JPH01199947A - ニコチノイルピペラジン誘導体、その調製方法および治療への使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、新規な工業生成物としての、ニコチノイルピ
ペラジン誘導体、特に、下記の化学式■の４−アリル−
１−ニコチノイルピペラジンの化合物とその付加塩に関
するものである。

本発明は、また、これらの新規な工業生成物の製造方法
と、それを抗痙彎薬として治療に応用することに関する
。

〔従来の技術〕

これまでに、多くのピリジンカルボキシアミドの誘導体
が開示されている。たとえば、Ｃｈｅ＋ｍ１ｃａｌ＾ｂ
ｓｔｒａｃｔｓ　１０８．１５０２６ｃの要約、ドイツ
特許明細書Ｃ−５４０６９７、英国特許明細書Ａ−２０
９７７９０、等がある。

〔発明の課題とそれを解決するための手段〕本発明の一
つの特徴は、ニコチノイルとペラジン系に属しかつ従来
技術による上記の誘導体と構造的に異なった新規な化合
物を提供することにある。この化合物は、効果的な抗痙
型特性により、治療に役立つものである。

本発明のもう一つの特徴は、前記誘導体の合成に適した
調製方法を提供することにある。

本発明のさらにもう一つの特徴は、少なくとも前記誘導
体の一つを有効成分として含有する治療用組成物を提供
することにある。

本発明による新規な誘導体は、ニコチノイルピペラジン
系のものであって、以下のものから成るプループより選
択される。すなわち、 （ｉ）次の化学式の４−アリル−１−ニコチノイルピペ
ラジン （この化学式において、Ｒ６とＲ１は同一であっても異
なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子（特にＦ、
ＣＩもしくはＢｒ）　、ｃｐ、基、Ｃ＋　　Ｃａ−アル
キル基、Ｃ，−Ｃ，−アルコキシ基、もしくはＣｔ　　
Ｃ４−アシル基を表わす、）および（ｉｉ）その付加塩
。

このように本発明は、新規な工業生成物としての、前記
化学式Ｉの化合物とその付加塩に関している。

Ｒ１とＲ２の定義中、ハロゲン原子とは、弗素原子、塩
素原子、臭素原子を意味する。ＲＩおよび／もしくはＲ
１にとって好ましいハロゲン原子は、塩素と弗素である
。治療の観点からは、塩素が最も好ましい。

Ｃ，−Ｃ，−アルキル基およびＣＩ　Ｃａ−アルコキシ
基とは、炭素原子を１〜４個有し、線状のもしくは枝分
した飽和炭化水素鎖より成る基を意味している。

Ｃ，−Ｃ，−アシル基とは、ＣＩ　　Ｃｓ−アルキル基
に結合したＣＯ基より成る基を意味する。

この場合、好ましいアシル基は、Ｃ０ＣＨｓ基である。

実際的な観点から言うと、Ｒ１とＲ２のいずれか一方だ
けが水素原子を表すのが、治療の効果を考えると好まし
い。Ｒ３とＲ１は、同一であってもあるいは異なってい
てもよいが、ＣＩ、　Ｆ、　ＣＰ、、ＣＬ　、Ｃ２Ｈ５
，０ＣＨｚ、０ＣｚＨｓもしくはＣＯＣｌ１３を表わす
のが有利である。もし適切ならば、基Ｒ，とＲ２のうち
の一つのみが、水素原子を表わすことも可能である。

基Ｒ，は、ベンゼン環の第２位すなわちオルト位にある
のが好ましい。基Ｒｔは、その他の自由位置のいずれか
一つに、すなわち第３位、第４、第５位、もしくは第６
位のどれかにあるのが好ましく、特にメタ位もしくはバ
ラ位にあるのが好ましい。

付加塩とは、一方では、化学式■の遊離塩基を鉱酸もし
くは有機酸と反応させて得られる酸付加塩を意味し、他
方ではアンモニウム塩を意味する。

化学式■の遊離塩基を塩化するのに使用できる酸のうち
、とくに以下のものをあげることができる。

すなわち、塩酸、臭化水素酸、酢酸、ギ酸、プロピオン
酸、蓚酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、アスパラギ
ン酸、グルタミン酸、メタンスルボン酸、およびＰ−）
ルエンスルホン酸である。アンモニウム塩を得ることを
可能にする化合物のうち、特に、ＩＣＨｓをＣＩＣＨｆ
ｆをあげてもよい。一般に、アンモニウム塩よりも酸付
加塩が好ましく、前記の酸付加塩のうち、抗痙彎薬とし
て治療に使用できる好ましい物質は、化学式■の化合物
の塩酸塩である。

化学式■の化合物は、すでに知られている方法により従
来の反応機構を用いて調製する０本発明が勧める方法は
、次の化学式のＮ−アリルピペラジン （この式において、Ｒ１とＲ冨は、上述のように定義さ
れている）を次の化学式のニコチノイルハリド （この式中、Ｈａｌはハロゲン原子、特にＦ、、ＣＩ、
　Ｂｒもしくはｒを表わす。合成の観点よりすれば、好
ましいハロゲン原子は、塩素原子である）と反応させる
ことより成る。

この反応は、反応媒質の環流温度で少くとも０゜２５時
間にわたって、はぼ化学量論的条件下で（すなわち、化
学式Ｈの物質１モルに対して化学式■の物質約１モルの
割合で）、適当な溶媒中で、実行すると有利である。推
奨できる適当な溶媒の一つにピリジンがある。

本発明による代表的な化合物のいくつかを、以下の表１
に対照的に示したが、これは何ら限定的なものではない
、この表に示されている融点は、Ｋｏｆ　Ｉｅｒベンチ
の上で測定された瞬間融点である。

この表では、一方で、Ｍｅはメチル基を、Ｅｔはエチル
基を、＾Ｃはアセチル基をそして＾ｃＯＥｔはエチルア
セテートを表わしており、また他方では、便宜上、基Ｒ
１はオルト位にあり、基Ｒ２はベンゼン環のその他の位
置にある。

（以下余白） 本発明を実行する最良の方法は、１−ニコチノイル−４
−（５−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン、４
−（３−クロロフェニル）　−１−ニコチノイルピペラ
ジン、４−（４−フルオロフェニル）−１−ニコチノイ
ルピペラジン、４−（４−クロロ−１２−メチルフェニ
ル）−１−ニコチノイルピペラジン、４−（５−クロロ
−２−メチルフェニル）−１−ニコチノイルピペラジン
およびこれらの付加塩を用いることにある。これらの生
成物は、特にその抗Ｊｆｆｉ［特性に関して、もっとも
有利なものである。これらの生成物のうち、治療上の観
点から最も効果的なものは、１−ニコチノイル−４−（
５−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン（例６、
コード番号：Ｂ−１２３０）とそのジ塩酸塩（例１、コ
ード番号：　Ｂ−１３７０）である。

本発明による化学式Ｉの化合物とその付加塩は、治療に
有益である。これらは、抗痙中性有効成分として作用す
るため、ヒトの痙彎や癲澗の治療用として勧めることが
できる。

このように、本発明は、化学式■の４−アリル−１−ニ
コチノイルピペラジンとその非毒性の付加塩とから選択
された少なくとも一つの化合物を、生理学的に容認でき
る賦形剤とともに含有する治療用組成物を推奨するもの
である。

熱論、このタイプの組成物中には、有効成分が治療上有
効な量だけ存在している。

また、本発明は、抑型、特にｇＪ瘤に由来する抑型の治
療に使う薬剤を得るために、化学式Ｉの４−アリル−１
−ニコチノイルピペラジンとその無毒性付加塩から成る
グループに属する物質を使用することを勧めるものであ
る。

〔実施例］ （例６、コード番号：　Ｂ−１２３０）ＨｌＳＯ，気泡
カウンターと温度計と空気攪拌器とを有する凝縮器を備
えた２リツトルの三つロフラスコに、６００ｄのピリジ
ンと２０７．２　ｇ（０，９モル）の１−（３−）リフ
ルオロメチルフェニル）ピペラジンを入れる。生成°し
た混合物に、１２７．５ｇ（０，９モル）の塩化ニコチ
ノイルを、少しずつ加える。

この反応媒質を１時間にわたって、環流させる。

そして室温（１５６〜２ｏ″Ｃ）にまで冷やしたのち、
攪拌しながら、３リツトルの氷水に注ぎ入れる。

３Ｘ３００ＩＩｉの塩化メチレンを用いて、水性相を抽
出する。有機相は、ＮａＨＣＯ，の５％（ｗ／ｖ）溶液
を２×２５０ｄ用いて、結合させて洗浄し、そのあと３
Ｘ２５０ｄの水を用いて中性にする。生成相は、硫酸ナ
トリウムにより乾燥させ、そして濾過し、濾液を回収し
、その溶媒を真空下で追い出す。これにより、２８７．
３ｇ　（収率＝９５．２％）の非常に濃い茶色の液体が
得られた。この液体は、９９％のガスクロマトグラフィ
ー（ＧＣ）純度を有し、かつ移動相とし７ＣＩｈＣ１ｚ
／ＣＨｉＯＨの混合物（８０／２０．　ｖ／Ｖ）を用い
た薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）において二つのス
ポット（主スポットと軽微な第２スポツト）を示した。

この粗生成物を真空中の分留により精製した。

２４７．８ｇ　（全収率＝８２．１％）の所期の生成物
が、橙花油の形態で集められた。

Ｂ、ρ’　　０．３ｍＨｇ＝　２２５°−２３０°Ｃ（
０，３ｏ＋ｍＨｇは・はぼ３９．９Ｐａに等しい） ＧＣ純度〉９９％ ＴＣＬ：単一スポット（Ｃ１ｚＣＩｚ／ＣＨｚ０１（（
８０／２０、ｖ／ｖ）） 赤外スペクトル：企図した構造に一致 核磁気共鳴スベクトル：企図した構造に一致得られたこ
の油性生成物を、エーテルを加えて晶化させた。生じた
結晶を酢酸エチルから再晶化させると精製化合物Ｂ−１
２３０（瞬間融点＝７７°−８０℃）が得られた。

（例１、コード番号：３−１　３７０）調整■において
指示したようにして得られた１−ニコチノイル−４−（
５−、）リフルオロメチルフェニル）ピペラジン２４７
．８ｇ　（０，７４モル）を、３リツトルの無水ジエチ
ルエーテル中に溶解する。

生じた溶液を乾燥ｕｃｉの流れを用いて冷やしかつ飽和
させる。形成した結晶を濾過しく特に、ガラスフリット
の上で）、無水ジエチルエーテルを用いて洗浄し、真空
下４０°Ｃで乾燥させた。これらの結晶をメタノールか
ら再晶化させると、２１４．２ｇ　（収率：　７０．９
％）の８−１　３７０が白色結晶の形態で得られた。

瞬間融点＝　２３８°−２４０℃ ＴＬＣ：単一スポット（ＣＨｔｃｈ／　Ｃｔｌ＋０１１
　／ＮＨ４ＯＨ（８０／２０１０．５　、ｖ／ｖ）　）
ＧＣ純度〉９９％ 赤外スペクトル：企図した構造に一致 核磁気共鳴スベクトル：企図した構造に一致ゑヱ負検査 本発明による化合物と二つの基準抗痙中葉、パルプロエ
ートナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ　ｖａｌｐｒｏａｔｅ）
　（以下、ＶＡＬＰと略記する）およびトリメタジオン
（以下、ＴＲＪＭと略記する）との比較テストを実行し
た。

その結果を以下に要約する。

■−毒性 体重が１８〜２２ｇの雄のマウスを用いて、各グループ
が１０匹から２０匹のマウスから成る複数のグループを
形成し、これらのマウスにテスト対象の生成物のそれぞ
れを、食道管を使って経口投与して、各生成物の毒性を
調べた。１４日間にわたってマウスの死亡が記録された
。

得られた結果を、ＬＤ、。（ｍｇ／ｋｇ）で表わして、
以下の表Ｈに対照的に示した。

■−抗痙抑型性 テスト物質を雄のマウスに経口投与して３０分後にマウ
スに抑型性発作を引き起して、テスト物質の抗抑型特性
を調べた。

この発作は、ベンチトラブル（ｐｅｎｔｅｔｒａｚｏｌ
ｅ）　（１２５ｍｇ／ｋｇ）を腹壁内に注射するか、も
しくは角腹の電気刺激（最大上電気ショック、以下ＭＣ
Ｅと略す）により、引き起こした。

その結果を、５０％有効な経口的投与量（ＥＤＳ。）（
実験動物の５０％を保護する投与量）の形で表現して、
以下の表■に対照的に示した。それによれば、本発明に
よる生成物は、ＬＤ５゜の値を考慮する限り、抑型に対
して、二つの基準生成物（ＶＡＬＰおよびＴＲＩ）ｌ）
と少なくとも同じ程度の保護効果を発渾していることが
分る。

（以下余白） 表　　　■ マウスにおける経口毒性＊ 表　　　■ マウスにおける抗痙彎特性＊ ■−神経毒性 テスト物質を雄のマウスに経口投与して３０分後に、い
わゆる゛Ｒｏｔａ−ｒｏｄ’テストを実行して、神経毒
性を調べた。実験動物（−物質の一投与量当りそれぞれ
１０匹の雄のマウスから成るグループに分けられている
）を捧（ｒｏｄ）の上に載せ、続く２分間にわたって、
実験動物が棒から落ちるのを観察した。

得られた結果を、５０％神経毒の経口的投与量（ＴＤ、
。）（実験動物の５０％を落下させる投与量で、ｍｇ／
ｋｇで表わされている）の形で表現した。この結果を以
下の表■に対照的に示した。この表には、前記の基準生
成物（ＶＡＬＰおよびＴＲＩＶＩ）と比較するために、
ＴＤ、。／ＥＤｓ。の比（保護指数）とＬＤ、。／ＥＤ
、。の比（治療指数）の値を示した。それを見ると、Ｅ
Ｄｓ。の値は、上で指示したように、測定されたペンテ
トラゾル（ＰＴＺ）と最大上電気ショック（ＭＣＥ）と
により引き起されたＮ’Ｒに関して、５０％の有効投与
量である（特に表■を参照）。

表■に示した結果をみれば、特に、本発明による例１　
（Ｂ−１３７０）と例６　（Ｉｌｌ　　２３０）の化合
物の保護指数と治療指数は、基準生成物（パルプロエー
トナトリウムおよびトリメタジオン）のそれに比べて、
より良いことがはっきりと分る。

（以下余白）

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. （１）ニコチノイルピペラジン系の化合物であって、（
   ｉ）以下の化学式の４−アリル−１−ニコチノイルピペ
   ラジン ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （この式中、Ｒ＿１とＲ＿２は同じであっても異なって
   いてもよく、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ
   ＿３基、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル基、Ｃ＿１−Ｃ＿４
   −アルコキシ基、もしくはＣ＿２−Ｃ＿４−アシル基を
   表わす）と、 （ｉｉ）その付加塩と から成るグループより選択された化合物。
2. （２）Ｒ＿１とＲ＿２の定義中の前記ハロゲン原子が、
   Ｆ、ＣｌおよびＢｒから成るグループより選択される請
   求項１記載の化合物。
3. （３）Ｒ＿１とＲ＿２は、同じであっても違っていても
   よく、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ＿３、ＣＨ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿５、
   ＯＣＨ＿３、ＯＣ＿２Ｈ＿５もしくはＣＯＣＨ＿３を表
   わし、もし適当であれば基Ｒ＿１と基Ｒ＿２の一方だけ
   がハロゲン原子を表わすことができる請求項１記載の化
   合物。
4. （４）Ｒ＿１がベンゼン環の第２の位置にあり、Ｒ＿２
   が第３、第４、第５もしくは第６の位置にある請求項１
   もしくは３記載の化合物。
5. （５）１−ニコチノイル−４−（３−トリフルオロメチ
   ルフェニル）ピペラジンとその付加塩。
6. （６）４−（３−クロロフェニル）−１−ニコチノイル
   ピペラジンとその付加塩。
7. （７）４−（４−フルオロフェニル）−１−ニコチノイ
   ルピペラジンとその付加塩。
8. （８）４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−
   ニコチノイルピペラジンとその付加塩。
9. （９）４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−
   ニコチノイルピペラジンとその付加塩。
10. （１０）４−（４−アセチルフェニル）−１−ニコチノ
    イルピペラジンとその付加塩。
11. （１１）請求項１記載の化学式 I の４−アリル−１−
    ニコチノイルピペラジン化合物とその付加塩を調製する
    ための方法であって、 以下の化学式のＮ−アリルピペラジン ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （この式中、Ｒ＿１とＲ＿２は上記したように定義され
    ている）を以下の化学式のニコチノイルハリド▲数式、
    化学式、表等があります▼（III） （この式中、Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩを表
    わすが、好ましいハロゲン原子は塩素である）と反応さ
    せることより成る方法。
12. （１２）化学式IIのＮ−アリルピペラジン１モルを化学
    式IIIのニコチノイルハリド約１モルと、少くとも０．
    ２５時間に亘って、反応媒質の環流温度で、反応させる
    請求項１１記載の方法。
13. （１３）請求項１記載の化学式 I の４−アリル−１−
    ニコチノイルピペラジンとその無毒性付加塩とから選択
    された少くとも一つの化合物を、生理学的に容認できる
    賦形剤と共に含有する治療用組成物。
14. （１４）痙攣、特に癲癇に由来する痙攣の治療に使用で
    きる薬剤を得るために、請求項１記載の化学式 I の４
    −アリル−１−ニコチノイルピペラジンとその無毒性付
    加塩とから成るグループに属する物質の使用。