子宮を調べ
る。化合物はもしも処置動物の少くとも60％に生
存胎児の減少がみられれば活性であるとみなし、
また着床部位の存在は動物が姙娠したことを示
す。代表的な実験では例１、４、５〜７および９
〜16の化合物は上記規準により活性であることが
証明される。 本化合物は次に投与量―活性関係および相当す
るED50値について研究され、すなわち50％の動
物において100％活性（生存胎児なし）も測定さ
れた。次表は本発明のいくつか代表的な化合物の
示すED50値を記載するものである。 第表 化合物例番号 ED50mg／Kg （皮下注、ハムスター） １ 0.08 ４ 0.5 ９ 0.07 10 0.25 12 0.04 13 0.1 18 0.4 22 0.03 27 0.2 28 0.04 33 0.14 34 0.04 36 0.35 38 0.2 39 0.04 40 0.05 41 0.15 上記と同じ規準および実験条件が、本発明の化
合物が有する抗生殖活性を他の動物種、たとえば
ラツト、犬、サルおよびヒヒ、において調べる場
合には適用される。代表的な実験では、体重200
ないし300ｇの雌スプラグ―ダウリー（Sprague
Dawley）ラツトに、胡麻油に溶解させた被検化
合物20mg／Kgを、姙娠６日目から始めて連続５日
間皮下投与する。16日目にラツトを殺して剖検
し、子宮を上記ハムスターの如く調べる。さらに
この実験では例１，４，５〜７および９〜16の化
合物は処置ラツトの少くとも60％に生存胎児の減
少を引き起こした。例１および12の化合物が示す
ED50を測定し、かつこれを次表に記載する。 第表 化合物例番号 ED50mg／Kg(皮下注・ラツト) １ １ 12 0.7 本発明の化合物を経口投与しても好ましい結果
が得られる。この特性を調べる実験は上記と同じ
方法に従つてハムスターで行われるが、明らかに
異る点は本化合物を皮下投与の代わりに経口投与
することである。 生存胎児のおよび60％の減少は、例１，４，５
〜７および９〜16の化合物を10mg／Kg経口投与し
た際にみられる。例１および12の化合物が示す
ED50値をも測定し、これを次表に記載する。 第表 化合物例番号 ED50mg／Kg （経口、ハムスター） １ ５ 12 ５ 最後に、本発明の化合物は非常に低い毒性を呈
す。事実、リツチフイールド（Lichtfield）およ
びウイルコキソン（Wilcoxon）によつて測定さ
れたED50値（Jour.Pharm.Expt.Ther.，96，99，
1949）は腹腔内経路によつてマウスに投与された
場合、決して600mg／Kg以下になることはない。 本発明の化合物は経口投与された場合でさえ著
明な抗生殖活性を有しており、かつ一般の薬剤用
担体中に非常に良く溶解するという事実は、明ら
かに更に進んだ重要な特性である。たとえば、高
い溶解度は本化合物を適用な、そしてより耐容性
のある注射しうる薬剤形態中に容易に吸収されう
る、かつ取り込まれうるものとし、またその薬剤
形態は本活性成分を担体中に懸濁させる相当する
形態よりも欠点が少ない。一方、さらに経口投与
による活性も化合物をより相容れる製剤とする。
しかしながらステロイド性物質であり、かつ排卵
阻止によりそれらの活性を示す経口避姙薬は別と
して、他の抗―生殖化合物又は製剤は経口で活性
であることが知られていないことも気付かねばな
らない。 それゆえ、本発明の化合物は種々の経路：経口
的に皮下的に又は膣内的に投与されうることにな
る。 経口投与では本物質は錠剤、分散散剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、エリキシル剤および液剤の如き形
態につくられる。 経口使用の組成物は１つ又はより多くの便宜的
なアジユバント、たとえば甘味剤、芳香剤、着色
剤、被覆および保存剤を、見事な、かつ味の良い
製剤とするために含有しうる 錠剤は便宜な薬剤用の相容れる賦形剤、たとえ
ば不活性希釈剤たとえば炭酸カルシウム、炭酸ナ
トリウム、乳糖およびタルク、顆粒化および崩壊
剤、たとえばデンプン、アルギン酸およびナトリ
ウムカルボキシメチルセルロース、結合剤、たと
えばゲラチン、アラビアゴムおよびポリビニルピ
ロリドンおよび潤滑剤、たとえばステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸およびタルクと混合さ
れた活性成分を含有しうる。 シロツプ剤、エリキシル剤および液剤は当業者
公知の方法によつて製剤化される。活性化合物と
一緒にそれらは懸濁化剤、たとえばメチルセルロ
ース、ヒドロキシエチルセルロース、トラガカン
トおよびアルギル酸ナトリウム、湿潤剤、たとえ
ばレシチン、ステアリン酸ポリオキシエチレンお
よびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエー
ト、および一般の保存剤、甘味剤ならびに緩衝液
を含有しうる。 カプセル剤又は錠剤は活性成分のみを含有しう
るか、又は不活性固体希釈剤、たとえば炭酸カル
シウム、リン酸カルシウムおよびカオリンと混合
されうる。 経口投与に加えて、本発明の化合物を投与する
に有用な他の方法、たとえば皮下又は筋肉内投
与、が適宜用いられうる。 活性成分はこうして注射しうる投与形態につく
られる。こののような組成物は当業者によつて製
剤化され、また上記と同一又は類似の適当な分散
又は湿潤剤および懸濁又は緩衝剤を含有しうる。 胡麻油、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジ
ル、落花生油およびそれらの混合物もまた賦形剤
として適宜用いられうる。 膣捜入剤もまた一般的な担体たとえばゲラチ
ン、アジピン酸、重炭酸ナトリウム、乳糖および
類縁物との混合物である活性成分を含有しうる。 本発明の化合物はさらに非毒性の製剤上相容れ
る酸付加塩の形態で投与されてもよい。このよう
な塩は遊離塩基と同程度の活性を有しており、こ
れらは塩基を適当な酸と反応させることによつて
容易に製造され、また従つてこれらは本発明の範
囲内に包含される。このような塩の代表的なもの
は鉱酸塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩等、および有機酸塩たとえばコハク酸塩、安息
香酸塩、酢酸塩、ｐ―トルエンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、マイレン酸塩、酒石酸塩、
メタンスルホン酸塩、シクロヘキシル―スルホン
酸塩等である。 生殖阻止に用いられる活性成分の投与量は、本
化合物の性質により広範囲にわたりうる。 一般に好結果は上記式で示される化合物を毎
日およそ0.８ないしおよそ50mg／動物の体重Kgを
投与した場合に得られる。 このために有用な薬剤形態は、およそ10ないし
およそ600mgの活性成分を固体又は液体の製剤上
相容れる担体又は希釈剤との混合物の形で含有す
る。 次の例は本発明の方法を例証し、かつ一般式
で示されるいくつかの化合物を詳細に記載するも
のであるが、これによつて本発明の範囲を限定す
るものではない。 例１：３―（ｍ―メトキシフエニル）―５―（ｏ
―トリル）―1H―１，２，４―トリアゾール 3.0ｇ（0.02モル）のｏ―トルイル酸のヒドラ
ジドおよび4.83ｇ（0.027モル）のｍ―メトキシ
ベンズイミジツク酸エチルエステルの混合物を油
浴上にておよそ20時間撹拌下に、かつおよそ125
℃に油浴の温度を保ちながら加熱する。冷却後反
応塊を100mlのジエチルエーテル中に入れ、ここ
で得られたエーテル溶液をまず50mlの５％水性水
酸化ナトリウムで、次に30mlの水で２回抽出す
る。水およびアルカリ性抽出物を合併し、木炭で
処理していずれの不純物をも除去し、かつセリツ
トでろ過する。ろ液を10％水性塩酸を撹拌下に添
加してPH７にもつてゆき、分離した油状物質をジ
エチルエーテルで抽出する。硫酸―ナトリウムで
乾燥後、エーテルを減圧下に蒸発除去し、得られ
た残留物をジイソプロピルエーテル／ヘキサンか
ら再結晶させる。収量3.15ｇ。融点100―２℃。 例 ２―６ 実質上例１に記載したのと同じ方法にて次の化
合物を製造する。 例２：３―（ｐ―ジメチルアミノフエニル）―５
―（ｏ―トリル）―1H―１，２，４―トリア
ゾール 2.55ｇ（0.017モル）のｏ―トルイル酸のヒド
ラジドおよび4.26ｇ（0.021モル）のｐ―ジメチ
ルアミノベンズイミジツク酸エチルエステルから
製造する。収量3.04ｇ。融点173―75℃（ジイソ
プロピルエーテルから）。 例３：３―（ｏ―クロルフエニル）―５―（ｏ―
トリル）―1H―１，２，４―トリアゾール 3.75ｇ（0.025モル）のｏ―トルイル酸のヒド
ラジドおよび5.5ｇ（0.03モル）のｏ―クロルベ
ンズイミジツク酸エチルエステルから製造する。
収量4.26ｇ。融点109―11℃（ヘキサン／塩化メ
チレンから）。 例４：３―（ｏ―メトキシフエニル）―５―（ｏ
―トリル）―1H―１，２，４トリアゾール 6.75ｇ（0.045モル）のｏ―トルイル酸のヒド
ラジドおよび9.85ｇ（0.05モル）のｏ―メトキシ
ベンズイミジツク酸エチルエステルから製造す
る。収量4.81ｇ。融点160―61℃（ヘキサン／ジ
イソプロピルエーテルから）。 例５：３―（ｍ―クロルフエニル）―５―（ｏ―
トリル）―1H―１，２，４―トリアゾール 2.55ｇ（0.017モル）のｏ―トルイル酸のヒド
ラジドおよび4.1ｇ（0.0221モル）のｍ―クロル
ベンズイミジツク酸エチルエステルから製造す
る。収量2.34ｇ。融点147―48℃（シクロヘキサ
ン／ベンゼンから）。 例６：３―（ｍ―トリフルオルメチルフエニル）
―５―（ｏ―トリル）―1H―１，２，４―ト
リアゾール 2.55ｇ（0.017モル）のｏ―トルイル酸のヒド
ラジドおよび4.8ｇ（0.0221モル）のｍ―トリフ
ルオルメチルベンズ―イミジツク酸エチルエステ
ルの混合物を油浴上にて、撹拌下に６時間、油浴
の温度をおよそ125℃に保ちながら加熱する。生
じた固形塊に15mlのｎ―ブタノールを添加し、得
られた混合物を油浴の温度をおよそ125℃に保ち
ながらおよそ19時間加熱する。 この期間中に固形塊はブタノール中に完全溶解
するので、反応の終末点で油浴の温度をおよそ
150℃までもつてゆき、ブタノールを減圧下に蒸
発除去する。冷却後反応塊をジエチルエーテル中
に溶かし、エーテル溶液を120mlの５％水性水酸
化ナトリウムで、次に50mlの水で２回抽出し、水
およびアルカリ性抽出物を合併する。木炭で処理
していずれの不純物をも除去してから、続いてリ
セツトでろ過し、撹拌下に10％水性塩酸を添加す
ることによつてろ液をPH７にもつてゆく。生じた
沈澱を採取し、かつシクロヘキサン／ベンゼンか
ら再結晶させる。収量2.55ｇ。融点158―59℃。 例 ７―17 これらの化合物は実質上例７に記載の如く製造
される。 例７：３―（ｐ―フルオルフエニル）―５―（ｏ
―トリル）―1H―１，２，４―トリアゾール 2.03ｇ（0.0135モル）のｏ―トルイル酸のヒド
ラジドおよび2.95ｇ（0.0175モル）のｐ―フルオ
ルベンズイミジツク酸エチルエステルから製造す
る。収量1.18ｇ。融点119―21℃（ヘキサン／ジ
イソプロピルエーテルから）。 例８：３―（ｐ―クロルフエニル）―５―（ｏ―
トリル）―1H―１，２，４―トリアゾール 2.03ｇ（0.0135モル）のｏ―トルイル酸のヒド
ラジドおよび3.25ｇ（（0.0175モル）のｐ―クロ
ルベンズイミジツク酸エチルエステルから製造す
る。収量1.13ｇ。融点150―151℃（ジイソプロピ
ルエーテルから）。本化合物は半モルの結晶水を
含有する。 例９：３―（ｍ―エトキシフエニル）―５―（ｏ
―トリル）―1H―１，２，４―トリアゾール 1.5ｇ（0.01モル）のｏ―トルイル酸のヒドラ
ジドおよび2.12ｇ（0.011モル）のｍ―エトキシ
ベンズイミジツク酸エチル―エステルから製造す
る。収量1.41ｇ。融点84―86℃（ジイソプロピル
エーテルから）。 例10：３―（ｍ―アリルオキシフエニル）―５―
（ｏ―トリル）―1H―１，２，４―トリアゾー
ル 1.5ｇ（0.01モル）のｏ―トルイル酸のヒドラ
ジドおよび2.26ｇ（0.011モル）のｍ―アリルオ
キシ―ベンズイミジツク酸エチルエステルから製
造する。収量1.89ｇ。融点72―75℃（ジイソプロ
ピルエーテルから）。 例11：３―（１，1′―ビフエニル―４―イル）―
５―（ｏ―トリル）―1H―１，２，４―トリ
アゾール 0.99ｇ（0.0066モル）のｏ―トルイル酸のヒド
ラジドおよび1.68ｇ（0.0075モル）のｐ―フエニ
ル―ベンズイミジツク酸エチルエステルから製造
する。収量1.47ｇ。融点165―67℃（シクロヘキ
サン／ベンゼンから）。 例12：５―（ｏ―エチルフエニル）―３―（ｍ―
メトキシフエニル）―1H―１，２，４―トリ
アゾール 4.87ｇ（0.03モル）のｏ―エチル安息香酸のヒ
ドラジドおよび5.35ｇ（0.03モル）のｍ―メトキ
シ―ベンズイミジツク酸エチルエステルから製造
する。収量5.36ｇ。融点72―75℃（ジイソプロピ
ルエーテル／ヘキサンから）。塩酸塩は175―177
℃にて融解する（エタノール／エチルエーテルか
ら）。 また、標題の化合物のメタンスルホン酸塩を得
る；融点：104℃ 例13：３―（ｍ―アリルオキシフエニル―５―
（ｏ―エチルフエニル）―1H―１，２，４―ト
リアゾール 1.64ｇ（0.01モル）のｏ―エチル安息香酸のヒ
ドラジドおよび2.26ｇ（0.011モル）のｍ―アリ
ルオキシ―ベンズイミジツク酸エチルエステルか
ら製造する。収量2.73ｇ。融点（塩酸塩として）
130―32℃（エタノールから）。例14：３―（ｐ―
クロルフエニル）―５―（ｏ―エチルフエニ
ル）―1H―１，２，４―トリアゾール 1.64ｇ（0.01モル）のｏ―エチル安息香酸のヒ
ドラジドおよび2.01ｇ（0.011モル）のｐ―クロ
ルベンズイミジツク酸エチルエステルから製造す
る。収量1.32ｇ。融点118―120℃（ジイソプロピ
ルエーテル／ヘキサンから）。例15：５―（ｏ―
イソプロピルフエニル）―３―フエニル―1H
―１，２，４―トリアゾール 1.25ｇ（0.007モル）の２―イソプロピル安息
香酸のヒドラジドおよび1.15ｇ（0.0077モル）の
ベンズイミジツク酸エチルエステルから製造す
る。収量1.38ｇ。融点165―67℃（ジイソプロピ
ルエーテル／軽石油から）。 例16：５―（ｏ―イソプロピルフエニル）―３―
（ｍ―メトキシフエニル）―1H―１，２，４―
トリアゾール 1.78ｇ（0.01モル）の２―イソプロピル安息香
酸のヒドラジドおよび1.97ｇ（0.011モル）のｍ
―メトキシ―ベンズイミジツク酸エチルエステル
から製造する。収量2.27ｇ。融点125―26℃（ジ
イソプロピルエーテル／軽石油から）。 例17：５―（ｏ―エチルフエニル）―３―フエニ
ル―1H―１，２，４―トリアゾール 1.64ｇ（0.01モル）のｏ―エチル安息香酸のヒ
ドラジドおよび1.49ｇ（0.01モル）のベンズイミ
ジツク酸エチルエステルから製造する。収量1.77
ｇ。融点124―26℃（ジイソプロピルエーテル／
ヘキサンから）。 出発ベンズイミジツク酸エチルエステル誘導体
は文献法〔ピナー、「ジ イミドエーテル ウン
ト イーレ デリバテイブ」；アール．オツペン
ハイム、ベルリン、1892；（Pinner，“Die
Imido”ather und Ihre Derivative”；R.Oppen
―heim，Berlin，1892）；エル．ウエイトラウブ
（L.Weintraub）等、J.Org.Chem、第33巻第４
号、1679頁、1968年〕によつて製造される。 出発ｏ―トルイル酸、ｏ―エチル安息香酸およ
びｏ―イソプロピル安息香酸はストール
（Stolle）およびステイーブンス（Stevens），J.
Pr□２，69、368（Beilstein，９巻、467頁、J.
Springer Verlag，Berlin，1926も参照）によつ
て製造される。 例 18〜38 上記例に記載した方法によつて下記の化合物を
製造する： 例 18 ５―（ｏ―エチルフエニル）―３―（ｍ―フル
オルフエニル）―1H―１，２，４―トリアゾー
ル；融点：112〜114℃。 例 19 ５―（ｏ―エチルフエニル）―３―（２，３―
ジメチルフエニル）―1H―１，２，４―トリア
ゾール；融点：154〜155℃。 例 20 ５―（ｏ―エチルフエニル）―３―（２，３―
ジメトキシフエニル）―1H―１，２，４―トリ
アゾール；融点：139〜141℃。 例 21 ５―（ｏ―エチルフエニル）―３―（３，５―
ジメトキシフエニル）―1H―１，２，４―トリ
アゾール；融点：133〜135℃。 例 22 ５―（ｏ―エチルフエニル）―３―（３，４―
メチレンジオキシフエニル）―1H―１，２，４
―トリアゾール；融点：108〜110℃。 例 23 ３―フエニル―５―（ｏ―プロピルフエニル）
―1H―１，２，４―トリアゾール。 例 24 ３―（ｍ―メトキシフエニル）―５―（ｏ―プ
ロピルフエニル）―1H―１，２，４―トリアゾ
ール。 例 25 ５―（ｏ―ブチルフエニル）―３―フエニル―
1H―１，２，４―トリアゾール；融点：121〜
122℃。 例 26 ５―（ｏ―ブチルフエニル）―３―（ｍ―メト
キシフエニル）―1H―１，２，４―トリアゾー
ル；融点：101〜102℃。 例 27 ５―（２，４―ジメチルフエニル）―３―フエ
ニル―1H―１，２，４―トリアゾール；融点：
139〜141℃。 例 28 ５―（２，４―ジメチルフエニル）―３―（ｍ
―メトキシフエニル）―1H―１，２，４―トリ
アゾール；融点：106〜108℃。 例 29 ５―（２，５―ジメチルフエニル）―３―フエ
ニル―1H―１，２，４―トリアゾール；融点：
147〜149℃。 例 30 ５―（２，５―ジメチルフエニル）―３―（ｍ
―メトキシフエニル）―1H―１，２，４―トリ
アゾール；融点：127〜130℃。 例 31 ５―（２，６―ジメチルフエニル）―３―フエ
ニル―1H―１，２，４―トリアゾール。 例 32 ５―（２，６―ジメチルフエニル）―３―（ｍ
―メトキシフエニル）―1H―１，２，４―トリ
アゾール。 例 33 ５―（４―クロル―２―メチルフエニル）―３
―フエニル―1H―１，２，４―トリアゾール；
融点：135〜136℃。 例 34 ５―（４―クロル―２―メチルフエニル）―３
―（ｍ―メトキシフエニル）―1H―１，２，４
―トリアゾール；融点：137〜139℃。 例 35 ５―（５―クロル―２―メチルフエニル）―３
―フエニル―1H―１，２，４―トリアゾール；
融点：170〜172℃。 例 36 ５―（５―クロル―２―メチルフエニル）―３
―（ｍ―メトキシフエニル）―1H―１，２，４
―トリアゾール；融点：169〜171℃。 例 37 ５―（４―メトキシ―２―メチルフエニル）―
３―フエニル―1H―１，２，４―トリアゾー
ル；融点：152〜153℃。 例 38 ５―（４―メトキシ―２―メチルフエニル）―
３―（ｍ―メトキシフエニル）―1H―１，２，
４―トリアゾール；融点：121〜122℃。 例 39 ３―（ｍ―エトキシフエニル）―５―（ｏ―エ
チルフエニル）―1H―１，２，４―トリアゾー
ル；融点：84〜86℃。 例 40 ５―（ｏ―エチルフエニル）―３―（３，４―
ジメトキシフエニル）―1H―１，２，４―トリ
アゾール；融点：57〜60℃。 例 41 ５―（ｏ―エチルフエニル）―３―（ｐ―メト
キシフエニル）―1H―１，２，４―トリアゾー
ル；融点：128〜129℃。 例 Ａ 注射に使用するバイアルは次のものから製造さ
れる。 ３―（ｍ―メトキシフエニル）―５―（ｏ―ト
リル）―1H―１，２，４―トリアゾール 30mg 安息香酸ベンジル 250mg 胡麻油 適量 全量 ２ml 例 Ｂ 注射に使用するバイアルは次のものから製造さ
れる。 ３―（ｍ―エトキシフエニル）―５―（ｏ―ト
リル）―1H―１，２，４―トリアゾール 30mg ベンジルアルコール 100mg 落花生油 適量 全量 ２ml 例 Ｃ 注射に用いるバイアルは次のものから製造され
る。 ５―（ｏ―エチルフエニル）―３―（ｍ―メト
キシフエニル）―1H―１，２，４―トリアゾ
ール 20mg ベンジルアルコール 80mg ヒマシ油 適量 全量 ２ml 例 Ｄ 糖衣錠は次のものから常法に従つて製造され
る。 ３―（ｍ―メトキシフエニル）―５―（ｏ―ト
リル）―1H―１，２，４―トリアゾール 100mg ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５mg ステアリン酸マグネシウム ５mg ゲラチン 10mg デンプン 10mg サツカロース 25mg ラビアゴム、乳糖、二酸化チタン、乳酸アルミ
ニウム。 例 Ｅ カプセル剤は次のものから製造される。 ５―（ｏ―エチルフエニル）―３―（ｍ―メト
キシフエニル）―1H―１，２，４―トリアゾ
ール 60mg タルク ５mg 乳 糖 ５mg ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５mg デンプン 適量 全量 150mg 例 Ｆ 錠剤は次のものから製造される。 ３―（ｍ―メトキシフエニル）―５―（ｏ―ト
リル）―1H―１，２，４―トリアゾール 100mg レビライト（Levilite） 100mg デンプン 80mg ステアリン酸マグネシウム 10mg
と同じ意味を有し、CXはイミデート官能基であ
り、Ｙは酸素である。式で示される化合物は相
当する酸塩としても用いることができる。 本発明の１，２，４―トリアゾール化合物を製
造する方法は、上記二化合物の縮合反応であり、
反応基ＹおよびCXにより副生成物が生じるが、
これは反応工程を通じて、または縮合の終末点で
常法により除去することができる。 実際に行う場合にはこの縮合反応は式および
で示される一対の反応体を、通常は溶媒不在下
に、および80゜ないしおよそ200℃の温度にて、お
よそ15ないしおよそ30時間にわたる時間、撹拌下
に加熱することによつて行われる。式で示され
る化合物よりもわずかにモル過剰のCX官能基を
含む化合物を用いるのが有利である。CX官能基
は式 （式中アルキルはメチル、エチル又はプロピル
であり得る） で示されるイミデート基である。縮合中に生じる
低沸点アルコール、たとえばメタノール、エタノ
ールまたはプロパノールは反応媒質から自然に蒸
発する。アルコールの除去を迅速に行うために、
中程度の減圧が便宜に適用されうる。さらに酸性
触媒の存在が縮合反応に好ましいことが観察され
たために、触媒量の塩酸又は臭化水素酸、又はｐ
―トルエン―スルホン酸が反応混合物に便宜に添
加されうる。この添加は反応体が相当する酸塩と
して用いられる場合には必要ない。最後に、もし
も加熱中に反応塊が固化する傾向にあれば、少量
の有機溶媒たとえばｎ―ブタノール、ｎ―ペンタ
ノールおよび類縁物を添加するのが有利である。
この溶媒は反応の終末点にて減圧下に蒸発除去さ
れる。 次に終末生成物を知られている方法により採取
する。たとえば反応混合物を適当な有機溶媒、好
ましくはジエチルエーテル、に溶かし、かつ有機
溶媒を希薄な水酸化ナトリウムで数回抽出する。
アルカリ性抽出物を合併し、かつ必要ならば不純
物を除去するために木炭で処理する。セリツトに
てろ過後、ろ液を希塩酸の添加によりおよそ６―
７のPH値にもつてゆく。固体又は油状物でありう
る生成物が分離する。その性質によりそれをろ過
により採取するか又は適当な有機溶媒、たとえば
ジエチルエーテル又は塩化メチレン、で抽出す
る。次いで前記溶媒を蒸発除去すると固形の結晶
性残留物が残る。 さらにカラムクロマトグラフイーによる精製が
何回か必要である。最後に所望の３，５―二置換
―1H―１，２，４―トリアゾール誘導体を適当
な有機溶媒、たとえばヘキサン、塩化メチレン、
クロロホルム、ジ―イソプロピルエーテル、ベン
ゼン、シクロヘキサン又はその混合物、から再結
晶する。 本発明の３，５―二置換―1H―１，２，４―
トリアゾールは抗―生殖性およびCNS―抑制効
用を有する。 CNS―抑制活性はアーウイン（Irwin）方法に
より調べられた。より正確には、本発明の化合物
の実験動物における運動協調（motor
cohordination）、正向反射、自発的活動
（spontaneous activity）および筋肉の緊張力を
損なう能力すなわち鎮静、催眠および収縮弛緩
（miorelalxing）作用に直接関連するパラメータ
ーを調べる。代表的な実験で、マウスにおいて試
験した場合およそ10ないしおよそ300mg／Kg（腹
腔内）投与量が上記パラメーターを著しく損なう
のに有効であることが判明した。しかし本発明の
化合物が有する最も重要な生物学的特徴は、それ
らが著明な抗―生殖効用を有する点にある。より
詳細にはそれらが種々の薬理学的経路により実験
動物、たとえばラツト、ハムスター、犬、サルお
よびヒヒ、に投与された際に非常に興味深い性交
後―着床後の受精阻止活性を示すことである。さ
らにはこれら新規化合物の受精阻止活性は、ホル
モン物質が通常伴なうその他の生物学的作用を伴
わない。 受精調節は通常ホルモン性物質の投与による多
くの方法において達成されうる。これは排卵阻
止、卵子移送、受精、受精卵の着床、胎児の吸収
又は流産を包含しうる。排卵阻止に関してのみ臨
床的に有用な成功法が開発されている。本発明の
化合物はこの問題への全く新しい接近法を与え、
そこでは非ホルモン性化合物が非経口的に、経口
的に又は腔内経路によつて要時一回又は何回でも
「稽留性期間」後に、又はより進んだ姙娠段階を
終結させるために投与されうる。受精阻止活性を
調べるための代表的な実験は、体重100ないし130
ｇの雌シリアン ゴールデン（Syrian golden）
ハムスターで行われた。動物を交わらせ、かつ腟
内の精子の存在を交わりの証拠とする。精子が検
出された日を姙娠一日目とするが、我々の実験室
および他の研究者のそれでは、腟内精子により交
わつたとみなされる動物の90ないし100％が姙娠
している。 姙娠は剖検時に胎児の存在又は子宮内の着床部
位により後に確認される。 たとえ動物が胎児を流産しても、着床瘢痕は動
物が姙娠した証拠としてなおも存在する。本発明
の化合物は一般に用いられる薬剤用賦形剤中に非
常に良く溶解するが、これを胡麻油中に溶解さ
せ、かつ10mg／Kg量を毎日５日間、姙娠４日目か
ら皮下注射する（４―８日）。動物を姙娠14日目
に剖検し、かつ姙娠の証拠（着床部位、胎児の吸
収又は生存している胎児）、出血、および子宮、
胎盤又は胎児の異常性の証拠について子宮を調べ
る。化合物はもしも処置動物の少くとも60％に生
存胎児の減少がみられれば活性であるとみなし、
また着床部位の存在は動物が姙娠したことを示
す。代表的な実験では例１、４、５〜７および９
〜16の化合物は上記規準により活性であることが
証明される。 本化合物は次に投与量―活性関係および相当す
るED50値について研究され、すなわち50％の動
物において100％活性（生存胎児なし）も測定さ
れた。次表は本発明のいくつか代表的な化合物の
示すED50値を記載するものである。 第表 化合物例番号 ED50mg／Kg （皮下注、ハムスター） １ 0.08 ４ 0.5 ９ 0.07 10 0.25 12 0.04 13 0.1 18 0.4 22 0.03 27 0.2 28 0.04 33 0.14 34 0.04 36 0.35 38 0.2 39 0.04 40 0.05 41 0.15 上記と同じ規準および実験条件が、本発明の化
合物が有する抗生殖活性を他の動物種、たとえば
ラツト、犬、サルおよびヒヒ、において調べる場
合には適用される。代表的な実験では、体重200
ないし300ｇの雌スプラグ―ダウリー（Sprague
Dawley）ラツトに、胡麻油に溶解させた被検化
合物20mg／Kgを、姙娠６日目から始めて連続５日
間皮下投与する。16日目にラツトを殺して剖検
し、子宮を上記ハムスターの如く調べる。さらに
この実験では例１，４，５〜７および９〜16の化
合物は処置ラツトの少くとも60％に生存胎児の減
少を引き起こした。例１および12の化合物が示す
ED50を測定し、かつこれを次表に記載する。 第表 化合物例番号 ED50mg／Kg(皮下注・ラツト) １ １ 12 0.7 本発明の化合物を経口投与しても好ましい結果
が得られる。この特性を調べる実験は上記と同じ
方法に従つてハムスターで行われるが、明らかに
異る点は本化合物を皮下投与の代わりに経口投与
することである。 生存胎児のおよび60％の減少は、例１，４，５
〜７および９〜16の化合物を10mg／Kg経口投与し
た際にみられる。例１および12の化合物が示す
ED50値をも測定し、これを次表に記載する。 第表 化合物例番号 ED50mg／Kg （経口、ハムスター） １ ５ 12 ５ 最後に、本発明の化合物は非常に低い毒性を呈
す。事実、リツチフイールド（Lichtfield）およ
びウイルコキソン（Wilcoxon）によつて測定さ
れたED50値（Jour.Pharm.Expt.Ther.，96，99，
1949）は腹腔内経路によつてマウスに投与された
場合、決して600mg／Kg以下になることはない。 本発明の化合物は経口投与された場合でさえ著
明な抗生殖活性を有しており、かつ一般の薬剤用
担体中に非常に良く溶解するという事実は、明ら
かに更に進んだ重要な特性である。たとえば、高
い溶解度は本化合物を適用な、そしてより耐容性
のある注射しうる薬剤形態中に容易に吸収されう
る、かつ取り込まれうるものとし、またその薬剤
形態は本活性成分を担体中に懸濁させる相当する
形態よりも欠点が少ない。一方、さらに経口投与
による活性も化合物をより相容れる製剤とする。
しかしながらステロイド性物質であり、かつ排卵
阻止によりそれらの活性を示す経口避姙薬は別と
して、他の抗―生殖化合物又は製剤は経口で活性
であることが知られていないことも気付かねばな
らない。 それゆえ、本発明の化合物は種々の経路：経口
的に皮下的に又は膣内的に投与されうることにな
る。 経口投与では本物質は錠剤、分散散剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、エリキシル剤および液剤の如き形
態につくられる。 経口使用の組成物は１つ又はより多くの便宜的
なアジユバント、たとえば甘味剤、芳香剤、着色
剤、被覆および保存剤を、見事な、かつ味の良い
製剤とするために含有しうる 錠剤は便宜な薬剤用の相容れる賦形剤、たとえ
ば不活性希釈剤たとえば炭酸カルシウム、炭酸ナ
トリウム、乳糖およびタルク、顆粒化および崩壊
剤、たとえばデンプン、アルギン酸およびナトリ
ウムカルボキシメチルセルロース、結合剤、たと
えばゲラチン、アラビアゴムおよびポリビニルピ
ロリドンおよび潤滑剤、たとえばステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸およびタルクと混合さ
れた活性成分を含有しうる。 シロツプ剤、エリキシル剤および液剤は当業者
公知の方法によつて製剤化される。活性化合物と
一緒にそれらは懸濁化剤、たとえばメチルセルロ
ース、ヒドロキシエチルセルロース、トラガカン
トおよびアルギル酸ナトリウム、湿潤剤、たとえ
ばレシチン、ステアリン酸ポリオキシエチレンお
よびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエー
ト、および一般の保存剤、甘味剤ならびに緩衝液
を含有しうる。 カプセル剤又は錠剤は活性成分のみを含有しう
るか、又は不活性固体希釈剤、たとえば炭酸カル
シウム、リン酸カルシウムおよびカオリンと混合
されうる。 経口投与に加えて、本発明の化合物を投与する
に有用な他の方法、たとえば皮下又は筋肉内投
与、が適宜用いられうる。 活性成分はこうして注射しうる投与形態につく
られる。こののような組成物は当業者によつて製
剤化され、また上記と同一又は類似の適当な分散
又は湿潤剤および懸濁又は緩衝剤を含有しうる。 胡麻油、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジ
ル、落花生油およびそれらの混合物もまた賦形剤
として適宜用いられうる。 膣捜入剤もまた一般的な担体たとえばゲラチ
ン、アジピン酸、重炭酸ナトリウム、乳糖および
類縁物との混合物である活性成分を含有しうる。 本発明の化合物はさらに非毒性の製剤上相容れ
る酸付加塩の形態で投与されてもよい。このよう
な塩は遊離塩基と同程度の活性を有しており、こ
れらは塩基を適当な酸と反応させることによつて
容易に製造され、また従つてこれらは本発明の範
囲内に包含される。このような塩の代表的なもの
は鉱酸塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩等、および有機酸塩たとえばコハク酸塩、安息
香酸塩、酢酸塩、ｐ―トルエンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、マイレン酸塩、酒石酸塩、
メタンスルホン酸塩、シクロヘキシル―スルホン
酸塩等である。 生殖阻止に用いられる活性成分の投与量は、本
化合物の性質により広範囲にわたりうる。 一般に好結果は上記式で示される化合物を毎
日およそ0.８ないしおよそ50mg／動物の体重Kgを
投与した場合に得られる。 このために有用な薬剤形態は、およそ10ないし
およそ600mgの活性成分を固体又は液体の製剤上
相容れる担体又は希釈剤との混合物の形で含有す
る。 次の例は本発明の方法を例証し、かつ一般式
で示されるいくつかの化合物を詳細に記載するも
のであるが、これによつて本発明の範囲を限定す
るものではない。 例１：３―（ｍ―メトキシフエニル）―５―（ｏ
―トリル）―1H―１，２，４―トリアゾール 3.0ｇ（0.02モル）のｏ―トルイル酸のヒドラ
ジドおよび4.83ｇ（0.027モル）のｍ―メトキシ
ベンズイミジツク酸エチルエステルの混合物を油
浴上にておよそ20時間撹拌下に、かつおよそ125
℃に油浴の温度を保ちながら加熱する。冷却後反
応塊を100mlのジエチルエーテル中に入れ、ここ
で得られたエーテル溶液をまず50mlの５％水性水
酸化ナトリウムで、次に30mlの水で２回抽出す
る。水およびアルカリ性抽出物を合併し、木炭で
処理していずれの不純物をも除去し、かつセリツ
トでろ過する。ろ液を10％水性塩酸を撹拌下に添
加してPH７にもつてゆき、分離した油状物質をジ
エチルエーテルで抽出する。硫酸―ナトリウムで
乾燥後、エーテルを減圧下に蒸発除去し、得られ
た残留物をジイソプロピルエーテル／ヘキサンか
ら再結晶させる。収量3.15ｇ。融点100―２℃。 例 ２―６ 実質上例１に記載したのと同じ方法にて次の化
合物を製造する。 例２：３―（ｐ―ジメチルアミノフエニル）―５
―（ｏ―トリル）―1H―１，２，４―トリア
ゾール 2.55ｇ（0.017モル）のｏ―トルイル酸のヒド
ラジドおよび4.26ｇ（0.021モル）のｐ―ジメチ
ルアミノベンズイミジツク酸エチルエステルから
製造する。収量3.04ｇ。融点173―75℃（ジイソ
プロピルエーテルから）。 例３：３―（ｏ―クロルフエニル）―５―（ｏ―
トリル）―1H―１，２，４―トリアゾール 3.75ｇ（0.025モル）のｏ―トルイル酸のヒド
ラジドおよび5.5ｇ（0.03モル）のｏ―クロルベ
ンズイミジツク酸エチルエステルから製造する。
収量4.26ｇ。融点109―11℃（ヘキサン／塩化メ
チレンから）。 例４：３―（ｏ―メトキシフエニル）―５―（ｏ
―トリル）―1H―１，２，４トリアゾール 6.75ｇ（0.045モル）のｏ―トルイル酸のヒド
ラジドおよび9.85ｇ（0.05モル）のｏ―メトキシ
ベンズイミジツク酸エチルエステルから製造す
る。収量4.81ｇ。融点160―61℃（ヘキサン／ジ
イソプロピルエーテルから）。 例５：３―（ｍ―クロルフエニル）―５―（ｏ―
トリル）―1H―１，２，４―トリアゾール 2.55ｇ（0.017モル）のｏ―トルイル酸のヒド
ラジドおよび4.1ｇ（0.0221モル）のｍ―クロル
ベンズイミジツク酸エチルエステルから製造す
る。収量2.34ｇ。融点147―48℃（シクロヘキサ
ン／ベンゼンから）。 例６：３―（ｍ―トリフルオルメチルフエニル）
―５―（ｏ―トリル）―1H―１，２，４―ト
リアゾール 2.55ｇ（0.017モル）のｏ―トルイル酸のヒド
ラジドおよび4.8ｇ（0.0221モル）のｍ―トリフ
ルオルメチルベンズ―イミジツク酸エチルエステ
ルの混合物を油浴上にて、撹拌下に６時間、油浴
の温度をおよそ125℃に保ちながら加熱する。生
じた固形塊に15mlのｎ―ブタノールを添加し、得
られた混合物を油浴の温度をおよそ125℃に保ち
ながらおよそ19時間加熱する。 この期間中に固形塊はブタノール中に完全溶解
するので、反応の終末点で油浴の温度をおよそ
150℃までもつてゆき、ブタノールを減圧下に蒸
発除去する。冷却後反応塊をジエチルエーテル中
に溶かし、エーテル溶液を120mlの５％水性水酸
化ナトリウムで、次に50mlの水で２回抽出し、水
およびアルカリ性抽出物を合併する。木炭で処理
していずれの不純物をも除去してから、続いてリ
セツトでろ過し、撹拌下に10％水性塩酸を添加す
ることによつてろ液をPH７にもつてゆく。生じた
沈澱を採取し、かつシクロヘキサン／ベンゼンか
ら再結晶させる。収量2.55ｇ。融点158―59℃。 例 ７―17 これらの化合物は実質上例７に記載の如く製造
される。 例７：３―（ｐ―フルオルフエニル）―５―（ｏ
―トリル）―1H―１，２，４―トリアゾール 2.03ｇ（0.0135モル）のｏ―トルイル酸のヒド
ラジドおよび2.95ｇ（0.0175モル）のｐ―フルオ
ルベンズイミジツク酸エチルエステルから製造す
る。収量1.18ｇ。融点119―21℃（ヘキサン／ジ
イソプロピルエーテルから）。 例８：３―（ｐ―クロルフエニル）―５―（ｏ―
トリル）―1H―１，２，４―トリアゾール 2.03ｇ（0.0135モル）のｏ―トルイル酸のヒド
ラジドおよび3.25ｇ（（0.0175モル）のｐ―クロ
ルベンズイミジツク酸エチルエステルから製造す
る。収量1.13ｇ。融点150―151℃（ジイソプロピ
ルエーテルから）。本化合物は半モルの結晶水を
含有する。 例９：３―（ｍ―エトキシフエニル）―５―（ｏ
―トリル）―1H―１，２，４―トリアゾール 1.5ｇ（0.01モル）のｏ―トルイル酸のヒドラ
ジドおよび2.12ｇ（0.011モル）のｍ―エトキシ
ベンズイミジツク酸エチル―エステルから製造す
る。収量1.41ｇ。融点84―86℃（ジイソプロピル
エーテルから）。 例10：３―（ｍ―アリルオキシフエニル）―５―
（ｏ―トリル）―1H―１，２，４―トリアゾー
ル 1.5ｇ（0.01モル）のｏ―トルイル酸のヒドラ
ジドおよび2.26ｇ（0.011モル）のｍ―アリルオ
キシ―ベンズイミジツク酸エチルエステルから製
造する。収量1.89ｇ。融点72―75℃（ジイソプロ
ピルエーテルから）。 例11：３―（１，1′―ビフエニル―４―イル）―
５―（ｏ―トリル）―1H―１，２，４―トリ
アゾール 0.99ｇ（0.0066モル）のｏ―トルイル酸のヒド
ラジドおよび1.68ｇ（0.0075モル）のｐ―フエニ
ル―ベンズイミジツク酸エチルエステルから製造
する。収量1.47ｇ。融点165―67℃（シクロヘキ
サン／ベンゼンから）。 例12：５―（ｏ―エチルフエニル）―３―（ｍ―
メトキシフエニル）―1H―１，２，４―トリ
アゾール 4.87ｇ（0.03モル）のｏ―エチル安息香酸のヒ
ドラジドおよび5.35ｇ（0.03モル）のｍ―メトキ
シ―ベンズイミジツク酸エチルエステルから製造
する。収量5.36ｇ。融点72―75℃（ジイソプロピ
ルエーテル／ヘキサンから）。塩酸塩は175―177
℃にて融解する（エタノール／エチルエーテルか
ら）。 また、標題の化合物のメタンスルホン酸塩を得
る；融点：104℃ 例13：３―（ｍ―アリルオキシフエニル―５―
（ｏ―エチルフエニル）―1H―１，２，４―ト
リアゾール 1.64ｇ（0.01モル）のｏ―エチル安息香酸のヒ
ドラジドおよび2.26ｇ（0.011モル）のｍ―アリ
ルオキシ―ベンズイミジツク酸エチルエステルか
ら製造する。収量2.73ｇ。融点（塩酸塩として）
130―32℃（エタノールから）。例14：３―（ｐ―
クロルフエニル）―５―（ｏ―エチルフエニ
ル）―1H―１，２，４―トリアゾール 1.64ｇ（0.01モル）のｏ―エチル安息香酸のヒ
ドラジドおよび2.01ｇ（0.011モル）のｐ―クロ
ルベンズイミジツク酸エチルエステルから製造す
る。収量1.32ｇ。融点118―120℃（ジイソプロピ
ルエーテル／ヘキサンから）。例15：５―（ｏ―
イソプロピルフエニル）―３―フエニル―1H
―１，２，４―トリアゾール 1.25ｇ（0.007モル）の２―イソプロピル安息
香酸のヒドラジドおよび1.15ｇ（0.0077モル）の
ベンズイミジツク酸エチルエステルから製造す
る。収量1.38ｇ。融点165―67℃（ジイソプロピ
ルエーテル／軽石油から）。 例16：５―（ｏ―イソプロピルフエニル）―３―
（ｍ―メトキシフエニル）―1H―１，２，４―
トリアゾール 1.78ｇ（0.01モル）の２―イソプロピル安息香
酸のヒドラジドおよび1.97ｇ（0.011モル）のｍ
―メトキシ―ベンズイミジツク酸エチルエステル
から製造する。収量2.27ｇ。融点125―26℃（ジ
イソプロピルエーテル／軽石油から）。 例17：５―（ｏ―エチルフエニル）―３―フエニ
ル―1H―１，２，４―トリアゾール 1.64ｇ（0.01モル）のｏ―エチル安息香酸のヒ
ドラジドおよび1.49ｇ（0.01モル）のベンズイミ
ジツク酸エチルエステルから製造する。収量1.77
ｇ。融点124―26℃（ジイソプロピルエーテル／
ヘキサンから）。 出発ベンズイミジツク酸エチルエステル誘導体
は文献法〔ピナー、「ジ イミドエーテル ウン
ト イーレ デリバテイブ」；アール．オツペン
ハイム、ベルリン、1892；（Pinner，“Die
Imido”ather und Ihre Derivative”；R.Oppen
―heim，Berlin，1892）；エル．ウエイトラウブ
（L.Weintraub）等、J.Org.Chem、第33巻第４
号、1679頁、1968年〕によつて製造される。 出発ｏ―トルイル酸、ｏ―エチル安息香酸およ
びｏ―イソプロピル安息香酸はストール
（Stolle）およびステイーブンス（Stevens），J.
Pr□２，69、368（Beilstein，９巻、467頁、J.
Springer Verlag，Berlin，1926も参照）によつ
て製造される。 例 18〜38 上記例に記載した方法によつて下記の化合物を
製造する： 例 18 ５―（ｏ―エチルフエニル）―３―（ｍ―フル
オルフエニル）―1H―１，２，４―トリアゾー
ル；融点：112〜114℃。 例 19 ５―（ｏ―エチルフエニル）―３―（２，３―
ジメチルフエニル）―1H―１，２，４―トリア
ゾール；融点：154〜155℃。 例 20 ５―（ｏ―エチルフエニル）―３―（２，３―
ジメトキシフエニル）―1H―１，２，４―トリ
アゾール；融点：139〜141℃。 例 21 ５―（ｏ―エチルフエニル）―３―（３，５―
ジメトキシフエニル）―1H―１，２，４―トリ
アゾール；融点：133〜135℃。 例 22 ５―（ｏ―エチルフエニル）―３―（３，４―
メチレンジオキシフエニル）―1H―１，２，４
―トリアゾール；融点：108〜110℃。 例 23 ３―フエニル―５―（ｏ―プロピルフエニル）
―1H―１，２，４―トリアゾール。 例 24 ３―（ｍ―メトキシフエニル）―５―（ｏ―プ
ロピルフエニル）―1H―１，２，４―トリアゾ
ール。 例 25 ５―（ｏ―ブチルフエニル）―３―フエニル―
1H―１，２，４―トリアゾール；融点：121〜
122℃。 例 26 ５―（ｏ―ブチルフエニル）―３―（ｍ―メト
キシフエニル）―1H―１，２，４―トリアゾー
ル；融点：101〜102℃。 例 27 ５―（２，４―ジメチルフエニル）―３―フエ
ニル―1H―１，２，４―トリアゾール；融点：
139〜141℃。 例 28 ５―（２，４―ジメチルフエニル）―３―（ｍ
―メトキシフエニル）―1H―１，２，４―トリ
アゾール；融点：106〜108℃。 例 29 ５―（２，５―ジメチルフエニル）―３―フエ
ニル―1H―１，２，４―トリアゾール；融点：
147〜149℃。 例 30 ５―（２，５―ジメチルフエニル）―３―（ｍ
―メトキシフエニル）―1H―１，２，４―トリ
アゾール；融点：127〜130℃。 例 31 ５―（２，６―ジメチルフエニル）―３―フエ
ニル―1H―１，２，４―トリアゾール。 例 32 ５―（２，６―ジメチルフエニル）―３―（ｍ
―メトキシフエニル）―1H―１，２，４―トリ
アゾール。 例 33 ５―（４―クロル―２―メチルフエニル）―３
―フエニル―1H―１，２，４―トリアゾール；
融点：135〜136℃。 例 34 ５―（４―クロル―２―メチルフエニル）―３
―（ｍ―メトキシフエニル）―1H―１，２，４
―トリアゾール；融点：137〜139℃。 例 35 ５―（５―クロル―２―メチルフエニル）―３
―フエニル―1H―１，２，４―トリアゾール；
融点：170〜172℃。 例 36 ５―（５―クロル―２―メチルフエニル）―３
―（ｍ―メトキシフエニル）―1H―１，２，４
―トリアゾール；融点：169〜171℃。 例 37 ５―（４―メトキシ―２―メチルフエニル）―
３―フエニル―1H―１，２，４―トリアゾー
ル；融点：152〜153℃。 例 38 ５―（４―メトキシ―２―メチルフエニル）―
３―（ｍ―メトキシフエニル）―1H―１，２，
４―トリアゾール；融点：121〜122℃。 例 39 ３―（ｍ―エトキシフエニル）―５―（ｏ―エ
チルフエニル）―1H―１，２，４―トリアゾー
ル；融点：84〜86℃。 例 40 ５―（ｏ―エチルフエニル）―３―（３，４―
ジメトキシフエニル）―1H―１，２，４―トリ
アゾール；融点：57〜60℃。 例 41 ５―（ｏ―エチルフエニル）―３―（ｐ―メト
キシフエニル）―1H―１，２，４―トリアゾー
ル；融点：128〜129℃。 例 Ａ 注射に使用するバイアルは次のものから製造さ
れる。 ３―（ｍ―メトキシフエニル）―５―（ｏ―ト
リル）―1H―１，２，４―トリアゾール 30mg 安息香酸ベンジル 250mg 胡麻油 適量 全量 ２ml 例 Ｂ 注射に使用するバイアルは次のものから製造さ
れる。 ３―（ｍ―エトキシフエニル）―５―（ｏ―ト
リル）―1H―１，２，４―トリアゾール 30mg ベンジルアルコール 100mg 落花生油 適量 全量 ２ml 例 Ｃ 注射に用いるバイアルは次のものから製造され
る。 ５―（ｏ―エチルフエニル）―３―（ｍ―メト
キシフエニル）―1H―１，２，４―トリアゾ
ール 20mg ベンジルアルコール 80mg ヒマシ油 適量 全量 ２ml 例 Ｄ 糖衣錠は次のものから常法に従つて製造され
る。 ３―（ｍ―メトキシフエニル）―５―（ｏ―ト
リル）―1H―１，２，４―トリアゾール 100mg ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５mg ステアリン酸マグネシウム ５mg ゲラチン 10mg デンプン 10mg サツカロース 25mg ラビアゴム、乳糖、二酸化チタン、乳酸アルミ
ニウム。 例 Ｅ カプセル剤は次のものから製造される。 ５―（ｏ―エチルフエニル）―３―（ｍ―メト
キシフエニル）―1H―１，２，４―トリアゾ
ール 60mg タルク ５mg 乳 糖 ５mg ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５mg デンプン 適量 全量 150mg 例 Ｆ 錠剤は次のものから製造される。 ３―（ｍ―メトキシフエニル）―５―（ｏ―ト
リル）―1H―１，２，４―トリアゾール 100mg レビライト（Levilite） 100mg デンプン 80mg ステアリン酸マグネシウム 10mg
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中Ｒは水素、（C1-4）アルキル、（C1-4）ア
ルコキシ、アリルオキシ、トリフルオルメチル、
フエニル、フルオル、クロルおよびジメチルアミ
ノから選択され、R1は（C1-4）アルキル基を表
わし、R2は水素、フルオル、クロル、（C1-4）ア
ルキル、メトキシおよびエトキシから選択され、
R3は水素、フルオル、クロル、（C1-4）アルキル
および（C1-4）アルコキシから選択され、あるい
はＲおよびR3は一緒になつてメチレンジオキシ
基を表わすが、但し、Ｒ，R2およびR3が同時に
水素を表わす時にはR1はメチルであり得ず、さ
らにまたR2とＲおよびR3の一方とが同時に水素
を表わす時にはR1とＲおよびR3の他方とは同時
にメチルを表わし得ない） で示される３，５―二置換―1H―１，２，４―
トリアゾール化合物およびそれらと医薬として許
容される酸との塩。 ２ Ｒは（C1-4）アルキル、（C1-4）アルコキシ、
アリルオキシ、フルオル、クロルおよびジメチル
アミノから選択され、R1は（C1-4）アルキルを
表わし、R2は水素、メトキシおよびエトキシか
ら選択され、R3は水素、（C1-4）アルコキシ、フ
ルオル又はクロルであることができ、またはＲお
よびR3は一緒になつてメチレンジオキシ基を表
わすが、但しR2およびR3が同時に水素を表わす
時にはＲおよびR1は同時にメチルであり得ない
特許請求の範囲第１項の化合物。 ３ Ｒは（C1-4）アルコキシ、アリルオキシ、フ
ルオルおよびクロルから選択され、R1は（C1-4）
アルキルを表わし、R2は水素、メトキシおよび
エトキシから選択され、そしてR3は水素又は
（C1-4）アルコキシである特許請求の範囲第１項
の化合物。 ４ Ｒはメトキシ、エトキシ、アリルオキシ、フ
ルオルおよびクロルから選択され、R1は（C1-4）
アルキル基であり、R2は水素又はメトキシを表
わし、そしてR3は水素である特許請求の範囲第
１項の化合物。 ５ ３―（ｍ―メトキシフエニル）―５―（ｏ―
トリル）―1H―１，２，４―トリアゾールであ
る特許請求の範囲第１項の化合物。 ６ ３―（ｍ―エトキシフエニル）―５―（ｏ―
トリル）―1H―１，２，４―トリアゾールであ
る特許請求の範囲第１項の化合物。 ７ ５―（ｏ―エチルフエニル）―３―（ｍ―メ
トキシフエニル）―1H―１，２，４―トリアゾ
ールである特許請求の範囲第１項の化合物。 ８ 式 （式中Ｒは水素、（C1-4）アルキル、（C1-4）ア
ルコキシ、アリルオキシ、トリフルオルメチル、
フエニル、フルオル、クロルおよびジメチルアミ
ノから選択され、R1は（C1-4）アルキル基を表
わし、R2は水素、フルオル、クロル、（C1-4）ア
ルキル、メトキシおよびエトキシから選択され、
R3は水素、フルオル、クロル、（C1-4）アルキル
および（C1-4）アルコキシから選択され、あるい
はＲおよびR3は一緒になつてメチレンジオキシ
基を表わすが、但しＲ，R2およびR3が同時に水
素を表わす時にはR1はメチルであり得ず、さら
にまたR2とＲおよびR3の一方とが水素を表わす
時にはR1とＲおよびR3の他方とは同時にメチル
を表わし得ない） で示される３，５―二置換―1H―１，２，４―
トリアゾールおよびその医薬として許容される酸
との塩を製造するにあたり、式 で示される化合物又はその酸塩１モル割合と、わ
ずかにモル過剰の式 Ｂ―CX で示される化合物又はその酸塩 ［式中CXはイミデート官能基であり、Ｙは酸
素を表わし、Ａは【式】でありそし てＢは【式】であるか、又はＡは 【式】でありそしてＢは 【式】 （但しＲ，R1，R2およびR3は上記の意味であ
る） であるかのいずれかである］ とを、およそ80ないしおよそ200℃の温度にて、
およそ15ないし30時間にわたる時間、縮合させ、
次いで式で示される３，５―二置換―1H―１，
２，４―トリアゾール化合物を採取することから
なる製造方法。
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