PT89216B - Processo para a preparacao de derivados de nicotinoil-piperazina, uteis em terapeutica - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de nicotinoil-piperazina, uteis em terapeutica Download PDF

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PT89216B
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Jean-Pierre Riffaud
Jean-Yves Lacolle
Bernard Danree
Michelle Faulques
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Inst Rech Chimi Et Biol Appliq
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description

MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo
O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de novos produtos industriais escolhidos entre: (i) as 4-aril-l-nicotinoil-piperazinas de fórmula (I):
INSTITUT DE RECHERCHES CHIMIQUES ET BIOLOGIQUES (I.R.C.E.B.A.) PROCESSO PARA A PREPARAÇÃÒ DE DERIVADOS DE NICOTINOIL-PIPERAZINA, UTEIS EM TERAPÊUTICA
na qual Rq e ' que podem ser idênticos ou diferentes , representam cada um o átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo (especialmente F, Cl ou Br), um grupo CF^, alquilo em C^-C^ , alcoxi em C-^-C^ ou acilo em C2~C^; e (ii) seus sais de adição.
Estes produtos são úteis em terapêutica como agentes anticonvulsivos.
processo consiste em se fazer reagir uma N-aril-piperazina de fórmula (II)
com um halogeneto de ácido nicotínico de fórmula (III):
(III) em que Hal é F, Cl, Br ou I.
DOMINIO DO INVENTO
O presente invento diz respeito a novos produtos industriais dos derivados de nicotinoil-piperazina , a saber mais precisamente os compostos 4-aril-l-nicotinoil-piperazinas de formula I a seguir e seus sais de adição. Ele diz respeito igualmente ao processo de preparação destes novos compostos assim como à sua utilização em terapêutica na qualidade de agentes anticovulsivantes.
TÉCNICA ANTERIOR
Sabe-se que já se descreveu no passado um certo numero de derivados de piridinecarboxamidas. Ver para este efeito o resumo dos Chemical Abstracts 108, 150265c e os documentos das patentes alemã DE-C-540 697 e inglesa GB-A-2 097 790.
FUNDAMENTO E OBJECTIVO DO INVENTO
Seguindo um dos seus aspectos, o presente invento propõe-se fornecer novos compostos pertencendo à família das nicotinoil-piperazinas e estruturalmente diferentes dos derivados precipitados da arte anterior que são úteis em terapêutica em atenção às suas propriedades anticonvulsivas benéficas.
Seguindo um outro aspecto do invento preconiza-se um processo de preparação apropriado à sintese dos ditos derivados.
Seguindo ainda um outro aspecto do invento propõe-se uma composição terapêutica contendo como ingrediente activo pelo menos um dos ditos derivados.
Os novos derivados segundo o invento que pertencem à família das nicotinoil-piperazinas sao carac-4-
terizados por elas serem escolhidas entre o conjunto compre endendo :
(i) as 4-aril-l-nicotinoil-piperazinas de fórmula
(I) naqual Rj e R2, que podem ser idênticos ou diferentes representam cada um o átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo (principalmente F,
Cl, Br), um grupo CF^, alquilo em C^-C4, alcoxi em C^-C ou acilo em C--C . ; e (ii) seus sais de adição.
DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO
O invento diz respeito então tanto aos novos produtos industriais os compostos de fórmula I e seus sais de adição.
Na definição de R^ e R2, por átomo de halogénèo, compreede-se aqui os átomos de flúor, de cloro e de bromo, os átomos de halogéneo preferidos para R^ e/ou R2 são o cloro e o fluor, o mais interessante no plano terapêutico sendo o cloro.
Para grupo alquilo em C^-C^ e alcoxi em Ci-C4 compreendem aqui os grupos compreendendo uma cadeia hidrocarbonada saturada tendo de 1 a 4 átomos de carbono e que seja linear ou ramificada.
Por grupo acilo em C2_C4 comPreende~se um resto CO ligado a um resto alquilo em C^-C3· 0 grupo acilo preferido é aqui o grupo COCH^.
De um ponto de vista prático prefere-se, em atenção à eficácia terapêutica, que e R2 não representam os dois, o átomo de hidrogénio. De modo vantajoso R^ e R2 , que podem ser idênticos ou diferentes, representam cada um Cl, F, CF^ , CH^ , C2H(- , OCH^ , OC2H3 ou COCH^ , um unico dos R^ e R2 podendo representar, em tal circunstância, o átomo de hidrogén io.
De modo preferido, o grupo R^ estará situado em posição 2 ou orto do núcleo benzénico, o grupo R2 sobre qualquer uma das outras posições livres 3,4,5,6, principalmente em posição meta ou para.
Por sais de adição, compreende-se aqui os sais de adição de ácido obtidos por reacção de uma base livre de fórmula I, com um ácido mineral ou orgânico, de um lado, e os sais de amónio, de outro lado. Entre os ácidos utilizáveis para salificar as bases livres de fórmula I, pode-se principalmente mencionar os ácidos clorídrico, brómico, acético, fórmico, propiónico, oxálico, fumárico, maleico, succinico, benzóico , cinâmico, mandélico, cítrico, máhco, tartrico , aspártico , glutâmico, metanosulfonico, p-toluenosulfonico. Entre os compostos permitindo obter os sais de amónio, pode-se principalmente citar ICH3 e C1CH3. De um modo geral, os sais de adição de ácido são preferidos aos sais de amónio, e e entre os ditos sais de adição de ácido, os clorohidratos dos compostos de fórmula I sao as substâncias preferidas para utilização terapêutica como meios anticonvulsivantes.
Os compostos de fórmula I podem ser preparados segundo um método conhecido em si por aplicação de mecanismos reaccionais clássicos. 0 processo que se preconiza segundo o invento consiste em fazer reagir uma N-aril-piperazina de fórmula
(II) onde R^ e R2 são definidos como indicado aqui em cima, com um halogeneto de ácido nicotinico de fórmula
O-Hal (III) onde Hal representa um átomo de halogéneo principalmente F, Cl Br ou I. No plano da sintese o átomo de halogéneo preferido é o cloro.
Esta reacção é efectuada vantajosamente à temperatura de refluxo do meio reaccional durante pelo menos 0,25h, em condições sensivelmente estequiométricas (quer dizer na relação de 1 mole de II para cerca de 1 mole de III), no seio de um solvente apropriado. Um dos solventes apropriados que se preconiza aqui é a piridina.
Consignou-se de modo não limitativo no quadro I a seguir um certo número de compostos tipicos segun-7-
do o invento. Os pontos de fusão que foram mencionados no quadro são pontos de fusão instantâneos determinados no banco Kofler. No dito quadro Me designa metilo, Et o grupo etilo, Ac o grupo acetilo, e AcOEt o acetato de etilo, de um lado, e por comodidade o grupo está colocado em posição orto e o grupo R^ nas outras posições do núcleo benzénico, por outro lado.
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(a) : diclorohidrato;
(b) : monoclorohidrato;
(c ) : base livre;
(d): soiente de recristalização: MeOH
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Notas (seguimento e fim)
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Cl.
melhor modo de executar o invento consiste em invocar a l-nicotinoil-4-(3-trifluorometilfenil)-piperazina, à 4-(3-clorofenil)-1-nicotinoil-piperazina, à 4-(4-fluorofenil)-l-nicotinoil-piperazina, à 4-(4-cloro-2-metilfenil)-l-nicotinoil-piperazina, à 4-(5-cloro-2-metilfenil)-1-nicotinoil-piperazina e aos seus sais de adição. Estes produtos são os mais interessantes em terapêutica devido principalmente às suas propriedades anticonvulsivantes. Entre estes, os mais eficazes no plano terapêutico são a 1-nicotinoil-4-( 3-trif luorometilf enil )-piperazina ( Ex 6 No de Codigo: B-1230) e são dicloridrato (Ex 1; No de Codigo: B-1370).
Os compostos de fórmula I seguindo o invento e seus sais de adição são uteis em terapêutica. Eles actuam como ingredientes activos anticonvulsivantes e são então recomendados no tratamento das convulsões e da epilepsia no homem.
Seguindo o invento, preconiza-se então uma composição terapêutica, caracterizada por ela encerrar, em associação com um excipiente fisiológicamente aceitável , pelo menos um composto escolhido entre os 4-aril-l-nicotinoil-piperazina de fórmula I e seus sais de adição não tóxicos.
Bem entendido numa tal composição o principio activo intervém em quantidade terapêuticamente eficaz .
Segundo o invento, preconiza-se uma utilização de uma substância pertencendo ao conjunto das 4-aril-l-nicotinoil-piperazinas de fórmula I e seus sais de adição não-tóxicos para obtenção de um medicamento destinado a uma utilização em terapêutica em face das convulsões e principalmente das convulsões de origem epiléptica.
PREPARAÇÃO I
Obtenção da l-nicotinoil-4-(3-trifluormetilfenil)-piperazina (Exemplo 6; No de Código: B-1230).
Num frasco de três colos de dois litros munido de um refrigerante com conta-bolha de , de um termómetro e de uma agitação pneumática, introduz-se 600 ml de piridina e 207,2 g (0,9 mole) de 1-(3-trifluorometilfenil)-piperazina. λ mistura resultante adiciona-se por porções 127,5 g (0,9 mole) de cloreto de ácido nicotinico. Leva-se o meio reaccional ao refluxo durante uma hora. Após arrefecimento até à temperatura ambiente (15-20°C), deita-se sobre três litros de água gelada sob agitação. Extraí-se a fase aquosa por 3 x 300 ml de cloreto de metileno. As fases orgênicas são reunidas , lavadas por 2 x 250 ml de solução de NaHCO^ a 5% (p/v), depois por 3 χ 250 ml de água até à neutralidade. Seca-se sob sulfato de sódio, filtra-se, recolhe-se o filtrado e recolhe-se o solvente sob vazio. Obtém-se 287,3 g (rendimento = 95,2 %) de um liquido castanho muito espesso, que apresenta uma pureza de 99% em cromatografia em fase vapor (C.F.V.) e duas manchas (1 mancha principal + ligeira mancha secundária) em cromatografia em camada fina (C.C.F.) com uma fase movei a mistura CF^C^-CH^OH (80/20) v /v .
Este produto bruto assim obtido é purificado por destilação fraccionada sob vácuo. Recolhe-se 247,8 g (rendimento global: 82,1%) do prodtto esperado que se apresenta sob a forma de um óleo alaranjado.
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0,3 mmHg
225-2302C (0,3 mmHg corresponde aproximadamente a 39,9 Pa).
Pureza C.F.V.>99%
C.C.F. : única mancha CH2ci2-CH3OH (80/
/20 ν/ν espectro I.V.: conforme a estrutura proposta espectro R.N.M.: conforme a estrutura proposta produto oleoso assim obtido é cristalizado por adição de éter. Por recristalização em acetato de etilo dos cristais assim obtidos, obtém-se o composto B-1230 purificado:
F. 77-80°C.
inst
PREPARAÇÃO II
Obtenção do diclorohidrato de 1-nicotihoil-4-(3~trifluormetilfenil)-piperazina (Exemplo 1; No de Código : B-1370).
Dissolve-se 247,8 g (0,74 mole) de 1-nicotinoil-4-(3-trifluorometilfenil)-piperazina, que foi obtida como indicada na preparação I, em três litros de dietiléter anidro. A solução resultante arrefecida é saturada por uma corrente de HC1 seco. Os cristais formados são filtrados sob vidro, lavados com dietileter anidro depois secos sob vazio a 40°C. Após recristalização destes cristais em metanol, obtêm-se 214,2 g (rendimento: 70,9%) de B-1370 sob a forma de cristais brancos
F. 238 - 240°C mst
C.C.F. = unica mancha CH-Cln-CH-.OH-NH. OH 2 2 3 4 (80/20/0,5) v/v
Pureza;C.F.V.799%
Espectro I.V.: conforme a estrutura proposta
Espectro R.N.M.: conforme a estrutura proposta.
-14ENSAIOS FARMACOLÓGICOS
Resumiu-se aqui a seguir um certo numero de ensaios que foram efectuados com os compostos seguindo o invento por comparação com dois produtos anticonvulsivantes de referência, a saber o valproato de sódio (em resumo VALP ) e a trimetadiona (em resumo TRIM).
I - TOXICIDADE
A toxicidade dos produtos ajuda de a estudar foi procurada por administração oral, com dos ditos produtos no rato a 22 g e repartida em lotes de 10 mortalidade foi fagiana, de cada peso corporal de animais cada um.
um registada uma sonda esomacho de um durante a 20 um período de 14 dias.
Os resultados são expressos sob no quadro II aqui forma de DL-50 em que foram mg/kg são consignados obtidos e que seguir.
II- PROPRIEDADES ANTICONVULSIVANTES
As propriedades anticonvulsivantes foram procuradas no rato macho trinta minutos após administração oral das substâncias a estudar, por indução de crises convulsivas .
Estas crises são provocadas, quer por injecção intraperitoneal de pentetrazol (125 mg/kg) quer por estimulação eléctrica da córnea (electrochoque supra-maximo; em resumo: E.C.M.).
Os resultados expressos sob a forma de dose eficaz 50 (DE-50) por via oral, (dose protegendo 50% dos animais), são consignados no quadro III aqui a seguir. Eles mostram que os produtos segundo o invento exercem um efeito
protector em face das convulsões pelo menos tão importante como a dos dois produtos de referência (VALP e TRIM) quando se consideram os valores das DE-50.
QUADRO II
TOXICIDADE POR VIA ORAL NO RATO*
Produto No de Código DL-50 (mg /kg )
Ex 1 B-1370 575
Ex 2 B-1371 501
Ex 3 B-1372 7 1000
Ex 4 B-1373 7 1000
Ex 5 B-1374 1000
Ex 6 ' B-1230 422
Ex 7 i B-1368 > 1000
Ex 8 B-1273 1000
Ex 9 B-1252 7 1000
Ex 10 B-1247 600 ’
Ex 11 B-1251 625
Ex 12 B-1363 7 1000
Ex 13 B-1275 1000
Ex 14 B-1282 > 1000
Ex 15 B-1274 7 1000
Ex 16 B-1280 y 1000
Ex 17 B-1295 7 1000
Ex 18 B-1276 540
Ex 19 B-1286 1000
Ex 20 B-1271 7 íooo ;
Ex 21 B-1281 7 1000 '
Ex 22 B-1279 540
Ex 23 B-1294 > íooo :
Ex 24 B-1303 a> íooo :
Ex 25 B-1248 > 1000
Ex 26 B-1352 > 1000
Ex 27 B-1277 > 1000
Ex 28 B-1254 >1000
Ex 29 B-1383 ND
Ex 30 B-1382 >1000
VALP - 977
TRIM - 2182
QUADRO II (Cont.)
Nota *
Toxicidade determinada em lotes de a 20 ratos machos cada um.
ND: Não determinado.
QUADRO III
PROPRIEDADES ANTICONVULSIVANTES NO RATO*
DE-50 em face das
convulsões induzi-
das por
PTZ E.C.M.
Produto No de Código (mg /kg ) (mg /kg )
Ex 1 B-1370 17 19
Ex 2 B-1371 50 78
Ex 3 B-1372 110 ·> 200
Ex 4 B-1373 16 0 200
Ex 5 B-1374 > 200 >200
Ex 6 B-1230 13 20
Ex 7 B-1368 1 >2 00 >200
Ex 8 B-1273 18 0 180
Ex 9 B-1252 ' >2 00 >200
Ex 10 B-1247 62 75
Ex 11 B-1251 68 75
Ex 12 B-1363 > 200 > 200
Ex 13 B-1275 161 200
Ex 14 B-1282 107 > 200
Ex 15 B-1274 183 > 200
Ex 16 B-1280 120 > 200
Ex 17 B-1295 200 > 200
Ex 18 B-1276 72 118
Ex 19 B-1286 142 150
Ex 20 B-1271 > 200 > 200
Ex 21 B-1281 > 200 >200
Ex 22 B-1279 55 87
Ex 23 B-1294 124 >200
Ex 24 B-1303 63 83
Ex 25 B-1248 79 87
Ex 26 B-1352 > 200 > 200
Ex 2 7 B-1277 156 > 200
Ex 28 B-1254 > 200 p 200
Ex 2 9 B-1383 ND ND
I
QUADRO III (cont. )
PROPRIEDADES ANTICONVULSIVANTES NO RATO*
Produto 1------------------------------------------------------------------------------------------------------- No de Código DE-50 em face das convulsões induzi-
das por: PTZ (mg/kg ) E.C.M. (mg /kg )
Ex 30 B-1382 138 ND
VALP - 244 242
TRIM - 251 500
Notas
PTZ : pentetrazol
E.C.M.: electrochoque supra-maximo;
* : DE-50 em mg/kg determinadas por via oral em lotes de dez ratos machos cada um.
ND : Não determinado.
III-PROPRIEDADES NEUROTOXICAS
As propriedades neutotoxicas foram apreciadas no rato macho seguindo o teste dito haste girante (Rota-rod) efectuada trinta minutos após administração oral das substâncias a estudar. Observa-se a queda dos animais (repartidos em lotes de dez ratos machos cada um por dose e por produto) ao longo dos dois minutos que seguem a sua instalação na haste.
Os resultados, que foram obtidos, são expressos sob a forma de dose neurotóxica 50 (DT-50) por via oral (dose provocando a queda de 50% dos animais e expresso em mg/kg ) . Os resultados são consignados no quadro IV aqui a seguir , no qual , por comparação com os produtos de referência precipitados (VALP e TRIM), deu-se igualmente os valores das relações DT-50/DE-50 (indice de protecção) e DE-50/DE-50 (indice terapêutico) nos quais as DE-50 são as doses eficazes 50 em face das comvulsões induzidas pelo pentetrazol (PTZ) e o electrochoque supra-maximo (E.C.M.) determinados como indicado aqui em baixo (ver principalmente o quadro III).
Os resultados do quadro IV mostram claramente que os compostos segundo o invento Ex 1 (B-1370) e Ex 6 (B-1230) apresentam especialmente os índices de protecção e os índices terapêuticos melhores que os dos produtos de referência, o valproato de sódio e a trimetadiona.
ACTIVIDADE NEUROTOXICA
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índice de protecção : DT-50 per os/DE-50 per os índice terapêutico : DL-50 per os/DE-50 per os *
dose determinada per os em lotes de dez ratos machos cada um

Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES lâ. - Processo para a preparação de um composto pertencendo à família das nicotinoil-piperazinas , escolhido entre o conjunto compreendendo:
    (i) as 4-aril-l-nicotinoil-piperazinas de fórmula (I) na qual e R2 , que podem ser idênticos ou diferentes , representam cada um o átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo CF3 , alquilo em C^-^ alcoxi em C]_-C4 ou acilo em C 2 —C 4 ' e , (ii) seus sais de adição, caracterizado por se fazer reagir uma N-aril-piperazina de fórmula onde e R2 são diferentes como atrás indicado, com um halogeneto de ácido niCotinico de fórmula
    O-Hal (III) onde Hal representa F, Cl, Br ou I, sendo o átomo de halogéneo preferido o cloro.
  2. 2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se fazer reagir 1 mole de N-aril-piperazina de fórmula II com cerca de 1 mole de halogeneto de ácido nicotinico de fórmula III durante pelo menos 0,25h à temperatura de refluxo do meio reaccional.
  3. 3â. - Processo de acordo com a reivindicação lou 2, caracterizado por o átomo de halogêneo inter-
    veniente na definição de R^ e R2 ser escolhido entre 0 con- junto constituído por F, Cl e Br. 4â. - Processo de acordo com a reivin- dicação 1 ou 2 , caracterizado por e R2 , que podem ser idên-
    ticos ou diferentes , representarem cada um Cl , F , CF^ , CH^ , C2H5 ' OC2H5 ou c®CH3 ' em 9ue s° um úe e 82 PO(^e re_ presentar , se fôr caso disso, o átomo de hidrogénio.
  4. 5θ. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por R^ estar na posição 2 e R2 na posição 3,4,5 ou 6 do núcleo benzénico.
  5. 6â. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado por sepreparar 1-nicotinoil-4-(3-trifluorómetilfenil )-piperazina e seus sais de adição.
  6. 7â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 , caracterizado por se preparar 4-(3-clorofenil)-1-nicotinoil-piperazina e seus sais de adição .
  7. 8á. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por se preparar 4-(4-fluorofenil)-1-nicotinoil-piperazina e seus sais de adição .
  8. 9â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por se preparar 4-(4-cloro-2-metilfenil )-l-nicotinoil-piperazina e seus sais de adição.
  9. 10§. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por se preparar 4-(5-cloro-2-metilfenil)-1-nicotinoil-piperazina e seus sais de adição.
  10. 11§. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por se preparar 4-(4-Acetilfenil)-1-nicotinoil-piperazina e seus sais de adição .
    -2512ã. - Processo para a preparação de uma composição terapêutica, caracterizado por se incluir na referida composição, em associação com um excipiente fisiológicamente aceitável , pelo menos um composto escolhido entre as 4-aril-l-nicotinoilpiperazinas de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 e seus sais de adição não tóxicos.
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