JP5260627B2 - ベンゾフェノン化合物及びその作製方法 - Google Patents
ベンゾフェノン化合物及びその作製方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5260627B2 JP5260627B2 JP2010500443A JP2010500443A JP5260627B2 JP 5260627 B2 JP5260627 B2 JP 5260627B2 JP 2010500443 A JP2010500443 A JP 2010500443A JP 2010500443 A JP2010500443 A JP 2010500443A JP 5260627 B2 JP5260627 B2 JP 5260627B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenyl
- chloro
- chlorobenzoyl
- compound
- acetamide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- -1 Benzophenone compound Chemical class 0.000 title claims description 43
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 title claims description 29
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 17
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 54
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 39
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 24
- 125000003541 2-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 claims description 23
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 23
- VCBRYYAFVLDIHK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-chloro-2-(2-chlorobenzoyl)phenyl]acetamide Chemical compound ClCC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl VCBRYYAFVLDIHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 claims description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims description 10
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 9
- CHNOMHDEWRWHAW-UHFFFAOYSA-N n-[4-chloro-2-(2-chlorobenzoyl)phenyl]-2-piperazin-1-ylacetamide Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)CN1CCNCC1 CHNOMHDEWRWHAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 8
- UFXUUMCOBAZHNF-UHFFFAOYSA-N n-[4-chloro-2-(2-chlorobenzoyl)phenyl]-2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)acetamide Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)CN(CC1)CCN1C1=CC=CC=N1 UFXUUMCOBAZHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- SMWFRLLWMXDHKZ-UHFFFAOYSA-N n-[4-chloro-2-(2-chlorobenzoyl)phenyl]-2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]acetamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CC(=O)NC=2C(=CC(Cl)=CC=2)C(=O)C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 SMWFRLLWMXDHKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 6
- GYSNKHLVKQRUNC-UHFFFAOYSA-N n-[4-chloro-2-(2-chlorobenzoyl)phenyl]-2-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)acetamide Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)CN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 GYSNKHLVKQRUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- BVWPXNRCORQQDB-UHFFFAOYSA-N n-[4-chloro-2-(2-chlorobenzoyl)phenyl]-2-[4-[3-(4-oxo-3-phenylchromen-2-yl)oxypropyl]piperazin-1-yl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)CN(CC1)CCN1CCCOC=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 BVWPXNRCORQQDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XCVTTZQNAPTVNK-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromopropoxy)-2-phenylchromen-4-one Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(=O)C(OCCCBr)=C1C1=CC=CC=C1 XCVTTZQNAPTVNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-Pyrimidyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=NC=CC=N1 MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CVDATGLLZXKYRR-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butylimidazo[1,2-a]pyridine-8-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C(C(Cl)=O)C2=NC(C(C)(C)C)=CN21 CVDATGLLZXKYRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KLTHGJYCURVMAK-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-ylquinazoline Chemical compound C1CNCCN1C1=NC=NC2=CC=CC=C12 KLTHGJYCURVMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- CWZMDINGMFZXMY-UHFFFAOYSA-N n-piperazin-1-ylacetamide Chemical compound CC(=O)NN1CCNCC1 CWZMDINGMFZXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N pyridinylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=N1 GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- UXKLQDCALAWFIU-VKNDCNMPSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-tetradecoxy-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@H](O)[C@H](C(O2)(C(O)=O)C(O)(C(O1)C(O)=O)C(O)=O)OCCCCCCCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 UXKLQDCALAWFIU-VKNDCNMPSA-N 0.000 description 5
- 0 **1CC*(CC(C[C@](C=*)C(C=C)=C(C=C(*)C=C)C(c2c(*)cccc2)=*)=*)CC1 Chemical compound **1CC*(CC(C[C@](C=*)C(C=C)=C(C=C(*)C=C)C(c2c(*)cccc2)=*)=*)CC1 0.000 description 5
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 4
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical group BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A4 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- GVRRXASZZAKBMN-UHFFFAOYSA-N 4-chloroquinazoline Chemical group C1=CC=C2C(Cl)=NC=NC2=C1 GVRRXASZZAKBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 244000309466 calf Species 0.000 description 3
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 3
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 3
- WCZBBVLCJJAASE-UHFFFAOYSA-N (2,3-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-(3,4,5-trimethoxyphenyl)methanone Chemical compound OC1=C(O)C(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 WCZBBVLCJJAASE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N (2s)-2-amino-n-[(1r,2r)-1-cyano-2-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]phenyl]cyclopropyl]butanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(=O)N[C@]1(C#N)C[C@@H]1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1 LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N 0.000 description 2
- SMXVFHKIWKNMST-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypiperazine Chemical group COC1CNCCN1 SMXVFHKIWKNMST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N Chalcone Natural products C=1C=CC=CC=1C(=O)C=CC1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 2
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- ZKUYSJHXBFFGPU-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](c(ccc(Cl)c1)c1C(O)=O)=O Chemical compound [O-][N+](c(ccc(Cl)c1)c1C(O)=O)=O ZKUYSJHXBFFGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 235000005513 chalcones Nutrition 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 2
- 229960005537 combretastatin A-4 Drugs 0.000 description 2
- HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N combretastatin A4 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVWDBVACVTXVJN-UHFFFAOYSA-L dipotassium;propan-2-one;carbonate Chemical compound [K+].[K+].CC(C)=O.[O-]C([O-])=O FVWDBVACVTXVJN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNRJGEMERJZKLQ-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylacetamide Chemical compound NC(=O)CN1CCNCC1 VNRJGEMERJZKLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- GAQRZTCWAYLSKR-UHFFFAOYSA-N C=CC(c1ccccc1Cl)=O Chemical compound C=CC(c1ccccc1Cl)=O GAQRZTCWAYLSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- VKTIPANBPNEKBN-UHFFFAOYSA-N Cc1ccccc1C(c(cc(cc1)Cl)c1N)=O Chemical compound Cc1ccccc1C(c(cc(cc1)Cl)c1N)=O VKTIPANBPNEKBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 230000010337 G2 phase Effects 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- UMJDVYGFXLNFCF-UHFFFAOYSA-N [2-(4-bromobutoxy)-5-chlorophenyl]-phenylmethanone Chemical compound ClC1=CC=C(OCCCCBr)C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 UMJDVYGFXLNFCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003505 heat denaturation Methods 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000029115 microtubule polymerization Effects 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/74—Benzo[b]pyrans, hydrogenated in the carbocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
る準シス型配列において二つのアリル環を拘束するということが提案されている。ベンゾフェノンは、配列の選択性(Z 及びE配列)が制御されず合成を容易にする重要な要素と
なるだけでなく薬剤安定性が高く水溶性であるため、より薬理学的効果が増大され、よってベンゾフェノン型CA-4類似体は抗腫瘍薬として魅力的ターゲットとなっている。現在の研究によると、B環のオルト位にアミド基を導入することで、準シス型配列が維持され、より有効な抗腫瘍薬が得られることが期待されている。(Liou, J. P.; Chang, C. W.; Song, J. S.; Yang, Y.N.; Yeh, C. F.; Tseng, H.Y.; Lo, Y. K.; Chang, Y.L; Chang, C. M.; Hsieh, H. P.; J. Med. Chem. 2002, 45, 2556-2562. Liou, J. P.; Chang, J. Y.; Chang, C. W. Chang, C. Y.; Mahindroo, N.; Kuo, F.M.; Hsieh, HP.; J. Med. Chem.
2004, 47, 2897-2905. Prabhakar, B.T.; Khanum, SA; Jayashree, K.; Bharathi P.; Salimath S.; Shashikanth; Bioorg & Med Chem, 2006, 14, 435-446. Hsing-Pang Hsieh,
Jing-Ping Liou, Ying-Ting Lin, Neeraj Mahindroo, Jang-Yang Chang, Yung-Ning Yang, Shuenn-Shing Chern, Uan-Kang Tan, Chun-Wei Chang, Tung-Wei Chen, Chi-Hung Lin, Ying-Ying Chang Chiung-Chiu Wang, Bioorg. Med. Chem Lett. 2003, 13, 101-105)
物の中の幾つかは有効な抗増殖薬、微小管重合阻害剤、及びコルヒチン結合部位による微小管(チューブリン)重合阻害剤であることを見出した。又、これら化合物はG2/M相細胞停止を引き起こし、潜在的に新規な有糸分裂阻害薬として臨床応用されるものである。
ヒト癌細胞株に対して10〜100倍の成長阻害を示すことは最も重要である。一連のベンゾフェノン型類似体におけるSARを検査し、オルト位にアミド基を導入することは成長
阻害を増進する上で多大な役割を果たしていることが明らかになった。
本発明の主目的は、式Aで表せる新規なベンゾフェノン化合物を抗腫瘍剤として提供することである。
ただし、R1はピリジル、ピリミジル、2-メトキシ ピペラジン、4-クロロキナゾリン、2-(ターシャル-ブチル)イミダゾ[1,2- a]ピリジン-8-カルボニル、N1-[4-クロロ-2-(2-ク
ロロベンゾイル)フェニル]-2-クロロ アセタミド、1,3-ジブロモ プロパン) 及び ブチル
カルコンから選択される。
N1-[4-クロロ-2-(2-クロロベンゾイル)フェニル]-2-[4-(2-ピリジル)ピペラジノ]ア
セタミド(6a);
N1-[4-クロロ-2-(2-クロロベンゾイル)フェニル]-2-[4-(2-ピリミジニル)ピペラジノ] アセタミド(6b);
N1-[4-クロロ-2-(2-クロロベンゾイル)フェニル]-2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]アセタミド(6c);
N1-[4-クロロ-2-(2-クロロベンゾイル)フェニル]-2-[4-(4-キナゾリニル)ピペラジノ]アセタミド(6d);
N1-[4-クロロ-2-(2-クロロベンゾイル)フェニル]-2-(4-[2-(ターシャル-ブチル)イミダゾ [1,2-a] ピリジン-8-yl]カルボニルピペラジノ)アセタミド(6e);
N1-[4-クロロ-2-(2-クロロベンゾイル)フェニル]-2-(4-2-[4-クロロ-2-(2-クロロベンゾイル)アニリノ]-2-オキソエチルピペラジノ)アセタミド(6f);
N1-[4-クロロ-2-(2-クロロベンゾイル)フェニル]-2-4-[3-(4-2-[4-クロロ-2-(2-クロロベンゾイル)アニリノ]-2-オキソエチルピペラジノ)プロピル]ピペラジノ アセタミド(6g)
N1-[4-クロロ-2-(2-クロロベンゾイル)フェニル]-2-[4-(4-4-[(E)-3-(4-フルオロフェニル) - 3-オキソ-1 プロペニル]- 2-メトキシフェノキシブチル) ピペラジノ]アセタ
ミド(8);
N1-[4-クロロ-2-(2-クロロベンゾイル)フェニル]-2-(4-3-[(4-オキソ-3-フェニル-4H-2- クロメニル)オキシ]プロピルピペラジノ)アセタミド(8a)及び
2-(4-4-[4-(2-ベンゾイル-4-クロロフェノキシ)ブチル]ピペラジノブトキシ)-5-クロロフェニル](フェニル)メタノン(8b).
a pH 7.00 ± 0.01におけるCT-DNAのみに対し, Tm = 69.6 0C ± 0.01 (10例の個別測定
の平均値), b [配位子]/[DNA]のモル比1:5に対してΔTm 値はすべて ± 0.1 - 0.2℃
。 但し水溶性リン酸ナトリウムバッファ中 [10mM リン酸ナトリウム + 1mM EDTA, pH 7.00 ± 0.01]のCT-DNA濃度 = 100μM 及び配位子濃度 = 20μM。BPD = ベンゾフェノン誘
導体。
但し、R1はピリジル, ピリミジル, 2-メトキシ ピペラジン, 4-クロロキナゾリン, 2-
(ターシャル-ブチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボニル, N1-[4-クロロ-2-(2-クロロベンゾイル)フェニル]-2-クロロ アセタミド, 1,3-ジブロモ プロパン)及びブチル
カルコンのいずれかより選択され、前記方法は、
a) 式5で表される化合物N1-[4-クロロ-2-(2-クロロベンゾイル)フェニル]-2-クロロアセタミドを式1から公知の方法により作製する、
b) 前記式5で表せる化合物N1-[4-クロロ-2-(2-クロロベンゾイル)フェニル]-2-クロ
ロアセタミドを、アセトン中の無水炭酸カリウムとa) 1-(2-ピリジル)ピペラジン, (b) 1-(2-ピリミジニル)ピペラジン, (c) 1-(2-メトキシフェニル) ピペラジン, (d) 4-ピペラジノキナゾリン, (e) (ターシャル-ブチル) イミダゾ [1,2-a] ピリジン-8- 塩化カルボニル, (f) N1-[4-クロロ-2-(2-クロロベンゾイル)フェニル]-2-クロロアセタミド, (g) N1-[4-クロロ-2-(2-クロロベンゾイル)フェニル]-2-ピペラジノアセタミドのいずれかより選んだ試薬と還流下、20〜30時間、反応させ、その後炭酸カリウムを吸引濾過法により除去し真空下、溶媒を蒸発させた。そして、その生産物を公知の方法により精製し、一般式Aで表される
所望の化合物6a-gを得る、
c) 式5で表される前記化合物N1-[4-クロロ-2-(2-クロロベンゾイル)フェニル]-2-ク
ロロアセタミドをアセトン中のBoc-ピペラジンを還流下において、15〜20時間反応させ、その後溶媒を蒸発させ式6’で表せる化合物を得る、
d) 工程(c)で得た前記化合物6'をTFA(トリフルオロ酢酸)と、ジクロロメタン中20℃
〜30℃の温度で反応させ、その後溶媒を蒸発させ、式7で表せる化合物N1-[4-クロロ-2-(2-クロロベンゾイル)フェニル]-2-ピペラジノアセタミドを得る、
e) 式7で表せる前記化合物N1-[4-クロロ-2-(2-クロロベンゾイル)フェニル]-2-ピペ
ラジノアセタミドを、アセトン中の(E)-3-[4-(3-ブロモプロポキシ) 3-メトキシフェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-プロパン-1- オン 又は 3-(3-ブロモプロポキシ)-2-フェニル-4H-4-クロメノンと、炭酸カリウムの存在下、及び還流下にて、15〜20時間、反応させ、その後炭酸カリウムを吸引濾過法により除去し、真空下にて溶媒を蒸発させ、その生成物を公知の方法により精製し、所望の化合物N1-[4-クロロ-2-(2-クロロベンゾイル)
フェニル]-2-[4-(4-4-[(E)-3-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-1-プロペニル]-2-メトキ
シフェノキシ ブチル)ピペラジノ]アセタミド(8)又は、N1-[4-クロロ-2-(2-クロロベンゾイル) フェニル]-2-(4-3-[(4-オキソ-3-フェニル-4H-2-クロメニル)オキシ]プロピルピペラジノ)アセタミド(8a)を得る。
異なる前駆体部位と結合したこれら新規なベンゾフェノン化合物は、さまざまな細胞株において、潜在的なDNA結合能と有効な抗がん活性を示している。合成された分子は選択
的DNA結合の潜在的配列を有し、これは生化学的に見ても非常に重要であり、ひいては化
1に示すように、新しい誘導体の配列や合成にもつながるものである。以下にプロセスを示す。
1.[2-(n-ブロモアルキル)-5-クロロフェニル](フェニル)メタノン基を有するベンゾ
フェノン中間体のC-2部位においてエーテル結合する。
2.クロロ置換基を異なる置換基と置換したC-2部位においてアミド結合する。
3.反応混合物を16時間還流する。
4.新規なベンゾフェノン化合物を抗腫瘍抗生剤として合成する。
5.エチルアセテート、ヘキサン、ジクロロメタン、及びメタノールのような異なる溶媒を使用してカラムクロマトグラフィーにより精製する。
R1= 6a) ピリジル, 6b) ピリミジル, 6c) 2-メトキシ フェニル ピペラジン
6d) 4 -クロロ キナゾリン
6e) 2-(ターシャル-ブチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボニル
6f) N1-[4-クロロ-2-(2-クロロベンゾイル)フェニル]-2-クロロアセタミド
6g) 1,3-ジブロモ プロパン )
試薬と条件:i) 塩化チオニル、ベンゼン, (ii) AlCl3,CH2Cl2.クロロベンゼン (iii) Sn
Cl22H2O MeOH, 還流下, 40 min (iv) 塩化クロロアセチル, Et3N,rt (v) R1,アセトン 還流下16 時間
試薬と条件: i) Boc-ピペラジン, アセトン.還流下 16時間 (ii) TFA.ジクロロメタン rt
(iii) 3-(4-(3-ブロモプロポキシ)-3-メトキシフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-プロパン-1-オン, K2CO3アセトン.還流下, 16時間 (v) 3-(3-ブロモプロポキシ)-2-フェニル-4H-4-クロメノン, K2CO3アセトン.還流下, 16時間
[実験]
乾燥したアセトン (20mL) 中の化合物N1-[4-クロロ-2-(2-クロロベンゾイル)フェニル]-2-クロロアセタミド (600mg, 1.74mmol) に、無水炭酸カリウム (1.21g, 8.78mmol) と 1-(2-メトキシフェニル)ピペラジン(336mg, 1.98mmol)を添加した。反応混合物を24時間
還流させ、エチルアセテートヘキサン(6:4)を溶媒として使用し、反応をTLCによりモニターした。それから炭酸カリウムを吸引濾過法により除去し溶媒を真空下蒸発させ、粗生成物を得た。これを、エチルアセテートを使用して(ヘキサン(6:4)を溶媒として使用し)
、カラムクロマトグラフィーにより更に精製して、純生成物6cを得た(780mg, 89%の生成)。
1H NMR (CDCl3);δ2.0 (s,2H), 2.78-2.90 (m,4H), 3.20-3.35 (m,4H), 3.80 (s,3H) 6.80-7,00(m,4H), 7.20-7.60(m,6H), 8.80-8.90 (d,1H J= 9.06,Hz), 12.40 (s, 1H); FABMS: 498(M+H);
乾燥したアセトン(20mL) 中の化合物N1-[4-クロロ-2-(2-クロロベンゾイル)フェニル]-2-クロロアセタミド(500mg, 1.46mmol) に、無水炭酸カリウム(1g, 7.30mmol) と1-(2-ピリジル)ピペラジン(238mg, 1.46mmol)を添加した。反応混合物を24時間還流させ、エチルアセテートヘキサン(6:4)を溶媒として使用し、反応をTLCによりモニターした。それから炭酸カリウムを吸引濾過法により除去し溶媒を真空下蒸発させ、粗生成物を得た。これを、エチルアセテートを使用して(ヘキサン(6:4)を溶媒として使用し)、カラムクロマト
グラフィーにより更に精製して、純生成物6aを得た(585mg,86%の生成)。
1H NMR (CDCl3)δ2.70-2.82 (m, 4H), 3.21-3.24 (S, 2H), 3.70-3.80 (m, 4H), 6.54- 6.62
(m, 2H), 7.20-7.56 (m, 7H), 8.10-8.14 (m, 1H), 8.80-8.12 (d, 2H J= 9.06Hz), 12.40 (s,1H); FABMS:469(M+H).
乾燥したアセトン(20mL) 中の化合物N1-[4-クロロ-2-(2-クロロベンゾイル)フェニル]-2-クロロアセタミド(500mg, 1.46mmol) に、無水炭酸カリウム(1g, 7.30mmol) と1-(2-ピリミジニル)ピペラジン(239mg, 1.46mmol)を添加した。反応混合物を24時間還流させ、エチルアセテートヘキサン(6:4)を溶媒として使用し、反応をTLCによりモニターした。それから炭酸カリウムを吸引濾過法により除去し溶媒を真空下蒸発させ、粗生成物を得た。これを、エチルアセテートを使用して(ヘキサン(6:4)を溶媒として使用し)、カラムクロ
マトグラフィーにより更に精製して、純生成物6bを得た(575mg, 83% の生成)。
1H NMR (CDCl3) δ 2.68-2.72 (m, 4H), 3.40 (s, 2H), 4.0-4.16 (m, 4H), 6.42-6.44 (d, 1H J= 8.65 Hz), (7.25-7.80 (m, 6H), 8.22-8.25 (d, 2H J= 9.16 Hz), 8.80-8.92 (d, 2H J= 9.06, Hz), 12.40 (s, 1H); FABMS: 470 (M+H).
セタミド(6d):
乾燥したアセトン(20mL)中の化合物N1-[4-クロロ-2-(2-クロロベンゾイル)フェニル]-2-クロロアセタミド(500mg, 1.46mmol)に、無水炭酸カリウム(1g, 7.30mmol) と 4-ピペラジノキナゾリン(312mg, 1.46mmol)を添加した。反応混合物を24時間還流させ、エチルア
セテートヘキサン(6:4)を溶媒として使用し、反応をTLCによりモニターした。それから炭酸カリウムを吸引濾過法により除去し溶媒を真空下蒸発させ、粗生成物を得た。これを、エチルアセテートを使用して(ヘキサン(6:4)を溶媒として使用し)、カラムクロマトグ
ラフィーにより更に精製して、純生成物6dを得た(672mg, 89% の生成)。
1H NMR (CDCl3) δ 3.15-3.30, (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 4.06-4.12(m 4H), 6.75 (, 1H), 7.20-7.65,(m, 10H), 8.90-8.95 (d, 1H J=9.06, Hz), 12.40, (s, 1H); FABMS: 520(M+H).
乾燥したアセトン(20mL) 中の化合物N1-[4-クロロ-2-(2-クロロベンゾイル)フェニル]-2-ピペラジノアセタミド(500mg, 1.27mmol)に、無水炭酸カリウム(880mg, 6.37mmol) と (E)-3-[4-(3-ブロモプロポキシ)-3- メトキシフェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-プロパン-1-オン(501mg, 1.27mmol)を添加した。反応混合物を24時間還流させ、エチルアセテートヘキサン(6:4)を溶媒として使用し、反応をTLCによりモニターした。それから炭酸カリウムを吸引濾過法により除去し溶媒を真空下蒸発させ、粗生成物を得た。これを、エチルアセテートを使用して(ヘキサン(6:4)を溶媒として使用し)、カラムクロマトグラフィ
ーにより更に精製して、純生成物8を得た(865mg, 84% の生成)。
1H NMR (CDCl3)δ1.50-1.7(m, 2H), 2.00-2.20 (t, 2H), 2.60-2.80 (m, 8H), 3.20 (s, 2H) 3.90 (s, 3H), 4.10-4.20 (t, 2H), 6.94-6.98 (d, J= 5.33, 1H), 7.20-7,60 (m, 12H), 7.70-7.80 (d, 1H J= 5.33, Hz), 8.10-8.15 (t, 1H) 8.80-8.85 (d, 1H J= 5.33 Hz), 12.40 (s, 1 H); FABMS: 704 (M+H).
乾燥したアセトン(20mL)中の化合物N1-[4-クロロ-2-(2-クロロベンゾイル)フェニル]-2-ピペラジノアセタミド(500mg, 1.46mmol)に、無水炭酸カリウム(1g, 7.30mmol)と 3-(3-ブロモプロポキシ)-2-フェニル-4H-4-クロメノン(524mg, 1.46mmol)を添加した。反応混
合物を24時間還流させ、エチルアセテートヘキサン(6:4)を溶媒として使用し、反応をTLCによりモニターした。それから炭酸カリウムを吸引濾過法により除去し溶媒を真空下蒸発させ、粗生成物を得た。これを、エチルアセテートを使用して(ヘキサン(6:4)を溶媒と
して使用し)、カラムクロマトグラフィーにより更に精製して、純生成物を得た(786 mg, 79%の生成)。
1H NMR (CDCl3) δ 1 :58-1.72 (m, 2H), 2.42-2.48 (t, 2H) 2.55-2.65 (m, 4H), 2.75-
2.82 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 3.85-3.90 (t, 2H), 6.85-6.98 (d, 1H J=9.06 Hz), 7.40- 7.80 (m, 12H) 8.20-8.35 (m, 2H), 8.40-8.45 (d, 1H J =7.33,Hz), 12.40 (s, 1 H); FABMS: 670 (M+H).
[1,2-a] ピリジン-8-yl]カルボニルピペラジノ)アセタミド(6e);
乾燥したアセトン(20mL)中の化合物N1-[4-クロロ-2-(2-クロロベンゾイル)フェニル]-2-クロロアセタミド(500mg, 1.27mmol)に、無水炭酸カリウム(876mg, 6.35mmol)と(ターシャル-ブチル)イミダゾ[1, 2-a]ピリジン-8-塩化カルボニル(310mg, 1.27mmol)を添加した。反応混合物を24時間還流させ、エチルアセテートヘキサン(6:4)を溶媒として使用し、
反応をTLCによりモニターした。それから炭酸カリウムを吸引濾過法により除去し溶媒を
真空下蒸発させ、粗生成物を得た。これを、エチルアセテートを使用して(ヘキサン(6:4)を溶媒として使用し)、カラムクロマトグラフィーにより更に精製して、純生成物6eを得た(650mg, 86%の生成)。
1H NMR (CDCl3) δ 1.30 (9,2H), 2.80-2.90 (m, 4H), 3.30 (s, 2H), 3.50-3.60 (m, 4H), 6.70-6.75 (t, 1H), 7.20-7.60, (m,8) 8.05-8.10 (d, 1H J =9.06, Hz), 8.85-8.90 (d, 1H J =7.93, Hz), 12.30 (s, 1H); FABMS: 592 (M+H).
イル) アニリノ]-2-オキソエチルピペラジノ)アセタミド(6f):
乾燥したアセトン(20mL) 中の化合物N1-[4-クロロ-2-(2-クロロベンゾイル)フェニル]-2-ピペラジノアセタミド(500mg, 1.46mmol)に、無水炭酸カリウム(880mg, 6.37mmol)とN1-[4-クロロ-2-(2-クロロベンゾイル)フェニル]-2-クロロアセタミド(434mg, 1.46mmol)を添加した。反応混合物を24時間還流させ、エチルアセテートヘキサン(6:4)を溶媒として
使用し、反応をTLCによりモニターした。それから炭酸カリウムを吸引濾過法により除去
し溶媒を真空下蒸発させ、粗生成物を得た。これを、エチルアセテートを使用して(ヘキサン(6:4)を溶媒として使用し)、カラムクロマトグラフィーにより更に精製して、純生
成物6fを得た(768mg, 86%の生成)。
1H NMR (CDCl3) 2.60 (s, 4H), 3.10-3.15 (m, 4H), 3.20-3.28 (m, 4H), 7.20-7.42 (m,
12H), 8.80-8.84 (d, 2H J=9.06 Hz), 12.40 (s, 1H); FABMS: 698 (M+H).
フェニル (フェニル) メタノン(8b):
乾燥したアセトン(20mL)中の化合物[2-(4-ブロモブトキシ)-5-クロロフェニル](フェニル)メタノン(500mg, 1.36mmol)に、無水炭酸カリウム (940mg, 6.81mmol)とピペラジン(58mg, 0.68mmol)を添加した。反応混合物を24時間還流させ、エチルアセテートヘキサン(6:4)を溶媒として使用し、反応をTLCによりモニターした。それから炭酸カリウムを吸引濾過法により除去し溶媒を真空下蒸発させ、粗生成物を得た。これを、エチルアセテートを使用して(ヘキサン(6:4)を溶媒として使用し)、カラムクロマトグラフィーにより更に精製して、純生成物8bを得た(750mg, 84%の生成)。
1H NMR (CDCl3) δ 1.30-1.40 (m, 4H), 1.44-1.60 (m, 4H), 2.20-2.35 (m, 4H), 2.40-
2.65 (m, 8H), 3.80-4.00 (m, 4H), 6.80-7.00 (d, 2H J= 9.06, Hz), 7.30-7.65 (m, 12H), 7.70-7.70 (d, 2H J= 9.06, Hz); FABMS: 659 (M+H).
ベンゾイル) アニリノ]-2-オキソエチルピペラジノ)プロピル]ピペラジノ アセタミド (6g):
乾燥したアセトン(20mL)中の化合物N1-[4-クロロ-2-(2-クロロベンゾイル)フェニル]-2- ピペラジノアセタミド (500mg, 1.27mmol)に、無水炭酸カリウム (876mg, 6.35mmol)と1,3-ジブロモ プロパン(128mg, 0.63mmol)を添加した。反応混合物を24時間還流させ、エチルアセテートヘキサン(6:4)を溶媒として使用し、反応をTLCによりモニターした。それから炭酸カリウムを吸引濾過法により除去し溶媒を真空下蒸発させ、粗生成物を得た。これを、エチルアセテートを使用して(ヘキサン(6:4)を溶媒として使用し)、カラムクロマトグラフィーにより更に精製して、純生成物を得た(610mg, 78%の生成)。
1H NMR (CDCl3) δ 1.50-1.62 (m, 2H), 2.50-2.56 (t, 4H), 2.60-2.75 (m, 8H), 2.80-
2.95, (m, 8H) 3.20 (s, 4H), 7.30-7.60, (m, 12) 8.78-8.82 (d, 2H J =5.33,Hz), 12.30 (s, 2H); FABMS: 824 (M+H).
上記化合物に対し、二重螺旋構造を有する仔ウシ胸腺DNA(CT-DNA)に関して、開示され
た方法を使用して熱変性試験が行われた。バッファ溶液中(10 mM NaH2PO4/Na2HPO4, 1 mM
Na2EDTA, pH 7.00+0.01)のCT-DNA(リン化合物における100μM) 及び BPD (20μM)を含む使用溶液を、DMSOにおける濃縮 BPD 溶液を添加することにより作製し、モル比1:5の凝固した[BPD]/[DNA]を得た。DNA-BPD溶液を37 0C で 0, 18 及び 36時間低温保持してから解析した。試料は、40-90 0Cの範囲で1 0C/分で加熱処理し、高精度制御装置を備えたベッ
クマンDU-7400分光計を260nmに設定してモニターした。
挙動の変化は、ΔTm=Tm(DNA+BPD)- Tm(DNAのみ)によって表せる。但し、BPDと結合していないCT-DNAにおけるTm値は69.0 ± 0.01であった。テストしたいかなる化合物に関しても、使用する[BPD]/[DNA]の固定比率では、どの化合物においてもホストDNA二重鎖との結合飽和に至らなかった。0 時間, 18 時間及び36 時間における化合物6a, 6b, 6c, 6d, 6e, 6f, 6g, 8, 8a及び8bは温度37°Cにおいて次第に増加した。
a pH 7.00 ± 0.01におけるCT-DNA のみの場合, Tm = 69.6 0C ± 0.01 (10回の個別
測定から得られた平均値), b 1:5モル比の[配位子]/[DNA]において、ΔTm値はすべて ±
0.1 - 0.2 0Cであった。但し、リン酸ナトリウムバッファ[10mM リン酸ナトリウム + 1 mM EDTA, pH 7.00 ± 0.01]において、CT-DNA濃度 = 100μM 及び配位子 濃度= 20μMで
あった。BPD = ベンゾフェノン誘導体である。
生化学的活性:インビトロ(体外の)生化学的活性に対する研究が、米国メリーランド州
の国立癌研究所で行われた。
(細胞毒性)
6a) N1-[4-クロロ-2-(2-クロロベンゾイル)フェニル]-2-[4-(2-ピリジル)ピペラジノ] アセタミド
6b) N1-[4-クロロ-2-(2-クロロベンゾイル)フェニル]-2-[4-(2ピリミジニル)ピペラジ
ノ]アセタミド
6c) N1-[4-クロロ-2-(2-クロロベンゾイル)フェニル]-2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]アセタミド
6d) N1-4-クロロ-2-(2-クロロベンゾイル)フェニル]-2-[4-(4-キナゾリニル) ピペラジノ]アセタミド
6e) N1-[4-クロロ-2-(2-クロロベンゾイル)フェニル]-2-(4-[2-(ターシャル-ブチル)イミダゾ [1,2-a] ピリジン-8-yl]カルボニルピペラジノ)アセタミド
6f) N1-[4-クロロ-2-(2-クロロベンゾイル)フェニル]-2-(4-2-[4-クロロ-2-(2-クロロ ベンゾイル)アニリノ]-2-オキソエチルピペラジノ)アセタミド
6g) N1-[4-クロロ-2-(2-クロロベンゾイル)フェニル]-2-4-[3-(4-2-[4-クロロ-2-(2-
クロロベンゾイル)アニリノ]-2-オキソエチルピペラジノ)プロピル]ピペラジノ アセタミド
8) N1-[4-クロロ-2-(2-クロロベンゾイル)フェニル]-2-[4-(4-4-[(E)-3-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-1 プロペニル]- 2-メトキシフェノキシブチル) ピペラジノ]アセタミ
ド
8a) N1-[4-クロロ-2-(2-クロロベンゾイル)フェニル]-2-(4-3-[(4-オキソ-3-フェニル-
4H-2-クロメニル)オキシ]プロピルピペラジノ)アセタミド
8b) 2-(4-4-[4-(2-ベンゾイル-4-クロロフェノキシ)ブチル]ピペラジノブトキシ)-5-
クロロフェニル] (フェニル) メタノン,
等の化合物に関して、ヒト癌細胞株は大腸癌、白血病、前立腺癌、卵巣癌、肺癌、腎臓癌、中枢神経系、黒色腫、及び乳癌等9種の癌種に由来するものを使用し、表2及び3に示すようにインビトロ抗がん活性を評価した。 各化合物において、各細胞株に対する用量
反応曲線に対し、10倍希釈溶液中最低でも濃縮液5例の測定を行った。48時間の連続薬剤暴露という手順を採用し、スルホローダミオンB(SRB)プロテイン分析を行い、細胞生存率又は成長を評価した。そして実験対照と比較して、50%の細胞増殖抑制(GI50)、
100%の細胞増殖抑制(0%のTGI成長)、及び50%の細胞死(LC50, -50%成長)の結果が計算された。6dと8aの化合物において、log10GI50と同様に、log10TGI 及び log10LC50のグラフ平均中間値を表2及び3に示す。
して、興味深い選択的活性パターンを示した。
様なパターンを示した。
胞株におけるインビトロ(体外)細胞毒性に関し、評価された。48時間の連続薬剤暴露という手順を採用し、アドリアマイシン(ADR)プロテイン分析を行い、細胞生存率又は成
長を評価した。結果は、未治療の実験対照株と相対的に比較することによって、細胞株のパーセンテージとして表現された。
ネルにおける60種の癌細胞株に対して活性がある広いスペクトルを有することがわかった。非小細胞性肺癌のパネルにおいて、HOP-62, NCI-H23細胞株の増殖はGI50値がそれぞ
れ11.7, 13.9及び17.2nMである化合物6dによる影響を受けることがわかった。
ん細胞株(OVCAR-4, OVCAR-5, OVCAR-8 及び SK-OV-3)は、Gl50 値がそれぞれ30.6, 14.9,
30.5及び78.6 nMである化合物6dの影響を受けることがわかった。この実験により、GI50値が11.6-43.4nMである化合物6dは,腎臓癌及び乳癌パネルにおいて、抗がん細胞毒性活性を示し、GI50 値が10 mM以下である化合物8aは、9枚の癌細胞パネルにおける55種の細胞株に対して活性を示した。又、Gl50 値が10mM以下である化合物8aは9枚の癌細胞パネ
ルにおける57種のガン細胞株に対して活性を示し、選択された癌細胞株に対する化合物6d, 8a, 及び 8bのインビトロ抗がん細胞毒性を表3に示した。化合物6a, 6b, 6d, 6e, 8a及び8bの各がん細胞パネルにおける平均GI50値を表2に示した。
Claims (9)
- 式Aで表されるベンゾフェノン化合物であって、
(I)前記ベンゾフェノン化合物は、以下の群、
N1−[4−クロロ−2−(2−クロロベンゾイル)フェニル]−2−(4−2−[4−クロロ−2−(2−クロロベンゾイル)アニリノ]−2−オキソエチルピペラジノ)アセタミド(6f);
N1−[4−クロロ−2−(2−クロロベンゾイル)フェニル]−2−4−[3−(4−2−[4−クロロ−2−(2−クロロベンゾイル)アニリノ]−2−オキソエチルピペラジノ)プロピル]ピペラジノ アセタミド(6g)
N1−[4−クロロ−2−(2−クロロベンゾイル)フェニル]−2−[4−(4−4−[(E)−3−(4−フルオロフェニル) − 3−オキソ−1−プロペニル]− 2−メトキシフェノキシブチル) ピペラジノ]アセタミド (8);
N1−[4−クロロ−2−(2−クロロベンゾイル)フェニル]−2−(4−3−[(4−オキソ−3−フェニル−4H−2− クロメニル)オキシ]プロピルピペラジノ)アセタミド(8a)
から選択されるものである、
又は、
(II)前記ベンゾフェノン化合物のR1は、ピリジル, ピリミジル, 2−メトキシフェニル,キナゾリニル及び2−(ターシャル−ブチル)イミダゾ[1 ,2− a]ピリジン−8−カルボニルから選択されるものである、
ことを特徴とするベンゾフェノン化合物。 - 前記ベンゾフェノン化合物は、以下の群、
N1−[4−クロロ−2−(2−クロロベンゾイル)フェニル]−2−[4−(2−ピリジル)ピペラジノ]アセタミド(6a);
N1−[4−クロロ−2−(2−クロロベンゾイル)フェニル]−2−[4−(2−ピリミジニル)ピペラジノ] アセタミド(6b);
N1−[4−クロロ−2−(2−クロロベンゾイル)フェニル]−2−[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジノ]アセタミド(6c);
N1−[4−クロロ−2−(2−クロロベンゾイル)フェニル]−2−[4−(4−キナゾリニル)ピペラジノ]アセタミド(6d);
N1−[4−クロロ−2−(2−クロロベンゾイル)フェニル]−2−(4−[2−(ターシャル−ブチル)イミダゾ [1,2−a] ピリジン−8−yl]カルボニルピペラジノ)アセタミド(6e);
から選択されるものである、
ことを特徴とする請求項1に記載ベンゾフェノン化合物。 - ヒト癌に対し、インビトロ(体外)抗癌活性を発揮することを特徴とする請求項1又は2に記載のベンゾフェノン化合物。
- 前記ヒト癌は、大腸癌、白血病、前立腺癌、卵巣癌、肺癌、腎臓癌、中枢神経系、黒色腫、及び乳癌等に由来するものから選択されるものであることを特徴とする請求項3に記載のベンゾフェノン化合物。
- 前記ベンゾフェノン化合物においては、ヒト癌に対してlog 10 GI50 (50%の細胞増殖阻害)が−5.5〜−7.0の範囲となることを特徴とする請求項1に記載のベンゾフェノン化合物。
- 前記ベンゾフェノン化合物においては、ヒト癌に対してlog 10 TGI(全細胞増殖阻害)が−5.5〜−7.0の範囲となることを特徴とする請求項1に記載のベンゾフェノン化合物。
- 前記ベンゾフェノン化合物においては、ヒト癌に対してlog 10 LC50 (50% 細胞死)が−4.0〜−5.5の範囲となることを特徴とする請求項1に記載のベンゾフェノン化合物。
- ベンゾフェノン化合物の作製方法であって、
i) 式5で表される化合物N1−[4−クロロ−2−(2−クロロベンゾイル)フェニル]−2− クロロアセタミド を式1の化合物から作製する工程と、
ii) 式5で表される前記化合物N1−[4−クロロ−2−(2−クロロベンゾイル)フェニル]−2−クロロアセタミドを、アセトン中の無水炭酸カリウムと(a) 1−(2−ピリジル)ピペラジン, (b) 1−(2−ピリミジニル)ピペラジン, (c) 1−(2−メトキシフェニル) ピペラジン, (d) 4−ピペラジノキナゾリン, (e) (ターシャル−ブチル) イミダゾ [1, 2−a] ピリジン−8−塩化カルボニル, (f) N1−[4−クロロ−2−(2−クロロベンゾイル)フェニル]−2−クロロアセタミド, (g) N1−[4−クロロ−2−(2−クロロベンゾイル)フェニル]−2−ピペラジノアセタミド から選択された試薬と還流下、20〜30時間、反応させ、その後炭酸カリウムを吸引濾過法により除去し真空下、溶媒を蒸発させ、その生産物を精製し、ベンゾフェノン化合物を得る工程と、
を有することを特徴とするベンゾフェノン化合物の作製方法。 - ベンゾフェノン化合物の作製方法であって、
i) 式5で表される化合物N1−[4−クロロ−2−(2−クロロベンゾイル)フェニル]−2− クロロアセタミド を式1の化合物から作製する工程と、
ii) 式5で表される前記化合物N1−[4−クロロ−2−(2−クロロベンゾイル)フェニル]−2−クロロアセタミドをアセトン中のBoc−ピペラジンと還流下、15〜20時間反応させ、その後溶媒を蒸発させ式6’で表される化合物を得る工程と、
iii) 工程(ii)で得た前記化合物6'をTFA(トリフルオロ酢酸) と、ジクロロメタン中20℃〜30℃の温度で反応させ、その後溶媒を蒸発させ、式7で表される化合物N1−[4−クロロ−2−(2−クロロベンゾイル)フェニル]−2−ピペラジノ アセタミドを得る工程と、
iv) 式7で表される前記化合物N1−[4−クロロ−2−(2−クロロベンゾイル)フェニル]−2−ピペラジノアセタミドを、アセトン中の(E)−3−[4−(3−ブロモプロポキシ)−3−メトキシフェニル]−1 −(4−フルオロフェニル)−2−プロパン−1−オン又は3−(3−ブロモプロポキシ)−2−フェニル−4H−4−クロメノンと、炭酸カリウムの存在下、及び還流下、15〜20時間、反応させ、その後炭酸カリウムを吸引濾過法により除去し、真空下溶媒を蒸発させ、その生成物を精製し、ベンゾフェノン化合物を得る工程と、
を有することを特徴とするベンゾフェノン化合物の作製方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN698DE2007 | 2007-03-30 | ||
IN698/DEL/2007 | 2007-03-30 | ||
PCT/IN2008/000192 WO2008120235A1 (en) | 2007-03-30 | 2008-03-26 | Novel benzophenone hybrids as potential anticancer agents and a process for the preparation thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010523488A JP2010523488A (ja) | 2010-07-15 |
JP5260627B2 true JP5260627B2 (ja) | 2013-08-14 |
Family
ID=39627392
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010500443A Expired - Fee Related JP5260627B2 (ja) | 2007-03-30 | 2008-03-26 | ベンゾフェノン化合物及びその作製方法 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8394954B2 (ja) |
EP (1) | EP2142506B1 (ja) |
JP (1) | JP5260627B2 (ja) |
CA (1) | CA2682384C (ja) |
WO (1) | WO2008120235A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2262809A1 (en) * | 2008-03-26 | 2010-12-22 | Council Of Scientific & Industrial Research | Benzophenone-piperazine linked pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine hybrids as potential anticancer agents and process for the preparation thereof |
KR101723649B1 (ko) * | 2014-10-23 | 2017-04-06 | 서울대학교산학협력단 | 신규한 펩티드 화합물, 이의 생산 방법, 및 이의 용도 |
WO2016064245A1 (ko) * | 2014-10-23 | 2016-04-28 | 서울대학교 산학협력단 | 신규한 펩티드 화합물, 이의 생산 방법, 및 이의 용도 |
WO2016179108A1 (en) * | 2015-05-01 | 2016-11-10 | Georgia State University Research Foundation | Benzhydrol derivatives for the management of conditions related to hypoxia inducible factors |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2552083B1 (fr) * | 1983-09-15 | 1986-05-09 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay | Derives de (alkynyloxy-3 hydroxy-2-propyl)-4 piperazinyl-1 n-phenyl acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
IT1266582B1 (it) * | 1993-07-30 | 1997-01-09 | Recordati Chem Pharm | Derivati (di)azacicloesanici e diazacicloeptanici |
US20090042883A1 (en) * | 2005-02-21 | 2009-02-12 | Kyowa Hakkokogyo Co. | Antitumor agent |
-
2008
- 2008-03-26 WO PCT/IN2008/000192 patent/WO2008120235A1/en active Application Filing
- 2008-03-26 US US12/594,102 patent/US8394954B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-03-26 JP JP2010500443A patent/JP5260627B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-03-26 EP EP08738388.1A patent/EP2142506B1/en not_active Not-in-force
- 2008-03-26 CA CA2682384A patent/CA2682384C/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20100174074A1 (en) | 2010-07-08 |
US8394954B2 (en) | 2013-03-12 |
CA2682384A1 (en) | 2008-10-09 |
CA2682384C (en) | 2016-05-10 |
JP2010523488A (ja) | 2010-07-15 |
EP2142506B1 (en) | 2013-10-16 |
EP2142506A1 (en) | 2010-01-13 |
WO2008120235A1 (en) | 2008-10-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2150527B1 (en) | Anthranilic acid derivative as anticancer agent and a process for the preparation thereof | |
El-Damasy et al. | Design and synthesis of new potent anticancer benzothiazole amides and ureas featuring pyridylamide moiety and possessing dual B-RafV600E and C-Raf kinase inhibitory activities | |
JP2020516666A (ja) | アポトーシス誘発剤 | |
US20080064870A1 (en) | Pyrrolo[2,1-C][1,4]benzodiazepine hybrids and a process for the preparation thereof | |
JP5260627B2 (ja) | ベンゾフェノン化合物及びその作製方法 | |
AU2013326850B2 (en) | Novel compounds, their preparation and their uses | |
ES2400450T3 (es) | Derivados de pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazina y pirazolo[1,5-a]pirimidina para uso como inhibidores de la proteina quinasa | |
JP5657395B2 (ja) | 有効性のある抗がん剤としてのキナゾリン結合ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピンハイブリッド及びその作製方法 | |
Pomarnacka et al. | Synthesis and in vitro anticancer and anti-HIV evaluation of new 2-mercaptobenzenesulfonamides | |
WO2008041264A1 (en) | Isoindolo-quinoxaline derivatives having antitumor activity, process for their production and their use | |
WO2009110000A1 (en) | Novel napthalimide-benzimidazole hybrids as potential antitumour agents and process for the preparation thereof | |
Keshari et al. | Novel Mannich-bases as potential anticonvulsants: syntheses, characterization and biological evaluation | |
US8916572B2 (en) | Bis-quinazoline derivatives as inhibitors for epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase | |
EP3345894B1 (en) | Compound having protein tyrosine phosphatase shp-1 agonist activity | |
CN110092759A (zh) | 作为抗肿瘤药物的5-氯-2,4-嘧啶衍生物 | |
JP2004531474A (ja) | 対称的に二置換された芳香族化合物及びポリ(adp−リボース)グリコヒドロラーゼを阻害するための医薬組成物、及びそれらの使用方法 | |
WO2012111017A1 (en) | 3-arylethynyl substituted quinazolinone compounds | |
Palusa et al. | Synthesis and evaluation of a series of pyrimidine substituted 1, 3, 4-oxadiazole derivatives as antimicrobial and anti-inflammatory agents | |
Kuksa et al. | Novel oxa-spermine homologues: synthesis and cytotoxic properties | |
Karaburun et al. | Synthesis and anticancer activity of some 1H-inden-1-one substituted (heteroaryl) acetamide derivatives | |
JPS61205260A (ja) | 新規な2−置換アミノ−6−(2−メトキシフエニ−ル)−4(3h)−ピリミドン誘導体及びその製造法 | |
Patel et al. | Exploring antimicrobial and antimycobacterial potential of novel quinazoline based thiazolidin-4-ones | |
EP1383753A1 (en) | Piperazine-benzamide derivatives useful as apob-100 and/or mtp inhibitor | |
CN116283658A (zh) | 一种酰肼腙类HIF-2α抑制剂及其应用 | |
KR101178495B1 (ko) | 3,6-이치환-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 화합물과 이 화합물의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110118 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130118 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130307 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130405 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130425 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160502 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5260627 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |