JPH01235851A - 診断および疾病治療用組成物 - Google Patents
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- A—HUMAN NECESSITIES
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-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2400/00—Assays, e.g. immunoassays or enzyme assays, involving carbohydrates
- G01N2400/10—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- G01N2400/12—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar
- G01N2400/14—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar alpha-D-Glucans, i.e. having alpha 1,n (n=3,4,6) linkages between saccharide units, e.g. pullulan
- G01N2400/22—Dextran
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2446/00—Magnetic particle immunoreagent carriers
- G01N2446/20—Magnetic particle immunoreagent carriers the magnetic material being present in the particle core
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2446/00—Magnetic particle immunoreagent carriers
- G01N2446/30—Magnetic particle immunoreagent carriers the magnetic material being dispersed in the polymer composition before their conversion into particulate form
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、疾病の診断および治療の分野、詳言すればこ
のような診断および治療のための強磁性−1反磁性−ま
たは常磁性粒子の使用に関する。
のような診断および治療のための強磁性−1反磁性−ま
たは常磁性粒子の使用に関する。
強磁性、常磁性ま九は反磁性の性質を有する微粒子の疾
病、特に癌の治療に対する有効性は、ゴートン(R,T
、Gordon )によシ、米国特許第4106488
号明細書および同第43O3636号明細書に記載され
ている。前記米国特許明細書中に例示されているように
、水酸化第二鉄およびクエン酸ガリウムが1ミクロンか
またはそれよりも小さい大きさの粒子を成形するため(
C使用され、かつ治療すべき部分の細胞中に導入される
。この場合に、試料部分内の全ての細胞は、高周波交番
電磁場に暴露され、その際この電磁場は誘導的に細胞内
粒子を加熱し、ひいては細胞の細胞内温度を上昇させる
。癌細胞はこれらの粒子を、正常細胞よりも大きい程度
て蓄積し、さらに正常細胞に比べて癌細胞の高い環境温
度のために、温度増加によシ、癌細胞を死滅させるが、
治療部分中の正常細胞への損傷はほとんどないか、また
は全くない。これらの粒子は、場合によシ、特異的な癌
細胞ターゲット物質(抗体、放射性同位元素等)と−緒
に使用される。
病、特に癌の治療に対する有効性は、ゴートン(R,T
、Gordon )によシ、米国特許第4106488
号明細書および同第43O3636号明細書に記載され
ている。前記米国特許明細書中に例示されているように
、水酸化第二鉄およびクエン酸ガリウムが1ミクロンか
またはそれよりも小さい大きさの粒子を成形するため(
C使用され、かつ治療すべき部分の細胞中に導入される
。この場合に、試料部分内の全ての細胞は、高周波交番
電磁場に暴露され、その際この電磁場は誘導的に細胞内
粒子を加熱し、ひいては細胞の細胞内温度を上昇させる
。癌細胞はこれらの粒子を、正常細胞よりも大きい程度
て蓄積し、さらに正常細胞に比べて癌細胞の高い環境温
度のために、温度増加によシ、癌細胞を死滅させるが、
治療部分中の正常細胞への損傷はほとんどないか、また
は全くない。これらの粒子は、場合によシ、特異的な癌
細胞ターゲット物質(抗体、放射性同位元素等)と−緒
に使用される。
また、強磁性−1常磁性−および反磁性粒子は、診断目
的のために有用であることも判明している。前記の粒子
が敏感な温度指示体として作用しうろことは、米国特許
第4136685号明細書に記載されている。また、こ
れらの粒子は、同時係属米国特許出願〔代理人rケット
(Docket) 、第4448号および第4448号
〕中に開示されているように、非侵害性の医用走査法(
NMRイメージング)を促進するために使用することも
できる。
的のために有用であることも判明している。前記の粒子
が敏感な温度指示体として作用しうろことは、米国特許
第4136685号明細書に記載されている。また、こ
れらの粒子は、同時係属米国特許出願〔代理人rケット
(Docket) 、第4448号および第4448号
〕中に開示されているように、非侵害性の医用走査法(
NMRイメージング)を促進するために使用することも
できる。
本明細書中に開示したように、本発明の粒子は、上記の
引用に照らして特に有用である。
引用に照らして特に有用である。
本発明は、疾病の診断および治療における、薬理学的に
認容しうる強磁性、常磁性および反磁性粒子の使用に関
する。これらの粒子は、米国特許第4106488号明
細書、同第4136683号明細書および同第43O3
.636号明細書中に開示されたように治療および診断
領域に特に好適な磁性を有する。本明細書中に記載の粒
子によって示される高められた磁性には、有利な磁化率
(magneticsuscsptibility)お
よび温度分布に対する特徴的な磁化率を包含する。粒子
によって示される高められたこの磁性によシ、電磁場に
対する増大された応答感度が得られ、これによシ診断−
および治療法をよシ敏感に使用することができる。もう
1つの利点は、前記粒子の化学組成から得られ、この際
粒子の細胞□内蓄積およ−び区分化が高められ、このこ
ともまた、診断法および治療法のよシ敏感な使用に寄与
する。本発明に照らして有用な粒子は、無機元素および
化合物ならびに有機化合物、たとえば金属−デキストラ
ン錯体、金属含有配合団(prostetic gro
up)、輸送タンパク質(transp□−rt pr
otain)または貯蔵タンパク質等を有する。
認容しうる強磁性、常磁性および反磁性粒子の使用に関
する。これらの粒子は、米国特許第4106488号明
細書、同第4136683号明細書および同第43O3
.636号明細書中に開示されたように治療および診断
領域に特に好適な磁性を有する。本明細書中に記載の粒
子によって示される高められた磁性には、有利な磁化率
(magneticsuscsptibility)お
よび温度分布に対する特徴的な磁化率を包含する。粒子
によって示される高められたこの磁性によシ、電磁場に
対する増大された応答感度が得られ、これによシ診断−
および治療法をよシ敏感に使用することができる。もう
1つの利点は、前記粒子の化学組成から得られ、この際
粒子の細胞□内蓄積およ−び区分化が高められ、このこ
ともまた、診断法および治療法のよシ敏感な使用に寄与
する。本発明に照らして有用な粒子は、無機元素および
化合物ならびに有機化合物、たとえば金属−デキストラ
ン錯体、金属含有配合団(prostetic gro
up)、輸送タンパク質(transp□−rt pr
otain)または貯蔵タンパク質等を有する。
これら有機構造体は、細菌、真菌類、植物または動物か
ら単離することができるかまたは上記の源から単離され
た前駆物質から生体外で合成することができる。
ら単離することができるかまたは上記の源から単離され
た前駆物質から生体外で合成することができる。
本発明は、薬理学的に認容しうる強磁性、反磁性および
常磁性粒子の、疾病の治療および診断に2ける使用に関
する。本発明は、細胞内の生物理学的環境の変化を媒介
しかつ測定する前記粒子の合成および使用に関する。
常磁性粒子の、疾病の治療および診断に2ける使用に関
する。本発明は、細胞内の生物理学的環境の変化を媒介
しかつ測定する前記粒子の合成および使用に関する。
本発明の1構成によれば、癌細胞の選択的治療は、正常
な細胞を損うことなしに達成される。
な細胞を損うことなしに達成される。
本発明方法は、微粒子を生組織の細胞の内部に導入する
ことよシ成シ、その際これらの粒子は、適当な溶液中に
懸濁させて静脈内注射され、−般に約1ミクロンまたは
それよりも小さい直径を有する寸法を有し、かつ高周波
交番電磁場に暴露呈される際iC!!導的に加熱される
ように強磁性、常磁性または反磁性のような性質を有す
る材料からなる。前記のように粒子を導入した後に、患
者を交番電磁場に暴露して、誘導的に粒子を、細胞の温
度を8.0〜9.5℃の増分だけ上昇させ、ひいては正
常細胞を損うことなしに癌細胞を死滅させるのに十分に
加熱する。これらの粒子の癌細胞に対するいっそうの選
択性および増大された親和力は、これらの粒子に結合す
る特異的放射能同位元素または腫瘍特異的抗体を取込ま
せることによシ達成することができる。
ことよシ成シ、その際これらの粒子は、適当な溶液中に
懸濁させて静脈内注射され、−般に約1ミクロンまたは
それよりも小さい直径を有する寸法を有し、かつ高周波
交番電磁場に暴露呈される際iC!!導的に加熱される
ように強磁性、常磁性または反磁性のような性質を有す
る材料からなる。前記のように粒子を導入した後に、患
者を交番電磁場に暴露して、誘導的に粒子を、細胞の温
度を8.0〜9.5℃の増分だけ上昇させ、ひいては正
常細胞を損うことなしに癌細胞を死滅させるのに十分に
加熱する。これらの粒子の癌細胞に対するいっそうの選
択性および増大された親和力は、これらの粒子に結合す
る特異的放射能同位元素または腫瘍特異的抗体を取込ま
せることによシ達成することができる。
癌組織の電子顕微鏡写真にょシ、癌細胞による磁性粒子
の選択的取込みが証明されている。
の選択的取込みが証明されている。
正常の細胞に対して損傷が惹起されることなしに癌細胞
を死滅させるために細胞の細胞内温度を8.0〜9.5
℃だけ上昇させればよいことが判明している。
を死滅させるために細胞の細胞内温度を8.0〜9.5
℃だけ上昇させればよいことが判明している。
微粒子の誘導加熱は、粒子を大型であるが他の点では常
用型の螺旋コイル内で強力な高周波磁場に暴露すること
によって加熱する、高周波範囲内で作動する電子発振器
を使用することによシ達成され、その際磁場エネルギー
は、ヒステリシス損および渦電流の抵抗消散にょシ熱に
変換される。螺旋誘導コイルは、患者を中に通すために
十分な内径および患者の身長を包囲するような長さを有
する。一般に内径は、少なくとも約61α(2フイート
)でなければならないが、しかし好ましくは直径91.
5〜1860(・6〜6フイート)よりも大きいのが有
利である。最大直径は、実際的および経隘的理由から要
求されるものを除いて規定されていない。
用型の螺旋コイル内で強力な高周波磁場に暴露すること
によって加熱する、高周波範囲内で作動する電子発振器
を使用することによシ達成され、その際磁場エネルギー
は、ヒステリシス損および渦電流の抵抗消散にょシ熱に
変換される。螺旋誘導コイルは、患者を中に通すために
十分な内径および患者の身長を包囲するような長さを有
する。一般に内径は、少なくとも約61α(2フイート
)でなければならないが、しかし好ましくは直径91.
5〜1860(・6〜6フイート)よりも大きいのが有
利である。最大直径は、実際的および経隘的理由から要
求されるものを除いて規定されていない。
183cM(6フイート)よりも大きい誘導コイルの直
径は、患者によシ均一な磁束勾配を供給することによシ
全過程において有利な効果を有する。
径は、患者によシ均一な磁束勾配を供給することによシ
全過程において有利な効果を有する。
高周波交番電磁場の周波数は、患者の体重1kgあた#
)0.5 KWから1Hzから100 MHzまでの範
囲で変動する。患者の体t 1 kgあたシ出力0.7
5 KWが特に有用であることが判明した。
)0.5 KWから1Hzから100 MHzまでの範
囲で変動する。患者の体t 1 kgあたシ出力0.7
5 KWが特に有用であることが判明した。
この出力および周波数範囲内で、コイルは200〜10
00エルステツV、有利に550〜650エルステツド
を生じるように選択される。
00エルステツV、有利に550〜650エルステツド
を生じるように選択される。
治療すべき細胞内に保持された微粒子を誘導的に加熱す
るのに必要な時間は、実質的に、交番電磁場を生じる周
波数および出力および最後には形成される電磁場の強さ
に依存する。一般に、患者を交番電磁場に5〜12分間
または有利に8〜10分間暴露することは、少なくとも
8.0°Cの必要な温度上昇をもたらすために適当であ
シ、かつベヒクル(Vehicle )および電磁治療
(Treatment )中の粒子の型及び濃度に関連
する変動は、必要な温度が達成されるならば厳密でない
ことが判明した。
るのに必要な時間は、実質的に、交番電磁場を生じる周
波数および出力および最後には形成される電磁場の強さ
に依存する。一般に、患者を交番電磁場に5〜12分間
または有利に8〜10分間暴露することは、少なくとも
8.0°Cの必要な温度上昇をもたらすために適当であ
シ、かつベヒクル(Vehicle )および電磁治療
(Treatment )中の粒子の型及び濃度に関連
する変動は、必要な温度が達成されるならば厳密でない
ことが判明した。
もう1つの態様において、前記のように細胞内に導入さ
れる粒子は、前記粒子内に封入されかつ適当な時間に、
高周波交番電磁場の印加、ひいては細胞内の前記粒子の
可溶化によって放出される化学療法剤を有することによ
シ化学療法剤を最初に癌細胞内部に投与する方法で使用
することができる。
れる粒子は、前記粒子内に封入されかつ適当な時間に、
高周波交番電磁場の印加、ひいては細胞内の前記粒子の
可溶化によって放出される化学療法剤を有することによ
シ化学療法剤を最初に癌細胞内部に投与する方法で使用
することができる。
これら2つの、g様は、米国特許第4106488号明
細書および同第43O5656号明細書中に詳細に記載
されている。
細書および同第43O5656号明細書中に詳細に記載
されている。
最近、高められた磁気特性を有しかつ望ましい構造性質
と組合された広範囲の強磁性、常磁性および反磁性粒子
が特に上記の使用に照らして有用であることが判明して
いる。
と組合された広範囲の強磁性、常磁性および反磁性粒子
が特に上記の使用に照らして有用であることが判明して
いる。
米国特許筒4106488号明細書および同第43O3
636号明細書に記載の粒子は、第一に、それらの大き
さおよび誘導的に加熱される能力に基づいて選択された
が、今や特別な使用に合わせて粒子を選択する場合には
付加的な判Wr基準を考慮しなければならないことが認
められる。本発明の粒子を選択する場合、次の磁気的お
よび物理的特性を評価した:透磁率、磁化率、磁気モー
メント、キュリー点および熱伝導率。透磁率は、材料中
に配置された磁極の作用を変性しかつ材料が電磁場に暴
露される際に生じる磁気誘導を変性する材料の1つの特
性であり、また物質中の磁気誘導と物質が露呈される磁
化場との比として定義することができる。
636号明細書に記載の粒子は、第一に、それらの大き
さおよび誘導的に加熱される能力に基づいて選択された
が、今や特別な使用に合わせて粒子を選択する場合には
付加的な判Wr基準を考慮しなければならないことが認
められる。本発明の粒子を選択する場合、次の磁気的お
よび物理的特性を評価した:透磁率、磁化率、磁気モー
メント、キュリー点および熱伝導率。透磁率は、材料中
に配置された磁極の作用を変性しかつ材料が電磁場に暴
露される際に生じる磁気誘導を変性する材料の1つの特
性であり、また物質中の磁気誘導と物質が露呈される磁
化場との比として定義することができる。
磁化率は、物質中に生じた磁化の強さと物質が暴露され
る磁場の強さの磁化力との比によって測定される。磁気
モーメントは、単位強さの均一な磁場に対して直角に存
在する場合に経験されるトルクによシ測定される。この
磁気モーメントの値は、磁極の強さと2つの極間の距離
との積から得られる。キュリー点は、その温度よりも上
で物質がそれらの強磁性をゆるめる温度である。熱伝導
率は、磁性体の熱エネルギーを伝達する能力に関するも
のであり、かつ温度によって有効となることが知られて
いる。
る磁場の強さの磁化力との比によって測定される。磁気
モーメントは、単位強さの均一な磁場に対して直角に存
在する場合に経験されるトルクによシ測定される。この
磁気モーメントの値は、磁極の強さと2つの極間の距離
との積から得られる。キュリー点は、その温度よりも上
で物質がそれらの強磁性をゆるめる温度である。熱伝導
率は、磁性体の熱エネルギーを伝達する能力に関するも
のであり、かつ温度によって有効となることが知られて
いる。
上記の物理的および磁気的特性に加えて、その他のパラ
メータを評価しなければならない。
メータを評価しなければならない。
考察を容易にするために、これらの付加的なパラメータ
は、治療の時間経過に関連してグループ分けすることが
できる。たとえば粒子の効力についての正確な評価は、
前記粒子を対象物に導入する前に行なうことができるが
、このような選択は、治療時間の間の粒子の挙動に関す
る考察によ)変更しなければならず、また最後に治療後
パラメータに関しても考察しなければ・ならない。
は、治療の時間経過に関連してグループ分けすることが
できる。たとえば粒子の効力についての正確な評価は、
前記粒子を対象物に導入する前に行なうことができるが
、このような選択は、治療時間の間の粒子の挙動に関す
る考察によ)変更しなければならず、また最後に治療後
パラメータに関しても考察しなければ・ならない。
考察すべき治療前パラメータは、粒子の磁気的および物
理的性質、粒子によって表示される組成物およびm液の
性質および前記粒子の投与の方法の評価である。たとえ
ば粒子を静脈内注射によシ投与すべき場合、粒子は水性
媒体中の安定したコロイド懸濁液中に存在することが重
要である。
理的性質、粒子によって表示される組成物およびm液の
性質および前記粒子の投与の方法の評価である。たとえ
ば粒子を静脈内注射によシ投与すべき場合、粒子は水性
媒体中の安定したコロイド懸濁液中に存在することが重
要である。
粒子を対象物中に導入した後に、次のパラメータが重要
となる;生体適合性および毒性の考察、細胞の粒子取込
みの速度および程度、前記の取込みの特異性、粒子が細
胞によって取込まれた直後の粒子の細胞下局在、細胞内
局在の結果としての磁性の変性、および細胞内の代謝活
性の結果としての磁性への影響。たとえば、有利には表
面張力を減少させるために界面活性剤を使用することが
でき、その際被覆基(maskgroup )は、ゼー
タ電位(Zeta Potential )に寄与し、
これによシ細胞による粒子の取込みを高める。細胞下局
在に関しては、とシわけ粒子を、内在性の区分され之細
胞成分の分子類似体(たとえば模擬体)の形の粒子を構
成することにより特異的細胞内局所に命中させることが
できる。たとえば、ポルフィリン成分を含有する粒子を
成形しかつこれを治療部分内の細胞に投与することによ
り、粒子は細胞内のポルフィリンの多い含部分すなわち
ミトコンドリアまたはクロロプラスト内に蓄積し、これ
らに付随する細胞反応成分に関与する。
となる;生体適合性および毒性の考察、細胞の粒子取込
みの速度および程度、前記の取込みの特異性、粒子が細
胞によって取込まれた直後の粒子の細胞下局在、細胞内
局在の結果としての磁性の変性、および細胞内の代謝活
性の結果としての磁性への影響。たとえば、有利には表
面張力を減少させるために界面活性剤を使用することが
でき、その際被覆基(maskgroup )は、ゼー
タ電位(Zeta Potential )に寄与し、
これによシ細胞による粒子の取込みを高める。細胞下局
在に関しては、とシわけ粒子を、内在性の区分され之細
胞成分の分子類似体(たとえば模擬体)の形の粒子を構
成することにより特異的細胞内局所に命中させることが
できる。たとえば、ポルフィリン成分を含有する粒子を
成形しかつこれを治療部分内の細胞に投与することによ
り、粒子は細胞内のポルフィリンの多い含部分すなわち
ミトコンドリアまたはクロロプラスト内に蓄積し、これ
らに付随する細胞反応成分に関与する。
粒子の構造的複雑さが増大するにつれて、大きさを考慮
するだけでなく、種々の粒子成分の全形状、構造および
配置をも考慮せねばならないことを知ることは重要であ
る。上記のポルフィリン含有粒子に関して言えば、たと
えばポルフィリン環の面に対する金属有価物の位置は金
属の反応性について重要な結果を有することが公知であ
る。さらに、ポルフィリン成分上での側鎖のタイプおよ
び位置は金属を特別な1つの配向に位置定めするように
作用することができ、したがって、金属はさらにポルフ
ィリンの側鎖の配座の影響を有することを認識しなけれ
ばならない。
するだけでなく、種々の粒子成分の全形状、構造および
配置をも考慮せねばならないことを知ることは重要であ
る。上記のポルフィリン含有粒子に関して言えば、たと
えばポルフィリン環の面に対する金属有価物の位置は金
属の反応性について重要な結果を有することが公知であ
る。さらに、ポルフィリン成分上での側鎖のタイプおよ
び位置は金属を特別な1つの配向に位置定めするように
作用することができ、したがって、金属はさらにポルフ
ィリンの側鎖の配座の影響を有することを認識しなけれ
ばならない。
また粒子表面−細胞環境界面での相互作用も重要である
。たとえば粒子表面で行われる整列から誘導磁気モーメ
ントが生じることができる。
。たとえば粒子表面で行われる整列から誘導磁気モーメ
ントが生じることができる。
さらに、細胞代謝に暴露される粒子はこの代謝の結果と
して磁気特性の変化を示す。上記のような代謝可能な有
機金属含有粒子への細胞内効果が重要であるとしても、
はとんど複合してない粒子の特性本細胞内局在によって
影響を受けることを忘れてはならない。たとえば細胞外
部での懸濁液中の無機材料からなる粒子の誘導加熱は、
一般にこれら粒子の小さい大きさのため、その作用をこ
れら粒子にヒステレシスによシ伝達する。しかしながら
、細胞の取込み後に個々の粒子は、集合して全1グル一
プ1粒度を提供する傾向があシ、これによシ渦電流によ
る加熱も可能となる。
して磁気特性の変化を示す。上記のような代謝可能な有
機金属含有粒子への細胞内効果が重要であるとしても、
はとんど複合してない粒子の特性本細胞内局在によって
影響を受けることを忘れてはならない。たとえば細胞外
部での懸濁液中の無機材料からなる粒子の誘導加熱は、
一般にこれら粒子の小さい大きさのため、その作用をこ
れら粒子にヒステレシスによシ伝達する。しかしながら
、細胞の取込み後に個々の粒子は、集合して全1グル一
プ1粒度を提供する傾向があシ、これによシ渦電流によ
る加熱も可能となる。
したがって、本発明は制限された温度増加・(すなわち
9.5℃の温度上昇)に基づく治療法を与えるために治
療段階を監視するための有効な方法を提供するだけでな
く、付加的な治療技術をも提供する。このもう1つの態
様では、本発明が特異的な粒度分布のための手段および
種々の治療磁場に対する応答性の検出を提供するので、
高温治療法も可能である。上述したような9.5°Cの
制限は、もちろん粒子分布、磁性状態および配向が治療
条件下に全ての癌細胞および正常細胞中で等しかった場
合の状態に基づく。
9.5℃の温度上昇)に基づく治療法を与えるために治
療段階を監視するための有効な方法を提供するだけでな
く、付加的な治療技術をも提供する。このもう1つの態
様では、本発明が特異的な粒度分布のための手段および
種々の治療磁場に対する応答性の検出を提供するので、
高温治療法も可能である。上述したような9.5°Cの
制限は、もちろん粒子分布、磁性状態および配向が治療
条件下に全ての癌細胞および正常細胞中で等しかった場
合の状態に基づく。
しかしながら本発明の改善された方法を使用し、これに
よシ、標的部分内の癌細胞と正常細胞との間で特異的な
粒度分布、配向、微分磁化率、時間的および本明細書に
記載された他のパラメータへ影響することによ、り、1
00℃までの細胞内温度の増加は、周囲の正常細胞を実
質的に損うことなしに可能である。
よシ、標的部分内の癌細胞と正常細胞との間で特異的な
粒度分布、配向、微分磁化率、時間的および本明細書に
記載された他のパラメータへ影響することによ、り、1
00℃までの細胞内温度の増加は、周囲の正常細胞を実
質的に損うことなしに可能である。
不可逆的細胞死滅および生物学的変質は、粒子へのエネ
ルギー人力およびひいては癌細胞の内部へのエネルギー
人力によシ誘導される。したがって同一のエネルギー人
力は、長時間にわたる一貫した小さい温度上昇(10〜
20分間に8〜9°C)の適用によシ達成することがで
きるか、または同じ全量のエネルギーが短かい時間にわ
た9適用される場合は、よシ高い温度が生じる(数秒間
に100°C)。
ルギー人力およびひいては癌細胞の内部へのエネルギー
人力によシ誘導される。したがって同一のエネルギー人
力は、長時間にわたる一貫した小さい温度上昇(10〜
20分間に8〜9°C)の適用によシ達成することがで
きるか、または同じ全量のエネルギーが短かい時間にわ
た9適用される場合は、よシ高い温度が生じる(数秒間
に100°C)。
明らかに、時1vl的およびエネルギーパラメータは、
固有の事例に適した治療に依存して利用することのでき
る細胞内温度のスペクトルを提供するように調節するこ
とができる。
固有の事例に適した治療に依存して利用することのでき
る細胞内温度のスペクトルを提供するように調節するこ
とができる。
最後に、後治療実施に関して、対象物からの粒子の除去
を考察しなければならない。この除去は、キレート化剤
または金属発散刺激組成物で補うことのできる自然排泄
法によシ実施する。
を考察しなければならない。この除去は、キレート化剤
または金属発散刺激組成物で補うことのできる自然排泄
法によシ実施する。
本明細書中に引用された有効な電磁場が交番電磁場とし
て特徴づけられているが、発振型またはパルス型の電磁
場の使用を排除する理由はなく、このような電磁場は本
発明の範囲内である。
て特徴づけられているが、発振型またはパルス型の電磁
場の使用を排除する理由はなく、このような電磁場は本
発明の範囲内である。
特に有用な粒子は、無機元素および化合物ならびに金属
含有有機化合物の両方を包含する。
含有有機化合物の両方を包含する。
これらの有利な磁気パラメーターのために特に好適な無
機元素および化合物は、ジスプロシウム、エルビウム、
エーロぎラム% 、f)”Jニウム、ホルミウム、サマ
リウム、テルビウム、ツリウム、イッテルビウムまたは
イツトリウムのような元素およびこれらの化合物、たと
えば硫酸ジスプロシウム、硫酸エルビウム、酸化ユーロ
ピウム、硫酸ユーロピウム、酸化がトリニウム、硫酸が
トリニウム、酸化ホルミウム、硫酸サマリウム、酸化テ
ルビウム、硫酸テルビウム、酸化ツリウム、硫化イッテ
ルビウム、酸化イツトリウム、硫酸イツトリウム、イツ
トリウムフェリオキサイ)’ (Y3F195012)
、イツトリウムアルミニウムオキサイド(Y2Al5
O12) %その他の二金属化合物、たとえばジスプロ
シウム−ニッケル、ジスプロシウム−コバルト、がトリ
ニウム−鉄、イッテルビウム−鉄、;パルトーサマリウ
ム、ガドリニウム−イツトリウム、およびジスプロシウ
ム−ガリウム、およびアクチニド列元素およびそれらの
化合物である。
機元素および化合物は、ジスプロシウム、エルビウム、
エーロぎラム% 、f)”Jニウム、ホルミウム、サマ
リウム、テルビウム、ツリウム、イッテルビウムまたは
イツトリウムのような元素およびこれらの化合物、たと
えば硫酸ジスプロシウム、硫酸エルビウム、酸化ユーロ
ピウム、硫酸ユーロピウム、酸化がトリニウム、硫酸が
トリニウム、酸化ホルミウム、硫酸サマリウム、酸化テ
ルビウム、硫酸テルビウム、酸化ツリウム、硫化イッテ
ルビウム、酸化イツトリウム、硫酸イツトリウム、イツ
トリウムフェリオキサイ)’ (Y3F195012)
、イツトリウムアルミニウムオキサイド(Y2Al5
O12) %その他の二金属化合物、たとえばジスプロ
シウム−ニッケル、ジスプロシウム−コバルト、がトリ
ニウム−鉄、イッテルビウム−鉄、;パルトーサマリウ
ム、ガドリニウム−イツトリウム、およびジスプロシウ
ム−ガリウム、およびアクチニド列元素およびそれらの
化合物である。
上記の使用のために有用な金属含有有機分子は、鉄−デ
キストラ/、たとえばFe0OH−デキストランまたは
Fe3O4デキストラン錯体(comp−1exes)
およびその他のデキストラン金M錯体(ただし金l71
4は、コバルト、亜鉛、クロム、ニッケル、ガリウム、
白金、マンガンおよび稀土類金属、たとえばジブロジウ
ム、エルビウム、ユーロピウム、ガドリニウム、ホルミ
ウム、サマリウム、テルビウム、ツリウム、イッテルビ
ウムおよびイツトリウム、その他の二金属化合物、たと
えばジスプロシウム−ニッケル、ジスプロシウム−コバ
ルト、がトリニウム−鉄、イッテルビウム−鉄、コバル
ト−サマリウム、ガVリニウム−イツトリウム、および
ジスプロシウム−ガリウム、アクニチド列元素および化
合物、クエン酸鉄アンモニウム、および種々の鉄輸送お
よびキレート化化合物、たとえばエンテロケリン、ヒド
ロキサメート、7!/L/−)、フェリクロム、デスフ
ェリーフェリクロム、フェリチン、フェリツク−マイコ
バクチン、および鉄−硫黄タンパク質、たとえばフェレ
ドキシンおよびルプレドキシンを包含するグループから
選択される)の粒子からなる。
キストラ/、たとえばFe0OH−デキストランまたは
Fe3O4デキストラン錯体(comp−1exes)
およびその他のデキストラン金M錯体(ただし金l71
4は、コバルト、亜鉛、クロム、ニッケル、ガリウム、
白金、マンガンおよび稀土類金属、たとえばジブロジウ
ム、エルビウム、ユーロピウム、ガドリニウム、ホルミ
ウム、サマリウム、テルビウム、ツリウム、イッテルビ
ウムおよびイツトリウム、その他の二金属化合物、たと
えばジスプロシウム−ニッケル、ジスプロシウム−コバ
ルト、がトリニウム−鉄、イッテルビウム−鉄、コバル
ト−サマリウム、ガVリニウム−イツトリウム、および
ジスプロシウム−ガリウム、アクニチド列元素および化
合物、クエン酸鉄アンモニウム、および種々の鉄輸送お
よびキレート化化合物、たとえばエンテロケリン、ヒド
ロキサメート、7!/L/−)、フェリクロム、デスフ
ェリーフェリクロム、フェリチン、フェリツク−マイコ
バクチン、および鉄−硫黄タンパク質、たとえばフェレ
ドキシンおよびルプレドキシンを包含するグループから
選択される)の粒子からなる。
本発明で使用のためて特に好適な金属含有有機構造体は
、金属ポルフィリン、エチオポルフィリン、メソポルフ
ィリン、ウロポルフィリン、コブロボルフイリン、プロ
トポルフィリンおよびジカルボン酸含有ポルフィリンお
よび置換ポルフィリン、たとえばテトラフェニルボルフ
イリンスルホネー) (TPPS)である。特に有利な
プロトホルフィンは、ヘマトポルフィリン、クロロフィ
ルおよびシトクロムよりなる。鉄またはマグネシウム含
有成分を有する天然意のプロトポルフィリンに加えて、
混合金属または二金属ハイデリツVポルフィリンを製造
することもできる。たとえば、ヘマトポルフィリン中の
鉄の代わシに別の金属で置換することによシ、ポルフィ
リン成分の利点(たとえば局在の特異性)は維持されて
おシ、新しい金属の独特の磁気特性は置換された分子の
感度を高める。置換目的に好適な金″Aは、コバルト、
マンガン、亜鉛、クロム、ガリウム、ニッケル、白金お
よび金属の稀土類元素であるジスプロシウム、エル♂つ
ム、ユーロピウム、カドリニウム、ホルミウム、サマリ
ウム、テルビウム、ツリウム、イッテルビウムおよびイ
ツトリウム、二金属化合物、たとえばジスプロシウム−
ニッケル、ジスプロシウム−コバルト、ガドリニウム−
鉄、イッテルビウム−鉄、コバルト−サマリウム、ガド
リニウムイツトリウム、ジスプロシウム−ガリウムおよ
びアクチニド列元素およびそれらの化合物である。この
場合に、置換されたポルフィリンは、場合によシブキス
トランと反応して、粒子形の金属含有ポルフィリン−デ
キストラン錯体を形成する。適当なポルフィリン受容体
は、全てのジカルボン酸を含有するポルフィリン、たと
えばプロトポルフィリン(たとえばヘマトポルフィリン
)等である。
、金属ポルフィリン、エチオポルフィリン、メソポルフ
ィリン、ウロポルフィリン、コブロボルフイリン、プロ
トポルフィリンおよびジカルボン酸含有ポルフィリンお
よび置換ポルフィリン、たとえばテトラフェニルボルフ
イリンスルホネー) (TPPS)である。特に有利な
プロトホルフィンは、ヘマトポルフィリン、クロロフィ
ルおよびシトクロムよりなる。鉄またはマグネシウム含
有成分を有する天然意のプロトポルフィリンに加えて、
混合金属または二金属ハイデリツVポルフィリンを製造
することもできる。たとえば、ヘマトポルフィリン中の
鉄の代わシに別の金属で置換することによシ、ポルフィ
リン成分の利点(たとえば局在の特異性)は維持されて
おシ、新しい金属の独特の磁気特性は置換された分子の
感度を高める。置換目的に好適な金″Aは、コバルト、
マンガン、亜鉛、クロム、ガリウム、ニッケル、白金お
よび金属の稀土類元素であるジスプロシウム、エル♂つ
ム、ユーロピウム、カドリニウム、ホルミウム、サマリ
ウム、テルビウム、ツリウム、イッテルビウムおよびイ
ツトリウム、二金属化合物、たとえばジスプロシウム−
ニッケル、ジスプロシウム−コバルト、ガドリニウム−
鉄、イッテルビウム−鉄、コバルト−サマリウム、ガド
リニウムイツトリウム、ジスプロシウム−ガリウムおよ
びアクチニド列元素およびそれらの化合物である。この
場合に、置換されたポルフィリンは、場合によシブキス
トランと反応して、粒子形の金属含有ポルフィリン−デ
キストラン錯体を形成する。適当なポルフィリン受容体
は、全てのジカルボン酸を含有するポルフィリン、たと
えばプロトポルフィリン(たとえばヘマトポルフィリン
)等である。
置換反応は、試験管内で、所望の金属と所望のポルフィ
リンとを酵素フエロケラターゼの存在で反応させること
によシ実施される( IC。
リンとを酵素フエロケラターゼの存在で反応させること
によシ実施される( IC。
4.99.1.1 )。ジョーンズ(Jones )お
よびジョーンズ(Jones)(’バイオケミカル・ジ
ャーナル(Biochem、 J)’、113 : 5
07−14(1969年)〕またはハニーボーン(Ho
neybourne )他(FFB8 Lett、:
98 : 207〜10(1979年)〕によって記載
された反応条件が適当である。
よびジョーンズ(Jones)(’バイオケミカル・ジ
ャーナル(Biochem、 J)’、113 : 5
07−14(1969年)〕またはハニーボーン(Ho
neybourne )他(FFB8 Lett、:
98 : 207〜10(1979年)〕によって記載
された反応条件が適当である。
特に有利な粒子系は、トランスフェリンを基礎とする粒
子系であシ、ここでこの粒子系ばFe3O4トランスフ
ェリンデキストランならびにその他の金属のトランスフ
ェリンデキストラン錯体(ただし金属は、コバルト、亜
鉛、クロム、ニッケル、ガリウム、白金、マンガンおよ
び稀土類金属たとえばジブロジウム、エルビウム、ユー
ロピウム、ガドリニウム、ホルミウム、サマリウム、テ
ルビウム、ツリウム、イッテルビウムおよびイツトリウ
ム、他の二金属化合物、たとエハシスゾロシウムーニッ
ケル、ジスプロシウム−コバルト、ガドリニウム−イツ
トリウム、2よびジスプロシウム−ガリウム、アクチニ
ド列元素訃よび化合物から選択される)を包含する。さ
らに、金属ポルフィリンが上記のものである金属ポルフ
ィリントランスフェリンを包含する。
子系であシ、ここでこの粒子系ばFe3O4トランスフ
ェリンデキストランならびにその他の金属のトランスフ
ェリンデキストラン錯体(ただし金属は、コバルト、亜
鉛、クロム、ニッケル、ガリウム、白金、マンガンおよ
び稀土類金属たとえばジブロジウム、エルビウム、ユー
ロピウム、ガドリニウム、ホルミウム、サマリウム、テ
ルビウム、ツリウム、イッテルビウムおよびイツトリウ
ム、他の二金属化合物、たとエハシスゾロシウムーニッ
ケル、ジスプロシウム−コバルト、ガドリニウム−イツ
トリウム、2よびジスプロシウム−ガリウム、アクチニ
ド列元素訃よび化合物から選択される)を包含する。さ
らに、金属ポルフィリンが上記のものである金属ポルフ
ィリントランスフェリンを包含する。
さらに、有用な粒子系は、抗体7工リチンーFe3O4
錯体およびFe3O4が場合によって遷移金属、稀土類
金属、メタロポルフィリンスは他の強磁性、反磁性又は
常磁性粒子で置換されておシ、ここで抗体はモノクロナ
ールまたはポリクロナール起原からなシかつ固有の標的
器官または所望のタイプの細脂に対して特に反応性であ
る、他の抗体フェリチンを主体とする系を包含する。
錯体およびFe3O4が場合によって遷移金属、稀土類
金属、メタロポルフィリンスは他の強磁性、反磁性又は
常磁性粒子で置換されておシ、ここで抗体はモノクロナ
ールまたはポリクロナール起原からなシかつ固有の標的
器官または所望のタイプの細脂に対して特に反応性であ
る、他の抗体フェリチンを主体とする系を包含する。
メタロチオネインを主体とする粒子系およびレクチンを
主体とする系も有用である。これらの系においてメタロ
チオネインまたはレクチンは、Fe3O4または遷移金
属、稀土類金属、金属ポルフィリンおよび上述したよう
な強磁性、反磁性または常磁性粒子と組合わせて使用さ
れる。
主体とする系も有用である。これらの系においてメタロ
チオネインまたはレクチンは、Fe3O4または遷移金
属、稀土類金属、金属ポルフィリンおよび上述したよう
な強磁性、反磁性または常磁性粒子と組合わせて使用さ
れる。
固有の金属−有機化合物錯体の詳細を第1表に示す。
第1表
Fe(1)TPPS4アセテ−)4Na塩(H2O)F
e(1)メソポルフィリン■クロリドFe(1)’rp
ps、クロリド co TPPS4 CO(璽)メソTPPS 4テトラNfi塩(アセテー
ト)Feフタロシアニンテトラスルホネートテトラナト
リウム塩Fe7タロシアニン ヘミ/ Fe−へマドポルフィリンD、(HPD)Fe−アセト
キシエチルビニルシュテロポルフィリンFe−プロトポ
ルフィン■ Fe−シュテロポルフィリン2.4ビスアセタールMn
−TPPS4 Co−N”MTPYP Mn−N”MTPYP CO−メンポルフィリンX プPトヘミン ジュテロヘミン メソ−テトラ(4−にメチルピリジル)ヘミンテトライ
オダイドメンーテトラ(4−カルボキシフェニル)ヘミ
ンN1−TPPS i−HPD Mn−メンポルフィリン■ Co−プロトポルフィリン■ 14n−プロトポルフィリン■ +9n−プロトポルフィリン■ Co−HPD Mn−HPD Gd−TPPI9 Gd−HPD ヘマトポルフィリンモノ−アセテート−Feフエレチン
ーFe フェレドキシン−Fe(4) トランスフェリン−Fe ヘマトポルフィリンジアセテート−GdGdFe2−T
PPS4 GdFe2−HPD FeTPP8.(OH2)2)ClO2−FeTPP(
OH2)2)C104− ビスイミドゾール(FeTPP8)C1α1Fe−ニド
ロールアセテート Fe−テトラスルホスルフィン化ファロシアニンルデリ
ウム−7工リシトクロム/C 本発明のもう1つの態様によれば、上記の強磁性、常磁
性または反磁性粒子は診断の目的に使用され、この際前
記粒子の磁気特性が試料部分内の細胞の細胞内温度と関
連している。この使用の実験の詳細は、米国特許第41
36683号明細書中に記載されている。
e(1)メソポルフィリン■クロリドFe(1)’rp
ps、クロリド co TPPS4 CO(璽)メソTPPS 4テトラNfi塩(アセテー
ト)Feフタロシアニンテトラスルホネートテトラナト
リウム塩Fe7タロシアニン ヘミ/ Fe−へマドポルフィリンD、(HPD)Fe−アセト
キシエチルビニルシュテロポルフィリンFe−プロトポ
ルフィン■ Fe−シュテロポルフィリン2.4ビスアセタールMn
−TPPS4 Co−N”MTPYP Mn−N”MTPYP CO−メンポルフィリンX プPトヘミン ジュテロヘミン メソ−テトラ(4−にメチルピリジル)ヘミンテトライ
オダイドメンーテトラ(4−カルボキシフェニル)ヘミ
ンN1−TPPS i−HPD Mn−メンポルフィリン■ Co−プロトポルフィリン■ 14n−プロトポルフィリン■ +9n−プロトポルフィリン■ Co−HPD Mn−HPD Gd−TPPI9 Gd−HPD ヘマトポルフィリンモノ−アセテート−Feフエレチン
ーFe フェレドキシン−Fe(4) トランスフェリン−Fe ヘマトポルフィリンジアセテート−GdGdFe2−T
PPS4 GdFe2−HPD FeTPP8.(OH2)2)ClO2−FeTPP(
OH2)2)C104− ビスイミドゾール(FeTPP8)C1α1Fe−ニド
ロールアセテート Fe−テトラスルホスルフィン化ファロシアニンルデリ
ウム−7工リシトクロム/C 本発明のもう1つの態様によれば、上記の強磁性、常磁
性または反磁性粒子は診断の目的に使用され、この際前
記粒子の磁気特性が試料部分内の細胞の細胞内温度と関
連している。この使用の実験の詳細は、米国特許第41
36683号明細書中に記載されている。
温度依存性であることが知られている1つの磁気特性は
、磁化率である。磁化率は物質中で形成される磁化の強
さと物質が暴露される磁場の磁化力または磁化強度との
比で測定される。
、磁化率である。磁化率は物質中で形成される磁化の強
さと物質が暴露される磁場の磁化力または磁化強度との
比で測定される。
この磁気特性は、普通、磁力計、たとえば振動磁力計ま
たは磁束デート磁力計(flux gatemagne
tometer)によシ測定される。したがって、粒子
の磁化率を種々の温度で測定することにより、磁力計を
較正することは極めて容易であるので、この測置が粒子
の磁化率を測定する際に、容易な較正は、粒子の正確な
相応する温度を表示する。
たは磁束デート磁力計(flux gatemagne
tometer)によシ測定される。したがって、粒子
の磁化率を種々の温度で測定することにより、磁力計を
較正することは極めて容易であるので、この測置が粒子
の磁化率を測定する際に、容易な較正は、粒子の正確な
相応する温度を表示する。
上記の元素または化合物の幾つかの増大した磁化率を説
明するために、次長を示す;酸化鉄(参考)
293 +7,200酸化ジスゾロシウム
287.2 +89,600硫酸ジス
プロシウム8水和物 291.2 +92,760
−酸化エルぎラム 286 +73.
920硫酸エルビウム8水和物゛295 +7
4,600ユーロピウム 293
+34,000酸化ユーロピウム 298
+10.100硫酸ユーロぜラム 2
93+25,73O酸化ホルミウム 293
+88,100硫酸ホルミウム8水和物
293 +91,600テルビウム
273 +146.000酸化テルビウム
288.1 +78,340硫酸テル
ビウム8水和物 293 +76.500ツリ
ウム 291 +25.50
0ツリウム 296.5 +51
.444硫化イツテルビウム 292 +
18,3O0したがって、本発明の粒子によって示され
る高められた磁気特性によシ、電磁場における前配粒子
の応答感度の増加が得られ、これによシ、該粒子を基礎
とする種々の診断法および治療法の全体的な感度および
管理性が増大する。
明するために、次長を示す;酸化鉄(参考)
293 +7,200酸化ジスゾロシウム
287.2 +89,600硫酸ジス
プロシウム8水和物 291.2 +92,760
−酸化エルぎラム 286 +73.
920硫酸エルビウム8水和物゛295 +7
4,600ユーロピウム 293
+34,000酸化ユーロピウム 298
+10.100硫酸ユーロぜラム 2
93+25,73O酸化ホルミウム 293
+88,100硫酸ホルミウム8水和物
293 +91,600テルビウム
273 +146.000酸化テルビウム
288.1 +78,340硫酸テル
ビウム8水和物 293 +76.500ツリ
ウム 291 +25.50
0ツリウム 296.5 +51
.444硫化イツテルビウム 292 +
18,3O0したがって、本発明の粒子によって示され
る高められた磁気特性によシ、電磁場における前配粒子
の応答感度の増加が得られ、これによシ、該粒子を基礎
とする種々の診断法および治療法の全体的な感度および
管理性が増大する。
もう1つの利点は、い゛くつかの粒子組成物が細胞また
は細胞小器官(organelle)特異分子構造体中
に組込まれる強磁性、常磁性または反磁性成分よりなり
これによシ特殊な細胞内区分、たとえばミトコンドリア
、クロロプラスト、核、空胞等への前記粒子の有効な命
中および伝達を許容するという事実から誘導される。
は細胞小器官(organelle)特異分子構造体中
に組込まれる強磁性、常磁性または反磁性成分よりなり
これによシ特殊な細胞内区分、たとえばミトコンドリア
、クロロプラスト、核、空胞等への前記粒子の有効な命
中および伝達を許容するという事実から誘導される。
本発明の態様をまとめると次のとおシである:1、 請
求項1に記載の診断および疾病治療用組成物。
求項1に記載の診断および疾病治療用組成物。
2、前記1において、前記磁気特性は、高い磁化−率、
温度分布に対する特徴的な磁化率および交番電磁場への
暴露に対して応答して誘導的に加熱しうる容量よシなる
。
温度分布に対する特徴的な磁化率および交番電磁場への
暴露に対して応答して誘導的に加熱しうる容量よシなる
。
3、前記1において、前記粒子は強磁性、常磁性および
反磁性元素、無機化合物、有機化合物およびこれらの組
合わせ物からなるグループから選択されている。
反磁性元素、無機化合物、有機化合物およびこれらの組
合わせ物からなるグループから選択されている。
4、前記3において、前記元素および無機化合*ハ、コ
バルト、亜鉛、クロム、ニッケル、白金、稀土類金属、
たとえばジスプロシウム、エルビウム、ユーロピウム、
ガドリニウム、ホルミウム、サマリウム、テルビウム、
ツリウム、イッテルビウム、イツトリウム及びこれらの
化合物、たとえば硫酸ジスプロシウム、硫酸テルビウム
、酸化ユーロピウム、硫酸エーロぎラム、酸化ガドリニ
ウム、硫酸がトリニウム、酸化ホルミウム、硫酸サマリ
ウム、硫酸テルビウム、酸化ツリウム、硫化イッテルビ
ウム、酸化イツトリウム、硫酸イツトリウム、イツトリ
ウムフェリオキシド(Y*Fe5012) 、イツトリ
ウムアルミニウムオキシド(Y2Al5O12) 、ジ
スプロシウム−ニッケル、ジスプロシウム−コバルト、
カYリニウムー鉄、イッテルビウム−鉄、コバルト−サ
マリウム、ガドリニウム−イツトリウム、ジスプロシウ
ム−ガリウムおよびアクチニド列元素およびそれらの化
合物からなる群から選択されている。
バルト、亜鉛、クロム、ニッケル、白金、稀土類金属、
たとえばジスプロシウム、エルビウム、ユーロピウム、
ガドリニウム、ホルミウム、サマリウム、テルビウム、
ツリウム、イッテルビウム、イツトリウム及びこれらの
化合物、たとえば硫酸ジスプロシウム、硫酸テルビウム
、酸化ユーロピウム、硫酸エーロぎラム、酸化ガドリニ
ウム、硫酸がトリニウム、酸化ホルミウム、硫酸サマリ
ウム、硫酸テルビウム、酸化ツリウム、硫化イッテルビ
ウム、酸化イツトリウム、硫酸イツトリウム、イツトリ
ウムフェリオキシド(Y*Fe5012) 、イツトリ
ウムアルミニウムオキシド(Y2Al5O12) 、ジ
スプロシウム−ニッケル、ジスプロシウム−コバルト、
カYリニウムー鉄、イッテルビウム−鉄、コバルト−サ
マリウム、ガドリニウム−イツトリウム、ジスプロシウ
ム−ガリウムおよびアクチニド列元素およびそれらの化
合物からなる群から選択されている。
5、前記6において、前記有機化合物は、(a) デ
キストラン金属錯体(ここで前記金属ハ、コバルト、亜
鉛、クロム、ガリウム、マンカン、ニッケル、白金、ジ
スプロシウム、エルビウム、ユーロピウム、ガドリニウ
ム、ホルミウム、サマリウム、テルビウム、ツリウム、
イッテルビウム、イツトリウム、ジスプロシウム−ニッ
ケル、ジスプロシウム−コバルト、ガドリニウム−鉄、
イッテルビウム−鉄、コバルト−サマリウム、ガドリニ
ウム−イツトリウム、およびジスプロシウム−ガリウム
および鉄の群から選択されている)たとえばFe3O4
−およびFe0OH−デキストラン錯体; (b) り:r−7flN鉄7ンモニウム、エンテロ
ケリン、トランスフェリン、メタ四チオネイン、ヒドロ
キサメート、フェルレート、フェリクロム、デスフェリ
ーフェリクロム、フェリチン、フェリツクマイコバクチ
ンおよび鉄−硫黄タンパク質、たとえばフェレドキシン
およびルデレドキシンを包含する鉄移送−およびキレー
ト化化合物; (C) エチオポルフィリン、メンポルフィリン、ウ
ロポルフィリン、コブロポルフイリン、プロトポルフイ
リン、ジカルボン酸含有ポルフィリン、置換ポルフィリ
ン、たとえばテトラフェニルポルフィリンスルホネート
およびプロトポルフィリン含有分子、たとえばヘマトポ
ルフィリン、クロロフィルおよびシトクロムを包含する
ポルフィリン; およびこれらの組合わせ物からなるグループから選択さ
れている。
キストラン金属錯体(ここで前記金属ハ、コバルト、亜
鉛、クロム、ガリウム、マンカン、ニッケル、白金、ジ
スプロシウム、エルビウム、ユーロピウム、ガドリニウ
ム、ホルミウム、サマリウム、テルビウム、ツリウム、
イッテルビウム、イツトリウム、ジスプロシウム−ニッ
ケル、ジスプロシウム−コバルト、ガドリニウム−鉄、
イッテルビウム−鉄、コバルト−サマリウム、ガドリニ
ウム−イツトリウム、およびジスプロシウム−ガリウム
および鉄の群から選択されている)たとえばFe3O4
−およびFe0OH−デキストラン錯体; (b) り:r−7flN鉄7ンモニウム、エンテロ
ケリン、トランスフェリン、メタ四チオネイン、ヒドロ
キサメート、フェルレート、フェリクロム、デスフェリ
ーフェリクロム、フェリチン、フェリツクマイコバクチ
ンおよび鉄−硫黄タンパク質、たとえばフェレドキシン
およびルデレドキシンを包含する鉄移送−およびキレー
ト化化合物; (C) エチオポルフィリン、メンポルフィリン、ウ
ロポルフィリン、コブロポルフイリン、プロトポルフイ
リン、ジカルボン酸含有ポルフィリン、置換ポルフィリ
ン、たとえばテトラフェニルポルフィリンスルホネート
およびプロトポルフィリン含有分子、たとえばヘマトポ
ルフィリン、クロロフィルおよびシトクロムを包含する
ポルフィリン; およびこれらの組合わせ物からなるグループから選択さ
れている。
6、前記5において、前記ポルフィリンの天然産の金属
成分は、場合によシ、コバルト、亜鉛、クロム、ガリウ
ム、マンガン、ニッケル、白金、ジスプロシウム、エル
ビウム、ユーロピウム、ガドリニウム、ホルミウム、サ
マリウム、テルビウム、ツリウム、イッテルビウム、イ
ツトリウム、ジスプロシウム−ニッケル、ジスプロシウ
ム−コバルト、ガドリニウム−鉄、イッテルビウムー鉄
、コバルト−サマリウム、ガドリニウム−イツトリウム
、およびジスプロシウム−ガリウムからなる群から選択
された金属で置換されている。
成分は、場合によシ、コバルト、亜鉛、クロム、ガリウ
ム、マンガン、ニッケル、白金、ジスプロシウム、エル
ビウム、ユーロピウム、ガドリニウム、ホルミウム、サ
マリウム、テルビウム、ツリウム、イッテルビウム、イ
ツトリウム、ジスプロシウム−ニッケル、ジスプロシウ
ム−コバルト、ガドリニウム−鉄、イッテルビウムー鉄
、コバルト−サマリウム、ガドリニウム−イツトリウム
、およびジスプロシウム−ガリウムからなる群から選択
された金属で置換されている。
7、前記5または6に2いて、前記の鉄移送−2鉄キレ
ート化およびポルフィリン化合物が、デキストランと化
学的に錯結合されている。
ート化およびポルフィリン化合物が、デキストランと化
学的に錯結合されている。
8、前記5において、前記デキストラン金属錯体は、金
属−トランスフェリンデキストラン錯体からなる。
属−トランスフェリンデキストラン錯体からなる。
9、前記5および6において、前記ポルフィリンは金属
ポルフィリン−トランスフェリンからなる。
ポルフィリン−トランスフェリンからなる。
10、前記7において、前記組成物は抗体と化学的に錯
結合されている。
結合されている。
11、薬理学的に認容しうる適用形の約1ミクロンより
も大きくない強磁性、常磁性および反磁性粒子からなる
癌治療用組成物において、前記粒子の磁気特注および化
学組成は、電磁場内での高められた応答を示しかつ前記
粒子の細胞内蓄積および区分化を促進することによって
、該粒子を基礎とする癌治療の感度および有効性が増大
されるよりに選択されている、癌治療用組成物。
も大きくない強磁性、常磁性および反磁性粒子からなる
癌治療用組成物において、前記粒子の磁気特注および化
学組成は、電磁場内での高められた応答を示しかつ前記
粒子の細胞内蓄積および区分化を促進することによって
、該粒子を基礎とする癌治療の感度および有効性が増大
されるよりに選択されている、癌治療用組成物。
12、前記11において、前記磁気特性は、高い磁化率
、温度分布に対する特徴的磁化率および交番電磁場への
暴露に対して応答して銹導的に加熱しうる容量よりなる
。
、温度分布に対する特徴的磁化率および交番電磁場への
暴露に対して応答して銹導的に加熱しうる容量よりなる
。
16、前記11において、前記粒子は強磁性、常磁性お
よび反磁性元素、無機化合物、有機化合物およびこれら
の組合わせ物からなる群から選択されている。
よび反磁性元素、無機化合物、有機化合物およびこれら
の組合わせ物からなる群から選択されている。
14、前記13において、前記元素および無機化合物は
、コバルト、亜鉛、クロム、ニッケル、白金、稀土類金
属、たとえばジスプロシウム、エルビウム、エーロぎラ
ム、カドリニウム、ホルミウム、サマリウム、チルぎラ
ム、ツリウム、イッテルビウム、イツトリウム、これら
の化合物、たとえば硫酸ジスプロシウム、硫酸エルビウ
ム、酸化ユーロピウム、硫酸エーロぎラム、酸化がトリ
ニウム、硫酸がトリニウム、酸化ホルミウム、硫酸サマ
リウム、硫酸テルビウム、酸化ツリウム、硫化イッテル
ビウム、酸化イツトリウム、硫酸イツトリウム、イツト
リウムフェリオキシド(YaFey、0x2) 、イツ
トリウムアルミニウムオキシド(Y3A#5Oxs)
、ジスプロシウム−ニッケル、ジスプロシウム−コバル
ト、カドリニウム−鉄、イッテルビウムー鉄、コバルト
−サマリウム、ガドリニウム−イツトリウム、ジスプロ
シウム−ガリウム、およびアクチニド列元素およびそれ
らの化合物からなる群から選択されている。
、コバルト、亜鉛、クロム、ニッケル、白金、稀土類金
属、たとえばジスプロシウム、エルビウム、エーロぎラ
ム、カドリニウム、ホルミウム、サマリウム、チルぎラ
ム、ツリウム、イッテルビウム、イツトリウム、これら
の化合物、たとえば硫酸ジスプロシウム、硫酸エルビウ
ム、酸化ユーロピウム、硫酸エーロぎラム、酸化がトリ
ニウム、硫酸がトリニウム、酸化ホルミウム、硫酸サマ
リウム、硫酸テルビウム、酸化ツリウム、硫化イッテル
ビウム、酸化イツトリウム、硫酸イツトリウム、イツト
リウムフェリオキシド(YaFey、0x2) 、イツ
トリウムアルミニウムオキシド(Y3A#5Oxs)
、ジスプロシウム−ニッケル、ジスプロシウム−コバル
ト、カドリニウム−鉄、イッテルビウムー鉄、コバルト
−サマリウム、ガドリニウム−イツトリウム、ジスプロ
シウム−ガリウム、およびアクチニド列元素およびそれ
らの化合物からなる群から選択されている。
15、前記15において、前記有機化合物は、(a)
デキストラン金属錯体(ここで前記金属ハ、コバルト
、亜鉛、クロム、ガリウム、マンカン、ニッケル、白金
、ジスプロシウム、エルビウム、ユーロピウム、ガ「リ
ニウム、ホルミウム、サマリウム、テルビウム、ツリウ
ム、イッテルビウム、イツトリウム、ジスプロシウム−
ニッケル、ジスプロシウム−コバルト、がトリニウム−
鉄、イッテルビウム−鉄、コバルト−サマリウム、ガド
リニウム−イツトリウム、およびジスプロシウム−ガリ
ウムおよび鉄の群から選択されているたとえばFe3O
4−およびFe0OH−デキストラン錯体: (b) りzy酸鉄アンモニウム、エンテロケリン、
トランス7 ! りン、メタロチオネイン、ヒドロキサ
メート、フェルレート、フェリクロム、デスフェリフェ
リクロム、7エリチン、フェリツクマイコバクチンおよ
び鉄−硫黄タンパク質、たとえばフェレドキシンおよび
ルデレドキシンを包含する鉄移送−およびキレート化化
合物;(C) エチオポルフィリン、メンポルフィリ
ン、ウロポルフィリン、コメロポルフィリン、フロトボ
ルフイリン、ジカルボン酸含有ポルフィリン、置換ポル
フィリン、たとえばテト2フ二二ルボルフィリンスルホ
ネートおよびプロトホルフイリン含有分子、たとえばヘ
マトポルフィリン、クロロフィルおよびシトクロムを包
含するポルフィリン; およびこれらの組合わせ物からなるグループから選択さ
れている。
デキストラン金属錯体(ここで前記金属ハ、コバルト
、亜鉛、クロム、ガリウム、マンカン、ニッケル、白金
、ジスプロシウム、エルビウム、ユーロピウム、ガ「リ
ニウム、ホルミウム、サマリウム、テルビウム、ツリウ
ム、イッテルビウム、イツトリウム、ジスプロシウム−
ニッケル、ジスプロシウム−コバルト、がトリニウム−
鉄、イッテルビウム−鉄、コバルト−サマリウム、ガド
リニウム−イツトリウム、およびジスプロシウム−ガリ
ウムおよび鉄の群から選択されているたとえばFe3O
4−およびFe0OH−デキストラン錯体: (b) りzy酸鉄アンモニウム、エンテロケリン、
トランス7 ! りン、メタロチオネイン、ヒドロキサ
メート、フェルレート、フェリクロム、デスフェリフェ
リクロム、7エリチン、フェリツクマイコバクチンおよ
び鉄−硫黄タンパク質、たとえばフェレドキシンおよび
ルデレドキシンを包含する鉄移送−およびキレート化化
合物;(C) エチオポルフィリン、メンポルフィリ
ン、ウロポルフィリン、コメロポルフィリン、フロトボ
ルフイリン、ジカルボン酸含有ポルフィリン、置換ポル
フィリン、たとえばテト2フ二二ルボルフィリンスルホ
ネートおよびプロトホルフイリン含有分子、たとえばヘ
マトポルフィリン、クロロフィルおよびシトクロムを包
含するポルフィリン; およびこれらの組合わせ物からなるグループから選択さ
れている。
16、前記15において、前記ポルフィリンの天然産の
金属成分は、場合によシ、コバルト、亜鉛、クロム、ガ
リウム、マンガン、ニッケル、白金、ジスプロシウム、
エルビウム、ユーロピウム、ガドリニウム、ホルミウム
、サマリウム、テルビウム、ツリウム、イッテルビウム
、イツトリウム、ジスプロシウム−ニッケル、シスゾロ
シウムーコバルト、ガドリニウム−鉄、イッテルビウム
−鉄、コバルト−サマリウム、ガドリニウム−イツトリ
ウム、およびジスプロシウム−ガリウムからなる群から
選択された金屑で置換されている。
金属成分は、場合によシ、コバルト、亜鉛、クロム、ガ
リウム、マンガン、ニッケル、白金、ジスプロシウム、
エルビウム、ユーロピウム、ガドリニウム、ホルミウム
、サマリウム、テルビウム、ツリウム、イッテルビウム
、イツトリウム、ジスプロシウム−ニッケル、シスゾロ
シウムーコバルト、ガドリニウム−鉄、イッテルビウム
−鉄、コバルト−サマリウム、ガドリニウム−イツトリ
ウム、およびジスプロシウム−ガリウムからなる群から
選択された金屑で置換されている。
17、前記15または16において、前記の鉄移送−1
鉄キレート化およびポルフィリン化合物は、デキストシ
ンと化学的に錯結合されている。
鉄キレート化およびポルフィリン化合物は、デキストシ
ンと化学的に錯結合されている。
18、前記15において、前記デキストラン金属錯体は
、金属−トランスフェリンデキストラン錯体からなる。
、金属−トランスフェリンデキストラン錯体からなる。
19、前記15および16において、前記ポルフィリン
は金属zルフイリンートランスフエリンからなる。
は金属zルフイリンートランスフエリンからなる。
20、前記15において、前記組成物は抗体と化学的に
錯結合されている。
錯結合されている。
21、薬理学的に認容しうる適用形の約1ミクロンより
も大きくない強磁性、常磁性および反磁性粒子からなる
、温度の細胞内測定のための診断用組成物において、前
記粒子の磁気特性および化学組成は電磁場内での高めら
れた応答を示しかつ前記粒子の細胞内蓄積および区分化
を促進することによって、該粒子を基礎とする温度測定
の感度および有効性が増大されるように選択されている
。
も大きくない強磁性、常磁性および反磁性粒子からなる
、温度の細胞内測定のための診断用組成物において、前
記粒子の磁気特性および化学組成は電磁場内での高めら
れた応答を示しかつ前記粒子の細胞内蓄積および区分化
を促進することによって、該粒子を基礎とする温度測定
の感度および有効性が増大されるように選択されている
。
22、前記21において、前記磁気特性は高い磁化率、
温度分布に対する特徴的な磁化率および交番電磁場への
暴露に対して応答して誘導的に加熱しうる容量よりなる
。
温度分布に対する特徴的な磁化率および交番電磁場への
暴露に対して応答して誘導的に加熱しうる容量よりなる
。
23、前記21において、前記粒子は、強磁性、常磁性
および反磁性元素、無機化合物、有機化合物およびこれ
らの組合わせ物からなる群から選択されている。
および反磁性元素、無機化合物、有機化合物およびこれ
らの組合わせ物からなる群から選択されている。
24、前記23において、前記元素および無機化合物は
、コバルト、亜鉛、クロム、ニッケル、白金、稀土類金
属、たとえばジスプロシウム、エルビウム、ユーロピウ
ム、ガドリニウム、ホルミウム、サマリウム、テルビウ
ム、ツリウム、イッテルビウム、イツトリウム、これら
の化合物、たとえば硫酸ジスプロシウム、硫酸エルビウ
ム、酸化ユーロピウム、硫酸ユーロピウム、酸化ガドリ
ニウム、硫酸がトリニウム、酸化ホルミウム、硫酸サマ
リウム、硫酸テルビウム、酸化ツリウム、硫化イッテル
ビウム、酸化イツトリウム、硫酸イツトリウム、イツト
リウム7:リオキシド(Y*Fe5012) 、イツト
リウムアルミニウムオキシド(YpAJsOlz) 、
ジスプロシウム−ニッケル、ジスゾロシウムーコバルト
、ガドリニウム−鉄、イッテルビウム−鉄、コバルト−
サマリウム、がトリニウム−イツトリウム、ジスゾロシ
ウムーガリウム、およびアクチニド列元素およびそれら
の化合物からなるグループから選択されている。
、コバルト、亜鉛、クロム、ニッケル、白金、稀土類金
属、たとえばジスプロシウム、エルビウム、ユーロピウ
ム、ガドリニウム、ホルミウム、サマリウム、テルビウ
ム、ツリウム、イッテルビウム、イツトリウム、これら
の化合物、たとえば硫酸ジスプロシウム、硫酸エルビウ
ム、酸化ユーロピウム、硫酸ユーロピウム、酸化ガドリ
ニウム、硫酸がトリニウム、酸化ホルミウム、硫酸サマ
リウム、硫酸テルビウム、酸化ツリウム、硫化イッテル
ビウム、酸化イツトリウム、硫酸イツトリウム、イツト
リウム7:リオキシド(Y*Fe5012) 、イツト
リウムアルミニウムオキシド(YpAJsOlz) 、
ジスプロシウム−ニッケル、ジスゾロシウムーコバルト
、ガドリニウム−鉄、イッテルビウム−鉄、コバルト−
サマリウム、がトリニウム−イツトリウム、ジスゾロシ
ウムーガリウム、およびアクチニド列元素およびそれら
の化合物からなるグループから選択されている。
25、前記23において、前記有機化合物は、(a)
デキストラン金属錯体(ここで前記金属は、コバルト
、亜鉛、クロム、ガリウム、マンガン、ニッケル、白金
、ジスプロシウム、エルビウム、ユーロピウム、ガドリ
ニウム、ホルミウム、サマリウム、テルビウム、ツリウ
ム、イッテルビウム、イツトリウム、ジスプロシウム−
ニッケル、ジスプロシウム−コバルト、ガドリニウム−
鉄、イッテルビウム−鉄、コバルト−サマリウム、ガド
リニウム−イツトリウム、およびジスプロシウム−ガリ
ウム、および鉄の群から選択されている)たとえばFe
3O4−およびFe0OH−デキストラン錯体; (b) クエン酸鉄アンモニウム、エンテロヶリン%
)7ンスフエリン、メタロチオネイン、ヒドロキサメー
ト、フェノレート、フェリクロム、デスフェリフェリク
ロム、7エリチン、フェリツクマイコバクチンおよび鉄
−硫黄タンパク質、たとえばフェレドキシンおよびルデ
レドキシンを包含する鉄移送−およびキレート化化合物
:(C) エチオポルフィリン、メンポルフィリン、
つ、ロポルフィリン、コメロポルフィリン、プロトポル
フィリン、ジカルボン酸含有ポルフィリン、置換ポルフ
ィリン、たとえばテトラフェニルポルフィリンスルホネ
ートおよびプロトポルフィリン含有分子、たとえばヘマ
トポルフィリン、クロロフィルおよびシトクロムを包含
するポルフィリン; およびこれらの組合わせ物からなる群から選択されてい
る。
デキストラン金属錯体(ここで前記金属は、コバルト
、亜鉛、クロム、ガリウム、マンガン、ニッケル、白金
、ジスプロシウム、エルビウム、ユーロピウム、ガドリ
ニウム、ホルミウム、サマリウム、テルビウム、ツリウ
ム、イッテルビウム、イツトリウム、ジスプロシウム−
ニッケル、ジスプロシウム−コバルト、ガドリニウム−
鉄、イッテルビウム−鉄、コバルト−サマリウム、ガド
リニウム−イツトリウム、およびジスプロシウム−ガリ
ウム、および鉄の群から選択されている)たとえばFe
3O4−およびFe0OH−デキストラン錯体; (b) クエン酸鉄アンモニウム、エンテロヶリン%
)7ンスフエリン、メタロチオネイン、ヒドロキサメー
ト、フェノレート、フェリクロム、デスフェリフェリク
ロム、7エリチン、フェリツクマイコバクチンおよび鉄
−硫黄タンパク質、たとえばフェレドキシンおよびルデ
レドキシンを包含する鉄移送−およびキレート化化合物
:(C) エチオポルフィリン、メンポルフィリン、
つ、ロポルフィリン、コメロポルフィリン、プロトポル
フィリン、ジカルボン酸含有ポルフィリン、置換ポルフ
ィリン、たとえばテトラフェニルポルフィリンスルホネ
ートおよびプロトポルフィリン含有分子、たとえばヘマ
トポルフィリン、クロロフィルおよびシトクロムを包含
するポルフィリン; およびこれらの組合わせ物からなる群から選択されてい
る。
26、前記25において、前記ポルフィリンの天然産の
金属成分は、場合により、コバルト、亜鉛、クロム、ガ
リウム、マンガン、ニッケル、白金、ジスプロシウム、
エルビウム、ユーロピウム、ガドリニウム、ホルミウム
、サマリウム、テルビウム、ツリウム、イッテルビウム
、イツトリウム、シスfセシウムーニッケル、ジスプロ
シウム−コバルト、ガドリニウム−鉄、イッテルビウム
−鉄、コバルト−サマリウム、ガドリニウム−イツトリ
ウム、およびシス7°oシウムーガリウムからなる群か
ら選択された金属で置換されている。
金属成分は、場合により、コバルト、亜鉛、クロム、ガ
リウム、マンガン、ニッケル、白金、ジスプロシウム、
エルビウム、ユーロピウム、ガドリニウム、ホルミウム
、サマリウム、テルビウム、ツリウム、イッテルビウム
、イツトリウム、シスfセシウムーニッケル、ジスプロ
シウム−コバルト、ガドリニウム−鉄、イッテルビウム
−鉄、コバルト−サマリウム、ガドリニウム−イツトリ
ウム、およびシス7°oシウムーガリウムからなる群か
ら選択された金属で置換されている。
27、前記25または26に2いて、前記の鉄移送−1
鉄キレート化およびポルフィリン化合物は、デキストラ
ンと化学的に錯結合されている。
鉄キレート化およびポルフィリン化合物は、デキストラ
ンと化学的に錯結合されている。
284前記25において、前記デキストラン金属錯体は
、金属−トランスフ−リンデキストラン錯体からなる。
、金属−トランスフ−リンデキストラン錯体からなる。
29、前記25および26において、前記ポルフィリン
は、金属ポルフィリン−トランスフェリンからなる。
は、金属ポルフィリン−トランスフェリンからなる。
3O、前記29において、前記組成物は、抗体と化学的
に錯結合されている。
に錯結合されている。
31、薬理学的に認容しうる適用形の約1ミクロンより
も大きくない強磁性、常磁性および反磁性粒子からなる
、核磁気共鳴の増大のための診断用組成物において、前
記粒子の磁気特性および化学組成は、電磁場内での高め
られた応答を示しかつ前記粒子の細胞内蓄積および区分
化を促進することによって、該粒子を基礎とする核磁気
共鳴作像の感度および有効性を増加するように選択され
ている。
も大きくない強磁性、常磁性および反磁性粒子からなる
、核磁気共鳴の増大のための診断用組成物において、前
記粒子の磁気特性および化学組成は、電磁場内での高め
られた応答を示しかつ前記粒子の細胞内蓄積および区分
化を促進することによって、該粒子を基礎とする核磁気
共鳴作像の感度および有効性を増加するように選択され
ている。
32、前記61において、前記磁気特性は、高い磁化率
、温度分布に対する特徴的な磁化率2よび交番電磁場へ
の暴露に対して応答して誘導的に加熱しうる容量よ)な
る。
、温度分布に対する特徴的な磁化率2よび交番電磁場へ
の暴露に対して応答して誘導的に加熱しうる容量よ)な
る。
63、前記31において、前記粒子は、強磁性、常磁性
および反磁性元素、無機化合物、有機化合物およびこれ
らの組合わせ物からなる群から選択されている。
および反磁性元素、無機化合物、有機化合物およびこれ
らの組合わせ物からなる群から選択されている。
34、前記31において、前記元素および無機化合物が
、コバルト、亜鉛、クロム、ニッケル、白金、稀土類金
属、たとえばジスプロシウム、エルビウム、ユーロピウ
ム、ガドリニウム、ホルミウム、サマリウム、テルビウ
ム、ツリウム、イッテルビウム、イツトリウムおよびこ
れらの化合物、たとえば硫酸ジスプロシウム、硫酸エル
ビウム、酸化ユーロピウム、硫酸ユーロピウム、酸化ガ
ドリニウム、硫酸ガドリニウム、酸化ホルミウム、硫酸
サマリウム、硫酸テルビウム、酸化ツリウム、硫化イッ
テルビウム、酸化イツトリウム、硫酸イツトリウム、イ
ツトリウムフェリオキシド(Y*Fe5Ox2) 、イ
ツトリウムアルミニウムオキシド(YsA/5ox2)
%ジスプロシウムーニッケル、ジスプロシウム−コバ
ルト、ガドリニウム−鉄、イッテルビウム−鉄、コバル
ト−サマリウム、ガドリニウム−イツトリウム、ジスプ
ロシウム−ガリウム、およびアクチニド列元素およびそ
れらの化合物からなる群から選択されている。
、コバルト、亜鉛、クロム、ニッケル、白金、稀土類金
属、たとえばジスプロシウム、エルビウム、ユーロピウ
ム、ガドリニウム、ホルミウム、サマリウム、テルビウ
ム、ツリウム、イッテルビウム、イツトリウムおよびこ
れらの化合物、たとえば硫酸ジスプロシウム、硫酸エル
ビウム、酸化ユーロピウム、硫酸ユーロピウム、酸化ガ
ドリニウム、硫酸ガドリニウム、酸化ホルミウム、硫酸
サマリウム、硫酸テルビウム、酸化ツリウム、硫化イッ
テルビウム、酸化イツトリウム、硫酸イツトリウム、イ
ツトリウムフェリオキシド(Y*Fe5Ox2) 、イ
ツトリウムアルミニウムオキシド(YsA/5ox2)
%ジスプロシウムーニッケル、ジスプロシウム−コバ
ルト、ガドリニウム−鉄、イッテルビウム−鉄、コバル
ト−サマリウム、ガドリニウム−イツトリウム、ジスプ
ロシウム−ガリウム、およびアクチニド列元素およびそ
れらの化合物からなる群から選択されている。
35、前記33において、前記有機化合物は、(a)
デキストラン金属錯体(ここで前記金属は、コバルト
、亜鉛、クロム、ガリウム、マンガン、ニッケル、白金
、ジスプロシウム、エルビウム、ユーロピウム、ガドリ
ニウム、ホルミウム、サマリウム、テルビウム、ツリウ
ム、イッテルビウム、イツトリウム、ジスプロシウム−
ニッケル、ジスfe+シウムーコバルト、ガドリニウム
−鉄、イッテルビウム−鉄、コバルト−サマリウム、ガ
ドリニウム−イツトリウム、およびジスプロシウム−ガ
リウム、および鉄の群から選択されている)、たとえば
Ft3,0.−およびFe0OH−デキストラン錯体; (b) クエン酸鉄アンモニウム、エンテロケリン、
トランスフェリン、メタロチオネイン、ヒドロキサメー
ト、フェルレート、フェリクロム、デスフェリフェリク
ロム、フェリチン、フェリツクマイコバクチンおよび鉄
−硫黄タンパク質、たとえばフェレドキシンおよびルプ
レドキシンを包含する鉄移送−およびキレート化化合物
;(C) エチオポルフィリン、メソポルフィリン、
ウロポルフィリン、コブロボルフイリン、プロトポルフ
ィリン、ジカルボン酸含有ポルフィリン、置換ポルフィ
リン、たとえばテトラフェニルポルフィリンスルホネー
トおよびプロトポルフィリン含有分子、たとえばヘマ)
71?ルフイリン、クロロフィルおよびシトクロムを包
含するポルフィリン; およびこれらの組合わせ物からなる群から選択されてい
る。
デキストラン金属錯体(ここで前記金属は、コバルト
、亜鉛、クロム、ガリウム、マンガン、ニッケル、白金
、ジスプロシウム、エルビウム、ユーロピウム、ガドリ
ニウム、ホルミウム、サマリウム、テルビウム、ツリウ
ム、イッテルビウム、イツトリウム、ジスプロシウム−
ニッケル、ジスfe+シウムーコバルト、ガドリニウム
−鉄、イッテルビウム−鉄、コバルト−サマリウム、ガ
ドリニウム−イツトリウム、およびジスプロシウム−ガ
リウム、および鉄の群から選択されている)、たとえば
Ft3,0.−およびFe0OH−デキストラン錯体; (b) クエン酸鉄アンモニウム、エンテロケリン、
トランスフェリン、メタロチオネイン、ヒドロキサメー
ト、フェルレート、フェリクロム、デスフェリフェリク
ロム、フェリチン、フェリツクマイコバクチンおよび鉄
−硫黄タンパク質、たとえばフェレドキシンおよびルプ
レドキシンを包含する鉄移送−およびキレート化化合物
;(C) エチオポルフィリン、メソポルフィリン、
ウロポルフィリン、コブロボルフイリン、プロトポルフ
ィリン、ジカルボン酸含有ポルフィリン、置換ポルフィ
リン、たとえばテトラフェニルポルフィリンスルホネー
トおよびプロトポルフィリン含有分子、たとえばヘマ)
71?ルフイリン、クロロフィルおよびシトクロムを包
含するポルフィリン; およびこれらの組合わせ物からなる群から選択されてい
る。
66、前記65において、前記ポルフィリンの天然産の
余積成分は、場合によジコバルト、亜鉛、クロム、ガリ
ウム、マンガン、ニッケル、白金、ジスプロシウム、エ
ルビウム、ユーロぎラム、ガドリニウム、ホルミウム、
サマリウム、テルビウム、ツリウム、イッテルビウム、
イツトリウム、ジスプロシウム−ニッケル、ジスプロシ
ウム−コバルト、ガドリニウム−鉄、イッテルビウム−
鉄、コバルト−サマリウム、ガドリニウム−イツトリウ
ム、およびジスゾロシウムーガリウムからなる群から選
択された金属で置換されている。
余積成分は、場合によジコバルト、亜鉛、クロム、ガリ
ウム、マンガン、ニッケル、白金、ジスプロシウム、エ
ルビウム、ユーロぎラム、ガドリニウム、ホルミウム、
サマリウム、テルビウム、ツリウム、イッテルビウム、
イツトリウム、ジスプロシウム−ニッケル、ジスプロシ
ウム−コバルト、ガドリニウム−鉄、イッテルビウム−
鉄、コバルト−サマリウム、ガドリニウム−イツトリウ
ム、およびジスゾロシウムーガリウムからなる群から選
択された金属で置換されている。
37、前記35において、前記デキストラン金属錯体は
、金属−トランスフェリンデキストラン錯体からなる。
、金属−トランスフェリンデキストラン錯体からなる。
38、前記35および36において、前記ポルフィリン
は金属ポルフィリン−トランスフェリンからなる。
は金属ポルフィリン−トランスフェリンからなる。
39、前記67または38において、前記の鉄移送、鉄
キレート化およびポルフィリン化合物は、デキストラン
と化学的に錯結合されている。
キレート化およびポルフィリン化合物は、デキストラン
と化学的に錯結合されている。
40、前記39において、前記組成物は抗体と化学的に
錯結合されている。
錯結合されている。
41、強磁性、常磁性または反磁性粒子を、所定の有効
な診断または治療領域の生体内で使用するために選択す
る方法において、前記粒子の磁気特性を、生体内条件お
よび前記の診断または治療領域に応答性の指定磁場特性
と関連させ、かつ前記条件下に磁場に対する前記の応答
を最大にするような粒子を選択する。
な診断または治療領域の生体内で使用するために選択す
る方法において、前記粒子の磁気特性を、生体内条件お
よび前記の診断または治療領域に応答性の指定磁場特性
と関連させ、かつ前記条件下に磁場に対する前記の応答
を最大にするような粒子を選択する。
42、前記41において、前記粒子の磁化率を、最適信
号応答を提供すように相関させ、かつ前記特性を、写像
して高い解像度の画像を形成しうる粒子母集団に応答性
の複数の信号を提供するように選択する。
号応答を提供すように相関させ、かつ前記特性を、写像
して高い解像度の画像を形成しうる粒子母集団に応答性
の複数の信号を提供するように選択する。
43、強磁性、常磁性または反磁性粒子からなる、診断
または治療に使用するための組成物において、前記粒子
の磁気特性は、選択され主発振磁場の作用下に生体内環
境と関連しており、かつ前記粒子の少なくとも1つの磁
性に対する応答を最適化するように選択されている。
または治療に使用するための組成物において、前記粒子
の磁気特性は、選択され主発振磁場の作用下に生体内環
境と関連しており、かつ前記粒子の少なくとも1つの磁
性に対する応答を最適化するように選択されている。
44、前記46において、前記特性は磁化率である。
45、臓器中で強磁性、常磁性または反磁性粒子の細胞
下局在をもたらす方法において、化学成分を前記粒子に
反応または結合させて、変性粒子が正常に発生する生物
質に檗似または擬態しかつ/または細胞反応に関与する
ようにする。
下局在をもたらす方法において、化学成分を前記粒子に
反応または結合させて、変性粒子が正常に発生する生物
質に檗似または擬態しかつ/または細胞反応に関与する
ようにする。
46、前記45において、粒子を生物体に腸管外導入す
る。
る。
47、前記45において、粒子をミトコンドリア中に集
中させる。
中させる。
48、前記45において、粒子は核に結合する。
49、前記45において、粒子をクロロプラスト中に集
中させる。
中させる。
50、強磁性、常磁性または反磁性粒子からなる、診i
frまたは治療に使用するための組成物において、前記
粒子は、化学成分と反応または結合して、その粒子が正
常に発生する生物質に棲似または擬態し、かつ/または
細胞反応に関与するようにする磁性を有する金属有価物
よシなる。
frまたは治療に使用するための組成物において、前記
粒子は、化学成分と反応または結合して、その粒子が正
常に発生する生物質に棲似または擬態し、かつ/または
細胞反応に関与するようにする磁性を有する金属有価物
よシなる。
5i、 Fe3O4−デキストラン−トランスフェリン
。
。
52− Fe3O4− ’fキストランートランスフェ
リン粒子。
リン粒子。
56゜1径が約1ミクロンよりも小さい前記52の粒子
。
。
54、 Fe3O4−デキストラン。
55、 Fe、、C4−デキストラン粒子。
Fe3O4− テdPストランートランスフェリン粒F
e−トランスフェリン粒子コロイド溶液を、Fe(NH
4)2(SOa)2・6H20水溶液0.00638
gとクエン酸0.o o s O6g、水中の1Mリン
酸ナトリウム溶液1.□ccおよび水99ccとを一緒
にすることによF)M造し、−を希水酸化ナトリウムま
たは塩酸で7.4に調節し、この組合わせ物1 ccを
カッペル実験室(Cappel Laboratori
eりから得られたヒトトランスフェリン10ダに添加し
て、Fe−トランスフェリン組成物を得た。
e−トランスフェリン粒子コロイド溶液を、Fe(NH
4)2(SOa)2・6H20水溶液0.00638
gとクエン酸0.o o s O6g、水中の1Mリン
酸ナトリウム溶液1.□ccおよび水99ccとを一緒
にすることによF)M造し、−を希水酸化ナトリウムま
たは塩酸で7.4に調節し、この組合わせ物1 ccを
カッペル実験室(Cappel Laboratori
eりから得られたヒトトランスフェリン10ダに添加し
て、Fe−トランスフェリン組成物を得た。
このFe−トランスフェリンを、p)17.4に調節さ
れた0、01 Mリン酸ナトリウム水溶液に対して透析
し、軸枠なFe−)ランスフェリン粒子組成物を得た。
れた0、01 Mリン酸ナトリウム水溶液に対して透析
し、軸枠なFe−)ランスフェリン粒子組成物を得た。
透析は、セロファン膜に対して実施した。
1ミクロンよりも小さい粒度を有する酸化鉄デキストラ
ン粒子を、50%デキストランT−4QIQccと、F
eC1y、・6H201,519>よびFeCl2・4
H200,64、!i’を含有スル水溶1M10CQと
を混合することによシ製造した。この混合物を攪拌し、
かつ7.5%NH、OHを添加することによ、!1)p
)110.5にまで滴定し、水浴中で20分間、60℃
に加熱した。
ン粒子を、50%デキストランT−4QIQccと、F
eC1y、・6H201,519>よびFeCl2・4
H200,64、!i’を含有スル水溶1M10CQと
を混合することによシ製造した。この混合物を攪拌し、
かつ7.5%NH、OHを添加することによ、!1)p
)110.5にまで滴定し、水浴中で20分間、60℃
に加熱した。
Fe3O4−デキストランの粒子を得られるから、60
0gの遠心力で5分間遠心分離によシ分離した。粒子は
上澄み液中に含まれておシ、この上澄み液を同じ遠心分
離をなお2回行なう。次に、上澄み液を遠心分離機から
粒子を取出し、これをセファクリル(5ephacry
l ) 3O0〔7ア一ルマシア社(Pharmaci
a Company)から入手〕を有するクロマトグラ
フィカラムと接触させることによシ分離した。カラムを
、F86.5に調節された3、15 M U&C1と混
合された0、1MNa02H702の水性緩衝液を用い
て溶離させた。
0gの遠心力で5分間遠心分離によシ分離した。粒子は
上澄み液中に含まれておシ、この上澄み液を同じ遠心分
離をなお2回行なう。次に、上澄み液を遠心分離機から
粒子を取出し、これをセファクリル(5ephacry
l ) 3O0〔7ア一ルマシア社(Pharmaci
a Company)から入手〕を有するクロマトグラ
フィカラムと接触させることによシ分離した。カラムを
、F86.5に調節された3、15 M U&C1と混
合された0、1MNa02H702の水性緩衝液を用い
て溶離させた。
こうしてFJ404−デキストラン粒子を、溶離工程で
取出した。
取出した。
次に、Fe、、04−デキストラン粒子を、水性NaC
2H702/Na(J緩衝液中のコロイド溶液としての
濃度1omti/aaの粒子5 ccと5 mMNaI
O4と全混合することによシ酸化し、かつ25°Cで1
時間攪拌した。この混合物を、温度4℃およびpH8,
5の20mMホウ酸ナトリウム水溶液に対して透析した
。透析は、セロファン膜に対して行なった。この透析の
後に、Fe、、04−デキストラン粒子を回収し、前記
のNaC2H3O□/NaCj緩衝液中の懸濁液中のこ
れら粒子(粒子は濃度1Qmp/ccで存在する) s
CC5Fe−)ランスフェリン粒子1 ccおよび0
.25 M水溶液としての水素化ホウ素ナトリウム4.
72■を5分間混合することによ、9、Fe−デキスト
ラン−トランスフェリン粒子を形成し、その後この混合
物をセファクリル(Sephacryl) 3O0クロ
マトグラフイーカラムと接触させて、全てのFe−デキ
ストラン粒子を除去した。カラムは、p)17.4の0
.15M FJ&CIを含有す名リン酸ナトリウム2Q
mMを用いて溶離させた。カラムから溶離された生成
物は、Fe3O4−デキストラン−トランスフェリン粒
子より成っていた。これらの粒子を、ビウレット反応〔
ウシ血清アルブミン(BO’vine SerumAl
bumin)標準〕によυタンパク質に対して検定した
。鉄を、ケIJ −(Carey) 14分光光度計を
用いて分析し、セファタンパク質濃度のピークがセファ
クリル3O0分離後の着色Fe吸着のピークに相当し、
トランスフェリンが鉄−デキストラン粒子に結合してい
ることが測定された。
2H702/Na(J緩衝液中のコロイド溶液としての
濃度1omti/aaの粒子5 ccと5 mMNaI
O4と全混合することによシ酸化し、かつ25°Cで1
時間攪拌した。この混合物を、温度4℃およびpH8,
5の20mMホウ酸ナトリウム水溶液に対して透析した
。透析は、セロファン膜に対して行なった。この透析の
後に、Fe、、04−デキストラン粒子を回収し、前記
のNaC2H3O□/NaCj緩衝液中の懸濁液中のこ
れら粒子(粒子は濃度1Qmp/ccで存在する) s
CC5Fe−)ランスフェリン粒子1 ccおよび0
.25 M水溶液としての水素化ホウ素ナトリウム4.
72■を5分間混合することによ、9、Fe−デキスト
ラン−トランスフェリン粒子を形成し、その後この混合
物をセファクリル(Sephacryl) 3O0クロ
マトグラフイーカラムと接触させて、全てのFe−デキ
ストラン粒子を除去した。カラムは、p)17.4の0
.15M FJ&CIを含有す名リン酸ナトリウム2Q
mMを用いて溶離させた。カラムから溶離された生成
物は、Fe3O4−デキストラン−トランスフェリン粒
子より成っていた。これらの粒子を、ビウレット反応〔
ウシ血清アルブミン(BO’vine SerumAl
bumin)標準〕によυタンパク質に対して検定した
。鉄を、ケIJ −(Carey) 14分光光度計を
用いて分析し、セファタンパク質濃度のピークがセファ
クリル3O0分離後の着色Fe吸着のピークに相当し、
トランスフェリンが鉄−デキストラン粒子に結合してい
ることが測定された。
Fe 3O4−デキストラン−トランスフェリン粒子ヲ
フェニルーセファロースカラム(Phenyl−5ep
harose column)(セフアリル3O0カラ
ムの代わシに)と接触させる際、Fe3O4−デキスト
ラン−トランスフェリン粒子は納金して残シ、Fe50
じデキストラン粒子は通過する。その後、Fe3O3−
デキストラン−トランスフェリン粒子をイオン強度を低
下させることによシ、たとえばカラムを水と接触させる
かまたは−の変更に対してよシ少ない塩析効果を有する
イオンまたは増大された−の変動上へのカオトロピック
効果(Chaotropic effect ) (こ
れらの全ては公知技術水準である)を用いることによシ
カラムから溶離させる。
フェニルーセファロースカラム(Phenyl−5ep
harose column)(セフアリル3O0カラ
ムの代わシに)と接触させる際、Fe3O4−デキスト
ラン−トランスフェリン粒子は納金して残シ、Fe50
じデキストラン粒子は通過する。その後、Fe3O3−
デキストラン−トランスフェリン粒子をイオン強度を低
下させることによシ、たとえばカラムを水と接触させる
かまたは−の変更に対してよシ少ない塩析効果を有する
イオンまたは増大された−の変動上へのカオトロピック
効果(Chaotropic effect ) (こ
れらの全ては公知技術水準である)を用いることによシ
カラムから溶離させる。
Fe3O4−デキストラン粒子からFe、、04−デキ
ストラン−トランスフェリン粒子を単離するために電気
泳動を使用することもできる。
ストラン−トランスフェリン粒子を単離するために電気
泳動を使用することもできる。
こうして得られたFe0704−デギストランートラン
スフエリン粒子は、本明細書中に記載したように疾病の
治療および診断に使用され、また直径約1ミクロンより
も小さい粒度を有する。
スフエリン粒子は、本明細書中に記載したように疾病の
治療および診断に使用され、また直径約1ミクロンより
も小さい粒度を有する。
代理人 弁理士 矢 野 敏 雄
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、薬理学的に認容しうる適用形の約1ミクロンよりも
大きくない強磁性、常磁性および反磁性粒子からなる診
断および疾病治療用組成物において、前記粒子の磁気特
性および化学組成が、電磁場内での高められた応答を示
しかつ前記粒子の細胞内蓄積および区分化を促進するこ
とによつて該粒子を基礎とする診断および疾病治療の敏
感度および有効性を増大させるように選択されているこ
とを特徴とする、診断および疾病治療用組成物。 2、Fe_3O_4−デキストラン−トランスフェリン
。
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US46487083A | 1983-02-08 | 1983-02-08 | |
US55922983A | 1983-12-08 | 1983-12-08 | |
US06/731,551 US4735796A (en) | 1983-12-08 | 1985-05-07 | Ferromagnetic, diamagnetic or paramagnetic particles useful in the diagnosis and treatment of disease |
EP88730053.1 | 1988-03-03 | ||
EP88730053A EP0330801A1 (en) | 1983-02-08 | 1988-03-03 | Ferromagnetic, diamagnetic or paramagnetic particles useful in the diagnosis and treatment of disease |
US07/174,694 US5043101A (en) | 1983-02-08 | 1988-03-29 | Ferromagnetic, diamagnetic or paramagnetic particles useful in the diagnosis and treatment of disease |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01235851A true JPH01235851A (ja) | 1989-09-20 |
Family
ID=39683720
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63078284A Pending JPH01235851A (ja) | 1983-02-08 | 1988-04-01 | 診断および疾病治療用組成物 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5043101A (ja) |
EP (1) | EP0330801A1 (ja) |
JP (1) | JPH01235851A (ja) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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