JPH01230572A - 有機化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は有機化合物及びそれらの製薬用途に関する。

本発明の化合物は、 弐 （式中、Ｒ１はＣ７−ｔｏアルキル、Ｃ７−ｔｏアルケ
ニル、またはＣｔ−ｚ。アルキニルであり、アルキル、
アルケニルまたはアルキニル基は必要によりフェニルま
たは置換フェニルで置換され、アルケニル基及びアルキ
ニル基は１〜３個の不飽和結合を含有し、Ｒ２は（ｉ）
必要により置換されたフェニル、（ｉｉ）必要により保
護されたヒドロキシル、必要により保護されたカルボキ
シル、ニトリル、必要により保護されたテトラゾリル゛
、−ＣＯＲ’（式中、Ｒ４は０１−４アルキル、０１−
４アルコキシ必要により保護されたアミノ酸残基または
−ＮＲ（式中、各Ｒ５は水素またはＣ７−、アルキルで
ある）である）及び−ＮＨＲ’（式中、Ｒ６は水素、保
護基、必要により保護されたアミノ酸残基、Ｃ１−４ア
ルキルまたは一〇ｏＲ’　　（式中、Ｒ７はＣ１−４ア
ルキルまたはＣ１−４アルコキシである）である）から
選ばれた一個以上の置換基により必要により置換された
Ｃ　＋−ｔＯアルキル、または（ｉｉｉ　） （式中、各Ｒ８は水素またはＣ１−４アルキルである）
から選ばれた基で置換されたＣｌ−１゜アルキルであり
、且つ Ｒ３は水素、カルボキシル、Ｃ２−、アルコキシカルボ
ニル、Ｃｌ−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロ
キシル、必要により保護されたテトラゾリル、ハロ、ト
リフルオロメチル、ニトリル、ニトロ及び−〇〇ＮＲ（
式中、各Ｒ９は水素またはＣＩ−４アルキルである）で
ある）及びその塩を有する。

保護されていない形態の本発明の化合物はロイコトリエ
ン受容体に対するそれらの拮抗作用を示しアレルギー疾
患の治療に於けるそれらの使用を示す試験で薬理学的に
活性であることが示された。

上記の一般式に於いて、Ｒ１がアルキルである場合、そ
れは分岐されてもよく、また分岐されなくてもよく、８
〜１３個の炭素原子を含むことが好ましい。同様にＲ１
がアルケニルまたはアルキニル基である場合、それは分
岐されてもよく、また分岐されなくてもよく、７〜１３
個の炭素原子を含むことが好ましい。アルケニル基は１
個または２個の三重結合を含んでもよいが、１〜３個の
二重結合のみを含むことが好ましい。好ましいアルケニ
ル基は式Ｒ”Ｃ１１＝ＣＩ−（式中、ＲＩＯはＣｑ−＋
＋アルキルまたは ＣＨｉ（ＣＨｚ）ｎＣＨ＝ＣＨＣＨｚ　　Ｃ１＝ＣＩＩ
−（式中、ｎは０〜４である）である）の店である。

二重結合はシス−トランス異性体を生じることが理解さ
れよう。基Ｒ’　−ＣＨ＝ＣＨ−の二つの例は、次のと
おりである。

及び　　　　　２　　．２ Ｒ１が置換される場合には、それは必要により置換され
たフェニル環、好ましくはフェニルそれ自体または１個
以上、好ましくは１〜３個の、Ｃｌ−４アルキル、特に
メチル、ＣＩ−ａアルコキシ、特にメトキシ及びエトキ
シ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、特にクロロ、
トリフルオロメチル、カルボキシル、テトラゾリル及び
−ＣＯＮ　Ｒ２から選ばれた置換基で置換されたフェニ
ル基により置換される。Ｒ１が置換される場合には、そ
れは好ましくはアルケニル基であり好ましい有価基は末
端置換されたアルケニル基ω−フェニルである。

Ｒ２に関して、これはＣ４−１゜アルキル基、好ましく
はＣＩ−６アルキルであってもよく、必要により１個以
上、好ましくは１〜３個の上記で定義された置換基で置
換される。置換基は、−ＣＯＲ’または−ＮＨＲ’　　
（式中、Ｒ４及びＲ＆はアミノ酸残基である）であって
もよい。このようなアミノ酸残基は、必要により通常の
保護基により保護されてもよく、普通に産出するアミノ
酸のいずれかよりｖｉ　Ｒされてもよい。Ｒ４の場合に
は、アミノ酸残基は有価基−Ｎ　Ｈｚ　ＣＨｚ　ＣＯＯ
Ｈを有するグリシンから誘導されることが好ましく、Ｒ
６の場合にはそれは有価基 −ＣＯＣＩｌｚ　ＣＨ（ＮＲ２）ＣＯＯＨ及びＣＯＣＨ
ｚ　Ｇ　Ｈｚ　ＣＨ（Ｎ　Ｈ□）ＣＯＯＨを夫々有する
アスバルチン酸またはグルタミン酸から誘導されること
が好ましい。

Ｒ２は１〜３個の、カルボキシル、ニトリル、テトラゾ
リル、及び−ＣＯＲ’　　（式中、Ｒ４は−ＮＲまたは
Ｃ，、アルコキシである）から選ばれた置換基で置換さ
れたアルキル基であることが好ましい。

Ｒ２の特に好ましい有価基は次式の基である。

（ＣＨ，）ｘＲ”　（式中、Ｘは１〜５であり、Ｒ１１
はカルボキシル、ニトリル、−ＣＯＮ　Ｈｚまたはテト
ラゾリルである）最も好ましい基はＸが２であり、及び
／またはＲ１１１がカルボキシルまたはテトラゾリルで
ある基である。

上記の如（、Ｒ２は必要により置換されたフェニルであ
ってもよく、それはＲ１が必要により置換されたフェニ
ル基を有する場合には上記で定義された有価基のいずれ
であってもよい。フェニル環は１〜３個の、カルボキシ
ル、テトラゾリル、及び−〇　〇　Ｎ　Ｈｚから選ばれ
た置換基、特に１個のカルボキシ置換基で置換されるこ
とが好ましい。

上記で定義したとおり、基Ｒ３は水素、カルボキシル、
Ｃ，、アルコキシカルボニル、Ｃ５−４フルキル、Ｃ１
，，４アルコキシ、ヒドロキシル、必要により保護され
たテトラゾリル、ハロ、トリフルオロメチル、ニトリル
、ニトロ及び−ＣＯＮＨ（式中、夫々のＲ９は水素また
はＣ８−４アルキルである）であってもよい。テトラゾ
リル基はＩＨ−テトラゾール−５−イルであることが好
ましい。

置換基はニトリル、−ＣＯＮ　Ｈ□、テトラゾリルまた
はカルボキシルであることが最も好ましく、テトラゾリ
ル及びカルボキシルの如き酸置換基が全ての中で最良で
ある。ヒドロカルピル鎖及びＲＪ置換基夫々２位及び５
位で結合される時に最高の活性が得られる。

上記の一般式に於いて、Ｃ＋−ａアルキルは直鎖または
分岐鎖のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びターシャ
リ−ブチルを意味し、メチルまたはブチルであることが
好ましい。同様に、Ｃ＋−４アルコキシ基は酸素を介し
て適当な基に結合された、このようなアルキル基であり
、アルコキシカルボニルは式ＲＯＣＯ−（式中、Ｒは上
記の０１−４アルキル基である）の基である。

式（Ｈの化合物の置換基が調製中に保護を必要とする時
には、それらは通常の保護基により保護されてもよい。

このような保護されたカルボキシル基、アミノ酸基、ア
ミノ基、ヒドロキシル基及びテトラゾリル基をもつ化合
物が本発明の範囲に含まれるが、最適の生物学的性質を
もつ好ましい化合物はそれらから誘導される保護されて
いない化合物である。カルボキシ保３ｉ７Ｊは酸性カル
ボン酸基の一時的な保護に使用される公知のエステル形
成性基である。−船釣な用途を有するこのような基の例
は、アリールメチル基、ハロアルキル基、トリアルキノ
’ｖシリル基、アルキル基、及びアルケニル基の如き容
易に加水分解し得る基である。

その他のカルボキシ保護基はオーガニック・ケミストリ
イ　（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　５章の
“保護基”に於いてε、　Ｉｌａｓｌａｍにより記載さ
れたものである。

また本発明の化合物の調製に使用し得るアミノ保護基は
通常の保護基である。このような基の例はトリハロアセ
チル基、特にトリフルオロアセチル基である。このよう
な基は当業界で公知であり、例えばＭ、　Ｂｏｎｄａｎ
ｓｋｙ、　Ｙ、　Ｓ、　Ｋｌａｕｓｎｅｒ及びＭ、　Ａ
、　０ｎｄｅｔｔｉ著“ペプチド合成ｍＧｏｈｎ　Ｗｉ
ｌｅｙ　＆５ｏｎｓ出版、第２編（１９７６年）に記載
されている。本発明の化合物中に存在する遊離のヒドロ
キシル基は、必要により同様に保護されてもよい。

例えば、式Ｉの化合物のＲ２基のヒドロキシ基は、ジヒ
ドロビランまたはメチルビニルエーテルにより生成され
たエーテルの如き通常の反応活性エーテル形成性保護基
で保護されてもよく、あるいはギ酸、酢酸、プロピオン
酸またはこれらのハロゲン化酸、例えばクロロ酢酸、ジ
クロロ酢酸もしくはβ、β−ジクロロープロピオン酸の
如き低級アルキルカルボン酸により形成されたエステル
により保護されてもよい。更に、テトラゾリル基を調製
中に保護することが通常必要であり、この目的に好適な
公知の保護基は塩基の存在下で適当なハロゲン化物との
反応により例えばテトラゾリル反応体をトリチルクロリ
ド及びトリエチルアミンと反応させることにより生成さ
れるトリチル基及びベンズヒドリル基を含む。更にまた
、置換トリチル、置換ベンズヒドリル及び必要により置
換されたベンジルからテトラゾリル保５基として使用し
得る。このような基は、必要により置換されたフェニル
に好適なものとして上記されたような置換基でフェニル
環上で置換される。テトラゾリル基の保護基は“八ｄｖ
ａｎｃｅｓｉｎ　　ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ　”　　Ａｃａｄｅｍｉｃ　　Ｐｒｅｓｓ　
１１９７７年−２１巻、３２３頁〜４３５頁に記載され
ている。

式（Ｉ）の化合物が酸性官能基をもつ時には、塩基付加
塩が調製でき、これらは本発明の一部とみなされる。こ
のような塩の例は、水酸化アンモニウム及びアルカリ及
びアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩及び重炭酸塩か
ら誘導される塩並びに脂肪族アミン及び芳香族アミン、
脂肪族ジアミン及びヒドロキシアルキルアミンから誘導
される塩である。このような塩の調製に特に有用な塩基
は水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウ
ム、水酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチルアミン
、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミン及びエタノ
ールアミンを含む。カリウム塩及びナトリウム塩がその
他の製薬的に許容し得る塩と一緒に生成し特に好ましい
が、その他の製薬的に許容し得ない塩は′Ｍ離離合合物
同定、特性決定または精製に有用であり得るので本発明
に伴なわれることが理解されるべきである。

式（１）の化合物が塩基性官能基をもつ時には、酸付加
塩が調製でき、これらは本発明に含まれる。

このような塩の例は、好ましくは無毒性の無機酸、例え
ば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、及び硝酸から誘導される
塩、並びに好ましくは無毒性の有機酸、例えば脂肪族モ
ノ−及びジ−カルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒ
ドロキシアルカン酸、芳香族酸、及び脂肪族スルホン酸
及び芳香族スルホン酸から誘導される塩である。

式（１）の化合物はヒドロキシル基及びＳＲ”基をもつ
炭素原子でキラル中心をもち、それ故立体異性体Ｒ，Ｒ
；Ｓ、ｓｒｓ、Ｒが存在することが理解されよう。最も
好ましいものはＩｓ、２Ｒである。また、種々の置換基
の性質に応じて、その他のキラル中心が可能であり、こ
れは更に別の立体異性体へと導き得る。更に、上記化合
物はシス−トランス異性体を示す。このような立体異性
体及びそれらのラセミ混合物は全て本発明の範囲に含ま
れる。異性体はジアステレオマーの調製、ひき続いての
鏡像体の！２離によるような通常の方法によりラセミ混
合物から単離されてもよく、また別法として純粋な異性
体を得るように工夫された方法により調製されてもよい
。

式（１）の化合物の特別な群は以下のとおりである。

（式中、Ｒ１はＣ７−２゜アルキルまたは１〜３個の二
重結合を含有するＣ１−２゜アルケニルであり、Ｒ２は
式−（ＣＨ２）ＸＲ”　（式中、Ｘは１〜５であり、Ｒ
Ｉ　＋はカルボキシルまたはテトラゾリルである）の基
であり、Ｒ′Ｊはニトリル、カルボキシルまたはテトラ
ゾリルである）及びその塩。

これらの化合物の中で、好ましいものはＲ１が式Ｒ１°
ＣＨ＝ＣＨ−（式中、ＲＩＧはＣｔ−＋＋アルキルまた
は ＣＨｆｆ（ＣＨＩ）ｎｃＨ＝ｃＩＩ−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−でありｎがＯ〜４である）の基である化合物である
。

本発明の化合物の最も好ましい群は次式のものである。

（式中、ＲＩＧはＣ，−、、アルキルであり、Ｒ２は（
ＣＨり　ｚ　Ｒ目Ｃ式中、Ｒ”はカルボキシルまたはテ
トラゾリルである）であり、Ｒ３がカルボキシルまたは
テトラゾリルである）及びその塩。

また、本発明は、 弐 〇 （式中、Ｒ１及びＲ３は上で定義したとおりである）の
化合物を式Ｒ”　ＳＨ（式中、Ｒ２は上で定義したとお
りである）のチオールと反応させ、必要により保護基を
除去するか、あるいはＲ３基を相互変換することを特徴
とする、上記式（１）の化合物の製造方法を含む。

式（ｎ）の化合物とチオールとの反応は、トリエチルア
ミンの如き塩基の存在下で０℃〜５０℃の温度でアルコ
ール、例えばメタノールの如き不活性有機溶媒中で行な
うことが好ましい。

潜在性のアニオンを含むチオール反応体（特に、そのア
ニオンが芋オール基に立体的に近い場合）は、反応前に
保護されることが望ましい。

反応の生成物に結合された保護基を除くことが所望され
ることがあることが理解されよう。このような反応は、
０℃〜８０℃の温度で不活性有機溶媒中で塩基の使用に
より、例えばテトラヒドロフラン中で水酸化リチウムの
使用により、もしくはメタノール中で炭酸カリウムの使
用により、あるいはテトラゾリルから保護基を除去する
ための塩酸の如き酸の使用により、あるいは、保護され
たアミノ基の場合には例えば上記の文献に記載された公
知の操作による還元により容易に行なうことができる。

また、Ｒ３基はその他の有価基に相互変換されてもよい
ことが理解されよう。このような相互変換は式（ｆｆ）
の化合物とチオールとの反応後に行なわれることが、そ
の基の性質に応じてしばしば好ましい。

例えば、Ｒ３がＣｍ−５アルコキシカルボニルである化
合物またはＲ２がこのような基をもつ化合物は、不活性
有機補助溶媒を用いて水中で塩基により、例えばテトラ
ヒドロフラン中で水酸化リチウムにより加水分解するこ
とにより相当する遊離カルボキシルに変換されてもよい
。このような方法は当業界で公知である。それとは逆に
、Ｒ３がＣＺ−Ｓアルコキシカルボニルである化合物ま
たはＲ２がこのような基をもつ化合物は、遊離のカルボ
キシル基と適当なアルコールとのエステル化により、あ
るいは塩基の存在下でのハロゲン化アルキルによる処理
により遊離の酸から調製されてもよい。遊離酸の塩は、
勿論アルカリとの反応により簡単に調製することができ
る。

Ｒ３が−ＣＯＮＲである化合物またはＲ２が−ＣＯＮＲ
をもつ化合物は、適当なアルコキシカルボニル置換基を
もつ化合物をアンモニアまた夫々反応させることにより
調製されてもよく、あンと適当な塩化アシルとの反応に
より調製されてもよく、この塩化アシルは順に塩化チオ
ニルとの反応により遊離めカルボキシル誘導体から誘導
されてもよい。このような反応は当業界で公知である。

Ｒ３がニトリル基である化合物またはＲ２がこのような
基をもつ化合物は、適当なアミド（Ｃ０ＮＨｚ）の脱水
により調製されてもよく、便利な脱水剤は例えばトリフ
ェニルホスフィンと四塩化炭素との混合物である。

Ｒｆｆがテトラゾリルである化合物またはＲＺがこのよ
うな基をもつ化合物は、上記のように調製されたシアノ
誘導体を例えばジメチルホルムアミド中アジ化ナトリウ
ム及び塩化アンモニウムと反応させることにより調製さ
れてもよい。塩が通常の技術により塩基の添加によりテ
トラゾリル誘導体から調製されてもよい。

飽和のＲ１置換基を得る還元工程、スルホン及びスルホ
キシドを得る酸化工程、保護基の除去工程、または置換
基の相互変換工程は、最も便利でありしかも収率を最大
にする目的に最適であればいずれの順序で行なわれても
よい。

式Ｒ”ＳＨの反応体は、公知の化合物であるか、あるい
は当業界で公知の型の方法により調製することができる
。それらがアミン基、カルボキシル基、またはヒドロキ
シル基をもつ時には、これらの基が最初に保護されるな
らば上記の反応は収率に有利であり得るが、このような
初期の保護は全ての場合に必ずしも必要であるとは限ら
ない。

Ｒ１が必要により置換されたアルケニルまたはアルキニ
ルである式（ＩＩ）の化合物及びそれらの塩は新規であ
り、本発明の一部として含まれる。

それらは、ブチルリチウムの如き塩基の存在下で式Ｒ’
　ＣＨｚ　Ｐ’　Ｐｈｉ　Ｂｒ−のホスホニウム塩と式
（Ｉ［Ｉ）または式（ＩＶ）のアルデヒドとのウインチ
ヒ反応により調製されてもよい。

上記の反応は、−１’ＩＱには一８０℃〜０°Ｃの温度
で不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で行な
われる。

弐（Ｉ［ｌ）の化合物は、例えば二つの主な経路により
公知の中間体から調製し得る。まず、それらは式 のアルデヒドを、例えばメタノール性溶液中で過酸化水
素及び炭酸水素ナトリウムで、酸化することによりラセ
ミ混合物として調製することができ、順に、式（ＩＩＩ
）のアルデヒドはホルミルメチレントリフェニルホスホ
ランとの反応により弐（ＩＶ）のアルデヒドに変換し得
る。

別法として、式（ＩＩ［）の化合物は、弐 のエポキシアルコールを、ピリジン中で、例えば三酸化
クロｌ、のような酸化剤で酸化することにより調製し得
る。式（Ｖ）の化合物は立体特異的な形態で調製するこ
とができ、立体配置は式（ＩＩＩ）のアルデヒド、最終
的には式（ｒＶ）アルデヒドを得る酸化の際に保持され
るので、こ゛の経路は弐（１）の立体特異性の化合物を
得るのに使用し得る。

式（Ｖ）の化合物は、ｍ−クロロ過安息香酸の如き試薬
をエポキシ化剤として用いて、あるいは鏡像体が所望さ
れる場合には、欧州特許第００４６０３３号及び同第０
１９７７６６号に記載された方法に従って、Ｓ、Ｓまた
はＲ，Ｒエポキシを生成するＬまたはＤ酒石酸ジエチル
の存在下でチタンイソプロポキシド−ｔ−ブチルハイド
ロペルオキシドの使用により、式 のアリルアルコールから調製される。Ｚオレフィンが出
発原料として使用される時に、適当なＳ、Ｒ及びＲ，Ｓ
立体異性体が生じる。式（Ｍｌ）の化合物は、適当なア
ルデヒドから、ケイ皮酸誘導体を得るマロン酸との反応
、酸塩化物を得る修酸クロリドによる処理及びリチウム
トリーＬ−ブトキシアルミノヒドリドの如き試薬による
還元を伴なう一連の反応を経由して調製し得る。

下記の式は本発明の好ましい化合物を調製し得る方法の
例を示す。

証１鮮 （ｉ）ＣＨｚ　　（Ｃｏ□Ｌｌ）ｚ、ピリジン（ｉｉ　
）　　（ＣＯＣ１２）　　ｚ　　：　Ｎａ　Ｂ　Ｈａ　
　／　　八Ｉ！２０３（ｉｉｉ）ＭＣＰＢＡ （ｉｖ）（ＣＯＣｊり、、ＤＭＳＯ，またはＣｒＯ：＋
、ピリジン （ｖ）　Ｐｈ５Ｐ　＝　ＣＩ　ＣＨ０ （ｖｉ）　Ｃ＋ｏＨｚ＋　Ｐ　”　Ｐｈｓ　Ｂｒ−、Ｎ
ａＮ／ＳｉＭｅ：＋）ｚ（ｖｉｉ）　Ｈ３（ＣＨｚ　）
　ｚ　Ｃｏ、　Ｍｅ、　ＥＬ３Ｎ（ｖｉｉ）　Ｋ　ｚ　
ＣＯ：１ （ｉｘ）　ＮａＮｚ　、　Ｅｈ　Ｎ、　ＨＣＩ！本発明
の化合物は薬理学的に活性であり、シルト（Ｓｈｉｌｄ
）の方法（１ｌｒｉｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　　２．
　１９７〜２０６頁）に従って１００ｇ〜５０１１　ｇ
の濃度でモルモットの回腸断片についての試験管内試験
によって示されるようにロイコトリエン拮抗薬である（
以下の実施例に記載された式（１）の保護されていない
化合物は１０−ｓモル未満のＬＴＤ、に対するＩｃｓ。

を示した）。また本発明の化合物は０．０５μｇ　〜５
．０　ｍｇ／　ｋｇの静脈内投薬量でオウステン（Ａｕ
ｓｔｅｎ）及びドラゼン（叶ａｚｅｎ）の生体内のモル
モット肺機能検査（Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｉｎｖｅｓｔ。

５３．１６７９〜１６８５頁（１９７４年））に於いて
、及び２５〜２００ｍｇ／　ｋｇの投薬量で修正“ヘル
クスハイマー（Ｉｌｅｒｘｈｅｉｍｅｒ　）　　”試験
（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ　（Ｌ
ｏｎｄｏｎ　）↓」１２５１頁（１９５２年））に於い
て活性である。

“ヘルクスハイマー”試験は、人の喘息発作に近似する
モルモットのＬＴＤ’　−誘発された気管支痙ψに基づ
く。

従って、上記の化合物はロイコトリエンが関係する疾患
の処置に於ける治療用に指示される。これらは、ロイコ
トリエンが例えば外因喘息及び農夫肺やハト愛好者肺の
如き産業性喘息のようなアレルギー性肺疾患に於いて、
及び、例えばアレルギー性皮膚疾患、異所性湿疹及びア
トピー性湿疹、乾廚、接触過敏症及び血管神経性浮腫、
気管支炎及び膵嚢胞性線維症及びリウマチ熱の如き急性
もしくは慢性の怒染症に関連するその他の炎症性疾患に
於いて気管支ＦＡａｔ２の原因媒介物であると考えられ
る肺器官系のアレルギー反応を含む。同様に重要なこと
に、本発明の化合物はショック性石灰及び虚血性石灰、
例えば冠状動脈疾患及び心筋梗塞の如き心血管疾患、脳
血管疾患及び腎臓疾患、例えば腎臓虚血に於ける使用に
指示される。

かくして、また本発明は保護されていない形態の式（［
）の化合物またはその製薬的に許容し得る塩と関連して
製薬的に許容し得る希釈剤または担体を含む製薬組成物
を含む。

上記化合物は種々の経路により、例えば経口または直腸
経路により、局所的または非経口的に投与し得る。好ま
しい投与方法は、通常製薬組成物の形態で使用される吸
入薬によるものである。このような組成物は製薬業界で
公知の方法で調製され、通常は少くとも一種の活性化合
物を含む。

本発明の組成物の調製に際し、活性成分は通常担体と混
合されるか、または担体で希釈され、及び／または担体
内に封入され、これは例えばカプセル、サチェソト、祇
またはその他の容器の形態であってもよい。担体が希釈
剤として役立つ時には、それは活性成分のビヒクル、賦
形剤または媒体として作用する固体、半固体もしくは液
体の材料であってもよい。かくして、上記組成物は錠剤
、ロゼンジ、サチェット、カシェ剤、エリキシル剤、懸
濁液、エアロゾル（固体として、または液体媒体中で）
、例えば１０重量％までの活性成分を含む軟膏、軟質及
び硬質のゼラチンカプセル、生薬、注射溶液及び懸濁液
及び滅菌包装粉末の形態であってもよい。吸込法による
投与には、特別の提供形態はエアロゾル、噴霧器及び気
化器を含む。

好適な担体の幾つかの例は、ラクトース、ブドウ糖、ｖ
糖、ソルビトール、マンニトール、殿粉、アカシアゴム
、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼ
ラチン、シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息
香酸メチル及びヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、
ステアリン酸マグネシウム及び鉱油である。本発明の組
成物は、当業界で公知なように、患者に投与後に活性成
分の迅速放出、持続放出または遅延放出を与えるように
製剤化し得る。

上記組成物が単位投薬形態で製剤化される場合には、各
単位投薬形態は５ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば２５ｍｇ〜
２００町を含むことが好ましい。“単位投薬形態”とい
ろ用語は人間及び動物用の単位投薬量として好適な物理
的に別個の単位を云い、各単位は必要とされる製薬担体
と関連して所望の治療効果を生じるように計算された所
定量の活性成分を含む。

上記の活性化合物は広範な投薬■の範囲で有効であり、
例えば１日当りの投薬量は昔通０．５〜３００　ｍｇ／
　ｋＨの範囲、更に通常は５〜ｌ　ＯＯｍｇ／ｋｇの範
囲に入る。しかしながら、投薬量は処理すべき症況、投
与されるべき化合物の選択、及び選ばれた投与経路を含
む関係のある状況に鑑みて医師により決定され、それ故
上記の投薬量範囲は本発明の範囲を何ら制限することを
意図しないことが理解されよう。

本発明は以下の実施例により説明される。調製された化
合物の構造は１．Ｒ及び／またはＮＭＲ及び／または質
量分析により６１認され、生成物の純度は殆どの場合Ｈ
ＰＬＣにより調べられた。不揮発性の生成物は、陰イオ
ンモートで高速原子衝ｌ　（ＦＡＢ）技術を用いて質量
分析により調べられた。有意なＣＭ−Ｈ）−イオン（及
び特徴的なフラグメントイオン）が観察された。

ピリジン（３５ｄ）及びピペリジン（０，７ｄ）中の５
−シアノ−２−チオフェンカルボキシアルデヒド（３，
３ｇ）及びマロン＃（２，５ｇ）の攪拌された溶液を、
還流下に加熱し１時間後に更にマロン酸（１，３ｇ）を
添加し、２時間加熱した。この溶液を蒸発し、残渣をＭ
塩酸溶液（１００ｍりで攪拌し淡青色の固体を得、これ
を水洗し、乾燥した。融点約２６０℃（昇華）。

ジメチルホルムアミド（０，ＩＷｒｌ）を、乾燥エーテ
ル（１０？１ｍｆ）及び修酸りロ゛リド（２，２ｄ）を
含む乾燥テトラヒドロフラン（１００ａｄ）中の３−（
５−シアノ−２−チオフェニル）−プロペン酸（３，７
ｇ）の攪拌された懸濁液に添加した。この混合物を２時
間攪拌し、ついで透明溶液を少量の暗色タールからデカ
ントし、蒸発させて淡青色の固体として組成塩化物を得
た。

この酸塩化物のエーテル（５０ｄ）及びテトラヒドロフ
ラン（５０Ｍｌ）の溶液を、エーテル（１００ｄ）中の
ホウ水素化ナトリウムでドーピングされたアルミナ（３
５ｇのアルミナに対し３．５ｇのホウ水素化ナトリウム
）の攪拌された溶液に迅速に添加し、冷却しながら１５
〜２０℃に保った。この混合物を１時間撹拌し、ついで
ろ過した。ろ液を蒸発し、残渣をシリカゲルのクロマト
グラフィーにかけエーテルで溶出して淡青色の固体とし
て生成物を得た。

固体のｍ−クロロ過安息香酸（０，７５ｇ）を、ジクロ
ロメタン（５０ｄ）中の３−（５−シアノ−２−チオフ
ェニル）−２−プロペノール（０，６０ｇ）の攪拌され
た溶液に添加した。この溶液を５時間攪拌し、ついで１
０％の炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し１発させた
。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、エー
テルで溶出し、淡青色の固体として生成物を得た。

ジクロロメタン（ｌｄ）中の乾燥ジメチルスルホキシド
（０，２９ａｄ）の溶液を、窒素下で約−６０℃でジク
ロロメタン（４−）中の修酸クロリド（０，１８ｍ１）
の撹拌された溶液に滴下して添加した。この溶液を一６
０℃で５分間攪拌し、ついでジクロロメタン＜４ｍｐ＞
中の３−（５−シアノ−２−チオフェニル）２，３−オ
；トシドプロパノール（０，３４ｇ）の溶液を２０分間
で添加した。濁った混合物を一６０℃で更に１５分、−
・１５℃で５分攪拌し、ついでトリエチルアミン（０，
７ｄ）を−６０℃で添加した。この混合物を室温に温め
、水洗し、乾燥し、蒸発して暗色のタールとして粗生成
物を得た。

ヘンゼン（１０−）中の粗３−（５−シアノ−２−チオ
フェニル’）２．３−オキシド−プロパツール（３４８
ｍｇ）及びホルミルメチレントリフェニルホスホラン（
４７３ｍｇ）の混合物を４時間攪拌した。透明なベンゼ
ン溶液を若干の不溶性の暗色タールからデカントし蒸発
した。

残渣をエーテルで抽出し、抽出液を再度蒸発させた。淡
青色の残渣を２＝１のエーテル：へキサン中でシリカゲ
ルのクロマトグラフィーにかけ、淡青色の固体として生
成物を得た。融点８５°Ｃ０ 固体のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（７
５ｍｇ）を、窒素下で乾燥テトラヒドロフラン（６−）
中のｎ−デシル−トリフェニルホスホニウムプロミド（
１４５ｍｇ）の攪拌された溶液に添加した。このオレン
ジ色の混合物を２時間攪拌し、ついで−７５℃に冷却し
、その間に乾燥テトラヒドロフラン（３−）中の５−（
５−シアノ−２−チオフェニル）４．５−オキシド−２
−ペンタノール（６１，４ｍｇ）の溶液を滴下して添加
した。褐色の混合物を一７５℃で１時間攪拌し、室温に
温め蒸発させた。この残渣をエーテルで抽出し、抽出液
を蒸発させて、暗色のゴム状物として粗５−（１，２−
オキシド−ペンタデカ−３（Ｅ）　　５　（Ｚ）−ジェ
ニル）チオフェン−２−カルボニトリルを得た。

乾燥メタノール（１ｍｊり中のこの粗エポキシド、メチ
ル３−メルカプト−プロピオネート（３２μり及びトリ
エチルアミン（６７μ！りの溶液を窒素下で１６時間撹
拌した。この溶液を蒸発させ、残渣をシリカゲルのクロ
マトグラフィーにかけて１：１のエーテル：ヘキサンで
溶出して淡青色の油として生成物を得た。

メタノール（１０ｒｒＬｌ）及び０．５Ｍの炭酸カリウ
ム溶液（１０ｍｔ’）中のｒｅＡ’（ＩＳ、　　２Ｒ）
−５−［２−（２−メトキシカルボニル−エチルチオ）
−１−ヒドロキシペンタデカ３（Ｅ）５（Ｚ）−ジェニ
ルコチオフェン−２−カルボニトリル（４２ｍｇ）の溶
液を１６時間撹拌した。この溶液を約半分の容量に濃縮
し、水で希釈し、酸性にし、エーテルで抽出した。抽出
液を乾燥し蒸発させて粗ｒｅｌ　（Ｉｓ、２Ｒ）−５−
（２−（２−カルボキシ−エチルチオ）−１−ヒドロキ
シペンタデカ−３（Ｅ）　５　　（Ｚ）ジェニルコチオ
フェン−２−カルボニ）　ＩＪルを淡青色のゴム状物と
して得た。

乾燥ジメチルホルムアミド（１ｍｉ’）中のこのニトリ
ル（２２，４ｍｇ）、アジ化ナトリウム（３２ｍｇ）及
びトリエチルアミン塩酸塩（７４ｍｇ）の撹拌された混
合物を窒素下で１２０℃で２時間加熱した。冷却された
混合物をろ過し、ろ液を希塩酸で希釈しエーテルで抽出
した。抽出液を乾燥し蒸発させて、残渣を、溶出液とし
て７５メタノール：２５水：０．１酢酸の混合物を用い
て逆相高圧液体クロマトグラフィ（ＲＰＨＰＬＣ）によ
り精製し標題の化合物を淡青色のゴム状物として得た。

ス［ ユニ１を実施例１ａ）に記載された方法により調製した
。融点約２６０℃（昇華）。

法により調製した。

に記載された方法により調製した。

二酸化クロム（８，３ｇ）を、ジクロロメタン（３００
ｄ）中のピリジン（１３，３ｄ）の攪拌された溶液に５
℃で添加した。この混合物を１０分間攪拌して１３℃に
温め、ついでジクロロメタン（３０ｄ）中の３−（４−
シアノ−２−チオフェニル）−２，３−オキシドプロパ
ツール（３・、Ｏｇ）の溶液を迅速に添加した。暗色の
混合物を更に４５分間撹拌して２０℃に温め、ついでフ
ロリシル（Ｆ　ｌｏｒ　ｉｓ　ｉ　ｌ）の短かいカラム
を通してろ過した。無色のる液を蒸発して淡青色の油と
して粗３−（４−シアノ−２−チオフェニル）２，３−
オキシドプロパツールを得た。

トルエン（２００ｍｊ’）中のこの生成物及びホルミル
メチレントリフェニルホスホラン（３，０ｇ）の溶液を
２時間撹拌し、蒸発させた。残渣をエーテルで抽出し、
抽出液を蒸発させ、残渣を２：１のエーテル：へキサン
中でシリカゲルのクロマトグラフィにかけて淡青色の固
体として生成物を得た。

に記載された方法により調製した。

ｆ）　　ｒｅｌ　（Ｉｓ、　　２Ｒ）　−４−ｆ：２−
　（２−カルｒｅｌ　　（ＩＳ、−２Ｒ）５−　［２−
（２−メトキシカルボニルエチルチオ）−１−ヒドロキ
シペンタデカ−３（Ｅ）　　５　　（Ｚ）−ジェニルコ
チオフェン−２−カルボニトリル（１，１ｇ）、メタノ
ール（１００ｍｌ）及び０．５Ｍの炭酸カリウム溶液（
２００ｍｊりの混合物を撹拌し１６時間後にメタノール
（１００ｒｎｌ）を更に添加して２４時間撹拌し透明な
溶液を得た。この溶液を約１００Ｉ１１１に濃縮し、エ
ーテルで洗浄し、酸性にしエーテルで抽出した。抽出液
を乾燥し蒸発させて淡青色のゴム状物として生成物を得
た。

に記載された方法により調製した。また３（Ｅ）５　（
Ｚ）異性体をクロマトグラフィーから単＾証した。

本発明の化合物は塩の形態で使用されることが好ましく
、以下の製剤が例として示される。

尖脩■−↓ エアロゾル 活性成分　　　　　　　　　　　　１０ｍｇエタノール
　　　　　　　　　　　　５０ｍｇジクロロジフルオロ
メタン （プロペラント　（Ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）１２）　　
６５８ｍｇジクロロテトラフルオロエタン （プロペラント１１４）　　　　　　　２８２ｍｇ活性
成分をエタノールに溶解する。

上記の濃厚物を吸入薬エアロゾル用の押出アルミニウム
罐に充填する。この罐をプロペラント１２で脱気し適当
な計量投薬弁でシールする。１回の作動当りに吐出され
る製品の容量は５０〜１００μｌであり、これは０．５
〜ＩＢの活性成分に相当する。

影在准し一土 各軟質ゼラチンカプセルは、下記成分を含む。

活性成分　　　　　　　　　　　１５０ｍｇアラチス（
Ａｒａｇｈｉｓ）油　　　　　１５０ｍｇ−緒に混合し
た後、そのブレンドを、適当な装置を用いて軟質ゼラチ
ンカプセルに充填した。

各カプセルは、下記成分を含む。

活性成分　　　　　　　　　　　　５ｈｇＰ　ＥＧ　（
ＲＴＭ）　４０００　　　　　２５０ｍｇＰＥＧ４００
０を溶融し活性成分と混合する。

混合物がまだ溶融されている間に、混合物をカプセルシ
ェルに充填し冷却する。

手続補正書（方式） ％式％ １、事件の表示　　　昭和６３年特許願第２７１９１１
号２、発明の名称　　　　有　機　化　合　物３、補正
をする者 事件との関係　　出願人 名　称　　リリー　インダストリーズ　リミテッド４、
代理人 住　所　東京都千代田区丸の内３丁目３番１号電話（代
）　２１１−８７４１　　　　　　　ノＱ、ｔｂ氏　名
　（５９９５）弁理士　中　村　　　　己ρ゛−り５、
補正命令の日付　　平成１年３月７日６、補正の対象　
　　　明細書 ７、補正の内容　　　　別紙のとおり

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１はＣ＿７＿−＿２＿０アルキル、Ｃ＿７
   ＿−＿２＿０アルケニル、またはＣ＿７＿−＿２＿０ア
   ルキニルであり、アルキル、アルケニルまたはアルキニ
   ル基は必要によりフェニルまたは置換フェニルで置換さ
   れ、アルケニル基及びアルキニル基は１〜３個の不飽和
   結合を含有し、Ｒ＾２は（ｉ）必要により置換されたフ
   ェニル、（ｉｉ）必要により保護されたヒドロキシル、
   必要により保護されたカルボキシル、ニトリル、必要に
   より保護されたテトラゾリル、−ＣＯＲ＾４（式中、Ｒ
   ＾４はＣ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿１＿−＿４アルコ
   キシ、必要により保護されたアミノ酸残基または▲数式
   、化学式、表等があります▼（式中、各Ｒ＾５は水素ま
   たはＣ＿１＿−＿４アルキルである）である）及び−Ｎ
   ＨＲ＾６（式中Ｒ＾６は水素、保護基、必要により保護
   されたアミノ酸残基、Ｃ＿１＿−＿４アルキルまたは−
   ＣＯＲ＾７（式中、Ｒ＾７はＣ＿１＿−＿４アルキルま
   たはＣ＿１＿−＿４アルコキシである）である）から選
   ばれた一個以上の置換基により必要により置換されたＣ
   ＿１＿−＿１＿０アルキル、または（ｉｉｉ）▲数式、
   化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等
   があります▼ （式中、各Ｒ＾８は水素またはＣ＿１＿−＿４アルキル
   である）から選ばれた基で置換されたＣ＿１＿−＿１＿
   ０アルキルであり、且つ Ｒ＾３は水素、カルボキシル、Ｃ＿２＿−＿５アルコキ
   シカルボニル、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿１＿−＿
   ４アルコキシ、ヒドロキシル、必要により保護されたテ
   トラゾリル、ハロ、トリフルオロメチル、ニトリル、ニ
   トロ及び−ＣＯＮＲ＾９＿２（式中、各Ｒ＾９は水素ま
   たはＣ＿１＿−＿４アルキルである）である）の化合物
   及びその塩。 ２、Ｒ＾１が７〜１３個の炭素原子を含有するアルケニ
   ル基であり、Ｒ＾２が（ｉｉ）で定義された、必要によ
   り置換されたＣ＿１＿−＿１＿０アルキルである請求項
   １記載の化合物。 ３、Ｒ＾１が式Ｒ＾１＾０ＣＨ＝ＣＨ−（式中、Ｒ＾１
   ＾０はＣ＿７＿−＿１＿１アルキルである）のアルケニ
   ル基である請求項２記載の化合物。 ４、Ｒ＾３が−（ＣＨ＿２）＿ｘＲ＾１＾１（式中、ｘ
   は１〜５であり、Ｒ＾１＾１はカルボキシル、ニトリル
   、−ＣＯＮＨ＿２、またはテトラゾリルである）である
   請求項２または３記載の化合物。 ５、Ｒ＾１＾１がカルボキシルまたはテトラゾリルであ
   る請求項４記載の化合物。 ６、Ｒ＾３がテトラゾリルまたはカルボキシルである請
   求項２〜５のいずれか記載の化合物。 ７、Ｒ＾１及びＲ＾３がチオフェン環の２位及び５位で
   結合される請求項２〜６のいずれか記載の化合物。 ８、製薬として使用するための保護されていない形態の
   請求項１〜７のいずれか記載の化合物またはその製薬的
   に許容し得る塩。 ９、保護されていない形態の請求項１〜７のいずれか記
   載の化合物またはその製薬的に許容し得る塩、及び製薬
   的に許容し得る担体またはその希釈剤を含むことを特徴
   とする、製薬組成物。 １０、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１及びＲ＾３は請求項１で定義されたとお
   りである）の化合物を式Ｒ＾２ＳＨ（式中、Ｒ＾２は請
   求項１で定義されたとおりである）のチオールと反応さ
   せ、必要により保護基の除去またはＲ＾３基の相互変換
   を行なうことを特徴とする、請求項１記載の化合物の製
   造方法。