JP2016539093A - 電磁波を利用した癌温熱治療用感作剤組成物及びこれを用いた癌治療方法 - Google Patents
電磁波を利用した癌温熱治療用感作剤組成物及びこれを用いた癌治療方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016539093A JP2016539093A JP2016524018A JP2016524018A JP2016539093A JP 2016539093 A JP2016539093 A JP 2016539093A JP 2016524018 A JP2016524018 A JP 2016524018A JP 2016524018 A JP2016524018 A JP 2016524018A JP 2016539093 A JP2016539093 A JP 2016539093A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cancer
- treatment
- ions
- apotransferrin
- iron
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 287
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 266
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 99
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 50
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 title claims abstract description 46
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 title claims abstract description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 40
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims abstract description 132
- 108010054176 apotransferrin Proteins 0.000 claims abstract description 72
- 238000000015 thermotherapy Methods 0.000 claims abstract description 51
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims abstract description 21
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims abstract description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 110
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 75
- -1 iron ions Chemical class 0.000 claims description 53
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 14
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 13
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 13
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 9
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 9
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 9
- NZZFEUNDIKEEJZ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[2-(3,4,5-trihydroxy-6-methoxyoxan-2-yl)ethyl]oxane-3,4,5-triol Chemical compound OC1C(O)C(O)C(OC)OC1CCC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 NZZFEUNDIKEEJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 claims description 6
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 5
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 5
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 5
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 4
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 4
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 claims description 3
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 claims description 3
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 claims description 3
- 229910001451 bismuth ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910001430 chromium ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910001431 copper ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 claims description 3
- 229910001449 indium ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 claims description 3
- 229910001437 manganese ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 claims description 3
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- CKHJYUSOUQDYEN-UHFFFAOYSA-N gallium(3+) Chemical compound [Ga+3] CKHJYUSOUQDYEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OYEHPCDNVJXUIW-UHFFFAOYSA-N plutonium atom Chemical compound [Pu] OYEHPCDNVJXUIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 abstract description 81
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 abstract description 81
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 abstract description 80
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 230000020169 heat generation Effects 0.000 abstract description 7
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 abstract description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 97
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 24
- FWZTTZUKDVJDCM-CEJAUHOTSA-M disodium;(2r,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol;iron(3+);oxygen(2-);hydroxide;trihydrate Chemical compound O.O.O.[OH-].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Na+].[Na+].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 FWZTTZUKDVJDCM-CEJAUHOTSA-M 0.000 description 24
- 229940032961 iron sucrose Drugs 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 21
- 230000008859 change Effects 0.000 description 18
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 17
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 17
- MVZXTUSAYBWAAM-UHFFFAOYSA-N iron;sulfuric acid Chemical compound [Fe].OS(O)(=O)=O MVZXTUSAYBWAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 102000007238 Transferrin Receptors Human genes 0.000 description 12
- 108010033576 Transferrin Receptors Proteins 0.000 description 12
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 description 12
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 11
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 11
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 9
- 238000001095 inductively coupled plasma mass spectrometry Methods 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 229960004887 ferric hydroxide Drugs 0.000 description 7
- IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide Chemical compound [OH-].[O-2].[Fe+3] IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- VRIVJOXICYMTAG-IYEMJOQQSA-L iron(ii) gluconate Chemical compound [Fe+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O VRIVJOXICYMTAG-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 5
- 238000011717 athymic nude mouse Methods 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 5
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 5
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 229960001781 ferrous sulfate Drugs 0.000 description 4
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 4
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 4
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 4
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008133 Iron-Binding Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010035210 Iron-Binding Proteins Proteins 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 3
- 108010041746 diferric transferrin Proteins 0.000 description 3
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 3
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 238000001931 thermography Methods 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- ZUGAOYSWHHGDJY-UHFFFAOYSA-K 5-hydroxy-2,8,9-trioxa-1-aluminabicyclo[3.3.2]decane-3,7,10-trione Chemical compound [Al+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O ZUGAOYSWHHGDJY-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- YEEGWNXDUZONAA-UHFFFAOYSA-K 5-hydroxy-2,8,9-trioxa-1-gallabicyclo[3.3.2]decane-3,7,10-trione Chemical compound [Ga+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O YEEGWNXDUZONAA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L Ferrous fumarate Chemical compound [Fe+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000021375 Xenogenes Species 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000011773 ferrous fumarate Substances 0.000 description 2
- 235000002332 ferrous fumarate Nutrition 0.000 description 2
- 229960000225 ferrous fumarate Drugs 0.000 description 2
- 229940102709 ferumoxytol Drugs 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 229910001922 gold oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 108010045676 holotransferrin Proteins 0.000 description 2
- UCNNJGDEJXIUCC-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)iron;iron Chemical compound [Fe].O[Fe]=O.O[Fe]=O UCNNJGDEJXIUCC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002082 metal nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000003868 tissue accumulation Effects 0.000 description 2
- 238000013413 tumor xenograft mouse model Methods 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- WNDUPUMWHYAJOR-SADXPQEKSA-K (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate;iron(3+) Chemical compound [Fe+3].OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O WNDUPUMWHYAJOR-SADXPQEKSA-K 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000020847 Body for Life Nutrition 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010750 Metalloproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010063312 Metalloproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910052778 Plutonium Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N Titanium ion Chemical compound [Ti+4] LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000004611 cancer cell death Effects 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000003028 elevating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 235000020774 essential nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000028023 exocytosis Effects 0.000 description 1
- 229940057538 ferric acetyl transferrin Drugs 0.000 description 1
- 229960002413 ferric citrate Drugs 0.000 description 1
- 229940042644 ferrlecit Drugs 0.000 description 1
- 229960002089 ferrous chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000004222 ferrous gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000013924 ferrous gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001645 ferrous gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 208000021760 high fever Diseases 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 1
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L iron dichloride Chemical compound Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940096010 iron polysaccharide Drugs 0.000 description 1
- NPFOYSMITVOQOS-UHFFFAOYSA-K iron(III) citrate Chemical compound [Fe+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NPFOYSMITVOQOS-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- MHHDXUNFNAZUGB-UHFFFAOYSA-N oxidovanadium(2+) Chemical compound [V+2]=O MHHDXUNFNAZUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940062350 sodium ferric gluconate complex Drugs 0.000 description 1
- MQBDAEHWGRMADS-XNHLMZCASA-M sodium;(2r,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol;iron(3+);oxygen(2-);(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Na+].[Fe+3].[Fe+3].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 MQBDAEHWGRMADS-XNHLMZCASA-M 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000001331 thermoregulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000005287 vanadyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0052—Thermotherapy; Hyperthermia; Magnetic induction; Induction heating therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/26—Iron; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/40—Transferrins, e.g. lactoferrins, ovotransferrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/02—Radiation therapy using microwaves
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/06—Radiation therapy using light
- A61N5/0613—Apparatus adapted for a specific treatment
- A61N5/062—Photodynamic therapy, i.e. excitation of an agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/06—Radiation therapy using light
- A61N2005/0658—Radiation therapy using light characterised by the wavelength of light used
- A61N2005/0659—Radiation therapy using light characterised by the wavelength of light used infrared
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/06—Radiation therapy using light
- A61N2005/0658—Radiation therapy using light characterised by the wavelength of light used
- A61N2005/0661—Radiation therapy using light characterised by the wavelength of light used ultraviolet
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/06—Radiation therapy using light
- A61N2005/0658—Radiation therapy using light characterised by the wavelength of light used
- A61N2005/0662—Visible light
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
- A61N2005/1092—Details
- A61N2005/1098—Enhancing the effect of the particle by an injected agent or implanted device
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Radiation-Therapy Devices (AREA)
Abstract
電磁波を利用した癌温熱治療用感作剤組成物及びこれを用いた癌治療方法に係り、さらに詳しくは、電磁波を利用した癌治療の際に感受性を増加させるものに関する。本発明の癌温熱治療用感作剤組成物は、金属イオン、金属イオン結合物、「金属イオンが非共有結合されたアポトランスフェリン」（トランスフェリン）、または金属イオンが非共有結合されたアポトランスフェリン誘導体を含む。本発明の組成物は、体内への投与の際に癌標的指向性を持っており、金属イオンを癌組織に選択的に伝達するので、電磁波を利用した癌温熱治療の際に、金属イオンが蓄積された癌組織にて熱の発生が増加し、電磁波を利用した癌温熱治療の癌治療効能を極大化させる。また、痛みや副作用がないため、癌治療効能を著しく向上させるので、抗癌治療に広く利用されるものと期待され、化学療法や放射線療法などの他の癌治療方法とも併用可能であるから、癌の完治可能性を高める。
Description
本発明は、電磁波を利用した癌温熱治療用感作剤（sensitizer;温熱増感剤）組成物及びこれを用いた癌治療方法に係り、さらに詳しくは、電磁波を利用した癌治療の際に感受性を増加させる癌温熱治療用感作剤組成物及びこれを用いた癌治療方法に関する。
最近、現代医学の急激な発達に伴い、癌の早期診断が可能となり且つ手術、放射線および抗癌剤薬物療法などの様々な癌治療方法が開発され、癌を克服する可能性が見え始めている。しかし、現在までに開発された癌治療法は、癌を根本的に治療するよりも、単に癌患者の生存期間を延長させる程度に過ぎない。よって、効率的で副作用の少ない癌治療方法を開発する必要性が切実である。
癌治療において普遍的に行われている治療法としては、手術療法、抗癌剤薬物療法、および放射線療法がある。手術療法は、早期癌には最良の治療方法であるが、癌が他の組織に転移した場合には良好な治療効果を期待することは難しい。
放射線療法と抗癌剤薬物療法は、癌治療効果が低いだけでなく、正常組織にも影響を及ぼして胃腸障害、免疫機能低下、食欲不振、全身衰弱、脱毛などの様々な副作用を引き起こすことが知られている。このような既存の癌治療方法の限界点を補完するために、現在様々な種類の癌治療方法が開発されており、その代表的なものが熱治療抗癌療法である（Ｗｕｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２００２，３：４８７−４９７）。
癌細胞のユニークな特性の一つは、熱適応能力が正常細胞に比べて著しく劣るということである（Ｗｕｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２００２，３：４８７−４９７）。熱治療抗癌療法は、このように熱適応能力が欠如した癌細胞の特性を利用して癌組織および周辺の温度を４２℃以上に上げて癌を治療する抗癌療法である。熱処理抗癌療法の過程で癌組織の温度を上げると、周囲の正常細胞は熱衝撃に抵抗して生存することができるが、癌細胞は熱適応能力に劣るから、高熱に適応できず死滅してしまう。熱治療抗癌療法の過程で癌組織の温度を高めるために、超音波を利用する方法、接触による熱伝達方法、電磁波を利用する方法などの様々な方法が開発された。しかし、現在熱治療抗癌療法で最も一般的で効果的な方法は、電磁波を照射して癌組織に熱を発生させる、電磁波を利用した癌温熱治療である（ヨーロッパ公開特許ＥＰ２１７４６８９Ａ、米国特許ＵＳ４３２３０５６、国際特許出願第２００２−１７２１９８号、韓国登録特許第１１２５２００号、国際公開ＷＯ２０１０−０４３３７２、国際公開ＷＯ２００９−０１３６３０）。
電磁波（ｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃ ｗａｖｅｓ）は、電場と磁場が時間に伴って変化しながら発生する波動であって、ガンマ線、Ｘ線、紫外線、可視光線、赤外線、マイクロ波、ラジオ電波などがすべて電磁波である。電磁波が極性物質を通過すると、電磁波は極性物質の分子運動を刺激して熱を発生するため、基本的にすべての電磁波は熱処理抗癌療法に活用できるが、現在「電磁波を利用した癌温熱治療」では１３．５６ＭＨｚ ＲＦ（ｒａｄｉｏ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）の高周波を最も普遍的に使用している。
「電磁波を利用した癌温熱治療」に用いられる電磁波は、誘電加熱（ｄｉｅｌｅｃｔｒｉｃ ｈｅａｔｉｎｇ）と呼ばれる過程を介して熱を発生させる。人体の大部分を構成する水分子は、酸素と水素原子との非対称的結合によって双極子モーメントを持つ。この水分子の双極子モーメントのため、「電磁波を利用した癌温熱治療」の際に、電磁波に曝（さら）された水分子が電磁波の振動数だけ分子回転を重ねながら、分子同士が押したり引いたりするか或いは衝突を重ね、その結果、電磁波に曝された組織から熱が発生するのである。癌細胞のみ電磁波に曝すことができれば、熱適応能力の足りない癌細胞の特性のため、効率よく癌細胞を死滅させることができる。しかし、電磁波に正常細胞は曝さずに癌細胞のみ曝すことは、身体の構造的・物理的限界によりほとんど不可能である。よって、電磁波などの物理的波長を癌組織に放射して癌を治療することには限界があり、「電磁波を利用した癌温熱治療」は、抗癌剤薬物療法や放射線療法より癌治療効能が優れるのでない。このため、「電磁波を利用した癌温熱治療」が単独で癌の治療に使われるというよりは、抗癌剤薬物療法や放射線療法に、補助的手段といった程度でのみ活用されている。
電磁波を利用した癌温熱治療の治療効能を高めることが可能な最良の方法は、温熱治療用感作剤を投与した後、電磁波を利用した癌温熱治療を施行する方法である。
現在までに試みられた温熱治療用感作剤は、金、酸化鉄などの金属成分に基づくナノ粒子である（国際公開ＷＯ２００９−０９１５９７、国際公開ＷＯ２０１２−０３６９７８、国際公開ＷＯ２０１２−１７７８７５、米国特許ＵＳ６５４１０３９、韓国登録特許第０８０２１３９号）。金属は電磁波と非常によく反応して高熱を発生させる。したがって、金属成分が正常細胞には蓄積されず癌細胞にのみ蓄積されるようにした後、電磁波を放射すると、癌治療効能が極大化できるだろう。しかし、現在までに金属成分を癌組織にのみ選択的に伝達することが可能な技術は開発されておらず、「電磁波を利用した癌温熱治療用感作剤」という概念も実現されていないのが実情である。
金や酸化鉄などの金属ナノ粒子は、癌組織に対する選択性がないため、癌組織だけでなく、正常組織にも蓄積されるが、この場合、電磁波処理を行なうと、ナノ粒子が位置したすべての部位から熱が発生することにより、正常組織にも損傷を与える。また、金属ナノ粒子は、生体にて分解されたり生体から放出されたりしないため安全性が低いという問題がある。したがって、このような金属成分に基づくナノ粒子は、温熱治療用感作剤としての商用化に失敗した。未だ、世界的に、温熱治療用感作剤が商用化された事例はない。
ヒトを含むすべての生命体には、様々な種類の金属成分が体内の必須構成成分として存在する。生命体の体内に存在する金属成分は、金属そのものとして存在せず、ほとんどイオン状態で存在して、生命維持に必要とされる様々な機能を実行する。マグネシウム、マンガン、鉄などの金属イオンは、生命維持のために人体が摂取すべき必須栄養素である。人体に吸収された金属イオンは、血液で独立して存在せず、トランスフェリン（ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ）と呼ばれる金属イオン伝達タンパク質に結合した状態で存在する。鉄イオンと未だ結合されていないアポトランスフェリン（ａｐｏｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ）に鉄イオンが一つ結合されると、モノフェリックトランスフェリン（ｍｏｎｏｆｅｒｒｉｃ ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ）と呼び、二つ結合されると、ジフェリックトランスフェリン（ｄｉｆｅｒｒｉｃ ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ）またはホロトランスフェリン（ｈｏｌｏ−ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ）と呼ぶ。ヒトの血清において、約７０％のトランスフェリンタンパク質は、鉄イオンとまだ結合されていないアポトランスフェリン（ａｐｏｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ）として存在し、残り３０％程度のトランスフェリンは、鉄イオンが結合されたアポトランスフェリン、すなわち、モノフェリックトランスフェリン（ｍｏｎｏｆｅｒｒｉｃ ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ）またはジフェリックトランスフェリン（ｄｉｆｅｒｒｉｃ ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ）であることが知られている（Ｈｕｅｂｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，１９８１，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．７８：２５７２−２５７６）。したがって、血液には、何時でも、外部から流入する金属イオンと結合することが可能なアポトランスフェリンが多量存在する。
「金属イオンが非共有結合されたアポトランスフェリン」（トランスフェリン）は、血液とともに運ばれるが、トランスフェリン受容体（ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）と結合してエンドサイトーシス（ｅｎｄｏｃｙｔｏｓｉｓ）を介して細胞内に取り込まれて金属イオンを伝達する。金属イオンが分離されたトランスフェリン、すなわちアポトランスフェリン（ａｐｏｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ）は、エキソサイトーシス（ｅｘｏｃｙｔｏｓｉｓ）を介して細胞外に排出されて再び金属イオンと結合する。このようにして、代謝過程が循環することとなる。トランスフェリンに結合された金属イオンを細胞内に伝達することに最も重要な役割を果たすトランスフェリン受容体は、正常細胞でよりも癌細胞で過剰発現されることが知られている。
癌細胞は、細胞代謝過程で、金属イオンを補酵素とする酵素を絶対的に必要とするので、血液中に存在する金属イオンを強く吸収する。前述したように、血液には、金属イオンが独立して存在するのではなく、トランスフェリンに結合した形態で存在するため、癌細胞が血液から吸収する金属イオンは、実質的にトランスフェリンに結合された金属イオンである。トランスフェリンが運搬する鉄は、ＤＮＡ合成、細胞分裂周期、代謝調節など、分裂する細胞の様々な機能を行う各種酵素の必須的な補因子および調節因子として使われる。これらの酵素は代謝過程にて核心的な役割を果たすため、癌細胞は、速い代謝過程を維持すべく鉄を多量に必要とすることから、トランスフェリンを強力に受け入れる特性がある。つまり、癌細胞は、鉄が正常細胞よりも多く必要であって、鉄を伝達するタンパク質であるトランスフェリンに対する受容体が過剰発現されており、その結果、血液中のトランスフェリンが癌組織によく伝達される特性を持つのであるが、これをトランスフェリンの癌標的指向性という。このようなトランスフェリンの癌標的指向性を利用して、トランスフェリンを付着させた抗癌剤のナノ粒子が公知になっている（米国公開特許ＵＳ２００９−０１８１０４８Ａ、ヨーロッパ公開特許ＥＰ２２１６３４１Ａ、ヨーロッパ公開特許ＥＰ１３６９１３２Ａ）。
このように、トランスフェリンを癌標的指向物質として用いた例はあるが、未だ「金属イオンが非共有結合されたアポトランスフェリン」（トランスフェリン）を温熱治療用感作剤として用いるという報告はなかった。
よって、血液の金属イオンを強く吸収する癌細胞の特性、および電磁波に敏感に反応する金属の特性を認知した本発明者らは、電磁波を利用した癌温熱治療の感作剤として金属或いは金属化合物の代わりに金属イオンを癌患者に投与する場合；１）血液に注入された金属イオンは、血液中に過剰量存在するアポトランスフェリンと結合してトランスフェリン化され；２）金属イオンが非共有結合されたアポトランスフェリンは、癌細胞に過剰発現されたトランスフェリン受容体によって癌細胞に選択的に伝達されるため、トランスフェリンにより伝達される金属イオンの濃度が癌細胞において高くなり；３）これに加えて、電磁波を利用した温熱治療を施行すると、金属イオンが蓄積された癌細胞にて熱の発生が集中的に起き、正常細胞に対する損傷を最小限に抑えながら、癌細胞のみを集中的に死滅させることができるという事実を見出し、本発明を完成した。また、本発明者らは、「金属イオンが非共有結合されたアポトランスフェリン」を温熱治療用感作剤として癌患者に投与し、「電磁波を利用した癌温熱治療」を施行しても、前述したように癌治療が革新的に改善されるという事実を見出し、本発明を完成した。
本発明の目的は、癌組織にのみ金属イオンを選択的に伝達することにより、「電磁波を利用した癌温熱治療」の際に癌組織に対してのみ熱の発生が極大化されて癌を治療することができる癌温熱治療用感作剤組成物、これを含む癌温熱治療用キット、及びこれを用いる癌治療方法を提供することにある。
上記目的を達成するために、本発明は、電磁波を利用した癌温熱治療用感作剤組成物を提供する。
本発明において、前記感作剤は、金属イオン、金属イオン結合物、金属イオンが非共有結合されたアポトランスフェリン、および、金属イオンが非共有結合されたアポトランスフェリン誘導体よりなる群から選択されることを特徴とする。
本発明において、前記金属イオンは、鉄（ｉｒｏｎ）イオン、マンガン（ｍａｎｇａｎｅｓｅ）イオン、亜鉛（ｚｉｎｃ）イオン、銅（ｃｏｐｐｅｒ）イオン、マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ）イオン、ビスマス（ｂｉｓｍｕｔｈ）イオン、ルテニウム（ｒｕｔｈｅｎｉｕｍ）イオン、チタニウム（ｔｉｔａｎｉｕｍ）イオン、ガリウム（ｇａｌｌｉｕｍ）イオン、インジウム（ｉｎｄｉｕｍ）イオン、バナジル（ｖａｎａｄｙｌ(oxovanadium(IV))）イオン、クロム（ｃｈｒｏｍｉｕｍ）イオン、アルミニウム（ａｌｕｍｉｎｕｍ）イオン、およびプルトニウム（ｐｌｕｔｏｎｉｕｍ）イオンよりなる群から選択されることを特徴とする。
本発明において、前記金属イオン結合物は、金属イオンに、デキストラン（ｄｅｘｔｒａｎ）、スクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）、グルコナート（グルコン酸・塩/エステル）（ｇｌｕｃｏｎａｔｅ）、ソルビトール（ｓｏｒｂｉｔｏｌ）、多糖類（ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）、シトラート（クエン酸・塩/エステル）（ｃｉｔｒａｔｅ）、カルボキシマルトース（ｃａｒｂｏｘｙｍａｌｔｏｓｅ）、フェルモキシトール（ｆｅｒｕｍｏｘｙｔｏｌ）、イソマルトシド（ｉｓｏｍａｌｔｏｓｉｄｅ）、マルトース（ｍａｌｔｏｓｅ）、デンプン（ｓｔａｒｃｈ）、セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、塩化物（ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、スルファート（硫酸・塩/エステル）（ｓｕｌｆａｔｅ）、フマラート（フマル酸・塩/エステル）（ｆｕｍａｒａｔｅ）およびアルブミン（ａｌｂｕｍｉｎ）を含む群から選択される結合物が非共有結合されていることを特徴とする。
本発明において、前記アポトランスフェリンまたはアポトランスフェリン誘導体は、ヒトまたは哺乳動物由来の血清タンパク質であるか、或いは組換えタンパク質であることを特徴とする。
本発明において、前記感作剤は０．０１〜１００ｍｇ／ｍｌの濃度であることを特徴とする。
本発明において、前記癌温熱治療用感作剤組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含むことを特徴とする。
また、本発明は、電磁波を利用した癌温熱治療用感作剤組成物、および電磁波を照射する装置を含む癌温熱治療用キットを提供する。
また、本発明は、（ａ）ヒトを除く動物に前記癌温熱治療用感作剤組成物を投与して癌治療に対する感受性を増加させる段階と、（ｂ）電磁波処理を行なう段階とを含む、癌治療方法を提供する。
本発明において、前記癌温熱治療用感作剤組成物は１〜２５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを特徴とする。
本発明において、前記電磁波は、ガンマ線、Ｘ線、紫外線、可視光線、赤外線、マイクロ波、およびラジオ電波よりなる群から選択されることを特徴とする。
本発明において、前記癌治療方法は、化学療法（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）、放射線療法（ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）、生物学的療法（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｔｈｅｒａｐｙ）、免疫療法（ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ）および光線力学的療法（ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ）よりなる群から選択される１種以上の治療方法を並行することを特徴とする。
本発明に係る癌温熱治療用感作剤組成物は、癌標的指向性を持っており、金属イオンを癌組織に選択的に伝達させるので、電磁波を利用した癌温熱治療の際に、金属イオンが蓄積された癌組織における熱の発生が増加して電磁波を利用した癌温熱治療の癌治療効能を極大化させることができる。
本発明においては、毒性および副作用がなく、かつ、癌組織に対する標的指向性を有する物質を用いて、金属イオンを癌細胞にのみ伝達することができる感作剤を利用する場合、「電磁波を利用した癌温熱治療」の癌組織選択性および癌治療効能を高めることができると予測した。
つまり、癌組織への標的指向性があり且つ毒性問題がない生体由来物質を用いて、金属イオンを正常細胞ではなく、癌細胞にのみ伝達させて癌細胞の金属イオン濃度を増加させた後、「電磁波を利用した癌温熱治療」を施行する場合、癌治療効能を極大化させることができることを確認しようとした。
そこで、本発明では、「金属イオンと非共有結合されたアポトランスフェリン」（トランスフェリン）を「電磁波を利用した癌温熱治療」のための感作剤として癌移植マウスモデル（ｔｕｍｏｒ ｘｅｎｏｇｒａｆｔ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ）に血管注射で投与した後、電磁波を処理した。その結果、（１）癌細胞に過剰発現されたトランスフェリン受容体によってトランスフェリンが正常細胞よりも癌細胞に選択的に伝達され；（２）トランスフェリンに結合されていた金属イオンの分離で正常細胞よりも癌細胞内の金属イオンの濃度が高くなり；（３）電磁波処理の際に癌組織の増加した金属イオンが熱の発生をさらに増加させ；（４）発生した熱により癌細胞の死滅が増加して、結果的に電磁波を利用した癌温熱治療の癌治療効能が極大化されたことを確認することができた。
また、本発明では、「金属イオンと非共有結合されたアポトランスフェリン」（トランスフェリン）の代わりに金属イオンを感作剤として癌移植マウスモデル（ｔｕｍｏｒ ｘｅｎｏｇｒａｆｔ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ）に投与しても、血液に流入した金属イオンが血液中に過剰量存在するアポトランスフェリンと結合してトランスフェリン化されるので、金属イオンを温熱治療用感作剤として癌患者に投与し、電磁波を利用した癌温熱治療を施行しても、上述した効果と同じかそれより優れた抗癌効果を得ることができることを確認した。
したがって、本発明は、ある観点において、電磁波を利用した癌温熱治療用感作剤組成物に関するものである。
前記感作剤とは、温熱治療の際に癌治療効能を高めるために使用されるもので、体内への投与の際に癌組織に対する標的指向性を有するとともに、癌組織における熱の発生を増幅させる特徴を持つ。
前記感作剤は、金属イオン、金属イオン結合物、金属イオンが非共有結合されたアポトランスフェリン、および、金属イオンが非共有結合されたアポトランスフェリン誘導体よりなる群から選択できる。
本発明において、前記金属イオンとしては、鉄（ｉｒｏｎ）イオン、マンガン（ｍａｎｇａｎｅｓｅ）イオン、亜鉛（ｚｉｎｃ）イオン、銅（ｃｏｐｐｅｒ）イオン、マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ）イオン、ビスマス（ｂｉｓｍｕｔｈ）イオン、ルテニウム（ｒｕｔｈｅｎｉｕｍ）イオン、チタン（ｔｉｔａｎｉｕｍ）イオン、ガリウム（ｇａｌｌｉｕｍ）イオン、インジウム（ｉｎｄｉｕｍ）イオン、バナジル（ｖａｎａｄｙｌ）イオン、クロム（ｃｈｒｏｍｉｕｍ）イオン、アルミニウム（ａｌｕｍｉｎｕｍ）イオン、プルトニウム（ｐｌｕｔｏｎｉｕｍ）イオンなどを例示することができるが、これに限定されない。
前記金属イオン結合物としては、金属イオンに、デキストラン（ｄｅｘｔｒａｎ）、スクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）、グルコナート（ｇｌｕｃｏｎａｔｅ）、ソルビトール（ｓｏｒｂｉｔｏｌ）、多糖類（ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）、シトラート（ｃｉｔｒａｔｅ）、カルボキシマルトース（ｃａｒｂｏｘｙｍａｌｔｏｓｅ）、フェルモキシトール（ｆｅｒｕｍｏｘｙｔｏｌ）、イソマルトシド（ｉｓｏｍａｌｔｏｓｉｄｅ）、マルトース（ｍａｌｔｏｓｅ）、デンプン（ｓｔａｒｃｈ）、セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、塩化物（ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、スルファート（ｓｕｌｆａｔｅ）、フマラート（ｆｕｍａｒａｔｅ）およびアルブミン（ａｌｂｕｍｉｎ）を含む群から選択される結合物が非共有結合されたものであって、薬剤として使用することが可能な結合物であれば制限なく利用できるのであり、鉄デキストン（ｉｒｏｎ ｄｅｘｔｒａｎ）、鉄スクロース（ｉｒｏｎ ｓｕｃｒｏｓｅ）、グルコン酸鉄（ｉｒｏｎ ｇｌｕｃｏｎａｔｅ）、鉄カルボキシマルトース（ｉｒｏｎ ｃａｒｂｏｘｙｍａｌｔｏｓｅ）、鉄イソマルトシド（ｉｒｏｎ ｉｓｏｍａｌｔｏｓｉｄｅ）、鉄フェルモキシトール（ｉｒｏｎ ｆｅｒｕｍｏｘｙｔｏｌ）、鉄ソルビトール（ｉｒｏｎ ｓｏｒｂｉｔｏｌ）、鉄多糖類（ｉｒｏｎ ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）、クエン酸第二鉄（ｆｅｒｒｉｃ ｃｉｔｒａｔｅ）、グルコン酸第一鉄（ｆｅｒｒｏｕｓ ｇｌｕｃｏｎａｔｅ）、硫酸第一鉄（ｆｅｒｒｏｕｓ ｓｕｌｆａｔｅ）、フマル酸第一鉄（ｆｅｒｒｏｕｓ ｆｕｍａｒａｔｅ）、塩化マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、クエン酸ガリウム（ｇａｌｌｉｕｍ ｃｉｔｒａｔｅ）、クエン酸アルミニウム（ａｌｕｍｉｎｉｕｍ ｃｉｔｒａｔｅ）などを例示し得るが、これらに限定されない。
前記金属イオンは、電荷を持つので、極性、すなわち双極子モーメントを持っており、電磁波処理の際に分子運動が増幅されて熱が発生するので、金属自体よりも電磁波に敏感に反応する感作剤特性を有する。
前記感作剤として、金属イオンまたは金属イオン結合物を癌患者に投与した際、１）血液に注入された金属イオンは血液中に過剰量存在するアポトランスフェリンと結合してトランスフェリン化され；２）トランスフェリンは、癌細胞に過剰発現されたトランスフェリン受容体によって癌細胞に選択的に伝達されるため、トランスフェリンにより伝達される金属イオンの濃度が癌細胞で高くなり、３）これに加えて、電磁波を利用した温熱治療を施すと、金属イオンの蓄積された癌細胞にて熱の発生が集中的に起き、正常細胞への損傷を最小限に抑えながら、癌細胞のみを集中的に死滅させる特徴を持つ。
前記感作剤として、金属イオンが非共有結合されたアポトランスフェリンおよび金属イオンが非共有結合されたアポトランスフェリン誘導体を癌患者に投与した際、１）「金属イオンが非共有結合されたアポトランスフェリン」（トランスフェリン）は、血液とともに循環しつつ、癌細胞に過剰発現されたトランスフェリン受容体によって癌細胞に選択的に伝達されるので、トランスフェリンにより伝達される金属イオンの濃度が癌細胞で高くなり；２）これに加えて、電磁波を利用した温熱治療を施すと、金属イオンの蓄積された癌細胞にて熱の発生が集中的に起き、正常細胞への損傷を最小限に抑えながら、癌細胞のみを集中的に死滅させる特徴を持つ。
前記トランスフェリンは、血液に多く分布するタンパク質であって、鉄といった金属のイオンと結合し、血液中を循環しつつ、トランスフェリン受容体を持っている各細胞へと金属イオンを伝達する役割を果たすメタロプロテイン（ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎ）を意味する。
前記アポトランスフェリンまたはアポトランスフェリン誘導体は、癌標的指向性を有し、鉄、マンガン、亜鉛などの金属イオンとの結合が可能なものであれば、特別な制限なしにヒトや哺乳動物由来の血清タンパク質であるか、或いは組換えタンパク質であるものを使用することができる。
前記トランスフェリンは、アポトランスフェリンに金属イオンが非共有結合された形態のトランスフェリンであることが好ましく、鉄イオンと結合した形態のトランスフェリン（ｉｒｏｎ−ｂｏｕｎｄ ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ）としては、モノフェリックトランスフェリン（ｍｏｎｏｆｅｒｒｉｃ ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ）、ジフェリックトランスフェリン（ｄｉｆｅｒｒｉｃ ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ）、ホロトランスフェリン（ｈｏｌｏ−ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ）、フェリックアセチルトランスフェリン（ｆｅｒｒｉｃ ａｃｅｔｙｌ ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ）などを例示することができる。
前記トランスフェリンは、特に癌組織に過剰発現されているトランスフェリン受容体と結合して癌細胞の中へ伝達され、結合していた金属イオンを癌細胞内へと遊離させて、結局は、癌組織に選択的に金属イオンを伝達することができることを特徴とする。
鉄、マンガン、亜鉛などの金属イオンは、強い電荷を帯びたイオンであるため、水分子の双極子モーメントよりも遥かに強力な極性を持つが、強い極性を有する金属イオンが電磁波に曝されると、分子運動が増幅されて熱の発生が極大化される。
前記トランスフェリンは、癌患者に投与した際、１）癌細胞に過剰発現されたトランスフェリン受容体によってトランスフェリンが正常細胞よりも癌細胞に選択的に伝達され；２）トランスフェリンに結合されていた金属イオンの分離で正常細胞よりも癌細胞内の金属イオン濃度が高くなり；３）電磁波処理の際に癌組織の増加した金属イオンが熱の発生をさらに増加させ；４）発生した熱により癌細胞の死滅が増加して癌治療効能を有する特徴を持つ。
前記癌温熱治療用感作剤組成物は、特に制限されないが、感作剤の濃度が０．０１〜１００ｍｇ／ｍｌであることが好ましい。前記濃度が０．０１ｍｇ／ｍｌ未満の場合には過大な量の体積で投与しなければならない不便さがあり、１００ｍｇ／ｍｌを超える場合には製造が難しいという問題点がある。
本発明において、前記癌温熱治療用感作剤組成物は、薬学的に許容される担体や潤滑剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤などをさらに含むことができる。
本発明は、他の観点において、前記癌温熱治療用感作剤組成物および電磁波を照射する装置を含む癌温熱治療用キットに関するものである。
本発明の癌温熱治療用感作剤組成物は、癌に関連する様々な疾患、例えば胃癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、肝癌、気管支癌、鼻咽頭癌、喉頭癌、膵臓癌、膀胱癌、結腸癌、子宮頸癌などを治療するために利用できるので、電磁波を照射する装置を含む癌温熱治療用キットに含まれ得る。
前記電磁波（ｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃ ｗａｖｅｓ）は、電場と磁場が時間により変化することで発生する波動であって、ガンマ線、Ｘ線、紫外線、可視光線、赤外線、マイクロ波、ラジオ電波などを例示することができる。本発明では、通常の電磁波照射装置を用いることができる。
また、本発明は、別の観点において、（ａ）ヒトを除く動物に前記癌温熱治療用感作剤組成物を投与して癌治療に対する感受性を増加させる段階と、（ｂ）電磁波を処理する段階とを含む癌治療方法に関するものである。
前記癌温熱治療用感作剤組成物は、前記の金属イオン、金属イオン結合物、金属イオンが非共有結合されたアポトランスフェリン、または、金属イオンが非共有結合されたアポトランスフェリン誘導体を、注射に適した水、生理食塩水などの溶液に、０．０１〜１００ｍｇ／ｍｌの濃度で溶かして使用することが好ましい。
電磁波を利用した癌温熱治療の効果のためには、癌温熱治療用感作剤組成物の投与用量は、金属イオンおよび金属イオン結合物の場合には０．１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲が好ましく、金属イオンが非共有結合されたアポトランスフェリンおよびその誘導体の場合には、０．１〜２００ｍｇ／ｋｇの用量範囲が好ましい。
前記電磁波を利用した癌温熱治療の好ましい効果のためには、癌温熱治療用感作剤組成物を投与した後、１〜４８時間以内に、電磁波を利用した癌温熱治療を施すことが好ましい。
前記電磁波を利用した癌温熱治療の療法は、公知の温熱治療療法によって、容易に決定されて使用できる。たとえば、１３．５６ＭＨｚの高周波を出力する温熱治療器で３０〜６０分間照射する治療を、週２回以上、４週以上にわたって実施することができる。
本発明に係る癌治療方法は、従来の抗癌療法と連携して、または並行して使用することにより、癌の治療効果を改善することができる。既存の抗癌療法としては、化学療法（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）、放射線療法（ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）、生物学的療法（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｔｈｅｒａｐｙ）、免疫療法（ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ）および光線力学的療法（ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ）などを例示することができる。
以下、実施例によって本発明をさらに詳細に説明する。これらの実施例は、専ら、本発明を例示するためのものである。本発明の範囲がこれらの実施例によって制限されると解釈されないことは、当業界における通常の知識を有する者にとって自明なことであろう。
＜実験例１．金属イオンの発熱能評価＞
人体に摂取される経口用または注射剤用金属イオンは、塩に結合された結合物の形態であるか、或いは炭水化物（ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ）またはタンパク質といった高分子と結合された結合物の形態である。金属イオンと結合される塩としては、クエン酸塩（ｃｉｔｒａｔｅ）、塩化物（ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、硫酸塩（ｓｕｌｆａｔｅ）、フマル酸塩（ｆｕｍａｒａｔｅ）などを例示することができ、これによる結合物としては、硫酸第一鉄（ｆｅｒｒｏｕｓ ｓｕｌｆａｔｅ）、フマル酸第一鉄（ｆｅｒｒｏｕｓ ｆｕｍａｒａｔｅ）、グルコン酸第一鉄（ｆｅｒｒｏｕｓ ｇｌｕｃｏｎａｔｅ）などを例示することができる。
人体に摂取される経口用または注射剤用金属イオンは、塩に結合された結合物の形態であるか、或いは炭水化物（ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ）またはタンパク質といった高分子と結合された結合物の形態である。金属イオンと結合される塩としては、クエン酸塩（ｃｉｔｒａｔｅ）、塩化物（ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、硫酸塩（ｓｕｌｆａｔｅ）、フマル酸塩（ｆｕｍａｒａｔｅ）などを例示することができ、これによる結合物としては、硫酸第一鉄（ｆｅｒｒｏｕｓ ｓｕｌｆａｔｅ）、フマル酸第一鉄（ｆｅｒｒｏｕｓ ｆｕｍａｒａｔｅ）、グルコン酸第一鉄（ｆｅｒｒｏｕｓ ｇｌｕｃｏｎａｔｅ）などを例示することができる。
金属イオンに結合される炭水化物としては、単糖類であるグルコン酸塩（ｇｌｕｃｏｎａｔｅ）、二糖類であるスクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）、マルトース（ｍａｌｔｏｓｅ）、多糖類であるイソマルトシド（ｉｓｏｍａｌｔｏｓｉｄｅ）、カルボキシマルトース（ｃａｒｂｏｘｙｍａｌｔｏｓｅ）、デキストラン（ｄｅｘｔｒａｎ）、デンプン（ｓｔａｒｃｈ）、セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）などの糖類（ｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ）があり、金属イオンに結合されるタンパク質としては、トランスフェリン（ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ）、アルブミン（ａｌｂｕｍｉｎ）などを例示することができる。
本実験例では、金属イオンと塩の結合物である硫酸第一鉄（ｆｅｒｒｏｕｓ ｓｕｌｆａｔｅ）の溶液を、次のとおり準備し、電磁波処理の後に温度を測定することにより、金属イオン結合物の発熱能を確認した。また、金属イオンと炭水化物の結合物であるグルコン酸鉄（ｉｒｏｎ ｇｌｕｃｏｎａｔｅ）、マグネシウムスクロース（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｓｕｃｒｏｓｅ）、鉄スクロース（ｉｒｏｎ ｓｕｃｒｏｓｅ）、鉄イソマルトシド（ｉｒｏｎ ｉｓｏｍａｌｔｏｓｉｄｅ）、鉄カルボキシマルトース（ｉｒｏｎ ｃａｒｂｏｘｙｍａｌｔｏｓｅ）、鉄デキストラン（ｉｒｏｎ ｄｅｘｔｒａｎ）、鉄デンプン複合体（ｉｒｏｎ ｓｔａｒｃｈ ｃｏｍｐｌｅｘ）の溶液を次のとおり準備し、電磁波処理の後に温度を測定することにより、金属イオン結合物の発熱能を確認した。
硫酸第一鉄（ｆｅｒｒｏｕｓ ｓｕｌｆａｔｅ）溶液は、１ｇのＦｅＳＯ4７Ｈ2Ｏを蒸留水１０ｍｌに入れて３０分以上攪拌して溶かし、０．２２μｍのフィルターを通過させて製造した後、滅菌蒸留水で希釈して使用した。
グルコン酸鉄（ｉｒｏｎ ｇｌｕｃｏｎａｔｅ）溶液（グルコン酸第二鉄ナトリウム複合体（ｓｏｄｉｕｍ ｆｅｒｒｉｃ ｇｌｕｃｏｎａｔｅ ｃｏｍｐｌｅｘ））は、Ｓａｎｏｆｉ社のＦｅｒｒｌｅｃｉｔ製品を滅菌蒸留水で希釈して使用した。
マグネシウムスクロース（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｓｕｃｒｏｓｅ）溶液は、ＭｇＣｌ2Ｈ2Ｏ ８３．６ｍｇとスクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）１５０ｍｇを蒸留水１０ｍｌに入れて３０分以上攪拌して溶かし、０．２２μｍのフィルターを通過させて製造した後、蒸留水を用いて希釈して使用した。
鉄スクロース（ｉｒｏｎ ｓｕｃｒｏｓｅ）溶液（水酸化第二鉄−スクロース複合体（ｆｅｒｒｉｃ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ ｓｕｃｒｏｓｅ ｃｏｍｐｌｅｘ））を得るためには、まず、砂糖１００ｍｇを蒸留水５０ｍｌに入れ、９０℃で溶かした後、攪拌し続けながら５Ｍ ＮａＯＨ１ｍｌを添加してスクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）水溶液を製造した。この後、ＦｅＣｌ3 ０．９ｇを蒸留水５０ｍｌに入れて２０分以上攪拌して溶かした０．０１Ｍ ＦｅＣｌ3水溶液を、９０℃のスクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）水溶液に添加した。さらに、この後、５Ｍ ＮａＯＨ溶液を１滴ずつ滴下してｐＨ１２に調整した。次に、８０℃で２時間反応させた後、５，０００ｒｐｍで５分間遠心分離して水酸化第二鉄−スクロース複合体（ｆｅｒｒｉｃ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ ｓｕｃｒｏｓｅ ｃｏｍｐｌｅｘ）を得、蒸留水で洗浄し、乾燥させた後に使用した。
鉄イソマルトシド複合体（ｉｒｏｎ ｉｓｏｍａｌｔｏｓｉｄｅ ｃｏｍｐｌｅｘ）、鉄カルボキシマルトース複合体（ｉｒｏｎ ｃａｒｂｏｘｙｍａｌｔｏｓｅ ｃｏｍｐｌｅｘ）及び鉄デンプン複合体（ｉｒｏｎ ｓｔａｒｃｈ ｃｏｍｐｌｅｘ）も、鉄スクロース（ｉｒｏｎ ｓｕｃｒｏｓｅ）を製造した方法にて、炭水化物のみを変えて製造して準備した。
前記金属イオン結合物を金属イオン１０ｍｇ／ｍｌの濃度で準備した後、０．１ｍｌの９６ウェルプレートに３ウェルずつ分注した。この際、対照群としては蒸留水０．１ｍｌを使用した。９６ウェルプレートを、高周波温熱癌治療器（ＥＨＹ−２０００、Ｏｎｃｏｔｈｅｒｍｉａ）にて、１００Ｗのエネルギードーズ（ｅｎｅｒｇｙ ｄｏｓｅ）で５分間露出させた後、５分後に温度を熱画像カメラ（Ｅ６０、韓国レンタル、韓国）で測定し、電磁波処理の前と後の温度変化における差を表１に示した。
＜実験例２．金属イオンのアポトランスフェリン結合能の評価＞
金属イオンのアポトランスフェリン結合能を評価するために、鉄イオン（ｆｅｒｒｉｃ ｉｒｏｎ、Ｆｅ ＩＩＩ＋）の濃度に応じてトランスフェリン結合能（Ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ Ｉｒｏｎ−Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｃａｐａｃｉｔｙ、ＵＩＢＣ）を次のとおり測定した。
金属イオンのアポトランスフェリン結合能を評価するために、鉄イオン（ｆｅｒｒｉｃ ｉｒｏｎ、Ｆｅ ＩＩＩ＋）の濃度に応じてトランスフェリン結合能（Ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ Ｉｒｏｎ−Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｃａｐａｃｉｔｙ、ＵＩＢＣ）を次のとおり測定した。
まず、鉄イオン水溶液を作るために、ＦｅＣｌ3（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、ＵＳＡ）３．６ｇを蒸留水４００ｍｌに入れて２０分以上攪拌して溶かした後、５Ｍ ＮａＯＨ溶液を１滴ずつ滴下して攪拌し続けながらｐＨ９に調整した。赤褐色の沈殿物が見えたら、９０℃で２時間攪拌した後、５，０００ｒｐｍで５分間遠心分離することにより、沈殿した水酸化第二鉄（ｆｅｒｒｉｃ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）を得、蒸留水で洗浄した後、乾燥させた。粉末状の水酸化第二鉄（ｆｅｒｒｉｃ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）を蒸留水に溶かして濃度１、１０、５０、２００、５００ｇ／ｄＬの鉄イオン水溶液（ｆｅｒｒｉｃ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を準備した。各濃度の鉄イオン水溶液にアポトランスフェリン（ａｐｏｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ）（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、ＵＳＡ）を２００ｍｇ／ｄＬとなるように添加し、ボルテックス（ｖｏｒｔｅｘ）により１分間混ぜた後、３７℃で３０分間アポトランスフェリン（ａｐｏｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ）と鉄イオンを反応させた。
アポトランスフェリンの鉄イオン結合能（Ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ Ｉｒｏｎ−ｂｉｎｄｉｎｇ ｃａｐａｃｉｔｙ）を測定するために、フェロジン比色法（Ｆｅｒｒｏｚｉｎｅ ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ ｍｅｔｈｏｄ）を利用した。鉄標準液（ｉｒｏｎ ｓｔａｎｄａｒｄ）としては塩化第一鉄（Ｆｅｒｒｏｕｓ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を塩酸ヒドロキシルアミン（Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｍｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）に５００ｇ／ｄＬの濃度で準備し、実験群ではアポトランスフェリン（ａｐｏｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ）と鉄イオンの反応液を準備した。まず、０．５Ｍのトリス緩衝液（Ｔｒｉｓ ｂｕｆｆｅｒ）（ｐＨ８）２ｍｌをすべての試験管に分注した。次に、ブランク（ｂｌａｎｋ）の試験管には蒸留水１ｍｌを入れ、標準液（ｓｔａｎｄａｒｄ）の試験管には０．５ｍｌの蒸留水及び０．５ｍｌの鉄標準液（ｉｒｏｎ ｓｔａｎｄａｒｄ）を入れ、テスト対象（ｔｅｓｔ）の試験管には、アポトランスフェリン（ａｐｏｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ）と鉄イオンの反応液０．５ｍｌ、及び０．５ｍｌの鉄標準液（ｉｒｏｎ ｓｔａｎｄａｒｄ）を入れた。この後、ボルテックス（ｖｏｒｔｅｘ）により１分間混合した。
５６０ｎｍにて分光光度計（ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ）の値をゼロとした後、吸光度Ａ１を測定した。次に、１６．６ｍＭ濃度のフェロジン-塩酸ヒドロキシルアミン（Ｆｅｒｒｏｚｉｎｅ Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｍｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）溶液を５０Ｌずつ入れた後、ボルテックス（ｖｏｒｔｅｘ）により１分間混合した。すべての試験管を３７℃で１０分間培養した後、５６０ｎｍにて吸光度Ａ２を測定した。５６０ｎｍでの吸光度Ａ560は、吸光度Ａ２から吸光度Ａ１を差し引いた値で計算し、表２に示した。
ＵＩＢＣ（Ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ Ｉｒｏｎ−ｂｉｎｄｉｎｇ ｃａｐａｃｉｔｙ）は次の式で計算された。
ＵＩＢＣ＝［ｓｔａｎｄａｒｄ ｃｏｎｃ．］−［ ｓｔａｎｄａｒｄ ｃｏｎｃ．］×Ｔｅｓｔ Ａ560／Ｓｔａｎｄａｒｄ Ａ560
＜実験例３：金属イオンが非共有結合されたアポトランスフェリンの温度発熱能の評価＞
「金属イオンが非共有結合されたアポトランスフェリン」（トランスフェリン）の発熱能を評価するために、鉄が結合されていないアポトランスフェリン、及び、鉄が結合されているアポトランスフェリンの水溶液に電磁波処理を行なった後、温度を測定した。鉄イオンが結合されていないアポトランスフェリン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、ＵＳＡ）の水溶液を０、０．０４、０．２、１、５ｍｇ／ｍｌの濃度に希釈した後、各濃度ごとに０．１ｍｌを９６ウェルプレートに分注して準備した。
「金属イオンが非共有結合されたアポトランスフェリン」（トランスフェリン）の発熱能を評価するために、鉄が結合されていないアポトランスフェリン、及び、鉄が結合されているアポトランスフェリンの水溶液に電磁波処理を行なった後、温度を測定した。鉄イオンが結合されていないアポトランスフェリン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、ＵＳＡ）の水溶液を０、０．０４、０．２、１、５ｍｇ／ｍｌの濃度に希釈した後、各濃度ごとに０．１ｍｌを９６ウェルプレートに分注して準備した。
鉄イオンが結合されたアポトランスフェリンを準備するためには、次のとおり鉄イオン水溶液とアポトランスフェリンとを反応させた。ＦｅＣｌ3（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、ＵＳＡ）３．６ｇを蒸留水４００ｍｌに入れて２０分以上攪拌して溶かした後、５Ｍ ＮａＯＨ溶液を１滴ずつ滴下して攪拌し続けながらｐＨ９に調整した。赤褐色の沈殿物が見えたら、９０℃で２時間攪拌しながら培養した後、５，０００ｒｐｍで５分間遠心分離することにより、沈殿した水酸化第二鉄（ｆｅｒｒｉｃ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）を得、蒸留水で洗浄した後、乾燥させた。粉末状の水酸化第二鉄（ｆｅｒｒｉｃ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）を蒸留水に溶かして濃度１００μｇ／ｄＬの鉄イオン水溶液（ｆｅｒｒｉｃ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を準備した。鉄イオン水溶液にアポトランスフェリンを５００ｍｇ／ｄＬとなるように添加し、ボルテックス（ｖｏｒｔｅｘ）により１分間混ぜた後、３７℃で３０分間アポトランスフェリンと鉄イオンとを反応させた。鉄イオンが結合されたアポトランスフェリン溶液を０、０．０４、０．２、１、５ｍｇ／ｍｌの濃度に希釈した後、各濃度ごとに０．１ｍｌを９６ウェルプレートに分注して準備した。
アポトランスフェリン水溶液のプレート、および鉄イオンが結合されたアポトランスフェリン（トランスフェリン）水溶液のプレートを、高周波温熱癌治療器（ＥＨＹ−２０００、Ｏｎｃｏｔｈｅｒｍｉａ）にて１００Ｗのエネルギードーズ（ｅｎｅｒｇｙ ｄｏｓｅ）で３分間曝す前と後の温度を熱画像カメラ（Ｅ６０、韓国レンタル、韓国）で測定し、その温度変化における差を図１〜図４に示した。
図１〜図４に示すように、アポトランスフェリン水溶液の電磁波処理前後の温度変化は、すべての処理濃度で３℃未満に維持されたのに対し、鉄イオンが結合されているアポトランスフェリン（トランスフェリン）水溶液の電磁波処理前後の温度変化は、１ｍｇ／ｍｌで４．４℃上昇し、５ｍｇ／ｍｌでは１０．９℃上昇したことを確認することができた。
＜実験例４：金属イオンが非共有結合されたアポトランスフェリンのｉｎ ｖｉｔｒｏ癌細胞温度上昇能の評価＞
金属イオンが非共有結合されたアポトランスフェリンによる温度上昇能をｉｎ ｖｉｔｒｏの細胞実験で評価した。トランスフェリン受容体が過剰発現されている癌細胞株ＮＣＩ−Ｈ４６０（Ｃａｌｉｆｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を培養した後、濃度１×１０3ｃｅｌｌｓ／ｍｌの細胞懸濁液０．１ｍｌを９６ウェルプレートに分注し、３７℃のＣＯ2培養器で１２時間培養した。また、対照群としてヒト正常細胞のストロマ細胞（ｓｔｒｏｍａｌ ｃｅｌｌ）を培養して濃度３×１０3ｃｅｌｌｓ／ｍｌの０．１ｍｌを９６ウェルプレートに分注し、３７℃のＣＯ2培養器で１２時間培養した。
金属イオンが非共有結合されたアポトランスフェリンによる温度上昇能をｉｎ ｖｉｔｒｏの細胞実験で評価した。トランスフェリン受容体が過剰発現されている癌細胞株ＮＣＩ−Ｈ４６０（Ｃａｌｉｆｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を培養した後、濃度１×１０3ｃｅｌｌｓ／ｍｌの細胞懸濁液０．１ｍｌを９６ウェルプレートに分注し、３７℃のＣＯ2培養器で１２時間培養した。また、対照群としてヒト正常細胞のストロマ細胞（ｓｔｒｏｍａｌ ｃｅｌｌ）を培養して濃度３×１０3ｃｅｌｌｓ／ｍｌの０．１ｍｌを９６ウェルプレートに分注し、３７℃のＣＯ2培養器で１２時間培養した。
用意された正常細胞株プレート（ｐｌａｔｅ）と癌細胞株プレート（ｐｌａｔｅ）のそれぞれに、鉄イオンが結合されたアポトランスフェリン（トランスフェリン）水溶液を０、０．０４、０．２、１または５ｍｇ／ｍｌとなるように添加した後、３７℃のＣＯ2培養器で４時間培養した。トランスフェリンと細胞培養を完了したプレートをＤＭＥＭ培地で洗浄して、細胞内に流入していないトランスフェリンを除去した。次いで、各プレートを高周波温熱癌治療器（ＥＨＹ−２０００、Ｏｎｃｏｔｈｅｒｍｉａ）にて１００Ｗのエネルギードーズ（ｅｎｅｒｇｙ ｄｏｓｅ）で３分間曝したた後、温度変化を熱画像カメラ（Ｅ６０、韓国レンタル、韓国）で測定し、その結果を図５〜図８に示した。
図５〜図８に示すように、正常細胞株における電磁波処理前後の温度変化は、すべての処理濃度で７℃前後に維持されたのに対し、癌細胞株における電磁波処理前後の温度変化は、１ｍｇ／ｍｌで１１．９℃上昇し、５ｍｇ／ｍｌでは１２．６℃上昇したことを確認することができた。
すなわち、図５〜図８より、トランスフェリンを投与した後で電磁波を処理する場合、トランスフェリンの濃度に応じた温度上昇が正常細胞株よりも癌細胞株にさらに選択的であることを確認することができた。
＜実験例５：金属イオンのｉｎ ｖｉｖｏ癌組織蓄積の評価＞
金属イオンの投与時に実際に癌組織に蓄積されるかをｉｎ ｖｉｖｏ動物実験で評価するために、まず、癌移植（ｔｕｍｏｒ ｘｅｎｏｇｒａｆｔ）動物モデルを次のとおり作製した。肺癌細胞株ＮＣＩ−Ｈ４６０−ｌｕｃ２（Ｃａｌｉｆｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を培養した後、５×１０6の細胞を６〜８週齢の雌ＢＡＬＢ／ｃ無胸腺ヌードマウス（ａｔｈｙｍｉｃ ｎｕｄｅ ｍｏｕｓｅ）（ダムルサイエンス製）の皮下に注射した後、１０日程度育てることで、癌組織が１００ｍｍ3以上成長するようにして癌移植（ｔｕｍｏｒ ｘｅｎｏｇｒａｆｔ）動物モデルを作製した。
金属イオンの投与時に実際に癌組織に蓄積されるかをｉｎ ｖｉｖｏ動物実験で評価するために、まず、癌移植（ｔｕｍｏｒ ｘｅｎｏｇｒａｆｔ）動物モデルを次のとおり作製した。肺癌細胞株ＮＣＩ−Ｈ４６０−ｌｕｃ２（Ｃａｌｉｆｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を培養した後、５×１０6の細胞を６〜８週齢の雌ＢＡＬＢ／ｃ無胸腺ヌードマウス（ａｔｈｙｍｉｃ ｎｕｄｅ ｍｏｕｓｅ）（ダムルサイエンス製）の皮下に注射した後、１０日程度育てることで、癌組織が１００ｍｍ3以上成長するようにして癌移植（ｔｕｍｏｒ ｘｅｎｏｇｒａｆｔ）動物モデルを作製した。
確立された癌移植（ｔｕｍｏｒ ｘｅｎｏｇｒａｆｔ）ＢＡＬＢ／ｃ無胸腺ヌードマウスに、実験例１で製造されたマグネシウムスクロース（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｓｕｃｒｏｓｅ）、鉄スクロース（ｉｒｏｎ ｓｕｃｒｏｓｅ）及び鉄デキストラン（ｉｒｏｎ ｄｅｘｔｒａｎ）の金属イオン水溶液を０．２ｍｇ／ｍｌの濃度に希釈した後、１ｍｇ／ｋｇの用量となるように０．１ｍｌ静脈注射した。２４時間経過の後、ＩＣＰ−ＭＳ測定のために、各組織を１ｇ採取して氷浴で組織粉砕機によって粉砕した後、粉砕液１ｍｌを−６０℃、７μｍＨｇの真空状態で２４時間乾燥させた。乾燥した粉末に２ｍｌの６Ｎ ＨＣｌを添加した後、密閉されたガラス反応器の中に入れ、５５℃の培養器で培養した。１２時間以上経過した後、各試料をボルテックス（ｖｏｒｔｅｘ）し、１，０００ｒｐｍで１５分間遠心分離させることにより、上澄み液を窒素ガスで乾燥させ、さらに０．０１Ｎ ＨＣｌを１ｍｌ入れてボルテックス（ｖｏｒｔｅｘ）した後、１，０００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。上澄み液を回収した後、正常組織と癌組織における金属イオンの濃度をＩＣＰ−ＭＳ （Ｉｎｄｕｃｔｉｖｅｌｙ ｃｏｕｐｌｅｄ ｐｌａｓｍａ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ；Ｖａｒｉａｎ ８００−ＭＳ、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＵＳ）で測定した。
表３は、マグネシウムスクロース（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｓｕｃｒｏｓｅ）を、癌が誘導されたマウス（Ｔｕｍｏｒ ｘｅｎｏｇｒａｆｔ ｍｏｕｓｅ）に投与した後、正常組織と癌組織の部位に蓄積された金属イオンの濃度をＩＣＰ−ＭＳで測定した結果である。
表４は、鉄スクロース（ｉｒｏｎ ｓｕｃｒｏｓｅ）を、癌が誘導されたマウス（Ｔｕｍｏｒ ｘｅｎｏｇｒａｆｔ ｍｏｕｓｅ）に投与した後、正常組織と癌組織の部位に蓄積された金属イオンの濃度をＩＣＰ−ＭＳで測定した結果である。
表５は、鉄デキストラン（ｉｒｏｎ ｄｅｘｔｒａｎ）を、癌が誘導されたマウス（Ｔｕｍｏｒ ｘｅｎｏｇｒａｆｔ ｍｏｕｓｅ）に投与した後、正常組織と癌組織の部位に蓄積された金属イオンの濃度をＩＣＰ−ＭＳで測定した結果である。
＜実験例６：金属イオンが非共有結合されたアポトランスフェリンのｉｎ ｖｉｖｏ癌組織蓄積能の評価＞
「金属イオンが非共有結合されたアポトランスフェリン」（トランスフェリン）の癌組織蓄積能を評価するために、鉄が結合されているトランスフェリンの水溶液をマウスに投与した後、正常組織と癌組織における金属イオンの濃度を測定した。鉄イオンが結合されたアポトランスフェリン（トランスフェリン）の水溶液を４ｍｇ／ｍｌにて準備した後、１６ｍｇ／ｋｇの用量で０．１ｍｌ静脈注射した。２４時間経過の後、実験例５と同様の方法で各組織を採取し、金属イオンの濃度をＩＣＰ−ＭＳ（Ｉｎｄｕｃｔｉｖｅｌｙ ｃｏｕｐｌｅｄ ｐｌａｓｍａ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ；Ｖａｒｉａｎ ８００−ＭＳ、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＵＳ）で測定した。
「金属イオンが非共有結合されたアポトランスフェリン」（トランスフェリン）の癌組織蓄積能を評価するために、鉄が結合されているトランスフェリンの水溶液をマウスに投与した後、正常組織と癌組織における金属イオンの濃度を測定した。鉄イオンが結合されたアポトランスフェリン（トランスフェリン）の水溶液を４ｍｇ／ｍｌにて準備した後、１６ｍｇ／ｋｇの用量で０．１ｍｌ静脈注射した。２４時間経過の後、実験例５と同様の方法で各組織を採取し、金属イオンの濃度をＩＣＰ−ＭＳ（Ｉｎｄｕｃｔｉｖｅｌｙ ｃｏｕｐｌｅｄ ｐｌａｓｍａ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ；Ｖａｒｉａｎ ８００−ＭＳ、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＵＳ）で測定した。
表６は、「鉄イオンが結合されたアポトランスフェリン」（トランスフェリン）を、癌が誘導されたマウス（Ｔｕｍｏｒ ｘｅｎｏｇｒａｆｔ ｍｏｕｓｅ）に投与した後、正常組織と癌組織部位に蓄積された鉄イオンの濃度をＩＣＰ−ＭＳで測定した結果である。
＜実施例１：温熱治療用感作剤の投与および電磁波を利用した癌温熱治療＞
癌細胞は、非正常な分裂を継続すべく、急速な細胞分裂に必要な栄養成分を急激に受け入れるが、代謝調節能が低い。実際、癌細胞は、トランスフェリン受容体を過剰発現させ、細胞分裂に必要な鉄を多く受け入れるが、熱調節能に劣り、正常細胞に比べて高熱に、相対的に敏感であることが知られている。したがって、癌細胞にのみ集中的に熱を加えると、癌細胞の選択的死滅が可能である。癌細胞に対する標的指向性を有するトランスフェリンは、癌細胞に過剰発現されたトランスフェリン受容体を介して癌細胞に鉄を集中的に伝達するが、この際、癌細胞に電磁波処理を行なう際の温度上昇による癌細胞死滅が可能であろうと予測された。
癌細胞は、非正常な分裂を継続すべく、急速な細胞分裂に必要な栄養成分を急激に受け入れるが、代謝調節能が低い。実際、癌細胞は、トランスフェリン受容体を過剰発現させ、細胞分裂に必要な鉄を多く受け入れるが、熱調節能に劣り、正常細胞に比べて高熱に、相対的に敏感であることが知られている。したがって、癌細胞にのみ集中的に熱を加えると、癌細胞の選択的死滅が可能である。癌細胞に対する標的指向性を有するトランスフェリンは、癌細胞に過剰発現されたトランスフェリン受容体を介して癌細胞に鉄を集中的に伝達するが、この際、癌細胞に電磁波処理を行なう際の温度上昇による癌細胞死滅が可能であろうと予測された。
本実施例１では、実験例で優れた温度上昇能が確認された金属イオン結合物を温熱治療用感作剤として用いて癌移植（ｔｕｍｏｒ ｘｅｎｏｇｒａｆｔ）動物モデルにおける温熱治療時の抗癌効能の可能性を確認した。
このため、肺癌細胞株ＮＣＩ−Ｈ４６０−ｌｕｃ２（Ｃａｌｉｆｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を培養した後、５×１０6の細胞を６〜８週齢の雌ＢＡＬＢ／ｃ無胸腺ヌードマウス（ａｔｈｙｍｉｃ ｎｕｄｅ ｍｏｕｓｅ）（ダムルサイエンス製）の皮下に注射した後、１０日程度育てることで癌組織が１００ｍｍ3以上成長するようにして、癌の治療効能を研究するための癌移植（ｔｕｍｏｒ ｘｅｎｏｇｒａｆｔ）動物モデルを作製した。
次に、温熱治療用感作剤組成物である鉄スクロース（ｉｒｏｎ ｓｕｃｒｏｓｅ）を実験例１の方法で準備した後、確立された癌移植（ｔｕｍｏｒ ｘｅｎｏｇｒａｆｔ）マウスに１ｍｇ／ｋｇの用量となるように濃度０．２ｍｇ／ｍｌの鉄スクロース（ｉｒｏｎ ｓｕｃｒｏｓｅ）水溶液を０．１ｍｌ静脈内注射した。
また、温熱治療用感作剤組成物である「鉄イオンが結合されたアポトランスフェリン」（トランスフェリン）を実験例３の方法で準備した後、確立された癌移植（ｔｕｍｏｒ ｘｅｎｏｇｒａｆｔ）マウスに２０ｍｇ／ｋｇの用量となるように濃度５ｍｇ／ｍｌのトランスフェリン（ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ）水溶液を０．１ｍｌ静脈注射した。
対照群には生理食塩水を投与した。投与４時間後、高周波温熱癌治療器（ＥＨＹ−２０００、Ｏｎｃｏｔｈｅｒｍｉａ）にて１００Ｗのエネルギードーズ（ｅｎｅｒｇｙ ｄｏｓｅ）で３分間照射した後、正常組織と癌組織の温度を熱画像カメラ（Ｅ６０、韓国レンタル、韓国）で撮影し、その結果を図９〜図１１に示した。
図９〜図１１に示すように、対照群の場合、電磁波処理前後の正常組織と癌組織における温度がいずれも１℃程度上昇したレベルであって差がなかった。しかし、鉄スクロース（ｉｒｏｎ ｓｕｃｒｏｓｅ）投与群の場合、電磁波処理前後の温度変化が、正常組織では１℃、癌組織では１．９℃であって差があり、鉄イオンが結合されたアポトランスフェリン（トランスフェリン）投与群の場合も、電磁波処理前後の温度変化が、正常組織では１℃、癌組織では２℃であって差があった。すなわち、図９〜図１１から、温熱治療用感作剤を投与したマウスの癌組織に電磁波処理を行う場合、癌組織に伝達された鉄イオンの発熱に応じて正常組織よりも癌組織で温度上昇が増加することを確認することができた。
次に、前記金属イオン結合物を温熱治療用感作剤として用いて温熱治療時の癌治療可能性を確認した。肺癌細胞株ＮＣＩ−Ｈ４６０−ｌｕｃ２（Ｃａｌｉｆｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を培養し、５×１０6の細胞を６〜８週齢の雌ＢＡＬＢ／ｃ無胸腺ヌードマウス（ａｔｈｙｍｉｃ ｎｕｄｅ ｍｏｕｓｅ）（ダムルサイエンス製）の皮下に注射した後、１０日程度育てることで癌組織が１００ｍｍ3以上成長するようにして、癌の治療効能を研究するための癌移植（ｔｕｍｏｒ ｘｅｎｏｇｒａｆｔ）動物モデルを作製した。
次に、温熱治療用感作剤組成物である金属イオン結合物を実験例１の方法で準備した後、確立された癌移植（ｔｕｍｏｒ ｘｅｎｏｇｒａｆｔ）マウスに金属イオン単糖類結合物（ｉｒｏｎ ｇｌｕｃｏｎａｔｅ）、金属イオン二糖類結合物（ｉｒｏｎ ｓｕｃｒｏｓｅ）、金属イオンオリゴ糖結合物（ｉｒｏｎ ｉｓｏｍａｌｔｏｓｉｄｅ）、金属イオン多糖類結合物（ｉｒｏｎ ｃａｒｂｏｘｙｍａｌｔｏｓｅ、ｉｒｏｎ ｄｅｘｔｒａｎ、ｉｒｏｎ ｓｔａｒｃｈ）を１ｍｇ／ｋｇの用量となるように０．１ｍｌ静脈注射した。
また、温熱治療用感作剤組成物である鉄イオンが結合されたアポトランスフェリン（トランスフェリン）を実験例３の方法で準備した後、確立された癌移植（ｔｕｍｏｒ ｘｅｎｏｇｒａｆｔ）マウスに２０ｍｇ／ｋｇの用量となるように０．１ｍｌ静脈注射した。
４時間経過の後、高周波温熱癌治療器（ＥＨＹ−２０００、Ｏｎｃｏｔｈｅｒｍｉａ）にて１００Ｗのエネルギードーズ（ｅｎｅｒｇｙ ｄｏｓｅ）で１０分間温熱治療する過程を週３回、４週間にわたって行った。この際、無処理群と生理食塩水処理群を対照群とした。最終の週に癌組織の大きさを分析するために、バイオ蛍光イメージング（ｂｉｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ）を行った。ルシフェラーゼ（ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ）発現癌細胞株であるＮＣＩ−Ｈ４６０−ｌｕｃ２を発光させるために、Ｄ−ルシフェリン（ｌｕｃｉｆｅｒｉｎ）（Ｘｅｎｏｇｅｎ、ＵＳＡ）を１５０ｍｇルシフェリン／ｋｇ／ｄの濃度でマウスに腹腔注射し、イソフルランガス（ｉｓｏｆｌｕｒａｎｅ ｇａｓ）と酸素を混合して吸入麻酔させた後、Ｘｅｎｏｇｅｎ ｉｍａｇｅｒ（ＩＶＩＳ ２００）で、発光した癌細胞を重畳撮影し、Ｉｇｏｒ Ｐｒｏ ｉｍａｇｉｎｇ ａｎａｌｙｓｉｓ ｓｏｆｔｗａｒｅを用いて分析し、その結果を図１２に示した。
図１２は、本発明の実施例１によって、癌が誘導されたマウス（Ｔｕｍｏｒ ｘｅｎｏｇｒａｆｔ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ａｎｉｍａｌ）に無処理（Ａ）、生理食塩水（Ｂ）、グルコン酸鉄（ｉｒｏｎ ｇｌｕｃｏｎａｔｅ（Ｃ））、鉄スクロース（ｉｒｏｎ ｓｕｃｒｏｓｅ（Ｄ））、鉄カルボキシマルトース（ｉｒｏｎ ｃａｒｂｏｘｙｍａｌｔｏｓｅ（Ｅ））、鉄デキストラン（ｉｒｏｎ ｄｅｘｔｒａｎ（Ｆ））、鉄デンプン（ｉｒｏｎ ｓｔａｒｃｈ（Ｇ））およびトランスフェリン（ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ（Ｈ））を投与し、高周波温熱治療後のマウスモデルの癌組織の大きさをバイオ蛍光で分析した結果である。
図１２に示すように、無処理群（Ａ）および生理食塩水処理群（Ｂ）とは異なり、金属イオン結合物投与群（Ｃ〜Ｈ）の場合、温熱治療後の癌の大きさが明らかに減少することを確認することができた。特に、鉄スクロース（ｉｒｏｎ ｓｕｃｒｏｓｅ（Ｄ））、鉄デキストラン（ｉｒｏｎ ｄｅｘｔｒａｎ（Ｆ））およびトランスフェリン（ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ（Ｈ））処理群では、温熱治療による癌治療効果に最も優れていた。
最後に、温熱治療感作剤として使用するときに抗癌効果に最も優れるものと確認された鉄スクロース（ｉｒｏｎ ｓｕｃｒｏｓｅ）、鉄デキストラン（ｉｒｏｎ ｄｅｘｔｒａｎ）およびトランスフェリン（ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ）を、温熱治療用感作剤として用いて、電磁波を利用した温熱治療時の癌の完治可能性の有無を確認した。このため、ｔｕｍｏｒ ｘｅｎｏｇｒａｆｔ ＢＡＬＢ／ｃ無胸腺ヌードマウスに生理食塩水、鉄デキストラン（ｉｒｏｎ ｄｅｘｔｒａｎ）、鉄スクロース（ｉｒｏｎ ｓｕｃｒｏｓｅ）、および鉄イオンが結合されたアポトランスフェリン（ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ）水溶液を、一日置きに週３回静脈内注射し、４時間経過の後、高周波温熱癌治療器（ＥＨＹ−２０００、Ｏｎｃｏｔｈｅｒｍｉａ）によって１００Ｗのエネルギードーズ（ｅｎｅｒｇｙ ｄｏｓｅ）で３０分以上温熱治療する過程を、４週間行なうとともに、１週間隔で癌組織の大きさをモニタリングした。鉄デキストラン（ｉｒｏｎ ｄｅｘｔｒａｎ）と鉄スクロース（ｉｒｏｎ ｓｕｃｒｏｓｅ）の投与群には、それぞれ濃度０．２ｍｇ／ｍｌの鉄デキストラン（ｉｒｏｎ ｄｅｘｔｒａｎ）または鉄スクロース（ｉｒｏｎ ｓｕｃｒｏｓｅ）の水溶液を０．１ｍｌ静脈注射し、トランスフェリン（ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ）投与群には、濃度５ｍｇ／ｍｌのトランスフェリン（ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ）水溶液を０．１ｍｌ静脈内注射した。このとき、無処理群と生理食塩水投与群を対照群とした。
癌組織の大きさを分析するためには、バイオ蛍光イメージング（ｂｉｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ）を１週間隔で行い、Ｉｇｏｒ Ｐｒｏ ｉｍａｇｉｎｇ ａｎａｌｙｓｉｓ ｓｏｆｔｗａｒｅを用いて分析した後、その結果を図１３に示した。
図１３に示すように、最初の癌組織の大きさと４週間後の癌組織の大きさをバイオ蛍光イメージで比較した結果、無処理対照群に比べて、生理食塩水処理群の場合は初期には多少癌の成長を阻害するかのように見えたが、時間経過に伴って効能が減少した。鉄デキストラン（ｉｒｏｎ ｄｅｘｔｒａｎ）を感作剤として投与した実験群と鉄スクロース（ｉｒｏｎ ｓｕｃｒｏｓｅ）を感作剤として投与した実験群の場合は、電磁波を利用した温熱治療時の癌の成長速度が明らかに減少することを確認することができた。トランスフェリン投与群の場合には、明らかに癌の成長を抑制し、大きさを減少させるが、試験終了時点である４週間後には完全に無くなるという、驚くべき抗癌効能を確認することができた。
以上、本発明の内容の特定の部分を詳細に記述したが、当業界における通常の知識を有する者にとって、このような具体的な技術は単に好適な実施様態に過ぎず、これにより本発明の範囲が制限されるものではないことは明らかである。よって、本発明の実質的な範囲は、添付された請求の範囲とそれらの等価物によって定義されるというべきである。
本発明に係る癌温熱治療用感作剤組成物を用いると、癌細胞のみ選択的に金属成分を蓄積させることができるため、痛みや副作用がないうえ、癌治療効能が著しく向上した最も理想的な抗癌治療法になり得ることから、抗癌治療に広く利用されるものと期待され、化学療法や放射線療法などの他の癌治療方法とも併用可能なので、癌の完治可能性を高めることができる。
Claims (12)
- 電磁波を利用した癌温熱治療用の感作剤組成物。
- 前記感作剤は、金属イオン、金属イオン結合物、金属イオンが非共有結合されたアポトランスフェリン、および金属イオンが非共有結合されたアポトランスフェリン誘導体よりなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の電磁波を利用した癌温熱治療用感作剤組成物。
- 前記金属イオンは、鉄（ｉｒｏｎ）イオン、マンガン（ｍａｎｇａｎｅｓｅ）イオン、亜鉛（ｚｉｎｃ）イオン、銅（ｃｏｐｐｅｒ）イオン、マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ）イオン、ビスマス（ｂｉｓｍｕｔｈ）イオン、ルテニウム（ｒｕｔｈｅｎｉｕｍ）イオン、チタン（ｔｉｔａｎｉｕｍ）イオン、ガリウム（ｇａｌｌｉｕｍ）イオン、インジウム（ｉｎｄｉｕｍ）イオン、バナジル（ｖａｎａｄｙｌ）イオン、クロム（ｃｈｒｏｍｉｕｍ）イオン、アルミニウム（ａｌｕｍｉｎｕｍ）イオン、およびプルトニウム（ｐｌｕｔｏｎｉｕｍ）イオンよりなる群から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の癌温熱治療用感作剤組成物。
- 前記金属イオン結合物は、金属イオンにデキストラン（ｄｅｘｔｒａｎ）、スクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）、グルコナート（ｇｌｕｃｏｎａｔｅ）、ソルビトール（ｓｏｒｂｉｔｏｌ）、多糖類（ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）、カルボキシマルトース（ｃａｒｂｏｘｙｍａｌｔｏｓｅ）、フェルモキシトール（ｆｅｒｕｍｏｘｙｔｏｌ）、イソマルトシド（ｉｓｏｍａｌｔｏｓｉｄｅ）、シトラート（ｃｉｔｒａｔｅ）、塩化物（ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、スルファート（ｓｕｌｆａｔｅ）、フマラート（ｆｕｍａｒａｔｅ）、マルトース（ｍａｌｔｏｓｅ）、デンプン（ｓｔａｒｃｈ）、セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、およびアルブミン（ａｌｂｕｍｉｎ）を含む群から選択される結合物が非共有結合していることを特徴とする、請求項２に記載の癌温熱治療用感作剤組成物。
- 前記アポトランスフェリンまたはアポトランスフェリン誘導体は、ヒトまたは哺乳動物由来の血清タンパク質であるか、或いは組換えタンパク質であることを特徴とする、請求項２に記載の癌温熱治療用感作剤組成物。
- 前記感作剤は０．０１〜１００ｍｇ／ｍｌの濃度であることを特徴とする、請求項１に記載の癌温熱治療用感作剤組成物。
- 薬学的に許容される担体をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の癌温熱治療用感作剤組成物。
- 請求項１に記載の電磁波を利用した癌温熱治療用感作剤組成物、および電磁波を照射する装置を含む、癌温熱治療用キット。
- （ａ）ヒトを除く動物に請求項１に記載の癌温熱治療用感作剤組成物を投与して癌治療に対する感受性を増加させる段階と、
（ｂ）電磁波処理を行う段階とを含んでなることを特徴とする、癌治療方法。 - 前記癌温熱治療用感作剤組成物が金属イオンまたは金属イオン結合物である場合には、０．１〜５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、金属イオンが非共有結合されたアポトランスフェリンまたはその誘導体である場合には０．１〜２００ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを特徴とする、請求項９に記載の癌治療方法。
- 前記電磁波は、ガンマ線、Ｘ線、紫外線、可視光線、赤外線、マイクロ波、およびラジオ電波よりなる群から選択されることを特徴とする、請求項９に記載の癌治療方法。
- 化学療法（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）、放射線療法（ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）、生物学的療法（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｔｈｅｒａｐｙ）、免疫療法（ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ）および光線力学的療法（ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ）よりなる群から選択される１種以上の治療方法を並行することを特徴とする、請求項９に記載の癌治療方法。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2013-0123051 | 2013-10-16 | ||
| KR20130123051 | 2013-10-16 | ||
| KR1020140109008A KR101536325B1 (ko) | 2013-10-16 | 2014-08-21 | 전자기파를 이용한 암 온열치료용 감작제 조성물 및 이를 이용한 암 치료 방법 |
| KR10-2014-0109008 | 2014-08-21 | ||
| PCT/KR2014/009641 WO2015056960A1 (ko) | 2013-10-16 | 2014-10-14 | 전자기파를 이용한 암 온열치료용 감작제 조성물 및 이를 이용한 암 치료 방법 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2016539093A true JP2016539093A (ja) | 2016-12-15 |
| JP6404920B2 JP6404920B2 (ja) | 2018-10-17 |
Family
ID=53037025
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2016524018A Active JP6404920B2 (ja) | 2013-10-16 | 2014-10-14 | 電磁波を利用した癌温熱治療用感作剤組成物及びこれを用いた癌治療方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20160310594A1 (ja) |
| EP (1) | EP3058949B1 (ja) |
| JP (1) | JP6404920B2 (ja) |
| KR (1) | KR101536325B1 (ja) |
| CN (1) | CN105682677B (ja) |
| CA (1) | CA2927528C (ja) |
| RU (1) | RU2016118565A (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2016379439B2 (en) * | 2015-12-23 | 2021-07-22 | Brown University | Thermal accelerant compositions and methods of use |
| CN107184979B (zh) * | 2017-05-15 | 2020-09-29 | 西南民族大学 | 具有微波增敏及核磁成像功能的铜锌锡硫四元纳米复合材料及其制备与应用方法 |
| CN108525128B (zh) * | 2018-03-26 | 2021-02-12 | 清华大学 | 液态金属作为肿瘤磁热疗介质的应用 |
| EP3906058A4 (en) * | 2019-01-03 | 2022-02-16 | Synergymed Devices Inc. | ACCURATE ABLATION TREATMENT OF CANCER USING SYNERGETIC EFFECTS OF ELECTROMAGNETIC RADIATION WITH NANOPARTICLES |
| CN113189189A (zh) * | 2021-04-01 | 2021-07-30 | 亚宝药业四川制药有限公司 | 药物检测方法及复方葡萄糖酸钙口服溶液的质量控制方法 |
| KR102378498B1 (ko) * | 2021-05-26 | 2022-03-29 | 주식회사 칼라세븐 | 피부 접착식 광선조사기의 사용 방법 |
| CN114558148B (zh) * | 2022-03-18 | 2024-03-08 | 郑州大学 | 一种肿瘤“开关型”纳米光疗系统的制备方法及应用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01235851A (ja) * | 1983-02-08 | 1989-09-20 | Schering Ag | 診断および疾病治療用組成物 |
| JP2006298897A (ja) * | 2005-03-25 | 2006-11-02 | Nipro Corp | 放射線増感剤 |
| JP2009233175A (ja) * | 2008-03-27 | 2009-10-15 | Tottori Univ | 生体内温熱療法及び閉塞下動注化学療法を併用した新規治療方法に用いるバルーンカテーテル |
| JP2011520791A (ja) * | 2008-05-02 | 2011-07-21 | アイティーアイ・スコットランド・リミテッド | 医療において用いるためのベクター |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4569836A (en) * | 1981-08-27 | 1986-02-11 | Gordon Robert T | Cancer treatment by intracellular hyperthermia |
| GB0313259D0 (en) | 2003-06-09 | 2003-07-16 | Consejo Superior Investigacion | Magnetic nanoparticles |
| US20060217291A1 (en) * | 2005-03-25 | 2006-09-28 | Ichiro Hirotsu | Radiosensitizer |
| KR20140117678A (ko) * | 2006-01-06 | 2014-10-07 | 루이트폴드 파머수티컬스, 인코퍼레이티드 | 철을 투여하기 위한 방법 및 조성물 |
| KR100802139B1 (ko) * | 2006-08-08 | 2008-02-11 | 한국생명공학연구원 | 자성 나노입자를 함유하는 골드 나노케이지 |
| WO2008140831A2 (en) * | 2007-01-18 | 2008-11-20 | Trustees Of Dartmouth College | Iron/iron oxide nanoparticle and use thereof |
| US20110104073A1 (en) | 2007-01-18 | 2011-05-05 | Qi Zeng | Iron/Iron Oxide Nanoparticle and Use Thereof |
| US9358292B2 (en) * | 2007-04-08 | 2016-06-07 | Immunolight, Llc | Methods and systems for treating cell proliferation disorders |
| US20090181048A1 (en) * | 2007-06-08 | 2009-07-16 | The Regents Of The University Of California | Cancer drug delivery using modified transferrin |
| ES2320837B1 (es) | 2007-07-26 | 2010-03-04 | Consejo Superior De Investigaciones Cientificas | Dispositivo de hipertermia y su utilizacion con nanoparticulas. |
| US20110052672A1 (en) * | 2008-01-16 | 2011-03-03 | Sunil Krishnan | Treatments of disease or disorders using nanoparticles for focused hyperthermia to increase therapy efficacy |
| JP2009234923A (ja) * | 2008-03-25 | 2009-10-15 | Toda Kogyo Corp | 温熱治療用感磁性発熱体及び治療用製剤 |
| KR101095396B1 (ko) * | 2009-09-17 | 2011-12-16 | 성균관대학교산학협력단 | 암 표적지향형 트랜스페린-폴리에틸렌 글리콜이 수식된 트레일, 이의 제조 및 용도 |
| EP2531173B1 (en) * | 2010-02-03 | 2018-09-26 | Oncbiomune, L.L.C. | Taxane- and taxoid-protein compositions |
| US9844656B2 (en) * | 2010-03-01 | 2017-12-19 | The Regents Of The University Of California | Localization of agents at a target site with a composition and an energy source |
| US9012502B2 (en) | 2010-09-14 | 2015-04-21 | Sbi Pharmaceuticals Co., Ltd. | Cancer heat therapy-enhancing agent |
| WO2012177875A1 (en) | 2011-06-21 | 2012-12-27 | Lockheed Martin Corporation | Direct magnetic imaging and thermal ablation for cancer diagnosis and treatment |
| US20130336897A1 (en) * | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Gerald L. Wolf | Theranosis of macrophage-associated diseases with ultrasmall superparamagnetic iron oxide nanoparticles (uspio) |
-
2014
- 2014-08-21 KR KR1020140109008A patent/KR101536325B1/ko active IP Right Grant
- 2014-10-14 EP EP14853591.7A patent/EP3058949B1/en active Active
- 2014-10-14 CN CN201480057376.4A patent/CN105682677B/zh active Active
- 2014-10-14 US US15/029,726 patent/US20160310594A1/en not_active Abandoned
- 2014-10-14 RU RU2016118565A patent/RU2016118565A/ru not_active Application Discontinuation
- 2014-10-14 CA CA2927528A patent/CA2927528C/en active Active
- 2014-10-14 JP JP2016524018A patent/JP6404920B2/ja active Active
-
2021
- 2021-03-31 US US17/219,479 patent/US20210236637A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-11-04 US US17/981,080 patent/US11752210B2/en active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01235851A (ja) * | 1983-02-08 | 1989-09-20 | Schering Ag | 診断および疾病治療用組成物 |
| JP2006298897A (ja) * | 2005-03-25 | 2006-11-02 | Nipro Corp | 放射線増感剤 |
| JP2009233175A (ja) * | 2008-03-27 | 2009-10-15 | Tottori Univ | 生体内温熱療法及び閉塞下動注化学療法を併用した新規治療方法に用いるバルーンカテーテル |
| JP2011520791A (ja) * | 2008-05-02 | 2011-07-21 | アイティーアイ・スコットランド・リミテッド | 医療において用いるためのベクター |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20150044796A (ko) | 2015-04-27 |
| US20160310594A1 (en) | 2016-10-27 |
| EP3058949A4 (en) | 2017-08-02 |
| EP3058949A1 (en) | 2016-08-24 |
| US11752210B2 (en) | 2023-09-12 |
| US20230079782A1 (en) | 2023-03-16 |
| CN105682677B (zh) | 2019-09-24 |
| CA2927528C (en) | 2019-09-24 |
| EP3058949B1 (en) | 2020-12-09 |
| CN105682677A (zh) | 2016-06-15 |
| JP6404920B2 (ja) | 2018-10-17 |
| US20210236637A1 (en) | 2021-08-05 |
| KR101536325B1 (ko) | 2015-07-14 |
| RU2016118565A (ru) | 2017-11-20 |
| CA2927528A1 (en) | 2015-04-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6404920B2 (ja) | 電磁波を利用した癌温熱治療用感作剤組成物及びこれを用いた癌治療方法 | |
| Tabish et al. | Developing the next generation of graphene-based platforms for cancer therapeutics: The potential role of reactive oxygen species | |
| Alphandery et al. | Chains of magnetosomes extracted from AMB-1 magnetotactic bacteria for application in alternative magnetic field cancer therapy | |
| Ma et al. | Indocyanine green-based theranostic nanoplatform for NIR fluorescence image-guided chemo/photothermal therapy of cervical cancer | |
| CN107899013B (zh) | 一种具有光动力学治疗开关效应及分子识别作用的介孔二氧化锰纳米载药系统的制备方法 | |
| US20230390394A1 (en) | Bismuth-Gadolinium Nanoparticles | |
| JP2008522666A (ja) | 癌のためのｍｒｉガイド下光線力学的療法 | |
| Gao et al. | Targeted delivery of Bi2Se3 Nanoflowers to orthotopic liver tumor via transarterial infusion for enhanced microwave ablation sensibilization | |
| US10335608B2 (en) | Photodynamic compounds and methods for activating them using ionizing radiation and/or other electromagnetic radiation for therapy and/or diagnostics | |
| Huang et al. | Laser-Induced Combinatorial Chemotherapeutic, Chemodynamic, and Photothermal Therapy for Hepatocellular Carcinoma Based on Oxaliplatin-Loaded Metal–Organic Frameworks | |
| Zuo et al. | Biomimetic nanovesicle with mitochondria-synthesized sonosensitizer and mitophagy inhibition for cancer sono-immunotherapy | |
| CN113993554A (zh) | 选自食道、咽喉、肺、脑和肠的癌症的靶向化合物 | |
| CN117677405A (zh) | 具有较高吸收率的靶向系统 | |
| Bai et al. | A Silver‐Induced Absorption Red‐Shifted Dual‐Targeted Nanodiagnosis‐Treatment Agent for NIR‐II Photoacoustic Imaging‐Guided Photothermal and ROS Simultaneously Enhanced Immune Checkpoint Blockade Antitumor Therapy | |
| CN111514293A (zh) | 近红外无重原子氟硼吡咯在光动力治疗转移瘤及上转换中的应用 | |
| JP6940979B2 (ja) | 超音波増感剤 | |
| CN107903258B (zh) | 一种脂溶性光敏剂及其制备方法和应用 | |
| WO2015056960A1 (ko) | 전자기파를 이용한 암 온열치료용 감작제 조성물 및 이를 이용한 암 치료 방법 | |
| CN105431199B (zh) | 局部光动力疗法 | |
| US20220296709A1 (en) | Sonodynamic therapy using sonodynamically activated coordination complexes of transition metals as sensitizing agents | |
| Bai et al. | Self-sufficient nanoparticles with dual-enzyme activity trigger radical storms and activate cascade-amplified antitumor immunologic responses | |
| Li et al. | Tantalum-carbon-integrated | |
| RU2783177C2 (ru) | Неоадъювантная терапия для рака мочевого пузыря | |
| CN114931563A (zh) | 一种透明质酸纳米颗粒/维替泊芬复合物的制备方法 | |
| CN116096425A (zh) | 复合体和光免疫疗法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20161220 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170317 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170502 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170619 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170919 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20171215 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180214 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180314 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180828 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180913 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6404920 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |