JP2006298897A - 放射線増感剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 鉄化合物を含有してなる放射線増感剤、より詳しくは、例えば塩化鉄、酸化鉄、水酸化鉄及び硫酸鉄等の無機鉄化合物、例えば含糖酸化鉄、クエン酸鉄、グルコン酸鉄、酢酸鉄、コンドロイチン硫酸・鉄コロイド、シデフェロン、スレオニン鉄、フマル酸鉄、ピロリン酸鉄、ポルフィリン鉄錯体及びポルフィリン鉄錯体包接アルブミン化合物等の有機鉄化合物から選択される鉄化合物を含有する放射線増感剤を提供する。
【選択図】 図1
Description
(1)鉄化合物を含有してなる放射線増感剤、
(2)鉄化合物が無機鉄化合物、または含糖酸化鉄、クエン酸鉄、酢酸鉄、グルコン酸鉄、コンドロイチン硫酸・鉄コロイド、シデフェロン、スレオニン鉄、フマル酸鉄、ピロリン酸鉄、ポルフィリン鉄錯体及びポルフィリン鉄錯体包接アルブミン化合物から選択される有機鉄化合物である上記(1)記載の放射線増感剤、
(3)無機鉄化合物が塩化鉄、酸化鉄、水酸化鉄及び硫酸鉄から選択される上記(2)記載の放射線増感剤、
(4)鉄化合物が含糖酸化鉄、クエン酸鉄、グルコン酸鉄、コンドロイチン硫酸・鉄コロイド、シデフェロン、スレオニン鉄、フマル酸鉄、ピロリン酸鉄、ポルフィリン鉄錯体及びポルフィリン鉄錯体包接アルブミン化合物から選択される有機鉄化合物である上記(1)記載の放射線増感剤、
(5)鉄化合物が含糖酸化鉄、コンドロイチン硫酸・鉄コロイド、ポルフィリン鉄錯体またはポルフィリン鉄錯体包接アルブミン化合物である上記(1)記載の放射線増感剤、
(6)ポルフィリン鉄錯体の鉄が2価である上記(4)または(5)記載の放射線増感剤、
(7)ポルフィリン環上にホウ素原子を有する置換基で置換されたフェニル基を有しないポルフィリン鉄錯体及びポルフィリン鉄錯体包接アルブミン化合物である上記(4)または(5)記載の放射線増感剤、
(8)ポルフィリン鉄錯体及びポルフィリン鉄錯体包接アルブミン化合物のポルフィリン鉄錯体が非ホウ素化ポルフィリン鉄錯体である上記(4)または(5)記載の放射線増感剤、
(9)鉄化合物がポルフィリン鉄錯体包接アルブミン化合物である上記(1)記載の放射線増感剤、
(10)アルブミンが遺伝子組換えアルブミンである上記(9)記載の放射線増感剤、
(11)上記(1)に記載の放射線増感剤及び化学療法剤を含む薬剤キット、
(12)放射線増感剤と化学療法剤とが個々に包装される上記(11)記載の薬剤キット、及び
(13)化学療法剤を投与後1時間以内に上記(1)に記載の放射線増感剤を投与して放射線照射することを特徴とする上記(11)記載の薬剤キット。
本発明の放射線増感剤に用いられる鉄化合物としては、分子内に鉄イオン(2価または3価)を有する無機または有機の化合物が挙げられる。
分子内に鉄イオンを有する無機化合物としては、例えば、塩化鉄、臭化鉄、ヨウ化鉄、酸化鉄、水酸化鉄、硫酸鉄、硝酸鉄、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、三二酸化鉄、錯イオン(例、ハロゲノ、シアノ、チオシアナト、オクサラト等)と鉄イオンとのキレート化合物等が挙げられる。このうち好ましくは、塩化鉄、酸化鉄、水酸化鉄、硫酸鉄である。
一般式(5)
一般式(7)
式(8)
動植物に存在する公知のポルフィリン誘導体、例えばエチオポルフィリン、メソポルフィリン、プロトポルフィリン、ジューテロポルフィリン、ヘマトポルフィリン、コプロポルフィリン、ウロポルフィリン、テトラベンゾポルフィリン、ジベンゾ〔b,l〕ポルフィリン、シクロペンタ〔at〕ポルフィリンもしくは3H−ベンゾ〔at〕ポルフィリン等との鉄錯体、さらに特開2004−277329号に記載のポルフィリン鉄錯体、特開2004−10495号に記載のポルフィリン鉄錯体、特開平6−271577号に記載のポルフィリン鉄錯体が用いられる。
例えば、一般式(1)で示されるテトラフェニルポルフィリン鉄錯体は、式(8)で示される2−[8−(2−メチル−1−イミダゾリル)オクタノイルオキシメチル]−5,10,15,20−テトラキス{[α,α,α,α−o−(1−メチルシクロヘキサノイルアミノ)]フェニル}ポルフィナト鉄錯体の製造方法(T. Komatsu et al. Bioconjugate Chemistry 13巻,397−402頁 (2002年)に記載の方法)と同様にして製造することができる。
最初に、ポルフィリン鉄錯体を溶媒(例えば、エタノール)に溶解し、これにアルブミン(例えば、ヒト血清アルブミン)の水溶液(溶媒として、例えば水、リン酸緩衝液(pH5〜9)、生理食塩水、クレーブス−リンガー液等)を加えた後、軽く振盪する。得られた水分散液を限外ろ過(例えば、限外分子量20,000〜40,000の限外ろ過膜を使用)により総量の10%程度まで濃縮した後、再び水、リン酸緩衝液(pH5〜9)、生理食塩水、クレーブス−リンガー液等を加え、分散液中のエタノール濃度が100ppm以下になるまで限外ろ過を行う操作を繰り返すと、ポルフィリン鉄錯体−アルブミン包接化合物が得られる。この分散液は、4〜35℃で数ヵ月間保存後でも沈殿、凝集等は認められず安定である。
この還元反応は、還元剤の添加によるばかりでなく、パラジウムカーボン/水素ガスによっても行うことができる。例えば、ポルフィリン鉄(3価)錯体を乾燥ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン等に溶解し、少量のパラジウムカーボンを添加した後、水素ガスを室温で十分に吹き込むことにより中心鉄を還元することができる。還元後、パラジウムカーボンをろ別し、ろ液を真空乾燥した後用いることができる。この還元反応は、アルブミンによる包接反応の前に行うことが好ましい。
本発明製剤で用いられる鉄化合物は、通常の方法で、注射剤、坐剤、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、軟膏剤、液剤、貼付剤、バップ剤、エアゾール剤などの種々の剤形にすることができる。注射剤を製造する場合は、適当な溶剤、必要に応じて、pH調整剤、緩衝剤、安定化剤、懸濁剤、溶解補助剤、担体等を添加し、常法により注射剤にすることができる。
鉄化合物としてポルフィリン鉄錯体包接アルブミン化合物を用いる場合、生理学的に許容される水系媒体、例えば、リン酸系緩衝生理食塩水のような生理食塩水に分散させて用いるのがよい。
錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、坐剤等の固形製剤、またはシロップ剤等の液剤は、鉄化合物に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、増量剤、被覆剤等を加え、常法に従い製造することができる。例えば、鉄化合物としてポルフィリン鉄錯体を用いる場合、常法に従い錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、シロップ剤に製剤化し、経口投与してもよい。
軟膏剤、液剤、貼付剤、バップ剤、エアゾール剤は、鉄化合物と適当な担体とから、常法により製造することができ、外用剤として病巣部に直接適用してもよい。本発明の放射線増感剤は、1種または2種以上適宜組み合わせて用いてもよい。
化学療法剤としては、ガン治療のため一般に用いられている抗ガン剤、例えば、シクロフォスアミド,イホスファミド,メルファラン等の抗ガン性アルキル化剤、メトトレキサート,ゲムシタビン,5−フルオロウラシル(5−FU)等の抗ガン性代謝拮抗物質、アクチノマイシンD(ダクチノマイシン),ドキソルビシン(アドリアマイシン),ダウノルビシン(ダウノマイシン),エピルビシン等の抗ガン性抗生物質、ビンクリスチン,エトポシド,ドセタキセル,パクリタキセル等の植物由来抗ガン剤、カンプトテシン等の抗ガン性カンプトテシン誘導体、シスプラチン,カルボプラチン,オキサリプラチン等の抗ガン性白金化合物、ゲフィチニブ等の抗ガン性チロシンキナーゼ阻害剤、クレスチン,ピシバニール等の生物学的応答調節剤(Biological Response Modifier)等が用いられる。これらの抗ガン剤は、公知の方法にしたがって投与することができるが、ゲムシタビン、パクリタキセル、カルボプラチン等放射線増感作用をも有する薬剤の投与に際して、本発明の放射線増感剤の投与量を適宜減らして投与することができる。
静脈注射用コンドロイチン硫酸・鉄コロイドのマウス単回静脈内投与によるLD50値は、鉄として250mg/kg以上(藤本等、薬学雑誌 87巻,677−681頁 (1967年))であり安全域は高い。
実施例では、ポルフィリン鉄錯体−アルブミン包接化合物、含糖酸化鉄及びコンドロイチン硫酸・鉄コロイドは、鉄として1.7mg/kgの動脈内投与で放射線増感作用を調べた。
一酸化炭素雰囲気下で、2−[8−(2−メチル−1−イミダゾリル)オクタノイルオキシメチル]−5,10,15,20−テトラキス{[α,α,α,α−o−(1−メチルシクロヘキサノイルアミノ)]フェニル}ポルフィナト鉄錯体1.07mmolのエタノール溶液1.5Lに0.6MのL−アスコルビン酸水溶液1.5Lを添加して還元し、この液を組換えヒト血清アルブミン(以下rHSA)0.27mmolを含有するリン酸緩衝水溶液(pH7.4、1/30mM)6.5Lに加え、撹拌した。その混合液にリン酸緩衝水溶液(pH7.4、1/30mM)60Lを加えながら、限外ろ過装置(ミリポア製限外濾過膜:限外分子量30,000)を用いて定容量限外ろ過透析を行い、混合液中に含まれるエタノールを除去した。この混合液を300mLに濃縮後、rHSA濃度が終濃度0.75mM(5w/v%)となるようにリン酸緩衝水溶液(pH7.4、1/30mM)を用いて調製し、所望のポルフィリン鉄錯体−アルブミン包接化合物の分散液(以下、rHSA−FecycPと略する)を得た。
rHSA−FecycPを酸素ガス(100%)通気下に、500Wハロゲンランプを用いて20分間光照射し、酸素化したものを実験例1で使用した。なお、rHSAは(株)バイファ社製(25%製剤)を用いた。
(方法)Donryu系ラットの腹腔内で継代培養した腫瘍細胞(Ascites hepatoma LY80)を、同系統のラットの右大腿筋膜直下に、約1.0×106細胞移植した。腫瘍移植6日後、5%(w/v%、以下同様)rHSA、rHSA−FecycP、含糖酸化鉄溶液あるいはコンドロイチン硫酸・鉄コロイド溶液を総腸骨動脈内に10mL/kg投与した(1群6匹、但しコンドロイチン硫酸・鉄コロイド溶液は1群3匹)。なおrHSA−FecycP、含糖酸化鉄溶液およびコンドロイチン硫酸・鉄コロイド溶液はそれぞれ鉄濃度として3mMに調製した。投与後、速やかに、腫瘍移植部位にX線20Gyを照射した。また比較のためX線を照射しない無処置群およびrHSA−FecycP投与群を設けた(1群6匹)。
腫瘍移植日を0日とし、最大60日後まで生死を観察した。各群の生存日数は箱ヒゲ図で表し、有意差検定はLogrank検定(有意水準5%)を実施した。
なお、rHSAは、(株)バイファ社製(25%製剤)、含糖酸化鉄は、フェジン〔商品名、日本医薬品工業(株)(現在日医工(株)と改名)製〕、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドは、ブルタール〔商品名、大日本製薬(株)(現在大日本住友製薬(株)と改名)製〕を用いた。
(結果)
得られた結果を図1に示す。
また、腫瘍移植後6、7、9、12、15、20、25、32、39、46、53および60日に腫瘍長径および短径を計測し、以下の式に従い腫瘍重量を算出した。
腫瘍重量(g)= 長径(mm)×〈短径(mm)〉2÷2÷1000
各群の腫瘍重量は平均値±標準偏差で表し、有意差検定はTukey−Kramerの多重比較検定(有意水準5%)を実施した。得られた結果を図2に示す。
腫瘍重量は、無処置群では経日的に増加し、rHSA−FecycP投与群(照射なし)も無処置群と同様な推移を示した。一方、X線を照射した群では、無処置群と比較し腫瘍重量は有意に減少した。照射群に比べてrHSA投与+照射群では差はみられなかったが、rHSA−FecycP投与+照射群、含糖酸化鉄投与+照射群およびコンドロイチン硫酸・鉄コロイド溶液投与+照射群では、腫瘍重量を有意に低下させた。なおrHSA−FecycP投与+照射群および含糖酸化鉄投与+照射群において、移植60日後も生存している例では、移植12〜20日後に腫瘍の消失が認められた。
rHSA−FecycPを酸素ガス(100%)通気下、500Wハロゲンランプを用いて20分間光照射し、酸素化した後、37℃で約5日間保温し、自動酸化によりメト化(Fe2+→Fe3+、Emil L. Smith等、生化学・第7版〔II〕−哺乳動物の生化学−668〜689頁、廣川書店、東京(1990年)参照)したrHSA−FecycPを得た(以下、Met−rHSA−FecycPと略する)。なお、rHSA−FecycPのメト化は、吸収極大波長λmax539.0nmにおける吸光度の減少で確認した。
(方法)Donryu系ラットの腹腔内で継代培養した腫瘍細胞(Ascites hepatoma LY80)を、同系統のラットの右大腿筋膜直下に、約1.0×106細胞移植した。腫瘍移植6日後、5%rHSAあるいはMet−rHSA−FecycPを総腸骨動脈内に10mL/kg投与した(1群6匹)。なおMet−rHSA−FecycPは鉄濃度として3mMに調製した。投与後、速やかに、腫瘍移植部位にX線20Gyを照射した。また比較のためX線を照射しない無処置群およびMet−rHSA−FecycP投与群を設けた(1群6匹)。
腫瘍移植日を0日とし、腫瘍移植6、7、9、12、15、20、25、32、39、46、53および60日後の腫瘍長径および短径を計測し、以下の式に従い腫瘍重量を算出した。
腫瘍重量(g)= 長径(mm)×〈短径(mm)〉2÷2÷1000
各群の腫瘍重量は平均値±標準偏差で表し、有意差検定はTukey−Kramerの多重比較検定(有意水準5%)を実施した。得られた結果を図3に示す。
Claims (13)
- 鉄化合物を含有してなる放射線増感剤。
- 鉄化合物が無機鉄化合物、または含糖酸化鉄、クエン酸鉄、酢酸鉄、グルコン酸鉄、コンドロイチン硫酸・鉄コロイド、シデフェロン、スレオニン鉄、フマル酸鉄、ピロリン酸鉄、ポルフィリン鉄錯体及びポルフィリン鉄錯体包接アルブミン化合物から選択される有機鉄化合物である請求項1記載の放射線増感剤。
- 無機鉄化合物が塩化鉄、酸化鉄、水酸化鉄及び硫酸鉄から選択される請求項2記載の放射線増感剤。
- 鉄化合物が含糖酸化鉄、クエン酸鉄、グルコン酸鉄、コンドロイチン硫酸・鉄コロイド、シデフェロン、スレオニン鉄、フマル酸鉄、ピロリン酸鉄、ポルフィリン鉄錯体及びポルフィリン鉄錯体包接アルブミン化合物から選択される有機鉄化合物である請求項1記載の放射線増感剤。
- 鉄化合物が含糖酸化鉄、コンドロイチン硫酸・鉄コロイド、ポルフィリン鉄錯体またはポルフィリン鉄錯体包接アルブミン化合物である請求項1記載の放射線増感剤。
- ポルフィリン鉄錯体の鉄が2価である請求項4または5記載の放射線増感剤。
- ポルフィリン鉄錯体のポルフィリン環上にホウ素原子を有する置換基で置換されたフェニル基を有しない請求項4または5記載の放射線増感剤。
- ポルフィリン鉄錯体が非ホウ素化ポルフィリン鉄錯体である請求項4または5記載の放射線増感剤。
- 鉄化合物がポルフィリン鉄錯体包接アルブミン化合物である請求項1記載の放射線増感剤。
- アルブミンが遺伝子組換えアルブミンである請求項9記載の放射線増感剤。
- 請求項1に記載の放射線増感剤及び化学療法剤を含む薬剤キット。
- 放射線増感剤と化学療法剤とが個々に包装される請求項11記載の薬剤キット。
- 化学療法剤を投与後1時間以内に請求項1に記載の放射線増感剤を投与して放射線照射することを特徴とする請求項11記載の薬剤キット。
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