DK169543B1 - 4-aryl-1-nikotinoylpiperazinderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og deres anvendelse i og til fremstilling af terapeutiske præparater - Google Patents
4-aryl-1-nikotinoylpiperazinderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og deres anvendelse i og til fremstilling af terapeutiske præparater Download PDFInfo
- Publication number
- DK169543B1 DK169543B1 DK684888A DK684888A DK169543B1 DK 169543 B1 DK169543 B1 DK 169543B1 DK 684888 A DK684888 A DK 684888A DK 684888 A DK684888 A DK 684888A DK 169543 B1 DK169543 B1 DK 169543B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- nicotinoylpiperazine
- addition salts
- preparation
- formula
- compound according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DK 169543 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 4-aryl-l-nikotinoylpiperazinforbindelser med den nedenfor viste formel I og additionssalte deraf. Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af disse hidtil ukendte forbin-5 delser og deres anvendelse i og til fremstilling af midler mod krampe.
Chemical Abstracts, bind 82, 1975, Abstract nr. 171054t omhandler 1-(4-chlorphenyl)-4-acyl-2-piperazinoner, herunder 1-(4-chlorphenyl) -4-nikotinoylpiperazin-2-on, som angives at 10 have antiphlogistisk, muskelafslappende og central funktions-nedsættende aktivitet.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse adskiller sig strukturelt fra 1- (4-chlorphenyl) -4-nikotinoylpiperazin-2-on, idet de ikke har nogen oxogruppe i piperazinringens 2-15 stilling.
Forbindelserne ifølge opfindelsen har som det fremgår af de efterfølgende forsøg en kraftig beskyttende virkning mod kramper samt et højt beskyttelses indeks og et højt terapeutisk indeks.
20 De hidtil ukendte derivater ifølge opfindelsen er 4-aryl-l-nikotinoylpiperaziner med formlen -CO-/ \^// L JT νΛΛ R1 DK 169543 B1 2 hvori Rx og R2, der kan være ens eller forskellige, hver er et hydrogenatom, et halogenatom (især F, Cl eller Br) eller en CF3-, C-L-^alkyl-, C1-C4alkoxy- eller C2-C4acylgruppe, samt additionssalte deraf.
5 I definitionen af R^ og skal halogenatomer her forstås som betydende fluor-, chlor- og bromatomer, og foretrukne halogenatomer for R^ og/eller R3 er chlor og fluor, og de mest fordelagtige ud fra et terapeutisk synspunkt er chlorforbindelserne.
cl”C4alkyl- og C-j-C^lkoxygrupper skal her forstås som betyden-10 de grupper omfattende en mættet hydrocarbonkæde, der har fra 1 til 4 carbonatomer og er lineær eller forgrenet.
En C2-C4acylgruppe skal forstås som betydende en gruppe omfattende et CO-radikal bundet til et C^-C^alkylradikal.
Den foretrukne acylgruppe her er gruppen COCH^.
15 ud fra et praktisk synspunkt foretrækkes det af hensyn til terapeutisk virkningsgrad, at R^ og R2 ikke begge repræsenterer et hydrogenatom. R^ og R2/ der kan være ens eller forskellige, vil med fordel hver repræsentere Cl, F, CF3, CH3, C2H,., 0CH3 C^Hj. eller C0CH3, idet det er muligt, at kun én af grupperne 20 R^ og R3 repræsenterer hydrogenatomet.
Fortrinsvis vil gruppen R^ være beliggende i 2-stillingen eller ortostillingen på benzenringen, og gruppen R3 vil være beliggende i en af de andre frie stillinger, nemlig i 3-, 4-, 5-eller 6-stillingen, især i meta- eller para-stilling.
3 DK 169543 B1
Additionssalte skal her forstås som betydende på den ene side de syreadditions salte, der fås ved at bringe en fri base med formlen I til at reagere med en mineralsyre eller organisk syre og på den anden side ammoniumsaltene. Følgende kan især nævnes blandt de syrer, der kan anvendes til at danne salt med de frie baser med formlen Is Saltsyre, brombrintesyre, eddikesyre, myresyre, propionsyre, oxalsyre, fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, benzoesyre, kanelsyre, mandelsyre, citronsyre, æblesyre, vinsyre, asparaginsyre, glutaminsyre, methansulfonsyre og p- 10 toluensulfonsyre. ICH^ og CICHg kan især nævnes blandt de forbindelser, der gør det muligt at få ammoniumsalte. I almindelighed foretrækkes syreadditionssaltene frem for ammoniumsaltene, og blandt syreadditionssaltene er hydrochloriderne af forbindelserne med formlen I de foretrukne stoffer til terapeutisk brug 15 som midler mod krampe.
Forbindelserne med formlen I kan fremstilles på i og for sig kendt made ved anvendelse af klassiske reaktionsmekanismer. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved reaktion af en N-arylpiperazin med formlen HN N-( (II) \—/ \—z' r2
Ri 20 hvori R-j_ og R2 er som ovenfor defineret, med et nikotinoyl-halogenid med formlen CO-Hal (III) u DK 169543 B1 4 hvori Hal repræsenterer et halogenatom, især Cl, og om ønsket påfølgende omdannelse af den dannede forbindelse til et additionssalt deraf.
Denne reaktion udføres med fordel ved tilbagesvalingstempera-5 turen for reaktionsmediet i mindst 1/4 time under i hovedsagen støkiometriske betingelser (dvs. i mængdeforholdene 1 mol af II til ca. 1 mol af III) i et passende opløsningsmiddel. Et af de passende opløsningsmidler, der anbefales her, er pyridin.
En række typiske forbindelser ifølge opfindelsen er sam-10 menstillet i tabel I nedenfor. Smeltepunkterne, der er nævnt i denne tabel, er øjeblikkelige smeltepunkter, bestemt på en Kof ler bænk. I tabellen betegner på den ene side Me methylen-gruppen, Et ethylengruppen, Ac acetylgruppen og AcOEt ethyl-acetat, og på den anden side, af bekvemmelighedsgrunde, er 15 gruppen R-j^ beliggende i ortostilling og gruppen R2 i de andre stillinger på .benzenringen.
5 DK 169543 B1 o i
1¾ φ iltn θ' Λ ·η ·η ^ Qjm tn ÆJ
μ. o· w m i +> g i oinooooinocMVDvotsmo 5-i
si O
ftlfvjHHH Ή HHHHiHH »H
φ I i I I I i i i i i i i · I I w
jj i corocococor'-coo^oiomco'd'oo Hl Ηΐη·ςί,σ»οοΓ~,4,νοιηΗσ>Μη·^ •dJIMHH Η HHHHHH
S i
CO I I I I I
s i CN [ 04 I ro ro ro
of* j UUSffiWOUWWliil^WWW
y' |) J co Λ Λ ro 4< 4· 4* g i I J nH i » « I o § » K 6. fc * * S I f
§ J 'g' i (N Μ (N CS<N Π M OJ
EH I { O i o * i i i
05 y> ! oHCNjrO'TOOOrocNi^HromcM
rii ι^.Γ'Γ'Γ'Ρ^ίονοΓ^ιη^ιηωΐ^-οο I pororororocNrocacscscNrocsoj mi .«.·······«···
T31 hhhhhhhhhhhhhh O I I I I I I I I I I I I I I I
fc«5i niapifflåfflwwwfflwwfflis I I I I I I
1 — — I HcNco-^FinuDr-oocrtoHCNCO·^ I I—l I—) < 1 * ‘ *”1
I H
+> i <a X I Q> 3 I g ......
ti I fflssssssrsss---
0 i ω U I X At I W
DK 169543 B1 6 * i i ^
U I I
O 1 1 W
-π Η ΤΊ Ti I M
Si J ϋ
Cl invocNoomM’O’a'o os o vo 03 in o I
ΡΙΤ-ΟΟΟΟΟΙΟΟΟΗΓ" co oo VO ri co oo i Pi I H HHHHHHHOHH N H ri I
(U i i i i i i i i i i m i i i i i i i -Pi «»ΐΛΟίΟ'ί'οοοοΜίην o co m o n< co i
Hl Γ^ΟΛΟΛΟΟΟΙΟΓ^ΗΙΟ CO Τ' ID H 00 Γ" I
Q) | H i—IHHHHHH HH 03 Η Η I
i! : i :
I I
! !
I O) <D <D -P -P I
03 I SSSHW O OHHHHH 0)1
Pi I OOOOOrfJrtjUUUUUtEiiSiESl
1 I I I I I I I I I I I I II
inijTiPin^^^^inin«) id i ! i I !
I I
I I
I -P I
Hl 0) 0) Φ O ® Η Φ I
ps i KKmwwæwsssssmwosi
I I I I I I III
I 03 03 Ol 03 03 03 03 | i i I ! I ! I i i i Ί3 . J i *d p
Pl ^«©ιηιοιοΗΗσ»'ί,οοοοο3ΐ'*τίοοο3ΐ ho
Cl T-cotyiT-ooT-ooT-crio^LnT'Lnoocol PH
I 03 03 03 03 03 03 03 03 03 00 030003 030)0)1 O Xi
0)|......HO
Ό I HHHHHHHHHHHHHHHHI -C O ·
O I I I I 1 1 1 I 1 I I 1 I I 1 1 I I o P <D
MlCQmmmmpqpqcQcqpQpqpQPQCQfQtQl O 'O ω
I I P >1 flJ
i I Ό Λ Λ i i >1 g
I 1 Λ C -H
I ! Η C| P
I Ίϊϋ'ίί'ϋ'ίβϋΛΟΛ O Ιϋ J3 O (tf _rd Λ I
I ιηιοτ·οοσιθΗθ3οο^3·ιηιοτ·οοσ)θΙ
I HHHHH0303010303030303030300I (β Λ O
Ih I---
+> I Q) J
i| I Q, I ··
31 i I PS
-01(3= = = = = = = = = = = = = = =1 H
O I 10 ! £ U I M 2
P4 I Η I S
7 DK 169543 B1 • · £> *-> < · > > > <D - > \ i—i ti k*1 *““* * * \ <D Μ · > Η — H ·
H
^ O > > Η \ H > \ ,* +> \ w > ^ \ > &> rH i> rH r*
C ti ti \ 0> H t? H
d +) o H «d'-'rOH'-' d ϋ C ^ IJ1 β β ^ Η Π3 d d ^ Ώ }H 5-4 tJi*HrH C! H &1 β I Μ-Ιίϋβ'ϋΛ-ΗΛβ^ H "-'•ΟτΙβΙ'ϋΙ-Η'ΰ O CJtdnJffiCd'd« d n3ciHOflJ<g«m
fd <D <d Λ Φ Η X Cd H
ft ΛΟΗ I S JQ ® Η Λ
O · -P O Λ fi \ I Λ Λ I
U h <D m i ιί H C O ' ®
ft owmffi+)OnJHWO
o ae oaax^oa) ω (ΰ3ΐ+30)πΐω>ιΦ23 -H ft CD H ft ft jd o S \ \ ·ΟΗΟ\\0\\ \ f* . .jj+JfcO'a'-P+Ja-P-P-PH K K W H ft β W W ftgwgo
OOOO O+JrøOO OOOOCM
(D+JoowcDfliqgwoooB JSJ i*| <! < H ft
H
CD
Ό •a
•H
g CO _ &!= = = = = = = = = = -- a
-H
ti
CO
•Ql
rH
ft 0 w ti 0
•H
+1
CD
to •r| rH _ rH = = = = = = = = = = --
td -P
w >1 u o ·« Ό Cl) Ή &i £l -Η ,n ci i I. 5 3 5 «·
PS
(3
Eh
O
s DK 169543 B1 8
Foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er l-nikotinoyl-4-(3-trifluormethylphenyl)piperazin, 4-(3-chlorphenyl) -l-nikotinoylpiperazin, 4-(4-fluorphenyl)-l-nikotinoylpiperazin, 4-(4-chlor-2-methylphenyl)-l-nikotinoylpiperazin, 4-(5-chlor-2-5 methylphenyl)-l-nikotinoylpiperazin og additionssalte deraf. Disse produkter er de mest fordelagtige i terapien med hensyn til især deres egenskaber mod krampe. Det mest effektive af de nævnte produkter er ud fra -et terapeutisk synspunkt 1-nikoti-noyl-4-(3-trifluormethylphenyl) -piperazin (eksempel 6, kode 10 nr. B-1.230) og dets dihydrochlorid (eksempel 1, kode nr. B-1.370) .
Forbindelserne med formlen I og additionssaltene deraf er nyttige i terapien. De opfører sig som aktive midler mod krampe og anbefales derfor til behandling af kramper og epilepsi 15 hos mennesket.
Opfindelsen angår derfor også et terapeutisk præparat, der er ejendommeligt ved, at det sammen med et fysiologisk acceptabelt hjælpestof indeholder mindst én forbindelse valgt blandt 4-aryl-l-nikotinoylpiperazineme med formlen I og ugif-20 tige additionssalte deraf.
I et middel af denne type findes det aktive princip naturligvis i en terapeutisk effektiv mængde.
Opfindelsen angår endvidere anvendelsen af 4-aryl-l-niko-tinoylpiperazineme med formlen I og ugiftige additions salte 25 deraf til fremstilling af et lægemiddel til brug i terapien af kramper og især kramper af epileptisk oprindelse.
DK 169543 B1 9 FREMSTILLING I.
Fremstilling af l-nikotinoyl~4- (3-trifluormethylphenyl) -piperazin (eksempel 6, kode nr. B-1.230).
600 ml pyridin og 207,2 g (0,9 mol) 1-(3-trifluormethylphen^l)-5 piperazin indføres i en 2 liter trehalset kolbe, forsynet med svalerør og med en I^SO^-bobletæller, et termometer og en pneumatisk omrører. 127,5 g (0,9 mol) nikotinoylchlorid sættes portionsvis til den fremkomne blanding. Reaktionsmediet tilbagesvales i en time. Efter afkøling til stuetemperatur 10 (15 - 20°C) hældes det i 3 liter isvand under omrøring. Den vandige fase ekstraheres med 3 x 300 ml methylenchlorid. De organiske faser forenes og vaskes med 2 x 250 ml 5% (w/v) NaHCO^-oplØsning og derefter til neutralitet med 3 x 250 ml vand. Produktfasen tørres over natriumsulfat og filtreres, 15 filtratet opsamles, og opløsningsmidlet afdampes i vakuum.
Dette giver 287,3 g (udbytte: 95,2%) af en meget tyk brun væ ske, der har en gaskromatografisk (GC) renhed på 99% og udviser to pletter (en hovedplet + en let sekundær plet) ved tyndt-lagskromatografi (TLC) med en CH2Cl2/CH3OH-blanding (80/20 20 v/v) som mobil fase.
Det fremkomne rå produkt renses ved fraktioneret destillation i vakuum. 247,8 g (samlet udbytte: 82,1%) af det forventede produkt opsamles i form af en orange olie.
Kogepunkt^3 M Hg = 225 - 230°C (0,3 mm Hg svarer til ca.
25 39,9 Pa).
GC-renhed >99%.
TLC: Enkelt plet [CH2Cl2/CH3OH (80/20 v/v)].
10 IR-spektrum: Svarer til den foreslåede struktur.
NMR-spektrum: svarer til den foreslåede struktur.
Det fremkomne olieagtige produkt krystalliseres ved tilsætning af ether. Qmkrystallisation af de fremkomne krystaller af 5 ethylacetat giver den rensede forbindelse B-1.230.
Smeltepunkt = 77 - 80°C.
FREMSTILLING II.
Fremstilling af l-nikotinoyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazin-dihydrochlorid 10 (eksempel 1, kode nr. B-1.370).
247,8 g (0,74 mol) l-nikotinoyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazin, fremstillet som vist i fremstilling I, opløses i 3 liter vandfri diethylether. Den fremkomne opløsning afkøles og mættes med en strøm af tør HC1. De dannede krystaller fra-15 filtreres (især på en glasfritte), vaskes med vandfri diethyl-ether og tørres så i vakuum ved 40°C. Omkrystallisation af disse krystaller af methanol giver 214,2 g (udbytte: 70,9%) af B-1.370 i fom af hvide krystaller.
Smeltepunkt = 238 - 240°C.
20 TLC: Enkelt plet [CH2Cl2/CH3OH/NH4OH (80/20/0,5 v/v)]. GC-renhed > 99%.
IR-spektrum: Svarer til den foreslåede struktur.
NMR-spektrum: Svarer til den foreslåede struktur.
DK 169543 B1 11 FARMAKOLOGISKE PRØVER.
Nedenfor er opsummeret nogle prøver foretaget med forbindelserne ifølge opfindelsen i sammenligning med to kendte midler mod krampe, nemlig natriumvalproat (forkortet: VALP) og tri-5 methadion (forkortet: TRIM).
I - Toksicitet.
Toksiciteten af produkterne, der skulle undersøges, blev undersøgt ved oral administration under anvendelse af en spiserørs-sonde af hver af produkterne til hanmus med en legemsvægt på 10 18 - 22 gram, opdelt i grupper, der hver indeholdt 10 - 20 dyr.
Dødeligheden blev registreret gennem 14 dage.
Resultaterne, der er udtrykt i form af LD^g i mg/kg, er sammen-stillet i tabel II nedenfor.
II - Egenskaber mod krampe.
15 Egenskaberne mod krampe blev undersøgt på hanmus 30 minutter efter oral administration af stofferne ved induktion af krampeanfald.
Disse anfald forårsages enten ved intraperitoneal injektion af pentetrazol (125 mg/kg) eller ved elektrisk stimulering af 20 cornea (supra maksimalt elektrochok, forkortet: MCE).
Resultaterne, udtrykt i form af den 50% effektive dosis (EDgg) pr. os (dosis, der beskytter 50% af dyrene) , er sammenstillet i nedenstående tabel III. De viser, at produkterne ifølge opfindelsen udøver en beskyttende virkning på kramper, der er mindst 25 lige så stor som den af de to sammenligningsprodukter (VALP og TRIM), når man ser på ED,. Q-værdierne.
TABEL II.
DK 169543 B1 12 ORAL TOKSICITET I MUSX).
LD50
Produkt Kode nr. (mg/kg)
Eksempel 1 B-1.370 575 " 2 B-1.371 501 5 " 3 B-1.372 >1000 " 4 B-1.373 >1000 " 5 B-1.374 1000 " 6 B-1.230 422 " 7 B-1.368 >1000 " 8 B-1.273 1000 " 9 B-1.252 >1000 " 10 B-1.247 600 10 " 11 B-1.251 625 12 B-1.363 >1000 * 13 B-1.275 1000 " 14 B-1.282 >1000 " 15 B-1.274 >1000 " 16 B-1.280 >1000 " 17 B-1.295 >1000 " 18 B-1.276 540 15 " 19 B-1.286 1000 " 20 B-1.271 >1000 w 21 B-1.281 >1000 " 22 B-1.279 540 " 23 B-1.294 >1000 " 24 B-1.303 >1000 " 25 B-1.248 >1000 " 26 B-1.352 >1000 20 " 27 B-1.277 >1000 " 28 B-1.254 >1000
" 29 B-1.383 ND
" 30 B-1.382 >1000 VALP - 977 TRIM - 2182 25 NOTE: Toksicitet bestemt på grupper, der hver indeholder 10 - 20 hanmus.
ND: Ikke bestemt.
TABEL III.
13 DK 169543 B1 EGENSKABER MOD KRAMPE I MUSX* .
ED,-q over for krampe induceret med: PTZ MCE
Produkt Kode nr.‘ (mg/kg) (mg/kg)
Eksempel 1 B-1.370 17 19 5 " 2 B-1.371 50 78 " 3 B-1.372 110 >200 " 4 B-1.373 160 200 " 5 B-1.374 >200 >200 " 6 B-1.230 13 20 " 7 B-1.368 >200 >200 " 8 B-1.273 180 180 " 9 B-1.252 >200 >200 10 " 10 B-1.247 62 75 " 11 B-1.251 68 75 " 12 B-1.363 >200 >200 " 13 B-1.275 161 200 " 14 B-1.282 107 >200 " 15 B-1.274 183 >200 " 16 B-1.280 120 >200 " 17 B-1.295 200 >200 15 " 18 B-1.276 72 118 " 19 B-1.286 142 150 " 20 B-1.271 >200 >200 " 21 B-1.281 >200 >200 " 22 B-1.279 55 87 " 23 B-1.294 124 >200 " 24 B-1.303 63 83 " 25 B-1.248 79 87 20 " 26 B-1.352 >200 >200 " 27 B-1.277 156 >200 " 28 B-1.254 >200 >200
" ! 29 B-1.383 ND ND
" 30 B-1.382 138 ND
VALP - 244 242 TRIM - 251 500 25 NOTER: PTZ = pentetrazol.
MCE = supra maksimalt elektrochok.
v] ' ED5q i mg/kg, bestemt pr. os på grupper, der hver indeholder 10 hanmus.
ND: Ikke bestemt.
14 DK 169543 B1 III - Neurotoksiske egenskaber.
De neurotoksiske egenskaber blev bedømt på hanmus ved den såkaldte "roterende stang"-prøve, udført 30 minutter efter oral administration af stofferne, der skulle undersøges. Dyrene (opdelt i grupper hver indeholdende 10 hanmus pr. dosis og 5 pr. produkt) installeres på stangen, og deres fald iagttages i de næste 2 minutter.
De opnåede resultater er udtrykt i form af den 50% neurotoksiske dosis (TD^q) pr. os (dosis, der forårsager, at 50% af dyrene falder, udtrykt i mg/kg). Disse resultater er sammenstil-10 let i tabel IV nedenfor, som til sammenligning med de ovennævnte sammenligningsprodukter (VALP og TRIM) også giver værdierne for forholdene TD^q/ED^q (beskyttelsesindeks) og LD50/ED50 (terapeutisk indeks), hvor ED^q-værdierne er de 50% effektive doser over for kramper induceret med pentetrazol (PTZ) og supra 15 maksimalt elektrochok (MCE), bestemt som vist ovenfor (se især tabel III).
Resultaterne i tabel IV viser især klart, at beskyttelsesindekserne og de terapeutiske indekser af forbindelserne ifølge opfindelsen fra eksempel 1 (B-1.370) og eksempel 6 (B-1.230) 20 er bedre end af sammenligningsprodukterne, nemlig natriumvalproat og trimethadion.
15 DK 169543 B1 •·ι i m i ' ^ i
(D I rvJrHMDOOVOr-CNOOinO^I
Γζ) p£] I .***·***.»*·*· (J U I Oi— si fO CM v VX*A ! Μ I }
to I
•Η I
-P I 1 d i οοιηνο(ΝθΐηοοοΗ<^Γ'-οΓ'-ι
Q) N I «.».».».'.''''••“•“‘'I
H i ncNimvDor^r^tTicomM'd’ool © ft i « η h a r> 7^ | ’n
Pi Λ Λ Λ A 3 0) 1 * 5
^ i ! I
I ns : tn I · 3
i I moioooooooooocMi iH
o \ i γ-γίοοο^ο^οοοΓ'-οοΙ in tji i m^oooinoinooochHi p Q e I H HH H Η Η H £ P — i Λ Λ λ A 2 ej! i lo pq i ** i I & EH I Μ I J <2
HI ^ I C
> I <D I 1 5
HI OWI Hoooooior'^innHoooi -H
• I phi dOI ,
>1 iHSI 00V£)CN'4,nCNHfrl-^r W 't N M I M
η I «I $ I v ! » « S
j i w i in i i ο ο λ 3 1 H ! a) I Imp© S i ^ , +)ν| ΗΗοοσισιοοο'ψ'ί'ΓΟίηΓ^οΐ ft ft Ό
OI Si En I ». » ·.*.*>>·*" « ·. ·**·*“*· I
HI v ft i moioi'iin'fHWSiO^N'i! oo *· o i ω i i in in p § © 1 o Q © a m I Η O ft § I \ \ 0.
H I 10 m d
31 10 0 P
i i * · tT> I u u
I ft Ci «I
Λ 5ji i I ft y. y, i τ^σίοοιηΗΟΟοιηιηοοί 0<5„ o\i mHooncninoincNinr^oi in in w mtM HHinooioojcsicnioincniDoi P O 0
Q g I Η Η P
* wj ! p I I ·· ·· ft
i I MM
I M J* -P
I © © g I Ό «0 ©
. I I d C -P
PI oOfOWN(flWm^fOCO I *H H 01
di hnt'r'oor'mr'Dio'f J © X
I (ONNNNNNNOICIN 1 ©^4 Λ oil...........I I I © © fl I ! Ti Ti J2
OI 1 I I i I I I i I 1 I I © -P
«i mmcQmmpppppfQ !+i© o
1 I >i ft P
I Ai © 2 imp
I rl'Cfflrt^efflNIO'iin i © © 'O
I rPHHHCVICMCNCN l(QE-»W
I H ! PI©
pig I PS
•5 I ©= — = ss = = s = SSIS
si” sa s a i h > & * z
Claims (7)
- 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at halogenatomet i definitionen af R-j_ og R2 er valgt blandt F, Cl 10 og Br.
- 3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R-L og R2, der kan være ens eller forskellige, hver er H, Cl, F, CF3, CH3, C2Hg, OCH3, OC2H5 eller COCH3, idet dog højst én af grupperne R1 og R2 er H.
- 4. Forbindelse ifølge krav 1 eller 3, kendetegnet ved, at R-l er i 2-stillingen. 5. l-nikotinoyl-4-(3-trifluormethylphenyl)piperazin og additionssalte deraf. DK 169543 B1 6. 4-(3-chlorphenyl)-1-nikotinoylpiperazin og additionssalte deraf. 7. 4-(4-fluorphenyl)-1-nikotinoylpiperazin og additionssalte deraf. c 8. 4-(4-chlor-2-methylphenyl)-1-nikotinoylpiperazin og additionssalte deraf. 9. 4-(5-chlor-2-methylphenyl)-1-nikotinoylpiperazin og additionssalte deraf. 10. 4-(4-acetylphenyl)-1-nikotinoylpiperazin og additionssalte deraf.
- 11. Fremgangsmåde til fremstilling af en 4-aryl-l-nikoti-noylpiperazinforbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved reaktion af en N-arylpiperazin med formlen HN· N V v/ \_/ R1 hvor R·^ og R2 har den ovennævnte betydning, med et nikotinoyl-15 halogenid med formlen CO-Hal (III) hvor Hal repræsenterer F, Cl, Br eller I, fortrinsvis Cl, og om ønsket påfølgende omdannelse af den dannede forbindelse til et additionssalt deraf. DK 169543 B1
- 12. Fremgangsmåde ifølge krav 11, kendetegnet ved, at 1 mol N-arylpiperazin med formlen II bringes til at reagere med ca. 1 mol nikotinoylhalogenid med formlen III i mindst 1/4 time ved tilbagesvalingstemperaturen af reaktionsmediet.
- 13. Terapeutisk præparat, kendetegnet ved, at det sammen med et fysiologisk acceptabelt hjælpestof indeholder mindst én forbindelse ifølge krav 1.
- 14. Anvendelse af en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling af et lægemiddel til brug ved terapi af kramper, især 10 kramper af epileptisk oprindelse.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8717563 | 1987-12-16 | ||
| FR8717563A FR2624857B1 (fr) | 1987-12-16 | 1987-12-16 | Derives de nicotinoyl-piperazine, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK684888D0 DK684888D0 (da) | 1988-12-08 |
| DK684888A DK684888A (da) | 1989-06-17 |
| DK169543B1 true DK169543B1 (da) | 1994-11-28 |
Family
ID=9357932
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK684888A DK169543B1 (da) | 1987-12-16 | 1988-12-08 | 4-aryl-1-nikotinoylpiperazinderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og deres anvendelse i og til fremstilling af terapeutiske præparater |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4880807A (da) |
| EP (1) | EP0323303B1 (da) |
| JP (1) | JPH01199947A (da) |
| AT (1) | ATE79374T1 (da) |
| CA (1) | CA1316926C (da) |
| DE (1) | DE3873720T2 (da) |
| DK (1) | DK169543B1 (da) |
| ES (1) | ES2043873T3 (da) |
| FR (1) | FR2624857B1 (da) |
| GR (1) | GR3006202T3 (da) |
| PT (1) | PT89216B (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20150376198A1 (en) * | 2013-02-18 | 2015-12-31 | The Scripps Research Institute | Modulators of vasopressin receptors with therapeutic potential |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE540697C (de) * | 1925-08-11 | 1933-01-28 | Chemische Ind Ges | Verfahren zur Darstellung einseitig acylierter Diamine |
| BE795518A (fr) * | 1972-02-17 | 1973-08-16 | Ciba Geigy | Nouveaux composes pyridiniques et leurs procedes de preparation |
| US3865828A (en) * | 1972-03-22 | 1975-02-11 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Pyridine derivatives having antidepressant activity |
| CH653021A5 (fr) * | 1981-04-24 | 1985-12-13 | Delalande Sa | Derives piperidino, piperazino et homopiperazino, n-substitues par un groupe heterocyclique aromatique, leur procede de preparation et composition therapeutique les contenant. |
| DE3601397A1 (de) * | 1986-01-18 | 1987-07-23 | Bayer Ag | Substituierte 1,4-dihydropyridin-3-carbonsaeurepiperazide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
-
1987
- 1987-12-16 FR FR8717563A patent/FR2624857B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-12-07 US US07/281,248 patent/US4880807A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-08 DK DK684888A patent/DK169543B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-12-12 JP JP63314838A patent/JPH01199947A/ja active Pending
- 1988-12-14 EP EP88403182A patent/EP0323303B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-14 DE DE8888403182T patent/DE3873720T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-14 PT PT89216A patent/PT89216B/pt active IP Right Grant
- 1988-12-14 AT AT88403182T patent/ATE79374T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-14 ES ES88403182T patent/ES2043873T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-15 CA CA000586070A patent/CA1316926C/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-11-10 GR GR920402531T patent/GR3006202T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2624857A1 (fr) | 1989-06-23 |
| EP0323303A1 (fr) | 1989-07-05 |
| JPH01199947A (ja) | 1989-08-11 |
| DK684888A (da) | 1989-06-17 |
| ES2043873T3 (es) | 1994-01-01 |
| PT89216B (pt) | 1993-07-30 |
| GR3006202T3 (da) | 1993-06-21 |
| DK684888D0 (da) | 1988-12-08 |
| DE3873720D1 (de) | 1992-09-17 |
| ATE79374T1 (de) | 1992-08-15 |
| FR2624857B1 (fr) | 1991-03-22 |
| EP0323303B1 (fr) | 1992-08-12 |
| US4880807A (en) | 1989-11-14 |
| PT89216A (pt) | 1989-12-29 |
| DE3873720T2 (de) | 1993-03-11 |
| CA1316926C (en) | 1993-04-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI83515B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-heteroaryl-4-/2,5-pyrrolidindion-1-yl) alkyl/ piperazinderivat. | |
| JPH06293753A (ja) | ２−〔４−〔（４，４−ジアルキル−２、６−ピペリジン ジオン−１−イル）ブチル〕−１−ピペラジニル〕ピリミジン含有組成物 | |
| IL27284A (en) | AzaspiroDecondions and AzaspiroandCondions, a process for their preparation and pharmaceutical mixtures containing them | |
| AU2007219509A1 (en) | Modulators of alpha7 nicotinic acetylcholine receptors and therapeutic uses thereof | |
| WO2021076902A1 (en) | INHIBITING HUMAN INTEGRIN α 4 β 7 | |
| CA2883513A1 (en) | Process for making thienopyrimidine compounds | |
| AU2012229859C1 (en) | Nitrogen-containing saturated heterocyclic compound | |
| US2541211A (en) | Tertiary-aminoalkyl-tetrahydrocarbazoles | |
| Shao et al. | Mild gold-catalyzed aerobic dehydrogenative coupling of amines and phenylglyoxal derivatives | |
| Cannon et al. | Centrally acting emetics. 10. Rigid dopamine congeners derived from octahydrobenzo [f] quinoline | |
| HUT58045A (en) | Process for producing new butinylamine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| Miyano et al. | New antiarrhythmic agents. N-aryl-8-pyrrolizidinealkanamides | |
| DK169543B1 (da) | 4-aryl-1-nikotinoylpiperazinderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og deres anvendelse i og til fremstilling af terapeutiske præparater | |
| CA2832050A1 (en) | Derivatives of sulindac, use thereof and preparation thereof | |
| JP5260627B2 (ja) | ベンゾフェノン化合物及びその作製方法 | |
| Schultz et al. | Synthesis of chiral dibenzo-1, 8-diaza-14-crown-4, dibenzo-1, 9-diaza-16-crown-4, and dibenzo-1, 10-diaza-18-crown-4 ethers by aromatic nucleophilic substitution. Application to the preparation of bicyclic chiral crown-lithium iodide complexes | |
| Boisse et al. | From dicarbonylallene to 1-aryl-3, 6-dimethyl-4-aminoaryl-2-pyridones: a one-pot versatile and uncatalyzed synthesis | |
| WRIGHT Jr et al. | Synthetic Analgesics. II. Basic Anilides and Carbanilates1 | |
| AU2009261783B2 (en) | Phenyl-alkyl piperazines having a modulating activity of TNF | |
| JP2017144424A (ja) | 触媒、アミド結合の形成方法、及びアミド化合物の製造方法 | |
| WO2016203054A1 (en) | 15-substituted-derivatives of securinine useful in the treatment of cancer | |
| Viault et al. | The first synthesis of 2-amino-1, 4-dihydroquinolines | |
| FI69627B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-(3-(3,4,5-trimetoxifenoxi)-2-hydroxipropy)-4-aryl-piperazin-derivat | |
| PL81191B1 (da) | ||
| US4139621A (en) | N-(4-substituted-3,5-dichloro-phenyl)-piperazines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |