JPS62174014A - コバルト(3価)あるいは鉄(3価)錯化合物による放射線増感 - Google Patents
コバルト(3価)あるいは鉄(3価)錯化合物による放射線増感Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〈産業上の利用分野〉
この発明は放射線増感に関し、特に低酸素性細胞をX線
その仙の照射によって死滅され易くする方法に関する。
その仙の照射によって死滅され易くする方法に関する。
〈発明の背頭〉
癌に対する確立された処置の1つはX線で代表される高
エネルギー電磁波黒用である。固形腫瘍は血管抹消部の
酸素欠乏した多数の低酸素性細胞から成り立っている。
エネルギー電磁波黒用である。固形腫瘍は血管抹消部の
酸素欠乏した多数の低酸素性細胞から成り立っている。
低酸素細胞は放射線治療の邪魔をする。従ってこの低酸
素性細胞がX線などで死滅され易くする化合物が必要に
なる。これらの化合物をここでは「放射線増感剤」と呼
ぶ。
素性細胞がX線などで死滅され易くする化合物が必要に
なる。これらの化合物をここでは「放射線増感剤」と呼
ぶ。
種々の遷移金属錯化合物が放射線増感剤の活性を持って
いることが知られている。かかる遷移金属錯化合物とし
ては、例えば銀、銅、亜鉛、水銀、白金、コバルト、鉄
、ロジウムの錯体がある。この発明はコバルトと鉄の配
位化合物、即ちc。
いることが知られている。かかる遷移金属錯化合物とし
ては、例えば銀、銅、亜鉛、水銀、白金、コバルト、鉄
、ロジウムの錯体がある。この発明はコバルトと鉄の配
位化合物、即ちc。
(3価)あるいはFe(3tr)配位化合物が放射線増
感剤として非常に有用であることを見出したことに起因
する。
感剤として非常に有用であることを見出したことに起因
する。
〈発明の開示〉
特に本発明で使用の対象とされるコバルト(3価)また
は鉄(3価)化合物は次の化合物から選ばれる。
は鉄(3価)化合物は次の化合物から選ばれる。
(1) 式(1)の化合物[CoNnX6−、コ
(1)ここにnは3または4、 Nは配位子内の無電荷窒素ドナー(電子供与体)原子、 Xは陰イオン配位子、 ここにAは窒素または酸素ドナー原子を持ったマイナス
の二速または凹座配位子、 ×1、Dは同じまたは別の一座配位子、Ylは錯化合物
のプラスまたはマイナス電荷である。
(1)ここにnは3または4、 Nは配位子内の無電荷窒素ドナー(電子供与体)原子、 Xは陰イオン配位子、 ここにAは窒素または酸素ドナー原子を持ったマイナス
の二速または凹座配位子、 ×1、Dは同じまたは別の一座配位子、Ylは錯化合物
のプラスまたはマイナス電荷である。
(3) 式(3)の化合物 [C0Z3コ
(3)ここに7はキレートマイナス1価の配位子である
。
(3)ここに7はキレートマイナス1価の配位子である
。
(4) 式(4)の化合物 [Fe’TT’]+
(4)ここにT、T1は同じまたは別のマイナス1価
三座配位子である。
(4)ここにT、T1は同じまたは別のマイナス1価
三座配位子である。
「が無電荷窒素ドナー配位子の場合、代表的な化合物は
、アンモニア、モノまたはジアルキルアミン、ヘテロ環
状の置換または無置換ピリジン、イミダゾールまたはア
ジリジンである。
、アンモニア、モノまたはジアルキルアミン、ヘテロ環
状の置換または無置換ピリジン、イミダゾールまたはア
ジリジンである。
しは、またエチレンジアミン、1,10−フェナントロ
リン、2.2′−ジピリジンなどのキレートジアミンや
ジエチレントリアミン、1,4゜7−トリアザシクロノ
ナンなどのトリアミン、トリエチレンテトラミンなどの
テトラミンから成る。
リン、2.2′−ジピリジンなどのキレートジアミンや
ジエチレントリアミン、1,4゜7−トリアザシクロノ
ナンなどのトリアミン、トリエチレンテトラミンなどの
テトラミンから成る。
代表的なXとしては、ナイトレート、ナイトライド、ザ
ルフェート、ハライド、トリシアネート、アザイド、シ
アナイド、アレテート、マロネート、オキザレートなど
がある。
ルフェート、ハライド、トリシアネート、アザイド、シ
アナイド、アレテート、マロネート、オキザレートなど
がある。
既に示したように、Yは錯化合物の電荷で普通は+1ま
たはOである。Yが+1のときは、この錯化合物には錯
陽イオンがあり、それに対するイオンはハライド、サル
フェート、ナイトレートまたは他の陰イオンになる。
たはOである。Yが+1のときは、この錯化合物には錯
陽イオンがあり、それに対するイオンはハライド、サル
フェート、ナイトレートまたは他の陰イオンになる。
式(2)の化合物の代表例は、Aはジメチルグリオキシ
ムやアセチルアセトン(ACAC)などのB−ジケトネ
ートを含有する。A置換体はまたシッフ塩基類のマイナ
ス2価の凹座配位子、例えば下記式のサレン等である。
ムやアセチルアセトン(ACAC)などのB−ジケトネ
ートを含有する。A置換体はまたシッフ塩基類のマイナ
ス2価の凹座配位子、例えば下記式のサレン等である。
同じまたは別の一座配位子の×1とDは電荷または無電
荷である。この置換体の代表例は、ピリジン、ナイトラ
イド、ハライド、アジリジン、置換イミダゾール、アル
キルアミン等がある。
荷である。この置換体の代表例は、ピリジン、ナイトラ
イド、ハライド、アジリジン、置換イミダゾール、アル
キルアミン等がある。
Y がマイナスの場合、化合物は錯陰イオンを持ち、そ
れに対するイオンtまアンモニウム、ナトリウム、カリ
ウム等から選ばれる。Ylがプラスの場合、化合物は♀
11陽イオンを持ち、それに対するイオンはハライド、
ザルフェートまたは同様な陰イオンから選ばれる。
れに対するイオンtまアンモニウム、ナトリウム、カリ
ウム等から選ばれる。Ylがプラスの場合、化合物は♀
11陽イオンを持ち、それに対するイオンはハライド、
ザルフェートまたは同様な陰イオンから選ばれる。
式(3)の化合物では、Zは、どくにアミノ酸またはB
−ジケトネートが選ばれる。
−ジケトネートが選ばれる。
式(4)の化合物では、TやT1は、シクロペンタジェ
ニル、置換シクロペンタジェニル、ヒドロトリス(ピラ
ジイル)ボレイト、アルキルトリス(ピラゾリル)ボレ
イトやそれに類する置換ボレイト等のマイナス1価の三
速配位子を示す。
ニル、置換シクロペンタジェニル、ヒドロトリス(ピラ
ジイル)ボレイト、アルキルトリス(ピラゾリル)ボレ
イトやそれに類する置換ボレイト等のマイナス1価の三
速配位子を示す。
本発明による増感剤として使用される化合物の特別な例
としては C0(N113)3X3 ここにXはNO2またはCN−である。
としては C0(N113)3X3 ここにXはNO2またはCN−である。
[CO(1,10−フェナントロリン)2X2]N○3
ここにXはxo:、 、CN−またはハライドである。
[CO(7ジリジン)4 (NO2)2コBr[CO(
Iチレンジアミン)2x2]Xここに×はNO;または
ハライド乙” 、5.50[CO(D t@ ) 2
(ヒ!J シン) CJ! ]ここにDHはジメチル
グリオキシムの陰イオンである。
Iチレンジアミン)2x2]Xここに×はNO;または
ハライド乙” 、5.50[CO(D t@ ) 2
(ヒ!J シン) CJ! ]ここにDHはジメチル
グリオキシムの陰イオンである。
[CO(DH)2 (アジ’) シ> ) 2 ] G
ICo(グリシン)3 Co (2,4−ペンタンジオネイト)3CO(ペンタ
ンジオネイト〉2 (No2)(ピリジン) Go(ジエン)〈N02)3 ここにジエンはジエチレントリアミンである。
ICo(グリシン)3 Co (2,4−ペンタンジオネイト)3CO(ペンタ
ンジオネイト〉2 (No2)(ピリジン) Go(ジエン)〈N02)3 ここにジエンはジエチレントリアミンである。
[F e (C2N5 ) 2 コ Xここにxはハラ
イド、Noi、C(、e3CO2などの陰イオンである
。
イド、Noi、C(、e3CO2などの陰イオンである
。
[Fe (HB (PYZ)3] X
ここに日B(PYZ)3はハイドロトリスピラゾリルボ
レイトである。
レイトである。
上記化合物は既知であり、その調製法は化学文献に示さ
れている。
れている。
本発明では、上記の範驕の化合物そのものを、放射線増
感剤として使用することもでき、また医薬として認めら
れている固体、液体の担体、その希釈剤、賦形剤と組み
合わせ、効果的な放射線増感剤として特定の化合物を含
有する医薬組成物どして使用することもできる。かかる
組成物は、式(1) −(41の化合物の有効杯−を含
有した例えばピル、錠剤、無菌注射液等の普通の投与形
態を取ることができる。通常、この組成物中の化合物の
量は、組成物の総量に基ずいて0.1−5重量%または
それ以上(例えば20%)である。
感剤として使用することもでき、また医薬として認めら
れている固体、液体の担体、その希釈剤、賦形剤と組み
合わせ、効果的な放射線増感剤として特定の化合物を含
有する医薬組成物どして使用することもできる。かかる
組成物は、式(1) −(41の化合物の有効杯−を含
有した例えばピル、錠剤、無菌注射液等の普通の投与形
態を取ることができる。通常、この組成物中の化合物の
量は、組成物の総量に基ずいて0.1−5重量%または
それ以上(例えば20%)である。
ここに示した化合物は、癌処方で放射線増感作用の目的
に放射線その仙と組み合わせて普通の方法で使用するこ
とができる。この化合物は放射線と同時に投与されるこ
ともあるが、照射前に普通量を放射線増感作用を狙って
投与するのが望まし−〇 − い。
に放射線その仙と組み合わせて普通の方法で使用するこ
とができる。この化合物は放射線と同時に投与されるこ
ともあるが、照射前に普通量を放射線増感作用を狙って
投与するのが望まし−〇 − い。
本発明において使用される放射線増感剤の毒性と放射線
増感性とを以下の如くして調べた。毒性試験では化合物
自体の細胞毒性を調べた。その検査方法は次の様である
。
増感性とを以下の如くして調べた。毒性試験では化合物
自体の細胞毒性を調べた。その検査方法は次の様である
。
用いた細胞
EMT6乳腫瘍細胞系は、低酸素性細胞の研究に広く用
いられる[実験室動物科学27:831−851 (1
977)参照]。実験は抗性物質と15%新生子牛血清
を加えたウェイマウス媒体中で、指数的に成長する非同
調性EMT6−BT細胞の単一層を用いておこなった。
いられる[実験室動物科学27:831−851 (1
977)参照]。実験は抗性物質と15%新生子牛血清
を加えたウェイマウス媒体中で、指数的に成長する非同
調性EMT6−BT細胞の単一層を用いておこなった。
この細胞系は試験管中では65−80%のプレート効果
を持ち、16−19時間の2倍増加の時間を保つ[国立
癌研究所誌49 : 735−474 (1972)参
照]。
を持ち、16−19時間の2倍増加の時間を保つ[国立
癌研究所誌49 : 735−474 (1972)参
照]。
この細胞は約8−9時間酸欠状態に置くと、そのストレ
スだけで顕著な寿命低下が起こる[放射線研究53 :
281−294 (1973)参照]。
スだけで顕著な寿命低下が起こる[放射線研究53 :
281−294 (1973)参照]。
放射線増感試験
酸素欠乏条件を起こすために、血清を加えた媒体中で指
数的成長を示す単一層を入れたプラスチックフラスコに
、無菌ゴム隔膜を取り伺け、連続的に流入する加湿した
95%N15%CO2中に4時間、37°Cに置いた。
数的成長を示す単一層を入れたプラスチックフラスコに
、無菌ゴム隔膜を取り伺け、連続的に流入する加湿した
95%N15%CO2中に4時間、37°Cに置いた。
それと平行して別のフラスコを、95%空気15%CO
2の環境に置いた。
2の環境に置いた。
4時間後に、薬物またはキャリヤーを注射器でゴム隔膜
を通して酸素欠乏条件を乱さないようにフラスコに加え
た。実験条件下で、薬物の毒性が最少となるように、薬
物量は100μMを選んだ。
を通して酸素欠乏条件を乱さないようにフラスコに加え
た。実験条件下で、薬物の毒性が最少となるように、薬
物量は100μMを選んだ。
1時間、薬物を37℃で暴露する間、酸素または酸欠状
況を維持しながら、セシウム137を用い約1.05G
V/分の線量率、25℃で照射をおこなった。薬物を加
えた後、1時間で照射が終了するようにil’Gの照射
を加減した。X線量は500.1000.1500.2
000ラド(rads)を用いた。処理後、単一層を無
菌燐酸塩緩衝塩水で洗浄した。細胞をトリプシン化して
懸濁し、カウンターで計数した後、媒体で希釈した。3
種類の量の細胞懸濁液を、媒地を入れた皿のなかに2組
ずつ取った。皿を8−10日間、標準細胞培養条件で培
養し、固体細胞を肉眼で見える大きさのコロニーになる
まで成長させた。このコロニーを3.7%ホルムアルデ
ヒド含有のメタノール中のバイオレット結晶で染色した
。各実験は3回繰り返した。
況を維持しながら、セシウム137を用い約1.05G
V/分の線量率、25℃で照射をおこなった。薬物を加
えた後、1時間で照射が終了するようにil’Gの照射
を加減した。X線量は500.1000.1500.2
000ラド(rads)を用いた。処理後、単一層を無
菌燐酸塩緩衝塩水で洗浄した。細胞をトリプシン化して
懸濁し、カウンターで計数した後、媒体で希釈した。3
種類の量の細胞懸濁液を、媒地を入れた皿のなかに2組
ずつ取った。皿を8−10日間、標準細胞培養条件で培
養し、固体細胞を肉眼で見える大きさのコロニーになる
まで成長させた。このコロニーを3.7%ホルムアルデ
ヒド含有のメタノール中のバイオレット結晶で染色した
。各実験は3回繰り返した。
化合物の存在しない、酸素条件下と酸欠条件下で細胞照
射のベースライン曲線を測定して、放射線によって細胞
死滅を向上させる化合物効率の定量的な評価をした。こ
の定量化は、化合物が存在するときの生存曲線の傾斜/
化合物の存在しないときの生存曲線の傾斜の割合(向上
比率)の形で表わされる。
射のベースライン曲線を測定して、放射線によって細胞
死滅を向上させる化合物効率の定量的な評価をした。こ
の定量化は、化合物が存在するときの生存曲線の傾斜/
化合物の存在しないときの生存曲線の傾斜の割合(向上
比率)の形で表わされる。
細胞毒性
細胞毒性を測定するために、濃度(50,100,50
0t1M)を変えた薬物を酸欠条件または酸素条件下で
指数的に成長するEMT6細胞に加えた。1時間後に前
記のように細胞を洗浄し懸濁してプレートに取った。
0t1M)を変えた薬物を酸欠条件または酸素条件下で
指数的に成長するEMT6細胞に加えた。1時間後に前
記のように細胞を洗浄し懸濁してプレートに取った。
酸欠条件での細胞死滅の補正を低酸素細胞の生存曲線で
おこなった。単一時間暴露実験のように、各細胞毒性時
間経過実験は3回繰り返した。
おこなった。単一時間暴露実験のように、各細胞毒性時
間経過実験は3回繰り返した。
〈実施例〉
以下、本発明を実施例により説明する。
例1
G、S、Schessinger 、「無機実験室調製
法」化学出版社ニューヨーク1962、p、246参照
。
法」化学出版社ニューヨーク1962、p、246参照
。
水(50mfり にcOc l −6820(18,
0y)を溶解した溶液を作り、水(150威)中にN1
−14CI (20,0g>、NaNO2(27,0
g)、m厚アンモニア(20d)を溶解した溶液に加え
た。この溶液に空気を4時間通し、反応物を暗所に一夜
放置した。黄色生成物を集め、冷水(3X10d)で洗
浄した。
0y)を溶解した溶液を作り、水(150威)中にN1
−14CI (20,0g>、NaNO2(27,0
g)、m厚アンモニア(20d)を溶解した溶液に加え
た。この溶液に空気を4時間通し、反応物を暗所に一夜
放置した。黄色生成物を集め、冷水(3X10d)で洗
浄した。
これを加熱(60°C)酢酸溶液(400d水中に1d
の酢酸)に加えた。5分間攪はん後、この溶液をろ過し
、NHNO3を濾液に加えた。その結果、生成した黄色
結晶を集め、冷水(15戒)、エタノール(20rd、
)、エーテル(20威)で洗浄し、真空中で乾燥した。
の酢酸)に加えた。5分間攪はん後、この溶液をろ過し
、NHNO3を濾液に加えた。その結果、生成した黄色
結晶を集め、冷水(15戒)、エタノール(20rd、
)、エーテル(20威)で洗浄し、真空中で乾燥した。
収量−11,4g(トランス[Co (N)−13)4
(NO2)21NO3)最終段階で、N)−I
No3の代、わりにNH4CH3CO2を使えば酢酸塩
を調製することができる。
(NO2)21NO3)最終段階で、N)−I
No3の代、わりにNH4CH3CO2を使えば酢酸塩
を調製することができる。
酢酸塩の元素分析
CI−I N
計算値% 8.67 5.44 30.22測定値%
8.42 5.47 29.95例2 この例では、D、N、Hendrickson等、化学
物理学会誌、58 (1973)、4666による[
(C2H5)Fe] CG 13 Co2−2CCl3
CO2Hの調製を示す。
8.42 5.47 29.95例2 この例では、D、N、Hendrickson等、化学
物理学会誌、58 (1973)、4666による[
(C2H5)Fe] CG 13 Co2−2CCl3
CO2Hの調製を示す。
フェロセン(3,0g)とトリクロロ酢酸(7,9g)
をベンゼン(50d)に溶解した。
をベンゼン(50d)に溶解した。
この溶液に空気を1時間通した後、密栓して冷蔵庫(5
,#℃)内に一装置いた。生成物を集めベンゼン(1o
rd)で洗浄し真空乾燥した。
,#℃)内に一装置いた。生成物を集めベンゼン(1o
rd)で洗浄し真空乾燥した。
元素分析
CHN
計算値% 28.46 1.79 47.25測定値%
28.19 1.81 47.52例3 この例では、^、V、Ablovロシャ無機化学学会誌
6.1961.157によるシス[C0(1゜10フオ
ナンスロリン)2 (NO2)2]NO3・H2Cの調
製を示す。
28.19 1.81 47.52例3 この例では、^、V、Ablovロシャ無機化学学会誌
6.1961.157によるシス[C0(1゜10フオ
ナンスロリン)2 (NO2)2]NO3・H2Cの調
製を示す。
水(40mA )中にCo (No ) −61−
120(2,91とNaNO2(3,Onが溶解した溶
液に、エタノール(20d)中にフェナンスロリン水化
物(3,9g)が溶解した溶液を加えた。少ff1(0
,!M)の酢酸を加え、反応物を10分間攪はんした。
120(2,91とNaNO2(3,Onが溶解した溶
液に、エタノール(20d)中にフェナンスロリン水化
物(3,9g)が溶解した溶液を加えた。少ff1(0
,!M)の酢酸を加え、反応物を10分間攪はんした。
生成物を集め、過剰N a N O3を含んだ熱水で再
結晶した。
結晶した。
収量=1.2g
元素分析
CHN
計算値% 47.30 3.31 16.09測定値%
47.04 3.31 16.01例4 例1−3の生成物について、前記した調製法を用いて放
射線増感性と細胞毒性を調べた。前記したように、照射
に続いて化合物を投与することにより、低酸素性細胞の
みならず酸素性細胞の生存率を著しく減少させることが
分った。この化合物は従って照射と組み合わせて放射線
増感剤として効果的に使用される。
47.04 3.31 16.01例4 例1−3の生成物について、前記した調製法を用いて放
射線増感性と細胞毒性を調べた。前記したように、照射
に続いて化合物を投与することにより、低酸素性細胞の
みならず酸素性細胞の生存率を著しく減少させることが
分った。この化合物は従って照射と組み合わせて放射線
増感剤として効果的に使用される。
上記の如く、本発明には種々の改造が可能であることが
認められる。それ故、本発明の範囲は特許請求の範囲の
みで規定される。
認められる。それ故、本発明の範囲は特許請求の範囲の
みで規定される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (1)以下の化合物からなる群より選ばれたコバルト(
3価)及び/又は鉄(3価)配位化合物で細胞を処理す
ることを含む、低酸素性細胞を放射線照射に対してより
感受性にする方法。 (1)[CoN_nX_6_−_n]^Y(1)の式で
表わされる化合物、 ここにnは3または4、 Nは配位子に含まれた無電荷窒素ドナー原 子、 Xは陰イオン配位子、 Yは錯化合物の電荷である; (2)[CoA_2X^1D]^Y^^1(2)の式で
表わされる化合物、 ここにAはNまたはOドナー原子を含有するマイナス電
荷の二座配位子または四座配位子、 X^1、Dは同じまたは別の一座配位子、 Y^1は錯化合物のプラスまたはマイナス電荷である; (3)[CoZ_3](3)の式で表わされる化合物、
ここにZはキレートマイナス1価電荷配位子;(4)[
FeTT^1]^+(4)の式で表わされる化合物 ここにT、T^1は同じまたは別のマイナス1価電荷の
三座配位子である。 (2)放射線照射前に処理を行う特許請求の範囲第1項
の方法。 (3)化合物が次のものである特許請求の範囲第1項の
方法。 [Co(NH_3)_4(NO_2)_2]XこにXは
NO^−_3またはCH_3CO^−_2である;[(
C_2H_5)Fe]CCl_3CO^−_2・2CC
l3CO_2H; [Co(1,10フエナンスロリン)_2 (NO_2)_2]NO_3H_2O; または [Co(ジエチレントリアミン) (NO_2)_3。 (4)特許請求の範囲第1項に記載したコバルト(3価
)または鉄(3価)の配位化合物の放射線増感量を含有
する医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US790528 | 1985-10-23 | ||
US06/790,528 US4727068A (en) | 1985-10-23 | 1985-10-23 | Radiosensitization by cobalt and Fe(III) complexes |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62174014A true JPS62174014A (ja) | 1987-07-30 |
Family
ID=25150967
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61252804A Pending JPS62174014A (ja) | 1985-10-23 | 1986-10-23 | コバルト(3価)あるいは鉄(3価)錯化合物による放射線増感 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4727068A (ja) |
EP (1) | EP0227234B1 (ja) |
JP (1) | JPS62174014A (ja) |
AT (1) | ATE71841T1 (ja) |
AU (1) | AU584048B2 (ja) |
CA (1) | CA1277912C (ja) |
DE (1) | DE3683612D1 (ja) |
DK (1) | DK508486A (ja) |
NO (1) | NO864228L (ja) |
NZ (1) | NZ218020A (ja) |
ZA (1) | ZA867862B (ja) |
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US5371234A (en) * | 1992-09-23 | 1994-12-06 | The Unites States Of America As Represented By The Secretary Of Commerce | Ion specific chelating agents derived from β-hydroxyhistidine, 4-(1-hydroxy-1-alkyl)imidazole and derivatives thereof |
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DE19819426A1 (de) * | 1998-04-30 | 1999-11-11 | Christoph Hehrlein | Katheter und Gefäßstütze, insbesondere zur kombinierten, radioaktiven Strahlen- und Medikamententherapie sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
US20060217291A1 (en) * | 2005-03-25 | 2006-09-28 | Ichiro Hirotsu | Radiosensitizer |
US7875602B2 (en) * | 2005-10-21 | 2011-01-25 | Sutter West Bay Hospitals | Camptothecin derivatives as chemoradiosensitizing agents |
US20230165278A1 (en) * | 2020-05-01 | 2023-06-01 | North Carolina State University | Nutritional supplements comprising dietary metal complexes in a matrix of cellulosic materials |
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US4569932A (en) * | 1982-11-12 | 1986-02-11 | University Of Northern Iowa Foundations | Low toxicity radiation sensitizer |
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1985
- 1985-10-23 US US06/790,528 patent/US4727068A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
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